JPH0372204B2 - - Google Patents
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- JPH0372204B2 JPH0372204B2 JP59232599A JP23259984A JPH0372204B2 JP H0372204 B2 JPH0372204 B2 JP H0372204B2 JP 59232599 A JP59232599 A JP 59232599A JP 23259984 A JP23259984 A JP 23259984A JP H0372204 B2 JPH0372204 B2 JP H0372204B2
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Description
（産業上の利用分野）
本発明は外用貼付剤、特に、薬効成分としてイ
ンドメタシンを含有する粘着剤層が支持体上に設
けられた貼付剤に関する。 （従来の技術） インドメタシンは優れた抗リウマチ作用、鎮痛
作用、消炎作用などを有する非ステロイド系薬剤
である。インドメタシンは一般に経口投与される
が胃腸障害をひきおこすことが多い。そのため、
インドメタシンを軟膏剤、パツプ剤などの経皮吸
収型製剤とし、消化器系を通過させずに体内に吸
収させる試みがなされている。軟膏剤やパツプ剤
では含有されるインドメタシンの皮膚を通しての
吸収率が充分ではない。言いかえれば、薬剤の生
物学的利用率が低い。 特公昭58−43368号公報および特公昭59−7688
号公報には、アクリル系粘着剤にインドメタシン
を含有する粘着剤層が支持体上に形成された貼付
剤が開示されている。いずれの貼付剤においても
粘着剤層に薬剤放出補助物質を含有させ、インド
メタシンの経皮吸収性を向上させている。しか
し、上記貼付剤のアクリル系粘着剤は臨床的に必
要とされる量のインドメタシンを含有するために
必要な薬物溶解性をもたない。そのため、貼付剤
の保存中にインドメタシンが粘着剤から析出し、
薬剤としての機能を果たさなくなる。 発明者らは、粘着剤として、分子内に酸アミド
結合を有する単量体と（メタ）アクリル酸エステ
ルとの共重合体を利用すると薬剤との相溶性が良
く、薬剤放出性に優れ、かつ薬剤が析出すること
のない貼付剤を調製しうることをすでに見い出し
ている（特開昭58−138462号公報）。発明者らは、
この結果をもとにして、インドメタシンの経皮吸
収性に優れ、該薬剤との相溶性にも優れた粘着剤
を用いた貼付剤の研究を続け、本発明を完成する
に至つた。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであ
り、その目的とするところは、インドメタシンを
含有し生物学的利用率の高い経皮吸収型製剤を提
供することにある。本発明の他の目的は、インド
メタシンを充分に溶解させ得る貼付剤層を有し、
保存中にインドメタシンが析出することのない貼
付剤を提供することにある。本発明のさらに他の
目的は、分子内に酸アミド結合を有する単量体と
（メタ）アクリル酸エステルとから得た共重合体
を粘着剤とし、優れた薬剤相溶性と経皮吸収性と
を有する貼付剤を提供することにある。 （目的を解決するための手段） 本発明は分子内に酸アミド結合を有する単量体
としてビニルピロリドンを用い、特定の組成を有
するアクリル系共重合体を粘着剤として利用すれ
ば薬剤溶解性と薬剤の経皮吸収性とに優れる貼付
剤が得られる、との発明者らの知見にもとづいて
完成された。それゆえ、本発明の貼付剤は薬剤を
含有する粘着剤層が柔軟な支持体の片面に設けら
れ、該粘着剤が構成成分として、アルキル基の炭
素数が４以下である（メタ）アクリル酸アルキル
エステルを60〜99モル％、アルキル基の炭素数が
５〜18である（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルを０〜39モル％、そしてビニルピロリドンを１
〜40モル％の割合で含有する重合体であり、該薬
剤がインドメタシンであり、そのことにより上記
目的が達成される。 粘着剤を構成する共重合体の構成成分であるア
ルキル基の炭素数が４以下である（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルのアルキル基には、例え
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
があり、アルキル基の炭素数が５〜18である（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルのアルキル基に
は、例えば、オクチル基、２−エチルヘキシル
基、ラウリル基、ステアリル基がある。一般に
（メタ）アクリル酸アルキルエステル（共）重合
体においては、アルキル基の炭素数が小さいほど
薬剤溶解性が高い。また、アルキル基の炭素数が
小さいほど粘着性が低下するので（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルの種類と含有量を適宜選択
して所望の薬剤溶解性と粘着性とを有する粘着剤
を得る。（メタ）アクリル酸アルキルエステルの
量が50モル％以下であると粘着性に劣る。逆に99
