JPH06506944A - ニトログリセリン膏薬及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ニトログリセリン膏薬及びその製造方法本発明は、支持体フィルｊ２、及び架橋 されたアクリレートコポリマーをＸ礎とし７てのニトログリセリン含有接着剤を 含んて成る、二）・ログリＬｘ　’、、ｌ　＞の経皮投与のための皮膚膏薬に関 する。膏薬はまた、使用の前、すなわち皮膚へのその適用の前、剥離することに よって除去される保護フィルムを育する。

ニトログリセリンの経皮投与のための多くの皮膚膏薬か知られている。たとえば ＤＥ２１３５５３３及びＤＥ３３１５２７２は、多くの層から構築され、そして 活性剤の供給を調節する膏薬を開示する。ニトログリセリンは、調節膜を通して 単一層リサーバー（ＤＥ２１３５５３３）から又は複数層レサーバーの特定の企 画（ＤＥ３３１５２７２）により、種々の機構によって開放さ第１る。複数層皮 膚膏薬は特に製造するのにひじょうに費用かかかるので、最近、支持体フィルム の他に単一・層から成るペースト膏薬か開発されて来た。十分なニトログリセリ ンの皮膚への吸収及び古び適切な供給を可能にするために、活性物質の吸収性、 活性物質の供給及び皮膚−・の接着性質に関して種々の性質を有する種々の粘着 接着剤物質か開発されて来た。たとえば次の特許明細書に言及されている　ＧＢ 出願第２０９５１０８号、ＤＥ　Ｏ３第３２３１４００号、ＧＢ出願第２０８６ ２２４号、ＥＰ出願第００６２６８２号、ＥＰ第８５９０３９２６．５号、ＥＰ 第８６９０２９７８、５号、ＥＰ第０２８５５０号、ＥＰ第０２７２５６２号、 ＵＳ第４６０８２４９号及びＤＥ　ＰＳ第３２００３６９号。使用される材料及 び架橋の程度に依存して、膏薬はニトログリセリンのための種々の吸収能力及び 供給能力を有し、そして皮膚への接着能力を変えることによって特徴づけられる 。

種々の皮膚適合性かまた相当の役割を演じる。多くの膏薬はまた、物質の経皮輸 送を高めるための物質（すなわち再吸収促進剤）を含む。

膏薬の開放表面が１日当たり開放される必要な量を伴って小さく、そして従って 膏薬の価格かできるたけ安いように、できるたけ高い吸収能力を有するのみなら ず、よたニトログリセリンのための高い供給能力を有する、ニド＋＝ｙグリセリ ンの経皮投与のための皮膚膏薬を供給することか本発明の目的である。同時での 特定の接着剤の使用か製造工程を簡単にし、そわを安価にし、そして再吸収促進 剤の添加に基づいて節約せしめる。同時での医薬製剤のこの準線化は、皮膚刺激 の危険性及び／又は接着剤本体におけるニトログリセリ−・濃度の調節不可能な 変化の危険性を減し、ご二で前記危険性は時々、皮膚中への接着剤からの再吸収 促進剤の侵込を伴う。

支持体箔、架橋されたアクリレート−酢酸ビニルコポリマーに基つく、ニトログ リセリン含有接着剤及び従来の除去可能な保護フィルムを含んで成る、ニトログ リセリソの経皮投与のための本発明の皮膚膏薬であって、ここで前記ニトログリ セリン含有接着剤物質は、有機溶媒における、モノマー・１００重量％に基づい て酢酸ビニル２１〜４０重量％、アクリル酸−Ｃ２−ｍフルキルエステル５５〜 ・７０重量％及びアクリル酸−Ｃ，４−ヒドロキーノルアクリルニスデル３〜１ ０重量％から成る混合物の第１段階におけるラジカル重合、有機溶媒における従 来の架橋剤及び膏薬（：使用するために必要とされる量でのニトログリセリンの 第２段階における混合（必要なら有機溶媒において）及び前記得られた混合物又 は特定のアクリレート−酢酸ビニルコポリマーの加熱による架橋及び使用される 有機溶媒又は溶媒の混合物の第３段階における除去により得られ、そして前記得 られたニトログリセリンが特定のアクリレート−酢酸ビニルコポリマーの続く及 び追加の架橋による特定の態様で接着剤物質に構築されることを特徴とする。前 記アクリレート−酢酸ビニルコポリマーは、３．０〜４．２の相対粘度を有する 。

