JPH0261922B2 - - Google Patents
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- JPH0261922B2 JPH0261922B2 JP57151098A JP15109882A JPH0261922B2 JP H0261922 B2 JPH0261922 B2 JP H0261922B2 JP 57151098 A JP57151098 A JP 57151098A JP 15109882 A JP15109882 A JP 15109882A JP H0261922 B2 JPH0261922 B2 JP H0261922B2
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- emulsion
- compound
- acid
- perfluoro
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Medicinal Chemistry (AREA)
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は、大量出血患者の救命、臓器移植に伴
う臓器の保存等に用いられる酸素運搬能をもつ医
療用フルオロカーボン乳剤に関するものである。 フルオロカーボン乳剤が哺乳動物の代用赤血球
並びに臓器移植のための臓器保存潅流液として、
特に酸素運搬能を代行させる目的の輸液として用
い得る可能性を有することはすでに報告されてい
る、〔リーランド シー、クラーク ジユニア
（Leland Ｃ，Clark Jr）．、ベーカテイニ、エフ．
（Becattini，Ｆ）．、カプラン、エス．（Kaplan，
Ｓ）「合成血液の生理」（The Physiology of
Synthetic blood）ジヤーナル オブ トラシツ
ク カルデイオバスキユラール サージエリイ
（J.Thoracic Cardiovascular Surg.）第60巻第
757〜773ページ、1970年、ガイヤー、アール．ピ
ー（Geyer，R.P.）「フルオロカーボン−ポリオ
ール人工血液」（Fluorocarbon−polyol
artificial blood substitutes.）ニユーイングラン
ド ジヤーナル オブ メデイシン（New
Engl.J.Med.）第289巻第1077〜1082ページ、1973
年〕。 しかしながら、従来のフルオロカーボン乳剤は
その製剤学的な不安定性から実用的であるとはい
えず、人工赤血球としてフルオロカーボン乳剤を
実用化するためには長期間にわたつて粒子径に変
化のない安定な製剤を開発する必要がある。 フルオロカーボン乳剤においてその粒子の大き
さが乳剤の毒性、効力に重要な役割を演じている
〔ヨコヤマ、ケー．、ヤマノウチ、ケー．、ワタナ
ベ、エム．、ムラシマ、アール．、マツモト、テ
イ．、ハマノ、テイー．、オカモト、エツチ．、ス
ヤマ、テイー．、ワタナベ、アール．、ナイトウ、
アール．「パーフルオロデカリンエマルジヨンの
調製−人工赤血球へのアプローチ」
（Preparation of perfluorodecalin emulsion，
an approach to the red cells substitute）フエ
ーデレーシヨン プロシーデイング
（Federation Proceeding）第34巻第1478〜1483
ページ、1975年５月〕。すなわち、粒子径の大き
な乳剤は毒性が高く血流中での粒子の滞留時間も
短い。従つてフルオロカーボン乳剤を人工赤血球
として大量出血患者の救命用輸液として用いる場
合、その乳剤粒子の平均粒子径は0.3μ以下、好ま
しくは0.2μ以下である（特開昭48−22612）。又、
粒子径とは別に、人工赤血球の目的でフルオロカ
ーボンを使用するためには、静脈内に投与された
フルオロカーボンが酸素運搬という本来の目的を
終えた後、速やかに体外に排泄される必要があ