モル％を越え、ビニルピロリドンの含有量が過少
であると共重合体とインドメタシンとの相溶性が
低下する。アルキル基の炭素数が４以下である
（メタ）アクリル酸アルキルエステルを60〜99モ
ル％、アルキル基の炭素数が５〜18である（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルを０〜39モル
％、そしてビニルピロリドンを１〜40モル％の割
合で含有する共重合体が、インドメタシンとの相
溶性が良く本発明に用いられる。 （メタ）アクリル酸アルキルエステルにメタア
クリル酸アルキルエステルが用いられる場合、そ
の含量は両者の合計の20モル％以下であり、残り
はアクリル酸アルキルエステルであることが望ま
しい。20モル％を越えると得られる粘着剤が固く
なり、粘着力が低下する。アルキル基の炭素数が
４以下である場合には、特にこの傾向が顕著であ
る。 一般に薬物の皮膚への移行性は粘着剤中の薬物
濃度、粘着剤層と皮膚との薬物分配係数などの要
因によつて左右される。粘着剤の薬物溶解性を高
めることによつて、粘着剤中に均一に溶解し得る
薬物の濃度を上げることができ、したがつてその
薬物の皮膚透過速度を上げることができる。他
方、粘着剤の薬物溶解性を高めることによつて薬
物の皮膚への分配係数が低下し、経皮吸収性が低
下する。しかし、上記ビニルピロリドンと（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルとを含有する共
重合体を粘着剤として用いると薬物の溶解性に優
れ、かつ、薬物の皮膚への分配係数も高い。その
ため、インドメタシンを高濃度に溶解し得、かつ
経皮吸収性にも優れた貼付剤が得られる。（メタ）
アクリル酸アルキルエステルのアルキル基の炭素
数が４以下であるとき、さらに薬物の経皮吸収性
に優れる粘着剤が得られる。 共重合体中には、スチレン、酢酸ビニル、アク
リロニトリル、ジブチルマレート、アクリル酸、
アクリル酸アルキルエステル以外のアクリル酸エ
ステルなどの単量体が構成成分として含有されて
いてもよい。その量は（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルとビニルピロリドンとの合計量の30モ
ル％以下である。 共重合体中には、さらに、多官能性単量体が構
成成分として含有されていてもよい。多官能性単
量体が共重合されることにより、重合体間に軽度
に架橋が生じ、それにより粘着剤の内部凝集力が
増大する。そのため、皮膚に貼付した貼付剤を剥
離したときに粘着剤が皮膚上に残留することがな
く、かつ粘着剤のいわゆる糸引き現象がおこらな
い。しかも、インドメタシンの溶解性や経皮吸収
性には何の影響も与えない。このような多官能性
単量体としては、例えば、ジ（メタ）アクリレー
ト、トリ（メタ）アクリレートなど１分子中に２
個以上の（メタ）アクリル酸エステル基を有する
化合物がある。このような化合物としては、例え
ば、エチレングルコールジ（メタ）アクリレー
ト、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレ
ート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレ
ート、ポリプロピレングリコールジ（メタ）アク
リレート、１・４−ブチレングリコールジ（メ
タ）アクリレート、１・６−ヘキサングリコール
ジ（メタ）アクリレート、ネオペンチルグリコー
ルジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロ
パントリ（メタ）アクリレート、テトラメチロー
ルメタンテトラメタクリレートがある。このほ
か、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエンなどの
１分子中に２個以上のビニル基を有する化合物；
ジアリルフタレート、ジアリルマレート、ジアリ
ルアジペート、トリアリルイソシアヌレート、ジ
エチレングリコールビスアリルカーボネートなど
１分子中に２個以上のアリル基を有する化合物；
メチレンビスアクリルアミドなどのアミド単量体
も使用することができる。これら、多官能性単量
体の１種または２種以上が粘着剤の重合時に添加
され、他の単量体成分と共重合される。この使用
量は粘着剤の重合に供される全単量体成分に対し
て１×10-3〜10-1モル％である。使用量が１×
10-3モル％を下まわると、架橋による内部凝集力
向上の効果が小さく、また、過剰であると重合反
応中にゲル化が起こり、粘着剤を製造するのが困
難になる。 粘着剤を調製するには上記の（メタ）アクリル
酸アルキルエステルにビニルピロリドン、さらに
必要に応じて多官能性単量体などを添加し通常の
方法により重合反応に供する。重合反応の形態と
しては溶液重合、バルク重合、エマルジヨン重
合、懸濁重合などが挙げられる。重合反応には、
ラジカル重合反応に常用されるアゾビス系化合
物、過酸化物系化合物などが触媒として好適に用
いられる。 インドメタシンの粘着剤に対する配合量は特に
限定されないが、通常、粘着剤重量の0.5〜20重
量％である。また、粘着剤層の厚みによつても異
なるが、通常25〜100μｇ／cm2であり、必要とさ
れる薬効の程度に応じてインドメタシンの配合量