好ましくは、モノマーの混合物は、酢酸ビニルの他に２−エチルへキシルアクリ レート及びヒドロキシエチルアクリレートを含む。

好ましくは、特定のアクリレート−酢酸ビニルコポリマーの続く架橋は、ポリブ チルチタネート及び／又はアセチルアセトナトチタンから成るチタン酸エステル ０．３〜３重量％により行なわれる（前記重量は、コポリマーの重量に対してで ある）。

本発明の膏薬の製造方法は、膏薬の使用のために必要とされる量でのニトログリ セリン及び従来の架橋剤又は架橋剤の従来の混合物を含み、そして酢酸ビニル２ １〜４０重量％、アクリル酸−０２−、−アルキルエステル５５〜７０重量％及 びアクリル酸−０２−４−ヒドロキシルアルキルエステル３〜ｌＯ重量％から成 るモノマーの混合物のラジカル重合により得られる、コポリマーの溶液が、膏薬 の保護フィルムに必要な層の厚だけ適用され、そして溶媒又は溶媒の混合物か加 熱により除去され、それによって特定のアクリレート−酢酸ビニルコポリマーの 追加の架橋が行なわれることを特徴とする。

好ましくは、前記方法は、アクリレート−酢酸ビニルコポリマー、ニトログリセ リン及び架橋剤が、エタノール又はエタノール−メタノール混合物２０〜４０重 量％を含む溶媒に溶解され、そして固形分が特定のアクリレート−酢酸ビニルコ ポリマー、架橋剤及びニトログリセリンの混合物４０〜６０重量％から成ること を特徴とする。

〈実施態様〉 本発明のニトログリセリンの経皮投与のための皮膚膏薬の製造方法及び出発混合 物の量はｌ００ｎｉに関して言及される。

油彩てのニトログリセリン４．００ｋｇを、アクリレート−酢酸ビニルコポリマ ーの４０％（Ｗ／Ｗ）溶液１６．ｏｏｋｇに集中的混合を伴ってゆつくり添加し た。次に、その混合物を撹拌により均質化した。その結果、この接着剤溶液中、 ニトログリセリンの２０％（Ｗ／Ｗ）溶液が得られた。

アクリレート−酢酸ビニルコポリマーを次のようにして調製した。

酢酸ビニル１１２ｇ、２−エチルへキシルアクリレート２７０　ｇ、ヒドロキシ エチルアクリレート２０　ｇ　、アゾジイソブチロニトリル１．４ｇ及び酢酸エ チル４０７ｇの合計量のうち、酢酸ビニル】】２ｇ、２−エチルへキシルアクリ レート３９ｇ１ヒドロキシエチルアクリレート３ｇ及びアゾジイソブチロニトリ ル０．５ｇを、酢酸エチル１１５ｇに添加し、そして加熱還流した。成分の残留 部分を、一定の還流を伴って４時間にわたって添加した。重合の完結の後、その 混合物を室温に冷却した。得られた接着剤ポリマー溶液は、ブルックフィールド 粘度計により測定される場合、２５°Ｃで５３００ｍ　Ｐａ、　ｓの粘度を有し 、４７．９％の固形割合及び３．１の相対粘度を有した。

この溶液に、アセチルアセトナトチタン１．３５　ｇ及び十分なエタノール又は エタノール−酢酸エチル混合物を添加し、生成物中の固形分を４０％に調節した 。

例１ ニトログリセリン２０％（Ｗ／Ｗ）を含む前記接着剤溶液を、シリコン化された ポリエステルフィルムに１００μｍの厚さて適用し、溶媒の除去の後、９２ｇ／ ｒｆｆの単位面積当たりの重量を有するフィルムを得た。フィルムを１９μｍの 厚さのポリエステルフィルムにより被覆し、そして打抜き、１６Ｃｉの接触面積 を有する膏薬を形成した（図１及び２）。４２０■の重量を有するこのようにし て製造された皮膚膏薬は５５■のニトログリセリンを含んだ。