る。 ところで、本発明者らは先に一般式 K0004 （式中、Ａ環及びＢ環はそれらのいずれか一方
又は双方が低級パーフルオロアルキル基で置換さ
れていてもよく、ｍ及びｎはそれぞれ４，５又は
６を示し、Ｚはパーフルオロアルキレン基又は単
結合を示す）で表わされるパーフルオロ化合物を
創製したが（特願昭56−193421号）、当該化合物
（）をはじめとして膨大な数の化合物について
検討を重ねてきたところ、化合物（）中の特定
化合物、即ち、式 K0005 で表わされ、かつその任意の位置がパーフルオロ
メチル基で置換されていてもよいパーフルオロ化
合物が長期間安定な超微粒子乳剤を製し得、しか
も生体外排泄性にすぐれていることを見出し、本
発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は、化合物（）を酸素運搬
成分としてなる酸素運搬能を有する医療用フルオ
ロカーボン乳化製剤を提供するものである。 一般式（）に関して、パーフルオロメチル基
の置換位置は特に制限されることはないが、その
置換基の数は１個であることが好ましい。 酸素運搬能を有する医療用パーフルオロカーボ
ン乳剤自体は既知であり、本発明はパーフルオロ
カーボンとして特定のパーフルオロ化合物、即ち
化合物（）を選択したものである。従つて本発
明のパーフルオロカーボン乳化製剤自体として
は、従来のものと同様のものがあげられる。即
ち、パーフルオロ化合物が水中に分散した水中油
型乳剤であり、パーフルオロ化合物の配合量は５
〜50w／ｖ％、好ましくは10〜40w／ｖ％であ
る。 乳剤の調製にあたつて乳化剤としては高分子系
非イオン性界面活性剤、リン脂質などが用いら
れ、その添加量は１〜5w／ｖ％である。 ここに高分子非イオン系界面活性剤とは分子量
2000〜20000であり、例えばポリオキシエチレン
−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒ
マシ油誘導体などがあげられ、またリン脂質とし
ては卵黄リン脂質、大豆リン脂質などがあげられ
る。さらに所望により乳化剤として、たとえば炭
素数８〜22、就中14〜20の脂肪酸、これらの生理
的に受け入れられる塩〔例、アルカリ金属塩（ナ
トリウム塩、カリウム塩など）、モノグリセライ
ドなど〕を加えてもよい。かかるものの例として
は、たとえばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン
酸、ベヘン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、
リノール酸、アラキドン酸及びそれらのナトリウ
ム又はカリウム塩及びそれらのモノグリセライド
などがあげられる。それらの添加量は0.001〜
0.01w／ｖ％である。 媒質としては生理的に受け入れられる水溶液、
たとえば生理食塩液又は乳酸加リンゲル液などが
用いられる。 要すれば、さらにグリセロールの如き等張化
剤、コロイド浸透圧調整のためにHES、デキス
トランの様な血漿増量剤を添加してもよい。 本発明乳剤は各成分を任意の順序に混合して粗
乳化し、適当な乳化機（たとえば、マントンゴー
リン型乳化機）によつて粒子径が0.3μ以下となる
ように均質化することによつて調製される。 また化合物（）は、たとえば特願昭56−
193421号明細書に記載の方法、即ち対応するパー
ヒドロ化合物を電解フツ素化法などにてフツ素化
することによつて製造される。 本発明に係るパーフルオロカーボン乳化製剤
は、酸素運搬能を有するものであるから、たとえ
ば酸素運搬用輸液（いわゆる代用赤血球）、臓器
保存潅流液などとして使用される。 本発明パーフルオロカーボン乳化製剤を、たと
えば酸素運搬用輸液として使用する場合には、通
常静注によつて投与され、その投与量は成人１回
当り50〜2000c.c.である。 参考例 １ 電解槽として、モネルメタル製容量1.5であ
り、極間距離1.7〜2.0mmで交互に配列されたニツ