が決められる。配合量が過剰であると粘着剤との
相溶性が悪くなる。 粘着剤層を支持する支持体は貼付剤の支持体と
して一般に用いられる材質が利用されうる。柔軟
な支持体を用いると身体に貼付したときの皮膚刺
激性が少なく、良好な接着性を示す。これらの材
質としては、例えばポリオレフイン、エチレン−
酢酸ビニル共重合体、ポリウレタン、ポリエステ
ル、ナイロン、レーヨン、アクリル、セルロース
などがある。これらがフイルム、織布、不織布な
どに加工されて用いられる。支持体の剛性が小さ
く、伸びやすい性質を有する場合には、粘着力の
小さい粘着剤を使用すると適切な粘着力と剥離性
を有する貼付剤が調製される。粘着剤の粘着力は
その組成により所望のものが得られうる。 上記粘着剤およびインドメタシンは混合され、
支持体上に塗布などの方法により粘着剤層に仕上
げられる。これらの粘着剤層構成成分を混合する
には、例えば、粘着剤の有機溶剤の溶液にインド
メタシンを加えて混合する方法；粘着剤にインド
メタシンを加えて加熱し、該粘着剤を溶融させて
混合する方法（ホツトメルト方式）が用いられ
る。粘着剤層を形成するには、上記混合物を支持
体上に直接塗布する方法；シリコンなどの剥離紙
上へ混合物を塗布した後、支持体上に転写する方
法；などが用いられる。形成される粘着剤層の厚
さは特に限定されないが、通常30μm〜300μmで
ある。粘着剤層の厚さが薄いほうが薬物の皮膚へ
の移行率が高くなるため、30μm〜100μmである
ことが好ましい。粘着剤は薬物の溶解性に優れる
ためこのような比較的薄い層のなかに50〜
1000μg／cm2（0.5〜20重量％）のインドメタシン
を均一に溶解させることが可能である。 （作用） このようにして得られた貼付剤は粘着剤層にイ
ンドメタシンを含有させた粘着タイプの製剤であ
るので、従来からの軟膏剤やパツプ剤に比べて皮
膚への密着性が良好である。そのため、インドメ
タシンを効果的に経皮吸収させることができる。
さらに、粘着剤としてビニルピロリドンを構成成
分とするアクリル系粘着剤を用いたため、インド
メタシンの経皮吸収性は、従来から存在するこの
ような粘着タイプの製剤に比べてもさらに優れ
る。粘着剤のインドメタシン溶解性が高いため貼
付剤の保存中にインドメタシンが析出することが
ない。粘着剤が、さらに多官能性単量体を構成成
分として含有する共重合体であるときには粘着剤
の内部凝集力が増大するため、貼付剤を皮膚から
剥離したときのいわゆる糊残り現象や糸引き現象
が生じない。粘着剤の内部凝集力を増大させるた
めに従来から行われる後架橋という手段を講じる
必要がないため、含有されるインドメタシンが変
質することもなく、未反応の単量体が原因となつ
て皮膚が刺激されることもない。 （実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。 実施例 １ (A) 貼付剤の調製：ブチルアクリレート90モル
％、ビニルピロリドン10モル％、そしてこれら
の総量の0.005モル％のヘキサンジオールジメ
タクリレートを酢酸エチル溶媒中で共重合させ
た。触媒としては過酸化ベンゾイルを用いた。
得られた共重合体100重量部を含む酢酸エチル
溶液にインドメタシン８重量部を加えて均一に
混合し配合溶液を得た。これを乾燥後の厚みが
50μmとなるようにポリエチレンフイルムの片
面に塗布・乾燥して粘着剤層を形成させた。 (B) 貼付剤の性能評価：(A)項で得れた貼付剤につ
いて水溶出試験および皮膚貼付試験を行つ
た。さらにインドメタシンの粘着剤に対する
溶解性の試験を行つた。それぞれの結果を表１
に示す。なお、〜の試験法は次のとおりで
ある。 水溶出試験：(A)項で得られた貼付剤約20cm2
を20℃の水600mlに浸漬した。24時間後の水
中のインドメタシンの濃度を測定して、粘着
剤からのインドメタシンの放出率を求めた。
インドメタシンの濃度は254nmの吸光度より
求めた。 皮膚貼付試験：(A)項で得られた貼付剤約７
cm2を人の上腕内側に貼付し、24時間後の貼付
状況、および剥離時の粘着力と痛感を評価し
た。 インドメタシン溶解性：(A)項で調製した粘
着剤を100重量部含有する酢酸エチル溶液に
インドメタシンを８重量部配合し、乾燥後の
厚みが50μmとなるようにポリエチレンフイ
ルム上に塗布乾燥した。これを室温で６ケ月
間保存し、６ケ月後の粘着剤層からのインド
メタシンの析出状態を観察した。表１におい
て〇はインドメタシンが粘着剤と相溶状態で
ある場合、×は析出した場合を示す。別にイ
ンドメタシンを10重量部および12重量部含有
する粘着剤の酢酸エチル溶液を調製し、同様
の試験を行つた。 比較例 １ (A) 貼付剤の調製：ブチルアクリレートの代わり
に２−エチルヘキシルアクリレートを用いたこ
と以外は実施例１(A)項と同様である。 (B) 貼付剤の性能評価：実施例１(B)項と同様であ
る。 実施例 ２ (A) 貼付剤の調製：ブチルアクリレートを60モル
％使用し、さらに２−エチルヘキシルアクリレ
ートを30モル％加えて共重合させたこと以外は
実施例１(A)項と同様である。 (B) 貼付剤の性能評価：実施例１(B)項と同様であ
る。 実施例 ３ (A) 貼付剤の調製：ブチルアクリレートを60モル
％使用し、さらに２−エチルヘキシルメタクリ
