JPH0369358B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0369358B2 JPH0369358B2 JP58501141A JP50114183A JPH0369358B2 JP H0369358 B2 JPH0369358 B2 JP H0369358B2 JP 58501141 A JP58501141 A JP 58501141A JP 50114183 A JP50114183 A JP 50114183A JP H0369358 B2 JPH0369358 B2 JP H0369358B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- steroid
- carbamoyl
- nitroso
- amino acid
- alanine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Non-Volatile Memory (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Semiconductor Memories (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
請求の範囲
１ 一般式
（式中R1およびR2は同じであつても異なつても
よく、存在するときはβ位での炭素原子を越えた
アミノ酸の基を表わし、R3はステロイドまたは
薬理学的に同様に有効なスチルベン誘導体の基を
表わし、ｎは０〜５の数であり、Halは塩素また
は弗素を表わす）のステロイド−Ｎ−（２−ハロ
ゲンエチル）−Ｎ−ニトロソ−カルバモイル−ア
ミノ酸またはペプチドエステル。 発明の開示 １，３−ビス−（２−クロロエチル）−１−ニト
ロソ尿素（BCNU）、１−（２−クロロエチル）−
３−シクロヘキシル−１−ニトロソ尿素
（CCNU）および１−（２−クロロエチル）−３−
（４−メチル）シクロヘキシル−１−ニトロソ尿
素（MeC CNU）の如きＮ−（２−クロロエチ
ル）−Ｎ−ニトロソ尿素（CNU）は臨床的見地か
ら重要抗親性物増殖性化学療法薬剤
（antineoplastic chemotherapeutic agent）であ
る（B.Serrou、P.S.ScheinおよびJ.L.Imbach編
集、Elsevier／North−Holland Biomedicals
Press1981年発行、ニトロソウレアス・イン・カ
ンサー・トリートメント；Academic Press、ニ
ユーヨーク1981年発行、ニトロソウレアス：カレ
ント・スチイタス・アンド・ニユー・デベロツプ
メンツ参照）。 しかしながらそれらの治療効能と共に、これら
の物質はまた持続性累積性毒性も有する。
（Elsevier1981年発行、Elsenbrand等のニトロウ
レアス・イン・カンサー・トリートメント中の論
文参照）。 良好な治療指数を有する物質を得るため、最近
各種の代替物（例えば糖、ペプチド、DNA塩基）
を用いて合成され実験的に試験された。 一連の腫瘍はホルモン受容器を含有するかある
いはホルモン依存性であることが見出された。腫
瘍組織中への細胞静止性アルキランの的特定移送
を得るためホルモンの受容器親和性を利用するた
め、アルキランを例えばホルモンに化学的に結合
させることによつてかかる腫瘍の化学療法を改良
する計画が何回もなされて来た。この種の物質の
幾つかの例に、プレドニムスチン
（Predonimustin：登録商標）プレドニソロンの
エステルおよびアルキランクロラムブチル（フエ
ニル酪酸−メクロレタミン塩酸塩誘導体）または
エストラシト（Estracyt：登録商標）、エストラ
ジオール−17−β−ホスフエートのＮ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）−３−カルバメートがある。
（H.M.Pinedo編集、アムステルダム−オクスフ
オード、Excerpta Medica1979年および1980年
発行、Canser Chemtherapy参照）。 これらのメクロレタミン塩酸塩の直接アルキル
化とは反対に、本発明の場合はインビボでそれら
の分野時に架橋アルキランのみを放出する２−ハ
ロゲン−アルキルニトロソ尿素誘導体に関する。
従つてCNUグループはメクロレタミン塩酸塩グ
ループとは、化学的および生物学的な意味で別に
評価しなければならない。一般的にCNU誘導体
はメクロレタミン塩酸塩誘導体よりも広い治療範
囲を有する。ここに説明する化合物において、薬
理学的に同様に作用するステロイド分子またはス
チルベン誘導体は、Ｎ−（２−ハロゲンエチル）−
Ｎ−ニトロソ−カルバモイル−アミノ酸とまたは
ペプチド鎖とエステル結合を介して結合してお
り、その末端アミノ酸はＮ−（２−ハロゲンエチ
ル）−Ｎ−ニトロソ−カルバモイル基を担持して
いる。ここに「ステロイド」なる語は、立体障害
なしに少なくとも１個のOH基を有する薬理学的
に同様に作用するスチルベン誘導体も包含する。
ステロイドは、エストラン、アンドロスタンまた
はプレグナン系のステロイド、またはコルチコス
テロイドが好ましい。エステル化のため使用する
OH基はプレグナン構造の３、６、７、15、16、
17および21の位置にあるのが好ましい。更に依存