ケル製の（純度99.6％以上）極板（陽極６枚、陰
極７枚）を有し、有効陽極面積10.5dm2で槽上部
には銅製の還流冷却器を備えたものを用いた。こ
の電解槽に無水フツ化水素酸1.2を導入し、予
備電解により微量の不純物（水分及び硫酸）を除
去した。次いでＮ−シクロヘキシルピロリジン
0.85モル（130ｇ）を無水フツ化水素酸中に溶解
しヘリウムガスを流速100ml／mmで槽下部より通
じながら陽極電流密度1.0〜2.0A／ｄm2、電圧4.0
〜6.2V、浴温４〜10℃で電解し、電解電圧が
9.0Vに達するまで1051Ahr電解を行つた。無水フ
ツ化水素酸は24時間毎に200ml追加した。電解中
に生成したガスは、まずフツ化ナトリウムペレツ
トを充填した鉄管に通じて随伴するフツ化水素を
除いたのち、ドライアイス−アセトンで冷却した
トラツプに導き液化捕集したところ9.5ｇの無色
の液体が得られた。一方、電解槽内の浴液は二層
に分かれ、上層は無水フツ化水素酸、下層はフル
オロカーボン類で、下層を分離し秤量したところ
263ｇであつた。 上記の生成ガスの冷却捕集液及び電解槽の下層
液体の合わせたものに、等容量の70％KOH水溶
液とジイソブチルアミンを加えて７日間還流を行
つた。分液ロートでパーフルオロ体を分離後、
3w／ｖ％のヨウ化カリウム含有90w／ｖ％アセ
トン水溶液で洗浄して、次にスピニングバンドカ
ラム付の精密分留装置で精密分留を行い、パーフ
ルオロ−Ｎ−シクロヘキシルピロリジン44ｇ（収
率８％）（沸点：145〜152℃／760mmHg）を得た。
当該化合物は赤外吸収スペクトル、Ｆ核磁気共鳴
スペクトル、マススペクトルなどにより分析した
結果、目的化合物であるパーフルオロ−Ｎ−シク
ロヘキシルピロリジン〔化合物（−ａ）〕であ
ることが確認された。 参考例 ２〜６ 参考例１と同様にして次のパーフルオロ化合物
を得た。 ・ パーフルオロ−Ｎ−（3′−メチルシクロヘキ
シル）ピロリジン（沸点：156〜165℃／760mm
Hg）〔化合物（−ｂ）〕 ・ パーフルオロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−メ
チルピロリジン（沸点：156〜165℃／760mm
Hg） ・ パーフルオロ−Ｎ−シクロヘキシル−３−メ
チルピロリジン（沸点：156〜165℃／760mm
Hg） ・ パーフルオロ−Ｎ−（2′−メチルシクロヘキ
シル）ピロリジン（沸点：156〜165℃／760mm
Hg） ・ パーフルオロ−Ｎ−（4′−メチルシクロヘキ
シル）ピロリジン（沸点：156〜165℃／760mm
Hg） 実施例 １ 卵黄リン脂質400ｇを乳酸化リンゲル液8.5中
に添加し、ミキサーでかきまぜ粗乳化液を調製
し、この液に化合物（−ａ）2.5Kgを加え、更
にミキサーで強くかきまぜ粗乳化液を製した。こ
の粗乳化液を噴射式乳化機（マントンゴーリン社
製）の液槽に入れて循環させ、液温を50±５℃に
保ちながら乳化を行つた。得られた乳剤の化合物
（−ａ）の濃度は、27.3w／ｖ％であつた。遠
心沈降法によつて測定した粒子径は0.05〜0.25μ
であり、注射用バイアルに分注して施栓し、これ
を回転減菌器に収納して加熱減菌を行つても粒子
径の顕著な増大は認めなかつた。 実施例 ２ 化合物（−ａ）の代りに化合物（−ｂ）を
用いるほかは実施例１の操作と同様の操作を行つ
て乳剤を得た。かくして得られた乳剤の粒子径は
0.05〜0.25μであつた。 実験例１ 乳剤の安定性 本発明で選択したフルオロカーボンを20ｇ、卵
黄リン脂質４ｇにH2Oを加え全量を200mlとし、
マントンゴーリン型乳化機によりちつ素ガス気流
下で200〜600Kg／cm2で液温を40〜45℃に保ちなが
ら乳化をおこなつた。得られた各乳剤を0.65ミク
ロンのメンブランフイルターでろ過し、20mlの瓶
に分注、ちつ素ガス置換後、100℃30分の加熱処
理し、４℃の室温に保存し、安定性を調べた。乳
剤の粒子径は、横山らの遠心沈降法〔Chem.