レートを30モル％加え、ヘキサンジオールジメ
タクリレートを加えずに共重合させたこと以外
は実施例１(A)項と同様である。 (B) 貼付剤の性能評価：実施例１(B)項と同様であ
る。
ンドメタシンを含有する粘着剤層が支持体上に設
けられた貼付剤に関する。 （従来の技術） インドメタシンは優れた抗リウマチ作用、鎮痛
作用、消炎作用などを有する非ステロイド系薬剤
である。インドメタシンは一般に経口投与される
が胃腸障害をひきおこすことが多い。そのため、
インドメタシンを軟膏剤、パツプ剤などの経皮吸
収型製剤とし、消化器系を通過させずに体内に吸
収させる試みがなされている。軟膏剤やパツプ剤
では含有されるインドメタシンの皮膚を通しての
吸収率が充分ではない。言いかえれば、薬剤の生
物学的利用率が低い。 特公昭58−43368号公報および特公昭59−7688
号公報には、アクリル系粘着剤にインドメタシン
を含有する粘着剤層が支持体上に形成された貼付
剤が開示されている。いずれの貼付剤においても
粘着剤層に薬剤放出補助物質を含有させ、インド
メタシンの経皮吸収性を向上させている。しか
し、上記貼付剤のアクリル系粘着剤は臨床的に必
要とされる量のインドメタシンを含有するために
必要な薬物溶解性をもたない。そのため、貼付剤
の保存中にインドメタシンが粘着剤から析出し、
薬剤としての機能を果たさなくなる。 発明者らは、粘着剤として、分子内に酸アミド
結合を有する単量体と（メタ）アクリル酸エステ
ルとの共重合体を利用すると薬剤との相溶性が良
く、薬剤放出性に優れ、かつ薬剤が析出すること
のない貼付剤を調製しうることをすでに見い出し
ている（特開昭58−138462号公報）。発明者らは、
この結果をもとにして、インドメタシンの経皮吸
収性に優れ、該薬剤との相溶性にも優れた粘着剤
を用いた貼付剤の研究を続け、本発明を完成する
に至つた。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであ
り、その目的とするところは、インドメタシンを
含有し生物学的利用率の高い経皮吸収型製剤を提
供することにある。本発明の他の目的は、インド
メタシンを充分に溶解させ得る貼付剤層を有し、
保存中にインドメタシンが析出することのない貼
付剤を提供することにある。本発明のさらに他の
目的は、分子内に酸アミド結合を有する単量体と
（メタ）アクリル酸エステルとから得た共重合体
を粘着剤とし、優れた薬剤相溶性と経皮吸収性と
を有する貼付剤を提供することにある。 （目的を解決するための手段） 本発明は分子内に酸アミド結合を有する単量体
としてビニルピロリドンを用い、特定の組成を有
するアクリル系共重合体を粘着剤として利用すれ
ば薬剤溶解性と薬剤の経皮吸収性とに優れる貼付
剤が得られる、との発明者らの知見にもとづいて
完成された。それゆえ、本発明の貼付剤は薬剤を
含有する粘着剤層が柔軟な支持体の片面に設けら
れ、該粘着剤が構成成分として、アルキル基の炭
素数が４以下である（メタ）アクリル酸アルキル
エステルを60〜99モル％、アルキル基の炭素数が
５〜18である（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルを０〜39モル％、そしてビニルピロリドンを１
〜40モル％の割合で含有する重合体であり、該薬
剤がインドメタシンであり、そのことにより上記
目的が達成される。 粘着剤を構成する共重合体の構成成分であるア
ルキル基の炭素数が４以下である（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルのアルキル基には、例え
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
があり、アルキル基の炭素数が５〜18である（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルのアルキル基に
は、例えば、オクチル基、２−エチルヘキシル
基、ラウリル基、ステアリル基がある。一般に
（メタ）アクリル酸アルキルエステル（共）重合
体においては、アルキル基の炭素数が小さいほど
薬剤溶解性が高い。また、アルキル基の炭素数が
小さいほど粘着性が低下するので（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルの種類と含有量を適宜選択
して所望の薬剤溶解性と粘着性とを有する粘着剤
を得る。（メタ）アクリル酸アルキルエステルの
量が50モル％以下であると粘着性に劣る。逆に99
モル％を越え、ビニルピロリドンの含有量が過少
であると共重合体とインドメタシンとの相溶性が
低下する。アルキル基の炭素数が４以下である
（メタ）アクリル酸アルキルエステルを60〜99モ
ル％、アルキル基の炭素数が５〜18である（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルを０〜39モル
％、そしてビニルピロリドンを１〜40モル％の割
合で含有する共重合体が、インドメタシンとの相
溶性が良く本発明に用いられる。 （メタ）アクリル酸アルキルエステルにメタア
クリル酸アルキルエステルが用いられる場合、そ
の含量は両者の合計の20モル％以下であり、残り