するOH基は遊離であるかさもなければエーテル
化（例えばメチルまたはエチルで）、またはエス
テル化（例えばアセテートまたはプロペネート
で）されていてもよい。 スチルベン誘導体は、下記構造式
よく、存在するときはβ位での炭素原子を越えた
アミノ酸の基を表わし、R3はステロイドまたは
薬理学的に同様に有効なスチルベン誘導体の基を
表わし、ｎは０〜５の数であり、Halは塩素また
は弗素を表わす）のステロイド−Ｎ−（２−ハロ
ゲンエチル）−Ｎ−ニトロソ−カルバモイル−ア
ミノ酸またはペプチドエステル。 発明の開示 １，３−ビス−（２−クロロエチル）−１−ニト
ロソ尿素（BCNU）、１−（２−クロロエチル）−
３−シクロヘキシル−１−ニトロソ尿素
（CCNU）および１−（２−クロロエチル）−３−
（４−メチル）シクロヘキシル−１−ニトロソ尿
素（MeC CNU）の如きＮ−（２−クロロエチ
ル）−Ｎ−ニトロソ尿素（CNU）は臨床的見地か
ら重要抗親性物増殖性化学療法薬剤
（antineoplastic chemotherapeutic agent）であ
る（B.Serrou、P.S.ScheinおよびJ.L.Imbach編
集、Elsevier／North−Holland Biomedicals
Press1981年発行、ニトロソウレアス・イン・カ
ンサー・トリートメント；Academic Press、ニ
ユーヨーク1981年発行、ニトロソウレアス：カレ
ント・スチイタス・アンド・ニユー・デベロツプ
メンツ参照）。 しかしながらそれらの治療効能と共に、これら
の物質はまた持続性累積性毒性も有する。
（Elsevier1981年発行、Elsenbrand等のニトロウ
レアス・イン・カンサー・トリートメント中の論
文参照）。 良好な治療指数を有する物質を得るため、最近
各種の代替物（例えば糖、ペプチド、DNA塩基）
を用いて合成され実験的に試験された。 一連の腫瘍はホルモン受容器を含有するかある
いはホルモン依存性であることが見出された。腫
瘍組織中への細胞静止性アルキランの的特定移送
を得るためホルモンの受容器親和性を利用するた
め、アルキランを例えばホルモンに化学的に結合
させることによつてかかる腫瘍の化学療法を改良
する計画が何回もなされて来た。この種の物質の
幾つかの例に、プレドニムスチン
（Predonimustin：登録商標）プレドニソロンの
エステルおよびアルキランクロラムブチル（フエ
ニル酪酸−メクロレタミン塩酸塩誘導体）または
エストラシト（Estracyt：登録商標）、エストラ
ジオール−17−β−ホスフエートのＮ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）−３−カルバメートがある。
（H.M.Pinedo編集、アムステルダム−オクスフ
オード、Excerpta Medica1979年および1980年
発行、Canser Chemtherapy参照）。 これらのメクロレタミン塩酸塩の直接アルキル
化とは反対に、本発明の場合はインビボでそれら
の分野時に架橋アルキランのみを放出する２−ハ
ロゲン−アルキルニトロソ尿素誘導体に関する。
従つてCNUグループはメクロレタミン塩酸塩グ
ループとは、化学的および生物学的な意味で別に
評価しなければならない。一般的にCNU誘導体
はメクロレタミン塩酸塩誘導体よりも広い治療範
囲を有する。ここに説明する化合物において、薬
理学的に同様に作用するステロイド分子またはス
チルベン誘導体は、Ｎ−（２−ハロゲンエチル）−
Ｎ−ニトロソ−カルバモイル−アミノ酸とまたは
ペプチド鎖とエステル結合を介して結合してお
り、その末端アミノ酸はＮ−（２−ハロゲンエチ
ル）−Ｎ−ニトロソ−カルバモイル基を担持して
いる。ここに「ステロイド」なる語は、立体障害
なしに少なくとも１個のOH基を有する薬理学的
に同様に作用するスチルベン誘導体も包含する。
ステロイドは、エストラン、アンドロスタンまた
はプレグナン系のステロイド、またはコルチコス
テロイドが好ましい。エステル化のため使用する
OH基はプレグナン構造の３、６、７、15、16、
17および21の位置にあるのが好ましい。更に依存
するOH基は遊離であるかさもなければエーテル
化（例えばメチルまたはエチルで）、またはエス
テル化（例えばアセテートまたはプロペネート
で）されていてもよい。 スチルベン誘導体は、下記構造式
【式】または
【式】
を有するものが好ましい。
式中R′は
であり、従つてR′はクロロエチルニトロソ尿素
を補うための基であり、R′およびR″は上述した
意義を有する、即ちそれらはアミノ酸の基であ
る。R″はＨまたはR′または低級アルキル基特に
メチル基またはエチル基、またはアシル基特にア
セチル基またはベンゾイルである。OR′または
OR″置換基はベンゼン環の同じ位置または異なる
位置にあり、特に３，3′；４，4′および３，4′位
置にある。スチルベン本体のエチレン二重結合は
水素化されていてもよい。 これらの化合物を作るため、Arch.Pharm、第
314巻第910頁〜第917頁（1981年）のW.Tangお
よびG.Eisenbrandの論文の方法に従つておよび
ドイツ特許出願第P31 34 923.4号の方法に従つて
合成したCNUアミノ酸、CNUジ−、トリ−、ま
たはオリゴペプチド（ヘキサペプチドまで）を、
イミダゾリドまたは混合酸無水物（例えばＰ−ト
ルエンスルホン酸）の如き活性化された形に置