インビトロでの活性剤の開放挙動性を評価するために、３．１４ａＩｒの打抜き された表面を有する膏薬を、変性Ｆｒａｎｚ拡散セル（Ｃｈｉｅｎ。

Ｙｉｅ　Ｗ、、　Ｄｒｎｇｓ　ｏｆ　Ｔｏｄａｙ　第２３巻、ＮＣＬ　１１（１ ９８７）６２５〜６４６）における毛なしマウスの皮膚調製物に張り付けた。

次に、前記セルを、　］、８．ＯＯＪの等張リン酸緩衝溶液（３２±０．５°Ｃ ）により、すぐに満たしく気泡を有さない）、そして３２±０．５°Ｃに温度調 節した。２．　４．　６及び２４時間後、開放媒体を、３２±０．５℃に温度調 節された新鮮な溶液により交換した。除去された溶液を、ＨＰＬＣクロマトグラ フィーによりそのニトログリセリン含有率について調査した（Ｌｉｔ、：　Ｐｈ ａｒｍ、　Ｂｉｏｌ、　４．３２（１９８１））　、図３は、１６ｃａｆの大き さの膏薬についての本発明により測定された開放プロフィールを示す。

平均のニトログリセリン開放速度（±Ｓ、　Ｄ、　）は次の通りであった（ｎ＝ ３）　： ２　時ＩＪ＆　２．３２±０．５６＋ｎｇ／１６ｃｄ４時間後　４．４２＋　１ ．００ｍｇ／　１６ｃｍ６時間後　６．４３±１．３３ｍｇ／　１６ｃａｆ２４ 時間後　１８．７４±２．４３ｍｇ／　１６ｃａｆ例２ ポリアクリレート溶液及びニトログリセリンの４０％（Ｗ／Ｗ）固形分に関して ０．８％（Ｗ／Ｗ）のアセチルアセトナトチタン（製造業者：　Ｄｙｎａｍｉｔ 　Ｎｏｂｅｌ　Ｎｅｄｅｒｌａｎｄ　Ｂ、　Ｖ、、イソプロパツール中、７５％ （Ｗ／Ｗ）溶液）を、２０％（Ｗ／Ｗ）ニトログリセリンを含む前記接着剤溶液 にさらに添加し、そしてその混合物を均質化した。その溶液を１００μｍの厚さ を有するシリコン化されたポリエステルフィルムに適用し、溶媒の除去の後、９ ３ｇ／ｉの表面重量を有するフィルムを得た。そのフィルムを１９μｍの厚さの ポリエステルフィルムにより被覆し、そして打抜きし、１６ｃｍの接触面積を有 する膏薬を得た（図１及び２）。４２０■の重量を有する、そのようにして製造 された皮膚膏薬は５５■のニトログリセリンを含んだ。

インヒドロでの活性物質の開放性を、例２の方法に従って行なった。図３はまた 、その対応する開放プロフィールのグラフを示す。

平均のニトログリセリン開放速度（±Ｓ、　Ｄ、　）は次の通りであった（ｎ＝ ３）　： ２時間後　０．５４±０．２０ｍｇ／　１６Ｃｓ１４時間後　１．２０±０．３ ７ｍｇ　／　１６ａ１６時間後　１６７８±０．５３■／　１６ａ１２４時間後 　６．６０±１．５６■／　１６ｃａｆ例３ ２０％（Ｗ／Ｗ）ニトログリセリンを含む前記接着剤溶液を、１００μｍの厚さ を有するシリコン化されたポリエステルフィルムに適用し、溶媒除去の後、６４ ｇ１ｒｄの単位面積当たりの重量を存するフィルムを得た。そのフィルムを１９ μｍの厚さのポリエステルフィルムにより被覆し、そして打抜きし、１６ｃｄの 接触面積を育する膏薬を得た（図１及び２）。３６０■の重量を有する、そのよ うにして製造された皮膚膏薬は４０■のニトログリセリンを含んだ。インビトロ での活性物質の開放性を、例１の方法に従って行なった。図３はまた、その対応 する開放プロフィールをグラフで示す。