はアクリル酸アルキルエステルであることが望ま
しい。20モル％を越えると得られる粘着剤が固く
なり、粘着力が低下する。アルキル基の炭素数が
４以下である場合には、特にこの傾向が顕著であ
る。 一般に薬物の皮膚への移行性は粘着剤中の薬物
濃度、粘着剤層と皮膚との薬物分配係数などの要
因によつて左右される。粘着剤の薬物溶解性を高
めることによつて、粘着剤中に均一に溶解し得る
薬物の濃度を上げることができ、したがつてその
薬物の皮膚透過速度を上げることができる。他
方、粘着剤の薬物溶解性を高めることによつて薬
物の皮膚への分配係数が低下し、経皮吸収性が低
下する。しかし、上記ビニルピロリドンと（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルとを含有する共
重合体を粘着剤として用いると薬物の溶解性に優
れ、かつ、薬物の皮膚への分配係数も高い。その
ため、インドメタシンを高濃度に溶解し得、かつ
経皮吸収性にも優れた貼付剤が得られる。（メタ）
アクリル酸アルキルエステルのアルキル基の炭素
数が４以下であるとき、さらに薬物の経皮吸収性
に優れる粘着剤が得られる。 共重合体中には、スチレン、酢酸ビニル、アク
リロニトリル、ジブチルマレート、アクリル酸、
アクリル酸アルキルエステル以外のアクリル酸エ
ステルなどの単量体が構成成分として含有されて
いてもよい。その量は（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルとビニルピロリドンとの合計量の30モ
ル％以下である。 共重合体中には、さらに、多官能性単量体が構
成成分として含有されていてもよい。多官能性単
量体が共重合されることにより、重合体間に軽度
に架橋が生じ、それにより粘着剤の内部凝集力が
増大する。そのため、皮膚に貼付した貼付剤を剥
離したときに粘着剤が皮膚上に残留することがな
く、かつ粘着剤のいわゆる糸引き現象がおこらな
い。しかも、インドメタシンの溶解性や経皮吸収
性には何の影響も与えない。このような多官能性
単量体としては、例えば、ジ（メタ）アクリレー
ト、トリ（メタ）アクリレートなど１分子中に２
個以上の（メタ）アクリル酸エステル基を有する
化合物がある。このような化合物としては、例え
ば、エチレングルコールジ（メタ）アクリレー
ト、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレ
ート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレ
ート、ポリプロピレングリコールジ（メタ）アク
リレート、１・４−ブチレングリコールジ（メ
タ）アクリレート、１・６−ヘキサングリコール
ジ（メタ）アクリレート、ネオペンチルグリコー
ルジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロ
パントリ（メタ）アクリレート、テトラメチロー
ルメタンテトラメタクリレートがある。このほ
か、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエンなどの
１分子中に２個以上のビニル基を有する化合物；
ジアリルフタレート、ジアリルマレート、ジアリ
ルアジペート、トリアリルイソシアヌレート、ジ
エチレングリコールビスアリルカーボネートなど
１分子中に２個以上のアリル基を有する化合物；
メチレンビスアクリルアミドなどのアミド単量体
も使用することができる。これら、多官能性単量
体の１種または２種以上が粘着剤の重合時に添加
され、他の単量体成分と共重合される。この使用
量は粘着剤の重合に供される全単量体成分に対し
て１×10-3〜10-1モル％である。使用量が１×
10-3モル％を下まわると、架橋による内部凝集力
向上の効果が小さく、また、過剰であると重合反
応中にゲル化が起こり、粘着剤を製造するのが困
難になる。 粘着剤を調製するには上記の（メタ）アクリル
酸アルキルエステルにビニルピロリドン、さらに
必要に応じて多官能性単量体などを添加し通常の
方法により重合反応に供する。重合反応の形態と
しては溶液重合、バルク重合、エマルジヨン重
合、懸濁重合などが挙げられる。重合反応には、
ラジカル重合反応に常用されるアゾビス系化合
物、過酸化物系化合物などが触媒として好適に用
いられる。 インドメタシンの粘着剤に対する配合量は特に
限定されないが、通常、粘着剤重量の0.5〜20重
量％である。また、粘着剤層の厚みによつても異
なるが、通常25〜100μｇ／cm2であり、必要とさ
れる薬効の程度に応じてインドメタシンの配合量
が決められる。配合量が過剰であると粘着剤との
相溶性が悪くなる。 粘着剤層を支持する支持体は貼付剤の支持体と
して一般に用いられる材質が利用されうる。柔軟
な支持体を用いると身体に貼付したときの皮膚刺
激性が少なく、良好な接着性を示す。これらの材
質としては、例えばポリオレフイン、エチレン−
酢酸ビニル共重合体、ポリウレタン、ポリエステ
ル、ナイロン、レーヨン、アクリル、セルロース
などがある。これらがフイルム、織布、不織布な
どに加工されて用いられる。支持体の剛性が小さ
く、伸びやすい性質を有する場合には、粘着力の
小さい粘着剤を使用すると適切な粘着力と剥離性
を有する貼付剤が調製される。粘着剤の粘着力は