き、立体障害のない少なくとも一つのOH基（例
えば障害された11−OH基は反応しない）を有す
るステロイドアルコールで変換する。CNU酸成
分はまたジシクロヘキシルカルボジイミドの如き
縮合剤を用い、ステロイドアルコールで直接エス
テル化することもできる。これらの反応は４−ジ
メチルアミノピリジンの如きアシル化触媒を用い
または用いずに行なうことができる。もしも幾つ
かのOH基がステロイド中に含有されているなら
ば、その時にはそれらの中の最も反応性のものが
選択的に反応する。この種の化合物はまたステロ
イドアミノ酸エステルを用いて開始し、それに例
えばＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カ
ルバモイルアジドで変換することにより、CNU
官能性を付することによつても作ることができ
る。最後にこのステロイドアミノ酸エステルは、
ジシクロヘキシルカルボジイミドの如きおだやか
な縮合剤の助けにより、CNUアミノ酸または
CNUジ−、トリ−、またはオリゴペプチド（ペ
ンタペプチドまで）を用いて所望生成物に変える
こともできる。 各反応は次の如く表わすことができる： 各式中R1、R2、ｎおよびHalは請求の範囲に
おけるモデルＢおよびＣにおけるおよびここに示
したのと同じ意味を有する。Ｘは反応性１価基で
ある。 Ｂ ステロイド−Ｏ−（CO−CHR2−NH）o−CO
−CHR1−NH2＋Ｘ−CO−Ｎ（NO）−CH2−
CH2−Hal Ｃ ステロイド−Ｏ−（CO−CHR2−NH）k−CO
−CHR2−NH2 （ｋは０〜３であり、１は０〜４であり、ｎは
０〜５である） 上記各式中、R1およびR2はβ−位置で炭素原
子を越えたアミノ酸の基である。アミノ酢酸の場
合、この炭素原子はなく、従つてこのときこれら
の基は水素を意味する。下記を別の基としてあげ
ることができる。 −CH3、−CH（CH3）2、CH2−CH、CH2−OH、
−CH−CH（CH3）2、 −CH（CH3）C2H5、
を補うための基であり、R′およびR″は上述した
意義を有する、即ちそれらはアミノ酸の基であ
る。R″はＨまたはR′または低級アルキル基特に
メチル基またはエチル基、またはアシル基特にア
セチル基またはベンゾイルである。OR′または
OR″置換基はベンゼン環の同じ位置または異なる
位置にあり、特に３，3′；４，4′および３，4′位
置にある。スチルベン本体のエチレン二重結合は
水素化されていてもよい。 これらの化合物を作るため、Arch.Pharm、第
314巻第910頁〜第917頁（1981年）のW.Tangお
よびG.Eisenbrandの論文の方法に従つておよび
ドイツ特許出願第P31 34 923.4号の方法に従つて
合成したCNUアミノ酸、CNUジ−、トリ−、ま
たはオリゴペプチド（ヘキサペプチドまで）を、
イミダゾリドまたは混合酸無水物（例えばＰ−ト
ルエンスルホン酸）の如き活性化された形に置
き、立体障害のない少なくとも一つのOH基（例
えば障害された11−OH基は反応しない）を有す
るステロイドアルコールで変換する。CNU酸成
分はまたジシクロヘキシルカルボジイミドの如き
縮合剤を用い、ステロイドアルコールで直接エス
テル化することもできる。これらの反応は４−ジ
メチルアミノピリジンの如きアシル化触媒を用い
または用いずに行なうことができる。もしも幾つ
かのOH基がステロイド中に含有されているなら
ば、その時にはそれらの中の最も反応性のものが
選択的に反応する。この種の化合物はまたステロ
イドアミノ酸エステルを用いて開始し、それに例
えばＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カ
ルバモイルアジドで変換することにより、CNU
官能性を付することによつても作ることができ
る。最後にこのステロイドアミノ酸エステルは、
ジシクロヘキシルカルボジイミドの如きおだやか
な縮合剤の助けにより、CNUアミノ酸または
CNUジ−、トリ−、またはオリゴペプチド（ペ
ンタペプチドまで）を用いて所望生成物に変える
こともできる。 各反応は次の如く表わすことができる： 各式中R1、R2、ｎおよびHalは請求の範囲に
おけるモデルＢおよびＣにおけるおよびここに示
したのと同じ意味を有する。Ｘは反応性１価基で
ある。 Ｂ ステロイド−Ｏ−（CO−CHR2−NH）o−CO
−CHR1−NH2＋Ｘ−CO−Ｎ（NO）−CH2−
CH2−Hal Ｃ ステロイド−Ｏ−（CO−CHR2−NH）k−CO
−CHR2−NH2 （ｋは０〜３であり、１は０〜４であり、ｎは
０〜５である） 上記各式中、R1およびR2はβ−位置で炭素原
子を越えたアミノ酸の基である。アミノ酢酸の場
合、この炭素原子はなく、従つてこのときこれら
の基は水素を意味する。下記を別の基としてあげ
ることができる。 −CH3、−CH（CH3）2、CH2−CH、CH2−OH、
−CH−CH（CH3）2、 −CH（CH3）C2H5、
【式】−
CH2−CH2−Ｓ−CH3、
−CH2−Ｓ−Ｓ−CH2−CH（NH2）−COOH、
−CH2−Ｓ−Ｓ−CH2−CH（COOH）−NH−
CO−Ｎ（NO）−CH2−CH2−Hal、 −CH2−Ｓ−Ｓ−CH2−CH（CO2R3）−NH−
CO−Ｎ（NO）−CH2−CH2−Hal、 −CH2−CONH2、−（CH2）2−CO−NH2、