Pharm.Bull.（Tokyo）22（12）2966（1974）〕に
より測定し、得られたデーターから平均粒子径分
布をマイクロコンピユーターにより計算した。 かくして第１−１表及び第１−２表として、加
熱前後及び加熱後４℃、室温（15〜28℃）に保存
した各パーフルオロカーボン乳剤の粒子径分布を
示した。この結果からあきらかなように本発明の
乳剤は加熱に対して非常に安定であり、平均粒子
径への影響が全くみられなかつた。また、加熱後
４℃に保存すれば５ケ月目においても平均粒子径
の増大は全く観察されなかつた。
う臓器の保存等に用いられる酸素運搬能をもつ医
療用フルオロカーボン乳剤に関するものである。 フルオロカーボン乳剤が哺乳動物の代用赤血球
並びに臓器移植のための臓器保存潅流液として、
特に酸素運搬能を代行させる目的の輸液として用
い得る可能性を有することはすでに報告されてい
る、〔リーランド シー、クラーク ジユニア
（Leland Ｃ，Clark Jr）．、ベーカテイニ、エフ．
（Becattini，Ｆ）．、カプラン、エス．（Kaplan，
Ｓ）「合成血液の生理」（The Physiology of
Synthetic blood）ジヤーナル オブ トラシツ
ク カルデイオバスキユラール サージエリイ
（J.Thoracic Cardiovascular Surg.）第60巻第
757〜773ページ、1970年、ガイヤー、アール．ピ
ー（Geyer，R.P.）「フルオロカーボン−ポリオ
ール人工血液」（Fluorocarbon−polyol
artificial blood substitutes.）ニユーイングラン
ド ジヤーナル オブ メデイシン（New
Engl.J.Med.）第289巻第1077〜1082ページ、1973
年〕。 しかしながら、従来のフルオロカーボン乳剤は
その製剤学的な不安定性から実用的であるとはい
えず、人工赤血球としてフルオロカーボン乳剤を
実用化するためには長期間にわたつて粒子径に変
化のない安定な製剤を開発する必要がある。 フルオロカーボン乳剤においてその粒子の大き
さが乳剤の毒性、効力に重要な役割を演じている
〔ヨコヤマ、ケー．、ヤマノウチ、ケー．、ワタナ
ベ、エム．、ムラシマ、アール．、マツモト、テ
イ．、ハマノ、テイー．、オカモト、エツチ．、ス
ヤマ、テイー．、ワタナベ、アール．、ナイトウ、
アール．「パーフルオロデカリンエマルジヨンの
調製−人工赤血球へのアプローチ」
（Preparation of perfluorodecalin emulsion，
an approach to the red cells substitute）フエ
ーデレーシヨン プロシーデイング
（Federation Proceeding）第34巻第1478〜1483
ページ、1975年５月〕。すなわち、粒子径の大き
な乳剤は毒性が高く血流中での粒子の滞留時間も
短い。従つてフルオロカーボン乳剤を人工赤血球
として大量出血患者の救命用輸液として用いる場
合、その乳剤粒子の平均粒子径は0.3μ以下、好ま
しくは0.2μ以下である（特開昭48−22612）。又、
粒子径とは別に、人工赤血球の目的でフルオロカ
ーボンを使用するためには、静脈内に投与された
フルオロカーボンが酸素運搬という本来の目的を
終えた後、速やかに体外に排泄される必要があ
る。 ところで、本発明者らは先に一般式 K0004 （式中、Ａ環及びＢ環はそれらのいずれか一方
又は双方が低級パーフルオロアルキル基で置換さ
れていてもよく、ｍ及びｎはそれぞれ４，５又は
６を示し、Ｚはパーフルオロアルキレン基又は単
結合を示す）で表わされるパーフルオロ化合物を
創製したが（特願昭56−193421号）、当該化合物
（）をはじめとして膨大な数の化合物について
検討を重ねてきたところ、化合物（）中の特定
化合物、即ち、式 K0005 で表わされ、かつその任意の位置がパーフルオロ
メチル基で置換されていてもよいパーフルオロ化
合物が長期間安定な超微粒子乳剤を製し得、しか
も生体外排泄性にすぐれていることを見出し、本
発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は、化合物（）を酸素運搬
成分としてなる酸素運搬能を有する医療用フルオ
ロカーボン乳化製剤を提供するものである。 一般式（）に関して、パーフルオロメチル基
の置換位置は特に制限されることはないが、その
置換基の数は１個であることが好ましい。 酸素運搬能を有する医療用パーフルオロカーボ
ン乳剤自体は既知であり、本発明はパーフルオロ
カーボンとして特定のパーフルオロ化合物、即ち
化合物（）を選択したものである。従つて本発
明のパーフルオロカーボン乳化製剤自体として
は、従来のものと同様のものがあげられる。即
ち、パーフルオロ化合物が水中に分散した水中油
型乳剤であり、パーフルオロ化合物の配合量は５
〜50w／ｖ％、好ましくは10〜40w／ｖ％であ
る。 乳剤の調製にあたつて乳化剤としては高分子系
非イオン性界面活性剤、リン脂質などが用いら
れ、その添加量は１〜5w／ｖ％である。 ここに高分子非イオン系界面活性剤とは分子量
2000〜20000であり、例えばポリオキシエチレン
−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒ
マシ油誘導体などがあげられ、またリン脂質とし
ては卵黄リン脂質、大豆リン脂質などがあげられ