その組成により所望のものが得られうる。 上記粘着剤およびインドメタシンは混合され、
支持体上に塗布などの方法により粘着剤層に仕上
げられる。これらの粘着剤層構成成分を混合する
には、例えば、粘着剤の有機溶剤の溶液にインド
メタシンを加えて混合する方法；粘着剤にインド
メタシンを加えて加熱し、該粘着剤を溶融させて
混合する方法（ホツトメルト方式）が用いられ
る。粘着剤層を形成するには、上記混合物を支持
体上に直接塗布する方法；シリコンなどの剥離紙
上へ混合物を塗布した後、支持体上に転写する方
法；などが用いられる。形成される粘着剤層の厚
さは特に限定されないが、通常30μm〜300μmで
ある。粘着剤層の厚さが薄いほうが薬物の皮膚へ
の移行率が高くなるため、30μm〜100μmである
ことが好ましい。粘着剤は薬物の溶解性に優れる
ためこのような比較的薄い層のなかに50〜
1000μg／cm2（0.5〜20重量％）のインドメタシン
を均一に溶解させることが可能である。 （作用） このようにして得られた貼付剤は粘着剤層にイ
ンドメタシンを含有させた粘着タイプの製剤であ
るので、従来からの軟膏剤やパツプ剤に比べて皮
膚への密着性が良好である。そのため、インドメ
タシンを効果的に経皮吸収させることができる。
さらに、粘着剤としてビニルピロリドンを構成成
分とするアクリル系粘着剤を用いたため、インド
メタシンの経皮吸収性は、従来から存在するこの
ような粘着タイプの製剤に比べてもさらに優れ
る。粘着剤のインドメタシン溶解性が高いため貼
付剤の保存中にインドメタシンが析出することが
ない。粘着剤が、さらに多官能性単量体を構成成
分として含有する共重合体であるときには粘着剤
の内部凝集力が増大するため、貼付剤を皮膚から
剥離したときのいわゆる糊残り現象や糸引き現象
が生じない。粘着剤の内部凝集力を増大させるた
めに従来から行われる後架橋という手段を講じる
必要がないため、含有されるインドメタシンが変
質することもなく、未反応の単量体が原因となつ
て皮膚が刺激されることもない。 （実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。 実施例 １ (A) 貼付剤の調製：ブチルアクリレート90モル
％、ビニルピロリドン10モル％、そしてこれら
の総量の0.005モル％のヘキサンジオールジメ
タクリレートを酢酸エチル溶媒中で共重合させ
た。触媒としては過酸化ベンゾイルを用いた。
得られた共重合体100重量部を含む酢酸エチル
溶液にインドメタシン８重量部を加えて均一に
混合し配合溶液を得た。これを乾燥後の厚みが
50μmとなるようにポリエチレンフイルムの片
面に塗布・乾燥して粘着剤層を形成させた。 (B) 貼付剤の性能評価：(A)項で得れた貼付剤につ
いて水溶出試験および皮膚貼付試験を行つ
た。さらにインドメタシンの粘着剤に対する
溶解性の試験を行つた。それぞれの結果を表１
に示す。なお、〜の試験法は次のとおりで
ある。 水溶出試験：(A)項で得られた貼付剤約20cm2
を20℃の水600mlに浸漬した。24時間後の水
中のインドメタシンの濃度を測定して、粘着
剤からのインドメタシンの放出率を求めた。
インドメタシンの濃度は254nmの吸光度より
求めた。 皮膚貼付試験：(A)項で得られた貼付剤約７
cm2を人の上腕内側に貼付し、24時間後の貼付
状況、および剥離時の粘着力と痛感を評価し
た。 インドメタシン溶解性：(A)項で調製した粘
着剤を100重量部含有する酢酸エチル溶液に
インドメタシンを８重量部配合し、乾燥後の
厚みが50μmとなるようにポリエチレンフイ
ルム上に塗布乾燥した。これを室温で６ケ月
間保存し、６ケ月後の粘着剤層からのインド
メタシンの析出状態を観察した。表１におい
て〇はインドメタシンが粘着剤と相溶状態で
ある場合、×は析出した場合を示す。別にイ
ンドメタシンを10重量部および12重量部含有
する粘着剤の酢酸エチル溶液を調製し、同様
の試験を行つた。 比較例 １ (A) 貼付剤の調製：ブチルアクリレートの代わり
に２−エチルヘキシルアクリレートを用いたこ
と以外は実施例１(A)項と同様である。 (B) 貼付剤の性能評価：実施例１(B)項と同様であ
る。 実施例 ２ (A) 貼付剤の調製：ブチルアクリレートを60モル
％使用し、さらに２−エチルヘキシルアクリレ
ートを30モル％加えて共重合させたこと以外は
実施例１(A)項と同様である。 (B) 貼付剤の性能評価：実施例１(B)項と同様であ
る。 実施例 ３ (A) 貼付剤の調製：ブチルアクリレートを60モル
％使用し、さらに２−エチルヘキシルメタクリ
レートを30モル％加え、ヘキサンジオールジメ
タクリレートを加えずに共重合させたこと以外
は実施例１(A)項と同様である。 (B) 貼付剤の性能評価：実施例１(B)項と同様であ
る。
【表】
表１から本発明のアルキル基の炭素数が４以下
の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを構成成
分として60モル％以上含有する共重合体を粘着剤
として用いた場合はインドメタシンの溶解性、放
出性ともに良好であり粘着力も適切な貼付剤が得
られることが明らかである。 比較例 ２ (A) 貼付剤の調製：ブチルアクリレート58モル
％、２−エチルヘキシルメタクリレート39モル