CO−Ｎ（NO）−CH2−CH2−Hal、 −CH2−Ｓ−Ｓ−CH2−CH（CO2R3）−NH−
CO−Ｎ（NO）−CH2−CH2−Hal、 −CH2−CONH2、−（CH2）2−CO−NH2、
【式】
R1とR2は同じであつても異なつてもよく、ｎ
が＞１であるとき、基R2は相互に同じであつて
も異なつてもよい。 R3はステロイドの基、特にアンドロゲニン、
エストロゲン、ゲスタゲンおよびコルチコステロ
イドの群に属しうるステロイドを表わす；しかし
それはジエチルスチルベストロールの如き薬理学
的に同じ作用を有するスチルベン誘導体の基を表
わす。 Halは弗素または塩素を表わす。 改変法Ｂにおいて、反応性基Ｘは特にN3、−Ｏ
−C6H5、
が＞１であるとき、基R2は相互に同じであつて
も異なつてもよい。 R3はステロイドの基、特にアンドロゲニン、
エストロゲン、ゲスタゲンおよびコルチコステロ
イドの群に属しうるステロイドを表わす；しかし
それはジエチルスチルベストロールの如き薬理学
的に同じ作用を有するスチルベン誘導体の基を表
わす。 Halは弗素または塩素を表わす。 改変法Ｂにおいて、反応性基Ｘは特にN3、−Ｏ
−C6H5、
【式】オルソ−Ｏ−
C6H4（NO2）、パラ−Ｏ−C6H4（NO2）であるこ
とができる。 改変法において、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドが縮合剤として好ましい。１−シクロヘキシ
ル−３−（２−モルホリノエチル）−カルボジイミ
ド−メソ−４−トルオルスルホネートまたは１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カ
ルボジイミド塩酸塩の如き水溶性カルボジイミド
を用い、水性系で変換を行なう可能性もここにあ
る。水溶性カルボジイミドの場合、従つて水性溶
媒系を使用することもできる。 以下実施例で本発明を説明する。 実施例 １ ｎ−（ｎ−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−コルチゾン−21−エ
ステル ａ1.7ｇのＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを
2.3ｇのCNU−Ｌ−アラニンと共に50mlの無水
テトラヒドロフラン（THF）中で混合する；
烈しいガスが発生し、所望イミダゾールが生成
する。完全変換を得るため、混合物を室温
（RT）で１時間撹拌する。次に3.6ｇのコルチ
ゾンを加え、混合物をRTで６時間撹拌する。
THFを次いで回転蒸発機で除去し、残渣を500
mlの酢酸エステル中に吸収させる。氷水、氷冷
却NaHCO3溶液、氷冷却NaHSO4溶液、氷水
および飽和NaCl溶液で振とうして抽出を行な
い、黄色酢酸エステル抽出物をNa2SO4上で乾
燥する。 シリカゲルでクロマトグラフ処理した後、
4.2ｇ（75％）のｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ
−ニトロソ−カルバモイル−Ｌ−アラニン−コ
ルチゾン−21−エステルを得る。ジクロロメタ
ンまたは酢酸中に吸収させ、ｎ−ペンタンを
徐々に加え、次いで深冷凍結機中で冷却して再
結晶して淡黄色結晶を生成する。 F.P：169℃（分解） 定量分析：計算値：C57.29％；H6.41％；
Cl6.26％；N7.42％。実測値：C57.43％；H6.62
％；Cl6.20％；N7.32％。 13C NMRスペクトルは指示された構造と一
致している。 下記製造も行なつた： ｂＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−プレグネノロン−エ
ステル。収率：50％、淡黄色結晶、f.p.158℃
（分解）（実施例1aにおける如くジクロロメタ
ン／ｎ−ペンタンから）。定量分析：計算値：
C62.12％；H7.72％；Cl6.79；N8.05％、実測
値：C61.94％；H7.98％；Cl7.00％；N7.98％。 ｃＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−エストロン−エステ
ル、収率：60％、淡黄色結晶、f.p.：158℃（分
解）（実施例1aの如く再結晶）。定量分析：論
理値：C60.56％；H6.35％；N8.83％；Cl7.45
％。実測値：C60.76％；H6.58％；N8.63％；
Cl7.59％。 ｄ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カ
ルバモイル−Ｌ−アラニン−エストラジオール−
３−エステル、収率：60％、淡黄色結晶、f.p.140
℃（分解）（実施例1aの如く再結晶）。定量分
析：論理値：C60.31％；H6.75％；Cl7.42％；
N8.79％。実測値：C60.42％；H7.05％；Cl7.50
％；N9.03％。 13C NMRスペクトルは指示した構造と一致し
ている。 ｅ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カ
ルバモイル−Ｌ−アラニン−プレドニソロン−
21−エステル。収率：70％、淡黄色結晶、f.
p.；168℃（分解）THF中に吸収させ、酢酸を
加え、冷却後。定量分析：論理値：C57.29％；
H6.41％；N7.42％。実測値：C57.07％；H6.51