る。さらに所望により乳化剤として、たとえば炭
素数８〜22、就中14〜20の脂肪酸、これらの生理
的に受け入れられる塩〔例、アルカリ金属塩（ナ
トリウム塩、カリウム塩など）、モノグリセライ
ドなど〕を加えてもよい。かかるものの例として
は、たとえばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン
酸、ベヘン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、
リノール酸、アラキドン酸及びそれらのナトリウ
ム又はカリウム塩及びそれらのモノグリセライド
などがあげられる。それらの添加量は0.001〜
0.01w／ｖ％である。 媒質としては生理的に受け入れられる水溶液、
たとえば生理食塩液又は乳酸加リンゲル液などが
用いられる。 要すれば、さらにグリセロールの如き等張化
剤、コロイド浸透圧調整のためにHES、デキス
トランの様な血漿増量剤を添加してもよい。 本発明乳剤は各成分を任意の順序に混合して粗
乳化し、適当な乳化機（たとえば、マントンゴー
リン型乳化機）によつて粒子径が0.3μ以下となる
ように均質化することによつて調製される。 また化合物（）は、たとえば特願昭56−
193421号明細書に記載の方法、即ち対応するパー
ヒドロ化合物を電解フツ素化法などにてフツ素化
することによつて製造される。 本発明に係るパーフルオロカーボン乳化製剤
は、酸素運搬能を有するものであるから、たとえ
ば酸素運搬用輸液（いわゆる代用赤血球）、臓器
保存潅流液などとして使用される。 本発明パーフルオロカーボン乳化製剤を、たと
えば酸素運搬用輸液として使用する場合には、通
常静注によつて投与され、その投与量は成人１回
当り50〜2000c.c.である。 参考例 １ 電解槽として、モネルメタル製容量1.5であ
り、極間距離1.7〜2.0mmで交互に配列されたニツ
ケル製の（純度99.6％以上）極板（陽極６枚、陰
極７枚）を有し、有効陽極面積10.5dm2で槽上部
には銅製の還流冷却器を備えたものを用いた。こ
の電解槽に無水フツ化水素酸1.2を導入し、予
備電解により微量の不純物（水分及び硫酸）を除
去した。次いでＮ−シクロヘキシルピロリジン
0.85モル（130ｇ）を無水フツ化水素酸中に溶解
しヘリウムガスを流速100ml／mmで槽下部より通
じながら陽極電流密度1.0〜2.0A／ｄm2、電圧4.0
〜6.2V、浴温４〜10℃で電解し、電解電圧が
9.0Vに達するまで1051Ahr電解を行つた。無水フ
ツ化水素酸は24時間毎に200ml追加した。電解中
に生成したガスは、まずフツ化ナトリウムペレツ
トを充填した鉄管に通じて随伴するフツ化水素を
除いたのち、ドライアイス−アセトンで冷却した
トラツプに導き液化捕集したところ9.5ｇの無色
の液体が得られた。一方、電解槽内の浴液は二層
に分かれ、上層は無水フツ化水素酸、下層はフル
オロカーボン類で、下層を分離し秤量したところ
263ｇであつた。 上記の生成ガスの冷却捕集液及び電解槽の下層
液体の合わせたものに、等容量の70％KOH水溶
液とジイソブチルアミンを加えて７日間還流を行
つた。分液ロートでパーフルオロ体を分離後、
3w／ｖ％のヨウ化カリウム含有90w／ｖ％アセ
トン水溶液で洗浄して、次にスピニングバンドカ
ラム付の精密分留装置で精密分留を行い、パーフ
ルオロ−Ｎ−シクロヘキシルピロリジン44ｇ（収
率８％）（沸点：145〜152℃／760mmHg）を得た。
当該化合物は赤外吸収スペクトル、Ｆ核磁気共鳴
スペクトル、マススペクトルなどにより分析した
結果、目的化合物であるパーフルオロ−Ｎ−シク
ロヘキシルピロリジン〔化合物（−ａ）〕であ
ることが確認された。 参考例 ２〜６ 参考例１と同様にして次のパーフルオロ化合物
を得た。 ・ パーフルオロ−Ｎ−（3′−メチルシクロヘキ
シル）ピロリジン（沸点：156〜165℃／760mm
Hg）〔化合物（−ｂ）〕 ・ パーフルオロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−メ
チルピロリジン（沸点：156〜165℃／760mm
Hg） ・ パーフルオロ−Ｎ−シクロヘキシル−３−メ
チルピロリジン（沸点：156〜165℃／760mm
Hg） ・ パーフルオロ−Ｎ−（2′−メチルシクロヘキ
シル）ピロリジン（沸点：156〜165℃／760mm
Hg） ・ パーフルオロ−Ｎ−（4′−メチルシクロヘキ
シル）ピロリジン（沸点：156〜165℃／760mm
Hg） 実施例 １ 卵黄リン脂質400ｇを乳酸化リンゲル液8.5中
に添加し、ミキサーでかきまぜ粗乳化液を調製
し、この液に化合物（−ａ）2.5Kgを加え、更
にミキサーで強くかきまぜ粗乳化液を製した。こ
の粗乳化液を噴射式乳化機（マントンゴーリン社
製）の液槽に入れて循環させ、液温を50±５℃に
保ちながら乳化を行つた。得られた乳剤の化合物
（−ａ）の濃度は、27.3w／ｖ％であつた。遠
心沈降法によつて測定した粒子径は0.05〜0.25μ
であり、注射用バイアルに分注して施栓し、これ
を回転減菌器に収納して加熱減菌を行つても粒子
径の顕著な増大は認めなかつた。 実施例 ２ 化合物（−ａ）の代りに化合物（−ｂ）を
用いるほかは実施例１の操作と同様の操作を行つ
て乳剤を得た。かくして得られた乳剤の粒子径は
0.05〜0.25μであつた。 実験例１ 乳剤の安定性 本発明で選択したフルオロカーボンを20ｇ、卵
黄リン脂質４ｇにH2Oを加え全量を200mlとし、
マントンゴーリン型乳化機によりちつ素ガス気流
下で200〜600Kg／cm2で液温を40〜45℃に保ちなが
ら乳化をおこなつた。得られた各乳剤を0.65ミク
ロンのメンブランフイルターでろ過し、20mlの瓶
に分注、ちつ素ガス置換後、100℃30分の加熱処
理し、４℃の室温に保存し、安定性を調べた。乳
剤の粒子径は、横山らの遠心沈降法〔Chem.
Pharm.Bull.（Tokyo）22（12）2966（1974）〕に
より測定し、得られたデーターから平均粒子径分
布をマイクロコンピユーターにより計算した。 かくして第１−１表及び第１−２表として、加
熱前後及び加熱後４℃、室温（15〜28℃）に保存
した各パーフルオロカーボン乳剤の粒子径分布を
示した。この結果からあきらかなように本発明の
乳剤は加熱に対して非常に安定であり、平均粒子
径への影響が全くみられなかつた。また、加熱後
４℃に保存すれば５ケ月目においても平均粒子径
の増大は全く観察されなかつた。
【表】
【表】
実験例２ 急性毒性実験
本発明製剤の急性毒性実験を第２表に示した生
理的に等張とした本発明製剤を使つて行つた。実
験動物は、ウイスター系雄ラツト（体重100〜120
ｇ）を用いた。乳剤は静注され、投与後１週間観
察した。 結果は、化合物（−ａ）又は化合物（−
ｂ）を含む乳剤はいずれも100ml／体重Kgで、全
例死亡例はなく非常に低毒性であつた。
理的に等張とした本発明製剤を使つて行つた。実
験動物は、ウイスター系雄ラツト（体重100〜120
ｇ）を用いた。乳剤は静注され、投与後１週間観
察した。 結果は、化合物（−ａ）又は化合物（−
ｂ）を含む乳剤はいずれも100ml／体重Kgで、全
例死亡例はなく非常に低毒性であつた。
【表】
【表】
実験例３ PFCの臓器分布
体重120〜130ｇのウイスター系雄性ラツトを用
い、ラツト尾静脈より実施例１で調製した乳剤
〔化合物（−ａ）として４ｇ／Kg〕を投与し、
投与後３ケ月間にわたつて肝、脾、脂肪組織中に
取り込まれた化合物（−ａ）の含量をガスクロ
マトグラフイーにより測定した。 第３表に投与後１，２，４週目及び３ケ月目の
各臓器取り込み化合物（−ａ）含量をそれぞれ
示した。これら化合物は投与初期に網内系組織に
多く取り込まれ、その後速やかに消失した。肝、
脾の各臓器への悪影響を観察されなかつた。 この結果、化合物（−ａ）半減期は16日と計
算された。
い、ラツト尾静脈より実施例１で調製した乳剤
〔化合物（−ａ）として４ｇ／Kg〕を投与し、
投与後３ケ月間にわたつて肝、脾、脂肪組織中に
取り込まれた化合物（−ａ）の含量をガスクロ
マトグラフイーにより測定した。 第３表に投与後１，２，４週目及び３ケ月目の
各臓器取り込み化合物（−ａ）含量をそれぞれ
示した。これら化合物は投与初期に網内系組織に
多く取り込まれ、その後速やかに消失した。肝、
脾の各臓器への悪影響を観察されなかつた。 この結果、化合物（−ａ）半減期は16日と計
算された。
【表】
【表】
実験例４ 解剖所見
体重120〜130ｇのウイスター系雄性ラツトを用
い、これに実施例１又は実施例２で調製したパー
フルオロカーボン乳剤４ｇ／Kgを投与し、投与後
３ケ月間にわたつて解剖臓器を観察し、更に臓器
（肝及び脾臓）重量を測定し、体重比重量をもと
めた。 乳剤投与後１，２，４週目及び３ケ月目に解剖
し、肺、肝、脾の主要臓器を観察したがいずれの
化合物も排泄が早いため臓器への影響はみられな
かつた。
い、これに実施例１又は実施例２で調製したパー
フルオロカーボン乳剤４ｇ／Kgを投与し、投与後
３ケ月間にわたつて解剖臓器を観察し、更に臓器
（肝及び脾臓）重量を測定し、体重比重量をもと
めた。 乳剤投与後１，２，４週目及び３ケ月目に解剖
し、肺、肝、脾の主要臓器を観察したがいずれの
化合物も排泄が早いため臓器への影響はみられな
かつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 K0003 で表わされ、かつその任意の位置がパーフルオロ
メチル基で置換されていてもよいパーフルオロ化
合物を酸素運搬成分としてなる酸素運搬能を有す
るパーフルオロカーボン乳化製剤。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57151098A JPS5939870A (ja) | 1982-08-30 | 1982-08-30 | フルオロカ−ボン乳化製剤 |
| US06/454,106 US4423061A (en) | 1982-08-30 | 1982-12-28 | Perfluorocycloamine emulsion preparation |
| CA000418704A CA1192494A (en) | 1982-08-30 | 1982-12-29 | Perfluorocycloamine emulsion preparation |
| SE8300451A SE442634B (sv) | 1982-08-30 | 1983-01-28 | Perfluorcykloaminer och emulsionspreparat med syreberande formaga |
| GB08302398A GB2125787B (en) | 1982-08-30 | 1983-01-28 | Perfluorocycloamines and emulsion preparations containing them |
| CH486/83A CH658051A5 (de) | 1982-08-30 | 1983-01-28 | Perfluorocycloamine und praeparat aus einer perfluorocycloamin-emulsion. |
| LU84614A LU84614A1 (fr) | 1982-08-30 | 1983-01-31 | Perfluorocyclo-amines et preparation en emulsion contenant ces perfluorocyclo-amines |
| FR8301448A FR2532309B1 (fr) | 1982-08-30 | 1983-01-31 | Perfluorocycloamines et preparation d'emulsions therapeutiques contenant ces perfluorocycloamines |
| NL8300357A NL8300357A (nl) | 1982-08-30 | 1983-01-31 | Perfluorcycloaminen en emulsiepreparaat, dat het perfluorcycloamine bevat. |
| BE0/210010A BE895756A (fr) | 1982-08-30 | 1983-01-31 | Perfluorocyclo-amines et preparation en emulsion contenant ces perfluorocyclo-amines |
| DE3303151A DE3303151C2 (de) | 1982-08-30 | 1983-01-31 | Perfluorcycloamine und diese Verbindungen enthaltende Blutersatzmittel und Perfusionsflüssigkeiten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57151098A JPS5939870A (ja) | 1982-08-30 | 1982-08-30 | フルオロカ−ボン乳化製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5939870A JPS5939870A (ja) | 1984-03-05 |
| JPH0261922B2 true JPH0261922B2 (ja) | 1990-12-21 |
Family
ID=15511288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57151098A Granted JPS5939870A (ja) | 1982-08-30 | 1982-08-30 | フルオロカ−ボン乳化製剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4423061A (ja) |
| JP (1) | JPS5939870A (ja) |
| BE (1) | BE895756A (ja) |
| CA (1) | CA1192494A (ja) |
| CH (1) | CH658051A5 (ja) |
| DE (1) | DE3303151C2 (ja) |
| FR (1) | FR2532309B1 (ja) |
| GB (1) | GB2125787B (ja) |
| LU (1) | LU84614A1 (ja) |
| NL (1) | NL8300357A (ja) |
| SE (1) | SE442634B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59112936A (ja) * | 1982-12-21 | 1984-06-29 | Green Cross Corp:The | ペルフルオロエ−テル化合物及びその製造法 |
| WO1984003624A1 (en) * | 1983-03-17 | 1984-09-27 | University Patents Inc | Method for inhibiting the growth of anaerobes |
| US4931472A (en) * | 1985-09-17 | 1990-06-05 | Biomed Technology, Inc. | Fluorinated triethylenediamine as an oxygen transport agent |
| US5514720A (en) * | 1986-07-09 | 1996-05-07 | Hemagen/Pfc | Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds |
| US5684050A (en) * | 1986-01-24 | 1997-11-04 | Hemagen/Pfc | Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds |
| US5171755A (en) * | 1988-04-29 | 1992-12-15 | Hemagen/Pfc | Emulsions of highly fluorinated organic compounds |
| JPH0264195U (ja) * | 1988-11-01 | 1990-05-14 | ||
| US5403575A (en) * | 1991-12-12 | 1995-04-04 | Hemagen/Pfc | Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them |
| JP2004517119A (ja) * | 2000-12-29 | 2004-06-10 | オトクリトエ アクチオネルノエ オブスチェストボ ナウチノ−プロイズボドストベンナヤ フィルマ“ペルフトラン” | ガス輸送エマルジョン用の主成分としての第三級ペルフルオロシクロアミンおよびその調製方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7304074A (ja) * | 1973-01-23 | 1974-07-25 | ||
| US3911138B1 (en) * | 1973-02-26 | 1996-10-29 | Childrens Hosp Medical Center | Artificial blood and method for supporting oxygen transport in animals |
| US3993581A (en) * | 1973-10-05 | 1976-11-23 | The Green Cross Corporation | Process for preparing stable oxygen transferable emulsion |
| JPS5331209B2 (ja) * | 1973-10-05 | 1978-09-01 |
-
1982
- 1982-08-30 JP JP57151098A patent/JPS5939870A/ja active Granted
- 1982-12-28 US US06/454,106 patent/US4423061A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-29 CA CA000418704A patent/CA1192494A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-01-28 CH CH486/83A patent/CH658051A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-28 GB GB08302398A patent/GB2125787B/en not_active Expired
- 1983-01-28 SE SE8300451A patent/SE442634B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-01-31 BE BE0/210010A patent/BE895756A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-01-31 NL NL8300357A patent/NL8300357A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-01-31 FR FR8301448A patent/FR2532309B1/fr not_active Expired
- 1983-01-31 LU LU84614A patent/LU84614A1/fr unknown
- 1983-01-31 DE DE3303151A patent/DE3303151C2/de not_active Expired
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| LU84614A1 (fr) | 1983-09-08 |
| SE8300451L (sv) | 1984-03-01 |
| SE442634B (sv) | 1986-01-20 |
| GB8302398D0 (en) | 1983-03-02 |
| BE895756A (fr) | 1983-05-16 |
| FR2532309B1 (fr) | 1986-01-24 |
| GB2125787A (en) | 1984-03-14 |
| DE3303151C2 (de) | 1986-10-16 |
| CA1192494A (en) | 1985-08-27 |
| CH658051A5 (de) | 1986-10-15 |
| FR2532309A1 (fr) | 1984-03-02 |
| DE3303151A1 (de) | 1984-03-01 |
| US4423061A (en) | 1983-12-27 |
| GB2125787B (en) | 1986-01-29 |
| NL8300357A (nl) | 1984-03-16 |
| SE8300451D0 (sv) | 1983-01-28 |
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