％およびメタクリル酸３モル％を酢酸エチル溶
媒中で過酸化ラウロイルを用いて共重合させ
た。ビニルピロリドンは共重合成分に加えられ
ていない。得られた粘着剤100重量部を含有す
る酢酸エチル溶液にインドメタシン４重量部を
加えて均一に混合した。これを乾燥後の厚みが
50μmとなるようにポリエチレンフイルムの片
面に塗布・乾燥して粘着剤層を形成させた。 (B) 貼付剤の性能評価：(A)項で得られた貼付剤を
室温で６ケ月間保存したところ、粘着剤中から
インドメタシンが析出しているのが観察され
た。 比較例 ３ (A) 貼付剤の調製：共重合成分として、２−エチ
ルヘキシルアクリレートを52モル％および酢酸
ビニルを48モル％使用したこと以外は比較例２
と同様である。 (B) 貼付剤の性能評価：比較例１と同様である。 比較例 ４ (A) 貼付剤の調製：共重合成分として、ブチルア
クリレート40モル％、２−エチルヘキシルアク
リレートを20モル％、そしてブチルメタクリレ
ートを40モル％使用したこと以外は比較例２と
同様である。 (B) 貼付剤の性能評価：比較例２と同様である。 実施例１〜３、および比較例２〜４から、ビニ
ルピロリドンを含有するアクリル系粘着剤はイン
ドメタシンの溶解性に優れていることが明らかで
ある。他方ビニルピロリドンを共重合体中に含有
しないアクリル系粘着剤はインドメタシンの溶解
性に劣る。 実施例 ４ (A) 貼付剤の調製：実施例１(A)項と同様である。 (B) 貼付剤の性能評価：本実施例(A)項で得られた
貼付剤を60cm2に切断し、脱毛したウサギの背部
に貼付し、インドメタシンの血中濃度を測定
した。その結果を表２に示す。血中濃度は次の
方法により貼付後１，３，６，９，24時間後に
それぞれ測定した。 血中濃度 製剤を貼付または塗布後、所定時間後にウサギ
耳部より採血した。これを遠心分離して得た血清
にアセトニトリルを加えて抽出した後、液体クロ
マトグラフイにより測定した。 比較例 ５ ポリカルボン酸ナトリウム、エタノールおよび
水からなる軟膏基剤に１％のインドメタシンを含
有するゲル軟膏（インデバン；住友化学社製）を
脱毛したウサギの背部60cm2にインドメタシンの量
が24mgとなるように塗布した。実施例５と同様に
所定時間後にインドメタシンの血中濃度を測定し
た。その結果を表２に示す。
の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを構成成
分として60モル％以上含有する共重合体を粘着剤
として用いた場合はインドメタシンの溶解性、放
出性ともに良好であり粘着力も適切な貼付剤が得
られることが明らかである。 比較例 ２ (A) 貼付剤の調製：ブチルアクリレート58モル
％、２−エチルヘキシルメタクリレート39モル
％およびメタクリル酸３モル％を酢酸エチル溶
媒中で過酸化ラウロイルを用いて共重合させ
た。ビニルピロリドンは共重合成分に加えられ
ていない。得られた粘着剤100重量部を含有す
る酢酸エチル溶液にインドメタシン４重量部を
加えて均一に混合した。これを乾燥後の厚みが
50μmとなるようにポリエチレンフイルムの片
面に塗布・乾燥して粘着剤層を形成させた。 (B) 貼付剤の性能評価：(A)項で得られた貼付剤を
室温で６ケ月間保存したところ、粘着剤中から
インドメタシンが析出しているのが観察され
た。 比較例 ３ (A) 貼付剤の調製：共重合成分として、２−エチ
ルヘキシルアクリレートを52モル％および酢酸
ビニルを48モル％使用したこと以外は比較例２
と同様である。 (B) 貼付剤の性能評価：比較例１と同様である。 比較例 ４ (A) 貼付剤の調製：共重合成分として、ブチルア
クリレート40モル％、２−エチルヘキシルアク
リレートを20モル％、そしてブチルメタクリレ
ートを40モル％使用したこと以外は比較例２と
同様である。 (B) 貼付剤の性能評価：比較例２と同様である。 実施例１〜３、および比較例２〜４から、ビニ
ルピロリドンを含有するアクリル系粘着剤はイン
ドメタシンの溶解性に優れていることが明らかで
ある。他方ビニルピロリドンを共重合体中に含有
しないアクリル系粘着剤はインドメタシンの溶解
性に劣る。 実施例 ４ (A) 貼付剤の調製：実施例１(A)項と同様である。 (B) 貼付剤の性能評価：本実施例(A)項で得られた
貼付剤を60cm2に切断し、脱毛したウサギの背部
に貼付し、インドメタシンの血中濃度を測定
した。その結果を表２に示す。血中濃度は次の
方法により貼付後１，３，６，９，24時間後に
それぞれ測定した。 血中濃度 製剤を貼付または塗布後、所定時間後にウサギ
耳部より採血した。これを遠心分離して得た血清
にアセトニトリルを加えて抽出した後、液体クロ
マトグラフイにより測定した。 比較例 ５ ポリカルボン酸ナトリウム、エタノールおよび
水からなる軟膏基剤に１％のインドメタシンを含
有するゲル軟膏（インデバン；住友化学社製）を
脱毛したウサギの背部60cm2にインドメタシンの量
が24mgとなるように塗布した。実施例５と同様に
所定時間後にインドメタシンの血中濃度を測定し
た。その結果を表２に示す。
【表】
表２から本発明の貼付剤を用いるとインドメタ
シンの生物学的利用率が高く、かつ薬効の持続時
間の長いことが明らかである。 （発明の効果） 本発明によれば、このように、薬剤としてイン