％；N7.38％；Cl6.35％。 13C NMRスペクトルは指示構造と一致して
いる。 ｆＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−シス−アンドロステ
ロン−エステル。収率60％、淡黄色針状結晶、
f.p.；114℃（分解）。定量分析：論理値：
C60.53％；H7.72％；Cl7.15％；N8.47％。実測
値：C60.78％；H7.91％；Cl6.98％；N8.50％。 13C NMRスペクトルは指示構造と一致す
る。 ｇＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−デソキシ−コルチコ
ステロン−エステル。収率70％、淡黄色針状結
晶、f.p.；107℃（分解）。定量分析：論理値：
C60.50％；H7.15％；Cl6.61％；N7.84％。実測
値：C60.52％；H7.05％；Cl6.81％；N8.05％。 ｈＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−ジヒドロテストステ
ロン−17β−エステル。収率70％、f.p.；130
（分解）、淡黄色針状結晶、定量分析：論理値：
C60.53％；H7.52％；Cl7.15％；N8.47％。実測
値：C60.67％；H7.82％；Cl7.32％；N8.39％。 ｉ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カ
ルバモイル−Ｌ−アラニル−プレドニソロン−
21−エステル。淡黄色結晶、収率50％、F.p.：
130℃、定量分析：論理値：C56.56％；H6.49
％；N8.79％。実測値：C56.26％；H7.12％；
N8.41％。 上記実施例と同様にして、ステロイドアルコ
ールの代りに、スチルベン誘導体をフエノール
性OH基で変換することができる。 CNUアラニン／カツプリング試薬を過剰に
用いると、そのときジエチルスチルベストロー
ルを用い、ジエステルが生成する；CNUアラ
ニン／カツプリング試薬を不足に用いると、そ
のときジエチルスチルベストロールを用い、モ
ノエステルが多く作られる。 ｋ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カ
ルバモイル−Ｌ−アラニン−ジエチルスチルベ
ストロール−ジエステル、収率70％、淡黄色結
晶、f.p.：102℃（分解）、定量分析：論理値：
C53.02％；H5.34％；Cl10.43％；N12.37％、実
測値：C52.98％；H5.05％；Cl10.35％；N12.08
％。 ｌ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カ
ルバモイル−Ｌ−アラニン−ジエチルスチルベ
ストロール−モノエステル、収率50％、淡黄色
結晶、f.p.：122℃。定量分析：論理値：C60.82
％；H5.98％；Cl7.48％；N8.87％。実測値：
C60.60％；H6.10％；Cl7.31％；N9.04％。 実測例 ２ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−コルチゾン−21−エ
ステル 1.2ｇのCNUアラニンを50mlのピリジンに溶解
する。０℃で１ｇのｐ−トルオルスルホニルクロ
ライドを加える。混合物を０℃で15分間撹拌し、
次いで1.8ｇのコチルゾンを加える。撹拌を０℃
で２時間行ない、次いでRTで更に５時間撹拌す
る。次いで反応混合物を約１の氷水上に注入す
る。沈澱を減圧過し、200mlの酢酸エステル中
に吸収し、氷冷NaHSO4溶液；氷水；氷冷
NaHCO3溶液；氷水および最後に飽和食塩溶液
で振とうして抽出し、Na2SO4上で乾燥し、シリ
カゲルでクロマトグラフ処理する。収率50％。 実施例 ３ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−エステロン−エステ
ル 1.2ｇのCNUアラニンを30mlの無水テトラヒド
ロフランに溶解する。０℃で1.1ｇのジシクロヘ
キシルカルボジイミドを加える。約５分後、烈し
く撹拌し、白色沈澱が形成する。０℃で２時間
後、RTで５時間撹拌を行ない、次いで沈澱を
別する。液を回転蒸発機で凝縮し、200mlの酢
酸エステルに吸収させ、氷冷NaHCO3溶液、氷
水および飽和食塩溶液で振とうして抽出する。
Na2SO4上で乾燥した後、シリカゲルでクロマト
グラフ処理する。収率：50％。 化合物の毒性についてのデータ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｎ−アラニン−コルチゾン−21−エス
テル： LD50：220〜280mg／Kg、観察期間90日。 CNUアラニンのLD50：40〜50mg／Kg。 この実施例はCNUアラニンをコルチゾンと結
合すると、毒性における鋭い減少をもたらすこと
を示す（約３倍）。 ラツト白血病L5222のモデルを用いての治療試
験において（ストツクBD のラツトの白血病
L5222。細胞化学および化学療法研究のためのエ
チルニトロソ尿素によつて誘起された単核骨髄性
移植性形。Blut第28巻第288頁〜第292頁、1974
年およびZeller，Ivankovic，Schma¨hl，Canser
Reseach.第35巻第1168頁〜第1174頁、1975年）、
コルチゾン抱合体は良好な活性を有する。176
mg／Kgで65日で全中央値（反復実験）は６匹の中
３匹治癒であつた、一方コルチゾンと同モル投与
量のCNUアラニンを用いて、治癒は得られず、
中央生存時間20日であつた。 Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−エストロン−エステル
を用いると、最適投与量は前もつて351mg／Kgで
あつた。L5222での全中央値は43日間であつた。
これは、毒性（腫瘍を持動物で測定）はコルチゾ
ン誘導体を用いたのより低くさえあることを意味
する。 Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−エストラジオール−３
−エステルを用いると、最適投与量は予め279
mg／Kgであつた、49日の中央生存時間で、２匹治
癒であつた。エストロゲン結合化合物をエストロ
ゲン受容器試験（レベルサイトゾル）
（Kranzfelder.Schneider.von Angerer.
Scho¨nebergerのJ.Canser Reserch Chim.Oncol.
第97巻第167頁〜第186頁、1980年）。エストロン
誘導体に対する結果は、エストラジオール誘導体
との16％の親和性および使用した 3H札付きエス
トラジオールの50％結合阻止のパラメーターに対
するエストラジオール（100％）の４％親和性で
あつた（各190ｍmolおよび50ｍmolの量）。
とができる。 改変法において、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドが縮合剤として好ましい。１−シクロヘキシ
ル−３−（２−モルホリノエチル）−カルボジイミ
ド−メソ−４−トルオルスルホネートまたは１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カ
ルボジイミド塩酸塩の如き水溶性カルボジイミド
を用い、水性系で変換を行なう可能性もここにあ
る。水溶性カルボジイミドの場合、従つて水性溶
媒系を使用することもできる。 以下実施例で本発明を説明する。 実施例 １ ｎ−（ｎ−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−コルチゾン−21−エ
ステル ａ1.7ｇのＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを
2.3ｇのCNU−Ｌ−アラニンと共に50mlの無水
テトラヒドロフラン（THF）中で混合する；
烈しいガスが発生し、所望イミダゾールが生成
する。完全変換を得るため、混合物を室温
（RT）で１時間撹拌する。次に3.6ｇのコルチ
ゾンを加え、混合物をRTで６時間撹拌する。
THFを次いで回転蒸発機で除去し、残渣を500
mlの酢酸エステル中に吸収させる。氷水、氷冷
却NaHCO3溶液、氷冷却NaHSO4溶液、氷水
および飽和NaCl溶液で振とうして抽出を行な
い、黄色酢酸エステル抽出物をNa2SO4上で乾
燥する。 シリカゲルでクロマトグラフ処理した後、
4.2ｇ（75％）のｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ
−ニトロソ−カルバモイル−Ｌ−アラニン−コ
ルチゾン−21−エステルを得る。ジクロロメタ
ンまたは酢酸中に吸収させ、ｎ−ペンタンを
徐々に加え、次いで深冷凍結機中で冷却して再
結晶して淡黄色結晶を生成する。 F.P：169℃（分解） 定量分析：計算値：C57.29％；H6.41％；
Cl6.26％；N7.42％。実測値：C57.43％；H6.62
％；Cl6.20％；N7.32％。 13C NMRスペクトルは指示された構造と一
致している。 下記製造も行なつた： ｂＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−プレグネノロン−エ
ステル。収率：50％、淡黄色結晶、f.p.158℃
（分解）（実施例1aにおける如くジクロロメタ
ン／ｎ−ペンタンから）。定量分析：計算値：
C62.12％；H7.72％；Cl6.79；N8.05％、実測
値：C61.94％；H7.98％；Cl7.00％；N7.98％。 ｃＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−エストロン−エステ
ル、収率：60％、淡黄色結晶、f.p.：158℃（分
解）（実施例1aの如く再結晶）。定量分析：論
理値：C60.56％；H6.35％；N8.83％；Cl7.45
％。実測値：C60.76％；H6.58％；N8.63％；
Cl7.59％。 ｄ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カ
ルバモイル−Ｌ−アラニン−エストラジオール−
３−エステル、収率：60％、淡黄色結晶、f.p.140
℃（分解）（実施例1aの如く再結晶）。定量分
析：論理値：C60.31％；H6.75％；Cl7.42％；
N8.79％。実測値：C60.42％；H7.05％；Cl7.50
％；N9.03％。 13C NMRスペクトルは指示した構造と一致し
ている。 ｅ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カ
ルバモイル−Ｌ−アラニン−プレドニソロン−
21−エステル。収率：70％、淡黄色結晶、f.
p.；168℃（分解）THF中に吸収させ、酢酸を
加え、冷却後。定量分析：論理値：C57.29％；
H6.41％；N7.42％。実測値：C57.07％；H6.51
％；N7.38％；Cl6.35％。 13C NMRスペクトルは指示構造と一致して
いる。 ｆＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−シス−アンドロステ
ロン−エステル。収率60％、淡黄色針状結晶、
f.p.；114℃（分解）。定量分析：論理値：
C60.53％；H7.72％；Cl7.15％；N8.47％。実測
値：C60.78％；H7.91％；Cl6.98％；N8.50％。 13C NMRスペクトルは指示構造と一致す
る。 ｇＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−デソキシ−コルチコ
ステロン−エステル。収率70％、淡黄色針状結
晶、f.p.；107℃（分解）。定量分析：論理値：
C60.50％；H7.15％；Cl6.61％；N7.84％。実測
値：C60.52％；H7.05％；Cl6.81％；N8.05％。 ｈＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−ジヒドロテストステ
ロン−17β−エステル。収率70％、f.p.；130
（分解）、淡黄色針状結晶、定量分析：論理値：
C60.53％；H7.52％；Cl7.15％；N8.47％。実測
値：C60.67％；H7.82％；Cl7.32％；N8.39％。 ｉ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カ
ルバモイル−Ｌ−アラニル−プレドニソロン−
21−エステル。淡黄色結晶、収率50％、F.p.：
130℃、定量分析：論理値：C56.56％；H6.49
％；N8.79％。実測値：C56.26％；H7.12％；
N8.41％。 上記実施例と同様にして、ステロイドアルコ
ールの代りに、スチルベン誘導体をフエノール
性OH基で変換することができる。 CNUアラニン／カツプリング試薬を過剰に
用いると、そのときジエチルスチルベストロー
ルを用い、ジエステルが生成する；CNUアラ
ニン／カツプリング試薬を不足に用いると、そ
のときジエチルスチルベストロールを用い、モ
ノエステルが多く作られる。 ｋ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カ
ルバモイル−Ｌ−アラニン−ジエチルスチルベ
ストロール−ジエステル、収率70％、淡黄色結
晶、f.p.：102℃（分解）、定量分析：論理値：
C53.02％；H5.34％；Cl10.43％；N12.37％、実
測値：C52.98％；H5.05％；Cl10.35％；N12.08
％。 ｌ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カ
ルバモイル−Ｌ−アラニン−ジエチルスチルベ
ストロール−モノエステル、収率50％、淡黄色
結晶、f.p.：122℃。定量分析：論理値：C60.82
％；H5.98％；Cl7.48％；N8.87％。実測値：
C60.60％；H6.10％；Cl7.31％；N9.04％。 実測例 ２ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−コルチゾン−21−エ
ステル 1.2ｇのCNUアラニンを50mlのピリジンに溶解
する。０℃で１ｇのｐ−トルオルスルホニルクロ
ライドを加える。混合物を０℃で15分間撹拌し、
次いで1.8ｇのコチルゾンを加える。撹拌を０℃
で２時間行ない、次いでRTで更に５時間撹拌す
る。次いで反応混合物を約１の氷水上に注入す
る。沈澱を減圧過し、200mlの酢酸エステル中
に吸収し、氷冷NaHSO4溶液；氷水；氷冷
NaHCO3溶液；氷水および最後に飽和食塩溶液
で振とうして抽出し、Na2SO4上で乾燥し、シリ
カゲルでクロマトグラフ処理する。収率50％。 実施例 ３ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−エステロン−エステ
ル 1.2ｇのCNUアラニンを30mlの無水テトラヒド
ロフランに溶解する。０℃で1.1ｇのジシクロヘ
キシルカルボジイミドを加える。約５分後、烈し
く撹拌し、白色沈澱が形成する。０℃で２時間
後、RTで５時間撹拌を行ない、次いで沈澱を
別する。液を回転蒸発機で凝縮し、200mlの酢
酸エステルに吸収させ、氷冷NaHCO3溶液、氷
水および飽和食塩溶液で振とうして抽出する。
Na2SO4上で乾燥した後、シリカゲルでクロマト
グラフ処理する。収率：50％。 化合物の毒性についてのデータ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｎ−アラニン−コルチゾン−21−エス
テル： LD50：220〜280mg／Kg、観察期間90日。 CNUアラニンのLD50：40〜50mg／Kg。 この実施例はCNUアラニンをコルチゾンと結
合すると、毒性における鋭い減少をもたらすこと
を示す（約３倍）。 ラツト白血病L5222のモデルを用いての治療試
験において（ストツクBD のラツトの白血病
L5222。細胞化学および化学療法研究のためのエ
チルニトロソ尿素によつて誘起された単核骨髄性
移植性形。Blut第28巻第288頁〜第292頁、1974
年およびZeller，Ivankovic，Schma¨hl，Canser
Reseach.第35巻第1168頁〜第1174頁、1975年）、
コルチゾン抱合体は良好な活性を有する。176
mg／Kgで65日で全中央値（反復実験）は６匹の中
３匹治癒であつた、一方コルチゾンと同モル投与
量のCNUアラニンを用いて、治癒は得られず、
中央生存時間20日であつた。 Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−エストロン−エステル
を用いると、最適投与量は前もつて351mg／Kgで
あつた。L5222での全中央値は43日間であつた。
これは、毒性（腫瘍を持動物で測定）はコルチゾ
ン誘導体を用いたのより低くさえあることを意味
する。 Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ−カル
バモイル−Ｌ−アラニン−エストラジオール−３
−エステルを用いると、最適投与量は予め279
mg／Kgであつた、49日の中央生存時間で、２匹治
癒であつた。エストロゲン結合化合物をエストロ
ゲン受容器試験（レベルサイトゾル）
（Kranzfelder.Schneider.von Angerer.
Scho¨nebergerのJ.Canser Reserch Chim.Oncol.
第97巻第167頁〜第186頁、1980年）。エストロン
誘導体に対する結果は、エストラジオール誘導体
との16％の親和性および使用した 3H札付きエス
トラジオールの50％結合阻止のパラメーターに対
するエストラジオール（100％）の４％親和性で
あつた（各190ｍmolおよび50ｍmolの量）。
Applications Claiming Priority (2)
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| DE3210637.8 | 1982-03-23 | ||
| DE3210637A DE3210637A1 (de) | 1982-03-23 | 1982-03-23 | Steroidester von n-(2-halogenethyl)-n-nitroso-carbamoylaminosaeuren und deren peptiden, sowie verfahren zu deren herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| JPS59500517A JPS59500517A (ja) | 1984-03-29 |
| JPH0369358B2 true JPH0369358B2 (ja) | 1991-10-31 |
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| US4261910A (en) * | 1978-08-14 | 1981-04-14 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of Chlorambucil derivatives |
| US4260736A (en) * | 1978-08-14 | 1981-04-07 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Steroid hormone-antitumor derivatives |
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- 1982-03-23 DE DE3210637A patent/DE3210637A1/de not_active Withdrawn
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1983
- 1983-03-22 CA CA000424146A patent/CA1327353C/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-23 DE DE8383102894T patent/DE3361150D1/de not_active Expired
- 1983-03-23 JP JP58501141A patent/JPS59500517A/ja active Granted
- 1983-03-23 US US06/557,138 patent/US4609496A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1983-03-23 WO PCT/EP1983/000090 patent/WO1983003414A1/de not_active Ceased
- 1983-03-23 AT AT83102894T patent/ATE16395T1/de active
- 1983-11-22 DK DK533583A patent/DK533583A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
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