平均のニトログリセリン開放速度（±Ｓ、　Ｄ、　）は、次の通りであった（ｎ ＝３）： ２時間後　１．２７±０．２９ｍｇ／　１６ａ！４時間後　２．４８±０．４に ／１６ａ１６時間後　３．５６±０．６０■／１６ｃａｆ２４時間後　ｔｏ、　 ７９±０．８２ｍｇ／　１６ａ！Ｆｉｇ、１ Ｆｉｇ、２ よ　８　安　胃　＝　智　♀　の　Ｃぐ　〜開放されるｍｇのニトログリセリン 国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　ボイトナー、ディータードイツ連邦共和国、デー−４０１９モ ンハイム、Ｕルトツィン・グベク　５２ （７２）発明者　クノベルスドルフ、ファウ、・＼二ングドーイツ連邦共和国、 デー−−−５３００ボン３゜リュスター・−シｊ、ト・ラーゼ　４０（７２）発 明に　ボルフ、ハンス−・ミヒＡ・エルド・ｆソ連邦共ネ［１国、デー−−−− 、、、−４０１９モンハイム、すＬニャル）・−バダナーーーシュトラーー廿（ ７２）発明者　ホフマン、ライナー ト・イツ連邦共和国、デー〜−５４５０ノイビート　２２．プルクホフシュ（ヘ ラーセ　１２３（７２）発明者　メコニ、ラーインポル１〜ドイツ連邦共和国、 デー−−−５４５０ノイビー）−１１，アレマンネンシコトラ・−セ　４２（７ ２）発明者　タラ・イ＞、Ｄベルト　ペータヘードイツ連邦共和国、デー−−５ ４５０ノイビー・ト　１．］−、ビッキンガー・シ・−」１−ラーゼ　３

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．支持体フィルム、アクリレートー酢酸ビニルコポリマーに基づく、ニトログ リセリン含有接着剤及び使用の前に除去され得る従来の保護フィルムを含んで成 る、ニトログリセリンの経皮投与のための皮膚膏薬であって、前記ニトログリセ リン含有接着剤が、１）有機溶媒における、モノマー混合物１００重量％に基づ いて酢酸ビニル２１〜４０重量％、アクリル酸−Ｃ２−３−アルキルエステル５ ５〜７０重量％及びアクリル酸−Ｃ２−４−ヒドロキシルアクリルエステル３〜 １０重量％を含む混合物のラジカル重合；２）有機溶媒における従来の架橋剤及 び膏薬の使に必要とされる量でのニトログリセリンの混合；及び ３）前記得られた混合物の加熱による架橋及び使用される溶媒又は溶媒混合物の 除去により製造されることを特徴とする皮膚膏薬。
2. ２．前記アクリル酸−Ｃ２−４−ヒドロキシアルキルエステルがヒドロキシエチ ルアクリレートであることを特徴とする請求の範囲第１項記載の皮膚膏薬。
3. ３．前記アクリル酸−Ｃ２−６−アルキルエステルが、２−ヒドロキシエチルア クリレートの他に、エチルアクリレートであることを特徴とする請求の範囲第１ 又は２項記載の皮膚膏薬。
4. ４．前記架橋剤がチタン酸エステル又はその混合物であることを特徴とする請求 の範囲第１〜３のいづれか１項記載の皮膚膏薬。
5. ５．架橋のために、架橋剤を含み、そしてラジカル重合により得られるコポリマ ーの重量に基づいて、０．３〜３重量％のチタン酸エステル又はその混合物が使 用されることを特徴とする請求の範囲第４項記載の皮膚膏薬。
6. ６．前記架橋剤がアセチルアセトナトチタン及び／又はポリブチルチタネートで あることを特徴とする請求の範囲第４又は５項記載の皮膚膏薬。
7. ７．請求の範囲第１〜６のいづれか１項記載の膏薬の製造方法であって、膏薬の 使用のために必要とされる量でのニトログリセリン及び架橋剤を含み、そして有 機溶媒において、使用されるモノマー混合物の１００重量％に基づいて、２１〜 ４０重量％の酢酸ビニル、５５〜７０重量％のアクリル酸−Ｃ２−８−アルキル エステル及び３〜１０重量％のアクリル酸−Ｃ２−４−ヒドロキシルアルキルエ ステルから成るモノマーの混合物のラジカル重合により製造されるアクリレート ー酢酸ビニルコポリマーの溶液が、膏薬の保護フィルムに、必要とされる層の厚 さで適用され、溶媒又は溶媒の混合物が加熱により除去され、それによって特定 のアクリレートー酢酸ビニルコポリマーが架橋され、その後、支持体フィルムが 適用され、そして膏薬が必要な大きさに切断され、そして／又は打抜きされるこ とを特徴とする方法。
8. ８．前記特定のアクリレートー酢酸ビニルコポリマー、ニトログリセリン及び架 橋剤を、２０〜４０重量％のエタノール又はエタノールーメタノール混合物に一 緒に溶解し、その固形成分が、前記特定のアクリレートー酢酸ビニルコポリマー 、架橋剤及びニトログリセリンの混合物４０〜６０重量％から成ることを特徴と する請求の範囲第７項記載の方法。