ドメタシンが粘着剤層に含有され、該薬剤の経皮
吸収性に優れた（薬物の生物学的利用率の高い）
貼付剤が得られる。薬効の持続時間も長い。粘着
剤としてビニルピロリドンを含む特定の組成のア
クリル系共重合体が使用されるためインドメタシ
ンの溶解性に優れ、薄い粘着剤層に必要量のイン
ドメタシンを均一に含有させることが可能であ
る。貼付剤を長期間保存してもインドメタシンが
析出することがない。粘着剤として使用される共
重合体は活性のある官能基をもたないためインド
メタシンが変質することもなく、皮膚刺激性もな
い。さらに、多官能性単量体を構成成分として含
有する共重合体を粘着剤として利用すると、粘着
剤の内部凝集力が高くなるため貼付剤を剥離した
ときに粘着剤が皮膚上に残留することがない。
シンの生物学的利用率が高く、かつ薬効の持続時
間の長いことが明らかである。 （発明の効果） 本発明によれば、このように、薬剤としてイン
ドメタシンが粘着剤層に含有され、該薬剤の経皮
吸収性に優れた（薬物の生物学的利用率の高い）
貼付剤が得られる。薬効の持続時間も長い。粘着
剤としてビニルピロリドンを含む特定の組成のア
クリル系共重合体が使用されるためインドメタシ
ンの溶解性に優れ、薄い粘着剤層に必要量のイン
ドメタシンを均一に含有させることが可能であ
る。貼付剤を長期間保存してもインドメタシンが
析出することがない。粘着剤として使用される共
重合体は活性のある官能基をもたないためインド
メタシンが変質することもなく、皮膚刺激性もな
い。さらに、多官能性単量体を構成成分として含
有する共重合体を粘着剤として利用すると、粘着
剤の内部凝集力が高くなるため貼付剤を剥離した
ときに粘着剤が皮膚上に残留することがない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 薬剤を含有する粘着剤層が柔軟な支持体の片
面に設けられ、 該粘着剤が構成成分として、アルキル基の炭素
数が４以下である（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルを60〜99モル％、アルキル基の炭素数が５
〜18である（メタ）アクリル酸アルキルエステル
を０〜39モル％、そしてビニルピロリドンを１〜
40モル％の割合で含有する共重合体であり、該薬
剤がインドメタシンである貼付剤。 ２ 前記構成成分のうちメタアクリル酸アルキル
エステルの含有量が、これとアクリル酸アルキル
エステルとの合計量に対して20モル％以下である
特許請求の範囲第１項に記載の貼付剤。 ３ 前記粘着剤が多官能性単量体を構成成分とし
て含有する共重合体である特許請求の範囲第１項
に記載の貼付剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23259984A JPS61109712A (ja) | 1984-11-05 | 1984-11-05 | 貼付剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23259984A JPS61109712A (ja) | 1984-11-05 | 1984-11-05 | 貼付剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61109712A JPS61109712A (ja) | 1986-05-28 |
| JPH0372204B2 true JPH0372204B2 (ja) | 1991-11-18 |
Family
ID=16941883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23259984A Granted JPS61109712A (ja) | 1984-11-05 | 1984-11-05 | 貼付剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61109712A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2558142B2 (ja) * | 1988-04-12 | 1996-11-27 | 日東電工株式会社 | 感圧接着剤 |
| JP2647222B2 (ja) * | 1990-02-27 | 1997-08-27 | 積水化学工業株式会社 | 経皮吸収製剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56103117A (en) * | 1980-01-19 | 1981-08-18 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Stabilized plaster containing drug |
-
1984
- 1984-11-05 JP JP23259984A patent/JPS61109712A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61109712A (ja) | 1986-05-28 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |