JPH037261A - キノロンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 本発明は、強力な抗菌活性を示すキノロンカルビン酸誘
導体（１）に関するものであり、これより細で表わされ
る化合物およびその薬理上許容される塩またはエステル
である。

上記式中、Ｒ１は低級アルコキシ基を示し、Ｒは低級ア
ルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルアミ
ノ基またはシクロアルキル基を示し、Ｘはフッ素原子ま
たは塩素原子を示し、Ｙは式水酸基、低級脂肪族アシル
オキシ基、低級脂肪族アシル基、カルボキシ基、低級ア
ルコキシカルビニル基、スルフォ基、アミン基、低級脂
肪族アシルアミノ基あるいはモノ若しくはジ低級アルキ
ルアミノ基を有してもよい低級アルキル基、アラルキル
基または低級脂肪族アシル基を示し、Ｒ５は水素原子ま
たは低級アルキル基を示し、Ａはエチレン基、トリメチ
レン基または式−ＣＯＣＨ２−基を示し、ｍは１または
２を示す。）２式 は水素原子または低級アルキル基を示す。）また子を示
す。）を示す。但し、Ｒが低級アルキル基、ハロゲノ低
級アルキル基または低級アルキルアミは水素原子または
低級アルキル基を示し、Ｒ３，Ａおよびｍは前述したも
のと同意義を示す。）またＲ５およびＲ６は同一または
異なって水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基
を示し、ｎ′は０または１を示す。）、水酸基または低
級アルコキシ基を示し、Ｒ４は水素原子、低級アルキル
基、水酸基または低級アルコキシ基を示し、Ｂはメチレ
ンおよびＦＬ６′は水素原子まだは低級アルキル基を示
し、ｎ′は前述したものと同意義を示す。）を表わす場
合を除く。

前記一般式（１）において、好適にはＲ１は例えばメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イングロポキシのよ
うな炭素数１乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状
のアルコキシ基を示し、Ｒは側光ばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、インプロピルのような炭素数１乃至３個を
有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、例えばノ
フルオロメチ、１１／、）ＩＪフルオロメチル、２−フ
ルオロエチル、２−クロルエチルのような炭素数１乃至
２個を有するハロゲノアルキル基、例えばメチルアミン
、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルア
ミンのような炭素数１乃至３個を有するアルキルアミノ
基、または例えばシクロブチル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルのような炭素数３乃至６個を
有するシクロアルキル基を示し、Ｘはフッ素原子または
塩素原子を示し、ＹにおけるＲ２は水素原子；置換基と
して水酸基、例えばアセトキシ、グロビオニルオキシ、
ｎ−ブチリルオキシ、インブチリルオキシのような炭素
数２乃至４個を有する脂肪族アシルオキシ基、例えばア
セチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリルの
ような炭素数２乃至４個を有する脂肪族アシル基、カル
ピキシ基、例えばメトキシカルビニル、エトキシカルボ
ニル＋ｎ−プロポキシカルビニル、インプロポキシカル
ビニルのような炭素数２乃至４個を有するアルコキシカ
ルボニル基、スルフォ基、アミン基、例えばアセトアミ
ド、グロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、インブ
チリルアミノのような炭素数２乃至４個を有する脂肪族
アシルアミノ基あるいは例えばメチルアミン、エチルア
ミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミン、ｎ−
ブチルアミノ、インブチルアミノ、ツメチルアミノ、ノ
エチルアミノ、ノプロビルアミノ、ジイソプロピルアミ
ノのような炭素数１乃至４個を有するモノ若しくはノア
ルキルアミノ基を有していてもよいメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イノプロピル、ｎ−ブチル、イノブチルの
ような炭素数１乃至４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖
状のアルキル基；例えばベンノル、ｐ−メトキシベンノ
ル、ｐ−７ミノベンノＩ、ｐ−メチルアミノベンノル、
ｐ−ツメチルアミノベンノルのような置換基として低級
アルコキシ基、アミン基、モノ若しくはジ低級アルキル
アミノ基を有していてもよいアラルキル基；または例え
ばホルミル、アセチル、ｎ−ブチリル、イノブチリルの
ような炭素数１乃至４個を有する脂肪族アシル基を示し
、ＲおよびＲは同一または異なりて水素原子：または例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのよ
うな炭素数１乃至３個を有するアルキル基を示し、Ｒ５
およびＲ６は同一または異なって水素原子；例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素
数１乃至３個を有するアルキル基；または例えばペンシ
ル、ｐ−メトキシベンツル、ｐ−アミノベンジル、ｐ−
メチルアミノペンノル、ｐ−ジメチルアミノベンジルの
ような置換基として低級アルコキシ基、アミノ基、モノ
若しくはジ低級アルキルアミノ基を有していてもよいア
ラルキル基を示し、さらに、Ｗは水酸基；または例えは
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ
のような炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基を示し
、Ｒ４は水素原子；例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するア
ルキル基；水酸基；または例えばメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、インプロポキシのような炭素数１乃至
３個を有するアルコキシ基を示し、Ａはエチレン基、ト
リメチレン基または式−ＣｏＣＨ２基を示し、Ｂはメチ
レン基、エチレン基またはトリメチレン基を示し、Ｚは
酸素原子または硫黄原子を示し、ｍおよびｎは１または
２を示し、ｎ′は０または１を示す。

前記−機成（１）における好適な化合物としては、（１
）　　Ｒ’がメトキシ基を示し、Ｒがシクロプロピル基
を示し、Ｘがフッ素原子を示し、Ｙが式〔上記式中、Ｒ
２，Ｒ’、Ｒ’、Ｒ５，Ｒ’、Ｒ７，Ａ、Ｚ、ｍ、ｎお
よびｎ′は前述したものと同意義を示し、Ｂ′はメチレ
ン基まだはエチレン基を示し、Ｒ４’　、　Ｒ８および
Ｒ９は同一または異なって水素原子まだは炭素数１乃至
３個のアルキル基を示す。〕 を示す化合物、および （２１Ｒ’がメトキシ基を示し、Ｒがエチル基、２−フ
ルオロエチル基まだはメチルアミン基を示し、Ｘがフッ
素原子を示し、Ｙが式 口上記式中、Ｒ２，Ｒ’、Ｒ”、　Ｒ”、Ｒ６，Ｒ７，
Ｒ８，Ｒ９，Ａ、Ｂ’　、ｍ。

ｎおよびｎ′は前述したものと同意義を示し、Ｒ２は前
述したＲ２における置換基として水酸基、炭素数２乃至
４個を有する脂肪族アシル基あるいはアミノ基を有する
炭素数１乃至４個を有するアルキル基または炭素数２乃
至４個を有する脂肪族アシル基を示し、Ｒ４は前述した
Ｒ４における水酸基または炭素数１乃至３個を有するア
ルコキシ基を示す。〕を示す化合物を挙げることができ
る。

前記一般式（１）を有する化合物は、必要に応じて薬理
上許容される塩またはエステルにすることができる。

そのような塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、１１−）ルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のよ
うな有機酸の酸付加塩またはナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩のようなカルピン酸のアルカリ金属塩若
しくはアルカリ土類金属塩があげられる。また、エステ
ルを形成する基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、インプロピル、ｎ−ブチル、インブチルのような低
級アルキル基、ベンジルのようなアラルキル基、アセト
キシメチル、ピパロイルオキシメチルのような低級脂肪
族アシルオキシアルキル基、１−（エトキシカルゲニル
オキシ）エチル、１−（インプロポキシカルボニルオキ
シ）エチルのような低級アルコキシカルビニルオキシア
ルキル基、フタリジル基または（５−メチル−２−オキ
ノー１．３−ジオキソレン−４−イル）メチル基などの
生体内で容易にカルざキシ基に変換し得る基があげられ
る。なお、本発明の化合物（１）は、水和物としても存
在することができる。

本発明の前記一般式（１）を有する化合物として、以下
の表に例示する化合物およびその薬理上許容される塩を
挙げることができる。

第 表 Ｈｏ□３ １０゜ Ｃ２Ｈ５−〜Ｊ− ４ １８゜ ＣＨ３Ｃ０Ｎ［（ＪＮひ− ｌ−λ ＣＨ，Ｃｏ−ＮいＮ− ５７゜ Ｈ２Ｎ５Ｊ″−＼−１＝ ９ 第 二表 ＣＨ，Ｃｏ−ＮシＮ− 三表 −ＣＨ２ＣＨ２Ｆ ０Ｏ− ＨＯ◇− ｏ０ ＮＨＣＨ３ ００− ＯＯ− ）１０−ＣＨＩ− １５ Ｃ２Ｈ５ＮＨ−ｃ＞ ＣＨ３０ 人 Ｈ２Ｎ−ＣＨ３ＣＮ− Ｃ２３ＮＨＣＨ２℃Ｎ Ｃ２Ｈ３ＮＨＣＨ２−Ｃ＞− Ｈ２Ｎ　−Ｃ’Ｎ ２Ｎ０− ＣＨ，０ ＱＣ３Ｉ（、−ｎ 第 四 表 第 表 第 五 表 本発明の前記−機成（１）を有する新規イし合物は、例
えば以下に示す反応式に従って製造することカニできる
。

（Ａ法） （Ｉｔ） （１） （Ｖ） ａｌｏ　　；　Ｈ・・・（Ｉｔ） Ｍｅ、Ｅｔ （■） （１）　＝　（１）・ＢＦ、付加物 チルスルホキシド、ツメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロ
トン性極性溶媒が好適であるが、他にアセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類、ノエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル
等のエステル類、メタノール、エタノール、ｎ−ノロノ
ぐノール、イノゾロ、？ノール、ブタノール等のアルコ
ール類、アセトニトリル等のニトリル類を使用すること
もできる。脱酸剤としては、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ピリノン、ピコリン、ルチジン、コリノン
等の３級アミン類または炭酸ナトリウム、チルのような
低級アルキル基を示す。

すなわち、本発明の新規化合物（１）は、化合物（１１
）　またはそのフッ化ホウ素キレート化合物（Ｖ）と１
乃至数モル倍のアミン化合物（ＩＩＩ）とを脱酸剤の存
在下または非存在下に溶媒の存在下または非存在下に反
応させることにより製造される。

本反応において用いられる溶媒としては、ツメモル乃至
５倍モルが好ましいが、前記アミン類の場合には溶媒と
して大過剰用いることもできる。

また、過剰のアミン（■）が脱酸剤として作用するため
、他の脱酸剤を添加しない場合でも反応は円滑に進行す
る。反応は室温から２００℃の範囲で行われる。

反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混
合物を処理することによって得られ、さらに必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精
製手段を用いて精製することができる。

Ｂ法を適用する場合、まず目的物のキレート化合物（Ｖ
Ｔ）が得られるが、このものは含水アルコ−本処理操作
において使用される塩基と 水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよ化アルカリ、炭
酸ナトリウム、炭酸カリうな炭酸アルカリまたはトリエ
チルアミノメチルアミノピリノンのような３級アしては
、 うな水酸 ラムのよ ン、４− ミノ類を 加物は必要に応じて常法に従って所望の塩にされつ　＠ なお、化合物（［１）まだは（ｒｌ／）からフッ化ホウ
素キレート化合物（Ｖ）への変換反応は、例えば特開昭
５９−６７２９０号公報記載の方法に従って、ホウフッ
化水素酸を反応させることによって行われる。

このようにして製造される前記−機成（１）を有する化
合物は、その構造におけるＹ部分の不斉炭素原子に基づ
く光学異性体または幾何（シス、トランス）異性体が存
在する場合がある。このような場合には所望によシ、光
学分割または分離された原料化合物ＹＨ（Ｉ［ｌ）を用
いて上記の反応を行なうことによって、対応する目的化
合物（１）の光学異性体まだは幾何異性体を得るか、あ
るいは化合物（１）の光学異性体または幾何異性体混合
物を通常の光学分割法または分離法に従って、それぞれ
の立体異性体を得ることができる。

上記製法の出発原料である化合物（ｎ）または（財）並
びにそれらのキレート化合物（ｖ）　Ｖｉ新規化合物で
あり、Ｒが低級アルキル基またはハロゲノ低級アルキル
基の場合には以下に示す反応経路〔す。

（Ｄ）またはＩＮＦ）によシ、Ｒが低級アルキルアミノ
基の場合には反応経路〔Ｅ〕によシ、またＲがシフ〔経
路Ｄ〕 ロアルキル基の場合には反応経路（Ｆ）によって裂（Ｉ
Ｘ） Ｏｆｆ） （■） （■） （ＩＸ） Ｈ （Ｘ） （Ｘｌｌ） （ＸＩＩＮ） （ＩＶ） ＣＩり （上記式中、Ｒは低級アルキル基、ハロｒ）低級アルキ
ル基を示し、Ｘ″は塩素、臭素、ヨウ素のようなハロダ
ン原子を示す。） （上記式中、Ｒは低級アルキル基、ハロデノ低級アルキ
ル基を示し、ｔは塩素、臭素、ヨウ素のようなハロダン
原子を示す。） 〔経路Ｅ〕 〔経路Ｆ〕 （Ｘ） ＣＸＶ） い■） （ＸＩＸ） （ＸＸ） （Ｘ■） ０■）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｕ〕（
上記式中、１１１は低級アルキル基を示し、Ｘ“は塩素
、臭素、ヨウ素のようなハロｒ）原子を示し、Ｒは低級
アルキルアミノ基を示す。）（戸■） （ＸＸＩＸ） （■） （ｘｘＶ！ｉ） （上記式中、Ｒは低級アルキル基、／）ロダノ低級アル
キル基またはシクロアルキル基を示す。）各工程の反応
条件および後処理法については参考例において詳述する
。

発明の効果 前記−機成（１）を有する本発明の目的化合物およびそ
の薬理上許容される塩は、すぐれた抗菌作用を示す。そ
の抗菌活性を寒天平板希釈法により測定したところ、例
えば黄色ブドウ状球歯、腸球菌などのダラム陽性菌およ
び大腸菌、赤痢菌、肺れらの耐性菌を包含する広範囲な
病原菌に対して強力な抗菌活性を示した。その試験結果
をノルフロキサシンを対照化合物として、第七表に示す
。

従って、本発明の化合物（１）は、これらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。その
目的のだめの投与形態としては、例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロノゾ剤などによる経口投与ある
いは静脈内注射剤、筋肉内注射剤、半割などによる非経
口投与があげられる。その投与量は年令、体重、症状並
びに投与形態および投与回数などによって異なるが、通
常は成人に対して１日約１００乃至１１０００Ｔｎを１
回または数回に分けて経口投与する。

次に参考例および実施例を挙げて、本発明をさらに具体
的に説明する。

〔参考例１］　　３．４−ジフルオロ−２−メトキシ２
．３−ジフルオロ−６−二トロフエノール（■）〔公知
化合物）　２０．０　！ｉ（０，１１４モル）をアセト
ン７００ｍ１に溶解、炭酸カリウム１８．９．９　（０
，１３７モル〕およびヨウ化メチル３４．１　、ｆ　（
０，２４モル）を添加し、攪拌下２０時間加熱還流した
。次いで溶媒を減圧留去、残渣を酢酸エチルで抽出、酢
酸エチル層を水洗し乾燥後、溶媒を減圧留去し、３．４
−　ジフルオロ−２−メトキシニトロベンセン（■）２
３．０９を黄色油状物として得た。

ＭＳスペクトル：　ｍ／ｅ　　１８９　（Ｍ”　）、１
５９（Ｍ＋−ＣＨ２＝Ｏ）上記のようにして得た３、４
−ジフルオロ−２メトキシニトロベンゼン（■）　２３
．０　ｇ（０，１１４モル）を８０％メタノール】ｌに
溶解、塩化アンモニウム２２．６　ｇ（０，４２２モル
）、還元鉄３８．２９を添加し、攪拌下４時間加熱還流
した。次いで反応液を濾過、Ｆ液を減圧濃縮し、残留物
をトルエンで抽出した。トルエン層を水洗、乾燥後、溶
媒を減圧留去し、３，４−ジフルオロ−２−メトキシア
ニリン（■）　１０．２　ｇを赤褐色油状物として得た
。

ＭＳスペクトル：　ｍ／ｅ　　１５９　（Ｍ＋）、１４
４　（Ｍ”−Ｃ）（３）３．４−ジフルオロ−２−メト
キシアニリン（ＩＸ）１．７４　＃　（０，０１１モル
）にエトキシメチレンマロン酸ノエチル２．８４　ｇ（
０，０１３モル）ｉ！：添加し、１４０〜１５０℃で３
時間攪拌した。次いで反応混合物にノフェニルエーテル
２０ｍ１を加え２４０〜２５０℃で１時間攪拌した。室
温にまで放冷後。

ｎ−ヘキサンＬｏｏｍ／を加え、析出する結晶を戸数し
、６．７−ジフルオロ、−４−ヒドロキシ−８−メトキ
シキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｘ）１．
６ＯＮを無色粉末として得た。

ＭＳスペクトル二ｍ／ｅ　２８３　（Ｍ”　）　−２３
７（Ｍ”　−Ｃ２Ｈｓ　ＯＨ）上記のようＫして得た６
、７−ジフルオロ−４＝ヒドロキシ−８−メトキシキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｘ）　１．６０
９　（０，００５７モル）をジメチルホルムアミド２０
ｍ１に溶解、炭酸カリウム１．２０９　（０，００８５
％＃　）とヨウ化メチに２．４０．９（０，０１７モル
）を添加し、６０〜６５℃で１７時間攪拌した。反応終
了後、溶媒を減圧留去、残渣をジクロルメタンで抽出し
、ソクロルメタン層を水洗、乾燥後減圧留去し、６，７
−ジフルオロ−８−メトキシ−１−メチル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（Ｉｔ／　、　Ｒ：メチル）１．６０．９を淡褐
色粉末として得た。

ＭＳスにクトル：　ｍ／ｅ　　２９７　（Ｍ＋）、２２
５　（Ｍ’−ＣＨ２＝ＣＨ２−Ｃｏ２）３．４−ジフル
オロ−２−メトキシアニリン（■）１０．２１　（０，
０６４モル）をトルエン１００ｍ１に溶解、水冷下無水
トリフルオロ酢酸１６．２．９　（０，０７７モル）全
滴下した。滴下終了後、室温で２時間攪拌、反応液を減
圧濃縮し、３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（
）リフルオロアセチル）アニリン（Ｘｉ）　１３．５　
、！９を淡褐色針状結晶として得た。

ＭＳスペクトル：　ｒＪｅ　　２５５　（Ｍ”）、１８
６　（Ｍ”−ＣＦ３）　。

１５８　（Ｍ”−ＣＯＣＦ３） 上記のようにして得た３、４−ジフルオロ−２−メトキ
シ−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アニリン（ＸＩ）　
３．ＯＱ　、Ｐ　Ｃ０，０１２モル）をＤＭＦ　５０　
ｍｌに溶解、炭酸カリウム２．４４９　（０，０１８モ
ル）、触媒量のヨウ化カリウムおよび２−フルオロエチ
ルプロミド１．８０　！ｊ（０，０１４モル）を添加し
、６５℃で５時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留
去、残渣から酢酸エチル抽出、シリカダルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；トルエン）によシ、３，４−ジフ
ルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−メトキシ−
Ｎ−（トリフルオロアセチル）アニリン（）！ｉ、Ｒ；
２−フルオロエチル）０．６９．９を無色油状物として
得た。

部スペクトル：　ｍｌｅ　　３０１　（Ｍ”）、２６８
　（Ｍ＋−Ｃ）（２Ｆ）、２３２　（Ｍ”−ＣＦ３） 次いで、これを水酸化カリウム０．２５ｇ（０，００４
６モル）を含む８０％メタノールに溶解、室温に５時間
放置後、溶媒を減圧留去、残渣からトルエン抽出により
、３．４−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−
２−メトキシアニリン（Ｘ［［Ｉ　、　Ｒ：　２−　フ
ル、ｔｏ！ｆル）　０．４５．９を淡褐色油状物として
得た。

ＭＳスにクトル：　ｍｌｅ　　２０５　（Ｍ”）、１９
０　（Ｍ＋−ＣＭ、　）、１７２　（Ｍ＋−ＣＨ２Ｆ） 次に、ここに得た３、４−ジフルオロ−（Ｎ−２−フル
オロエチル）−２−メトキシアニリン（Ｘｍ。

Ｒ；２−フルオロエチル’）　０．４５．９　（０，０
０２２モル）トエトキシメチレンマロン酸ジエチル０．
５７ｇ（０，００２６モル）との混合物を１４０〜１５
０℃で６時間加熱し、室温にまで放冷後、無水酢酸２　
ｍｌと濃硫酸１　ｍｌを順次加え、室温に１時間放置し
た。反応混合物を氷水に注加、析出する結晶をＦｉｔ、
、６．７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−
８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ曳ノリン
ー３−カルゴン酸エチルエステル（Ｎ、Ｒ：２−フルオ
ロエチル）０．１８．９を無色粉末として得た。

ＭＳス４クトル：　ｍｌｅ　　３２９　（Ｍ＋）、２８
４（Ｍ”−ＱＣ２Ｈ５）、２５７　（Ｍ　−ＣＨ２＝Ｃ
Ｈ２−Ｃｏ□）上記の６，７−ジフルオロ−１−（２−
フルオロエチル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（
ＩＶ、Ｒ：２−フルオロエチル）０．１８．９（０，０
００５モル）をメタノ−、Ｉ！／　１５　ｍｌに溶解、
４％（−／り水酸化ナトリウム水溶液５　ｍｌを添加し
て室温で５時間放置した。濃塩酸で酸性とし析出する結
晶を戸数して、６．７−ジフルオロ−１−（２−フルオ
ロエチル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（■：Ｒ；２−フルオロ
エチル）０．１１ｇを無色粉末として得た。

部スペクトル：　ｍｌｅ　　３０１　（Ｍ＋）、２５７
（Ｍ＋−ＣＯ２）エチル）の合成 参考例３で得られ念３，４−ジフルオロー２−メトキシ
−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アニリン（Ｘｌ）　７
．０　ｇ（０，０２７モル）をツメチルホルムアミド１
３０ｍ／に溶解、炭酸カリウム５．６６、！ｉ’（０，
０４１モル）およびヨウ化エチル６．３９ｇ（０，０４
１モル）を添加し７０℃で５時間攪拌した。

反応終了後、溶媒を減圧留去、残渣から酢酸エチル抽出
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｉ媒：）ルエ
ン）により、３．４−ジフルオロ−Ｎ−ｒ−ｆルー２−
メトキシ−Ｎ　−（）　ＩＪフルオロアセチル）アニリ
ン（ＸＢ、Ｒ：エチル）７．６．９＆赤褐色油状物とし
て得た。

ＭＳスペクトル：　ｍｌｅ　２８３　（Ｍ”）、２１４
　（Ｍ＋−Ｃ’Ｆ３）次いで、これを水酸化カリウム３
．４ｇ（０，０６０モル）を含む８０％メタノールに溶
解、室温に５時間放置後、溶媒を減圧留去、残渣からト
ルエン抽出によｆｉ、３．４−ジフルオロ−Ｎ−エチル
−２−メトキシアニリン（ＸＩ［［、Ｒ：エチル）５．
５．９を赤褐色油状物として得之。

ＭＳスペクトル：　ｒｒｙ’ｅ　　１８７　（Ｍ＋）、
　１７２　（Ｍ”−０Ｍ３）次に、この化合物４．０．
９　（０，０２１モル）とエトキシメチレンマロン酸ゾ
エチル５．５４．９　（０，０２６モ々）を１５０〜１
６０℃で９時間加熱し、室温にまで放冷後、無水酢酸４
２ｒｎｔと濃硫酸１８ｍ１を順次加え、室温に１時間放
置し几。反応混合物を氷水に注加析出する結晶を戸数し
、６，７−ジフルオロ−１−エチル−８−メトキシ−１
，４−ジヒＰロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチルエステル（ＩＶ、Ｒ；エチル）２．０９＃を無色
粉末として得之。

郵スペクトル：　ｍ／ｅ　　３１１　（Ｍ＋）、２３９
　（Ｍ＋−ＣＨ２＝ＣＨ２−Ｃｏ２）６．７−ジフルオ
ロ−４−ヒドロキシ−８−メトキンキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル（１）１、１３１１（０，００４
モル）をＤＭＦ　２０　ｍｌに溶解、炭酸カリウム１．
１０１　（０，００８モル）を添加し、室温で３時間攪
拌した。次いでｏ　−（２，４−ジニトロフェニル）ヒ
ドロキシルアミｙ　０．８１９　（０，００４１モル）
を添加し、室温で６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を
減圧留去、残渣を水、エタノールの順に洗浄した。得ら
れた固形物をクロロホルムで抽出し、クロロホルムを減
圧留去し、１−アミノ−６，７−ジフルオロ−８−メト
キシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルゼン酸エチルエステル（ＸＶ）　０．６２　ｇを黄土
色粉末として得た。

郵スペクトル：　ｍ／ｅ　　２９８　（Ｍ”　）ＩＲス
ペクトル（ＫＢｒ、　ｖｍ、ｘｃｍ　’　）　：３３８
０．３２００．１７２ＯＮＭＲス４クトル（ＣＤＣ６３
，δ）：　１．３８（３Ｈ，ｔ、−０ＣＨ２ＣＨ３）４
．２３（３Ｈ，ａ、−ｏｃＨ３） ４．３２（２Ｈ，ｑ、−０ＣＨ２ＣＨ３）６．０１（２
Ｈ１ｓ、−ＮＮ上２） ７．８８（ＩＨ，ｄ、ｄ、５位Ｈ） ８．４８（ＩＨ，ｓ、２位Ｈ） 無水酢酸３．８ｍＡ’（０，０４モル）に、水冷下ギ酸
１．５ｍ６（０−０４モル）を滴下、１５分攪拌し、さ
らに５０℃で１５分攪拌した。この溶液に上記のように
して得７’ＣＩ−アミノ−６，７−ジフルオロ−８−メ
トキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチルエステル（ＸＶ）　０．６．９（０，
００２モル）のギ酸４゜２Ｉｎｔ（０，１１モル）溶液
を、水冷下に滴下、室温で９時間攪拌した。反応終了後
、溶媒を減圧留去、残渣を水、エーテルの順に洗浄し、
６，７−ジフルオロ−１−（ホルミルアミノ）−８−メ
トキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチルエステルＣＸＶＩ’）　０．６　＆を
淡黄色粉末として得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ、シｍａｘｃｍ−１）１７００
〜１７２５．１６１４ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ
６−ＣＤＣ２３，δ）：１．３９　（３Ｈ山４０ＣＨ２
ＣＨｓ）３．９８　（３Ｈ、ｓ　、−０５） １ ４−３５　（２Ｈ、ｑ　、　−ＣＯＣＨ２（）（３）７
．９７（ＩＨ，ｄ、ｄ、５位Ｈ） ８．３８　（Ｉ　Ｈ、ｂ　ｓ　、　−ＮＨＣＨＯ）９．
４１　（２Ｈ、ｂ　ｓ　、　−ＮＨＣＨＯ＋　２位Ｈ）
上記のようにして得た６、７−ノフルオロー１−（ホル
ミルアミノ）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＭ
）　０．６．９　（０，００１８モル）をジメチルホル
ムアミド８１ｎｌに溶解、炭酸カリウム０．５１．９（
０，００３７モル）およびヨウ化メチル０．７８ｇ（０
，００５２モル）を添加し室温で３時間攪拌した。

反応終了後、溶媒を減圧留去、残渣をクロロホルムで抽
出し、クロロホルム層を水洗、乾燥後減圧留去しＪ６，
７−ジフルオロ−１−（Ｎ−ホルミルメチルアミノ）−
８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＭ［ｌ　Ｒ”　　
エステル）０．５ｇを無色粉末として得た。

ＭＳスペクトル：　ｍ／ｅ　３４０　（Ｍ”）２６８（
Ｍ＋−ＣＨ２＝ＣＨ２−Ｃ０２）上記のようにして得之
６，７−ジフルオロ−１−（Ｎ−ホルミルメチルアミノ
）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＭＩ、Ｒ′’
：メチル）０．５０９　（０，００１５モル）をエタノ
−／ｌ／　１０　ｒｎｌに溶解、ＩＮ水酸化ナトリウム
４．５４（０，００４５モル）を添加し、室温で２時間
攪拌した。反応終了後、酢酸で酸性として析出する結晶
を戸数し、６．７−ジフルオロ−８−メトキシ−１−（
メチルアミノ）　−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸（ＩＩ、Ｒ；メチルアミノ）０．
３５２を無色粉末として得た。

ＭＳ　ス’クト＃　：　ｍ／ｅ　　２８４　（Ｍ”）２
４０　（Ｍ＋−Ｃｏ□） 撞俄スペクトル（ＣＤＣ６３，δ）　：　２．９０　（
３）（、ｄ　、−ＮＨＣ児、）４．３０　（３Ｈ，ａ　
、−ｏ望、） ６．６９　（ＩＨ，ｑ　、　−ＮＨＣＨ，）８．１０（
ＩＨ，ｄ、ｄ、５位Ｈ） ８．８３（ＩＨ，ｓ、２位Ｈ） １４．３３（ＩＨ，ｓ、−ＣＯＯＨ） （ＩＶ、Ｒ；シクログロピル）の合成 ペンタフルオロベンゾニトリル（ＸＭＩ［）　１６０．
０．９（０，８３モル）をメタノール２．５ｔに溶解、
攪拌下室温でナトリウムメトキシド４４．８Ｆ（０，８
３モル）のメタノール溶液１．６１を滴下した。滴下終
了後室温で一夜放置、溶媒を減圧留去、残渣をトルエン
−水で振とうし、トルエン層を水洗、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧留去し、残った固形物’ｋｎ−ヘキサ
ンで洗浄して４−メトキシ−２１３１：１１６−テトラ
フルオロベンゾニトリル１６０．７９　（ＸＩＸ）を無
色針状結晶として得几。

ＭＳスイクトル：ｍ／ｅ　　２０５（Ｍ”）、１９０（
Ｍ”−ＣＨ５）。

１６２　（Ｍ”−ＣＨ，−Ｃｏ） オートクレーブ中に液体アンモニア１５０ｍＪと上記の
ようにして得た４−メトキシ−２，３，５，６−テトラ
フルオロベンゾニトリル（Ｘｙ、）　１００．０９（０
，４９モル）を詰め、室温で一夜放置した。アンモニア
を除去後、残った固形物を水洗し、２−アミノ−４−メ
トキシ−３ｊ５＋６−　トリフルオロベンゾニトリルＣ
ＸＸ）８４４．９を無色粉末として得た。

ＭＳスペクトル：　ｍ／ｅ　２０２　（Ｍ”）　、　１
７２（Ｍ”−ＣＨ２＝Ｏ）。

１５９　（Ｍ”−ＣＨ５−Ｃｏ） 次いでこの２−アミノ−４−メトキシ−３，５，６−ト
リフルオロベンゾニトリル（ＸＸ）　８４．４９（０，
４２モル）に水５０ｍ１と濃硫酸２００ｍＪを添加、１
００℃で１時間攪拌後、水１５０　ｍｌを加え、更に２
時間１．１０−１２０℃で攪拌し友。室温にまで放冷後
、氷水を注加し、炭酸カリウムで中和し友。析出する結
晶を酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧留去し、３−メトキシ−２，４，５
−）リフルオロアニリン（ＸＸＩ［ｌ）　５７．６９を
無色針状結晶として得た。

融点　４５−４７℃ ＭＳスペクトル：ｒｎＡｌ　７７　（ｒ　）　、１４７
　（Ｍ”−ＣＨ２＝Ｏ）曳スペクトル（ＣＤＣ６３，δ
）： ３−６５　（２Ｈ、ｂ　ｒ　、−ＮＨ２）４．０２　（
３Ｈ、ｓ　、−０ＣＨｓ　）６．２２〜６．３６　（Ｉ
Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍａ）このようにして得之３−メトキ
シー２，４．５−トリフルオロアニリン（ＸＸＩ［Ｉ）
　１．０１９　（０，００５６モル）を酢酸３　ｍｌ、
水２５ｍ１、濃硫酸１．６８９（０，０１６８モル）の
混液に溶解し、０℃に冷却後、亜硝酸ナトリウム０．４
６　ｇ（０，００６６モル）を含む水溶液１　ｍｌを攪
拌下、Ｏ−３℃で滴下した。滴下終了後、同温度で３０
分間攪拌し、ノアゾニウム塩溶液を得た。

一方、硫酸銅５水和物１．８０．９　（０，００７２モ
ル）を水１０ｍ１に溶解し、これにシアン化カリウム１
．９５１　（０，０３％＃）を含む水溶液５　ｍｌを攪
拌下２０℃以下で滴下、得られた褐色透明溶液に炭酸水
素ナトリウム４．０２１　（０，０４８モル）を添加後
、ベンゼン３０ｍ１を添加した。

この２層になった溶液に、激しく攪拌しつつ前記のジア
ゾニウム塩溶液を３０〜４５℃で滴下し、滴下終了後、
反応混液を６５℃まで加熱し九〇室温に冷却後、ベンゼ
ン層を分取し、水洗、乾燥後、減圧留去し、残渣をシリ
カゾルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエン）に
付し、３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾ
ニトリル（ＸＸＩＶ）０、７７９を赤色油状物として得
た。

ＩＲスイクトル（フィルム法＋　’ｍ　ａ　ｘｃｍ−’
　）　　’２２５０．１６２０，１５００，１４８０．
１１２０．１０８０上記のようにして得た３−メトキシ
−２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（ＸＸＩＶ
）　１．２４１１（０００７モル）に濃硫酸５　ｍｌと
水１．２　ｍｌを添加し、１００−１４０℃で３０分間
加熱後、氷水に注加し、酢酸エチルで抽出し友。酢酸エ
チル層を水洗し乾燥後、減圧乾固し、３−メトキシ−２
，４，５−トリフルオロベンズアミド（ＸＸＶ）　１．
１０　ｇを淡褐色粉末として得た。

融点　１３１−１３３℃ ＭＳスペクトル：　ｍｌｅ　２０５　（Ｍ＋）　、　１
８９（Ｍ”−ＮＴ（２）次にこの３−メトキシ−２，４
，５−トリフルオロベンズアミド（ＸＸＶ）　４６．４
　＆　（０，２２６モル）を水９００１ｎｌＶＣＲ濁し
、ＩＮ水酸化ナトリウム２２６ｍ／（０，２２６モル）
を加えて攪拌下２時間加熱還流した。室温にまで放冷後
、酢酸エチルで抽出して未反応物を除去し、水層を塩酸
で酸性とし念。析出する結晶を酢酸エチルで抽出、有機
層を水洗し乾燥後、減圧留去して３−メトキシ−２，４
，５−）リフルオロ安息香酸（ＸＸ”１ｌＴ）　３７．
１９　ｋ無色針状結晶として得之。

融点　１１５−１１７℃ ＭＳスＲクトル：　ｍｌｅ　　２０６（Ｍ”）、１８９
（Ｍ＋−０Ｈ）。

１６１　（Ｍ”−ＣＯＯＨ） ｍスペクトル（ＣＤＣ４３，δ）： ４．０９　（３Ｈ，ｓ　、　０ＣＨｓ　）７．５０−７
．６２　（ＩＨ，ｍ、　ａｒｏｍＨ）８．０〜１０．０
　（ＩＨ，ｂｒ、Ｃ００Ｈ）次いで、３−メトキシ−２
，４，５−）リフルオロ安息香酸（ＸＸＶ）　１．１４
．９　（０，００５５モル）を乾燥ベンセン１０ｍ１Ｆ
Ｃ溶解し、塩化チオニル５ｍ１ｋ加えて１時間加熱還流
し念。反応後、ベンゼンおよび過剰の塩化チオニルを完
全に留去し、３−メトキシ−２，４，５−）リフルオロ
安息香酸クロリド（ΩＭ）を得几。

一方、マグネシウムエトキシド０．６８　ｇ（０，００
６モル）トマロン酸ジエチルエステル０．９６．９（０
，００６モル）を無水ジエチルエーテル１５ｍ１中、１
時間加熱還流することによって、エトキシマグネシウム
マロン酸ノエチルエステルのジエチルエーテル懸濁液を
得た。これに攪拌下、室温で、上記の酸クロリドをジエ
チルエーテル１０ｍ／に溶解した液を滴下し、更に室温
で１時間攪拌した。反応終了後、ＩＮ塩酸を加えて酸性
とし、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗、乾燥
後、減圧乾固し、３−メトキシ、−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイルマロン酸ジエチルエステル（ＸＸ’ｉ
ｌ）　１．８　ｇを褐色油状物として得た。

これをノオキサン３０ｍ１に溶解、触媒量のｐ−トルエ
ンスルホン酸を加え、２０時間加熱還流し、溶媒を減圧
留去、残渣を酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で
洗い、乾燥後、減圧乾固して、３−メトキシ−２，４，
５−）　りフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル（Ｘ
ＸＩＸ）　１．４５　Ｆを淡褐色油状物として得た。

ＭＳスペクトル：　ｍｌｅ　２７６　（Ｍ”　）　。

１８９　（Ｍ＋−ＣＨ２ＣＯＣ２Ｈ５）　。

　　０ このようにして得られた３−メトキシ−２，４，５−ト
リフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルＣＸ魚＞　１
．４０９　（０，００５モ＃　’）に無水酢酸３．５　
ｍｌとオルトギ酸エチル１．１　ｍｌを添加し、１時間
加熱還流後、減圧濃縮した。残渣をジクロルメタン１０
＋ｎ＋Ｉ！に溶解し、水冷、攪拌下、シクログロピルア
ミｙ　０．３８９　（０，００６％ル）を滴下、更に３
０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカダル
カラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエンー酢酸エチ
ルの９〜１混合液）に付し、３−シクロプロピルアミノ
−２−（３−メトキシ−２，４，５＝トリフルオロベン
ゾイル）アクリル酸エチルエステル（Ｘ（９））１．２
３！ｉを淡褐色油状物として得た。

ＭＳスペクトル：　ｍｌｅ　３４３　（Ｍ”　）１８９
　（Ｍ＋−［）−［−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｏ２Ｅｔ　）　）次
いでこの３−シクロプロピルアミノ−２−（３−メトキ
シ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸
エチルエステルＣＸＸＸＪ’）　１．２０　Ｆ（０，０
０３５モル）を無水テトラヒビロフラン３０ｍ１に溶解
し、６０％水素化ナトリウム１５０■（０，００３５モ
ル）を加え室温で３０分間攪拌し、ＩＮ塩酸で酸性とし
た後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾
燥後、減圧Ｉ＃縮し、１−７クロゾロビルー６．７−ジ
フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルモノ駿エチルエステル（ＩＶ、Ｒ
；シクロプロピル）０．８３ｆ’ｒ無色針状結晶として
得た。

融点　１８０−１８２℃ ＭＳス４クトル：　ｍ／ｅ　３２３　（Ｍ＋）　Ｉ２５
１　ＣＭ”−ＣＯ２Ｅｔ）　。

４１　（Ｃ３Ｈ，、”） なお、上記製造工程の中間体である３−メトキシ−２，
４，５−）リフルオロアニリン（ＸＸＯＩ）および３−
メトキシ−２，４，５−）リフルオロ安息香酸罵　は以
下の反応によっても得られた。

（１）４−メトキシ−２，３，５，６−チトラフルオロ
二トロベンゼン５４１り（０，０２４モル）全ツメチル
ホルムアミド１００ｍ／！に溶解し、フタルイミドカリ
ウム４．６：ｌ（０，０２５モル〕を加えて室温で３時
間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をト
ルエンに溶解、トルエン層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し
、得られた油秋物全シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒：トルエン）に付し、４−メトキシ−２−７タ
ルイミ）’−３，５，６−）　ＩＪフルオロニトロベン
ゼン５、０７　？を淡黄色粉末状結晶として得た。

ＭＳスペクトル：　ｍ／ｅ　３５２　（Ｍ”）　、　３
０６　（Ｍ”−ＮＯ３）。

２９１（Ｍ−ＮＯ３−Ｃ町） （２）４−メトキシ−２−７タルイミｐ　−３，５，６
−ドリフルオロニトロベンゼン４．２　ｒ　（０，０１
２モル）全酢酸１５０ｍＡ’に溶解し、５％・９ラノウ
ムー炭素１．３２を添加し室温で激しく攪拌しながら１
時間水素ガスを通じた。反応終了後、反応液を濾過し炉
液を減圧濃縮、析出する結晶全トルエンで洗浄し、４−
メトキン−２−フタルイミド−３，５，ロートリフルオ
ロアニリン２９３２を無色砂状結晶として得た。

ＭＳスペクトル：　ｒｒＶ／ｅ　３２２　（Ｍ”　）　
、３０７　（Ｍ”　−ＣＥ　５　）（３）亜硝酸イソア
ミル１．６６ｆ（０，０１４４モル）をツメチルホルム
アミド９ｍ□７！に溶解し、これに４−メトキシ−２−
７タルイミｐ　−３，５，ロートリフルオロアニリン２
．９Ｏｆ（０，００９モル）のジメチルホルムアミＰ溶
液１８ｍｔｆｒ、攪拌下６〇−６５℃で滴下じた。滴下
終了後、同温度で１時間攪拌し、溶媒を減圧留去、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエ
ン）に付し、Ｎ−（３−メトキシ−２，４，５−トリフ
ルオロ）フェニルフタルイミド２．１８９？無色粉末状
結晶として得た。

ＭＳスペクトル：　ｒｎ／’ｅ　３０７　（Ｍ”）　１
２７６　ＣＭ”−０ＣＲ３）（４）Ｎ−（３−メトキシ
−２，４，５−トリフルオロ）フェニルフタルイミド２
．１５ｆ（０，００７モル）全エタノール３０ｍ１に懸
濁し、抱水ヒドラジン１．１　ｆ　（０，０２モル）を
添加して攪拌下２時間加熱還流した。反応液を室温にま
で冷却後、濾過し、炉液を減圧濃縮、残留物をトルエン
に溶解、トルエン層全水洗、乾燥後、減圧濃縮し、３−
メ）キシ−２，４，５−トＩＪ７Ａ４０７ニリンＣＸＸ
Ｉ［Ｉ）１０６？を淡褐色針状結晶として得た。

ＭＳスペクトル：ｒｎ７’ｅ　１７７　（Ｍ”）　＋１
４７　ＣＭ”−ＣＨ２；０）３−メトキシ−２，４，５
−トリフルオロベンゾニトリｋ　（ＸＸＩＶ）　１．２
４　？　（０，００７モル）　Ｋ濃硫酸５ゴと水１．２
　ｍｅ　ｆ添加し、１００−１４０℃で３０分間加熱後
、氷水に圧加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を水洗、乾燥後減圧乾固し、残渣に再び濃硫酸１．７　
ｍｌ　ｆ加え、水冷下皿硝酸ナトリウム０．８５’ｔ−
含む水溶液４ｍ１ｆ滴下した。

反応混合物’１９０−１００℃で３０分間加熱後、クロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム層を水洗、乾燥、減圧
留去し、３−メトキン−２，４，５−トリフルオロ安息
香酸（Ｘ）Ｍ）　１．１７　ｙ　全無色粉末状結晶とし
て得た。

ＭＳスペクトル：　ｍ／ｅ　２０６　（Ｍ”）、１８９
　（Ｍ”−０Ｈ）、１６１　（Ｍ”−ＣＯＯＨ） 〔参考例７〕 １−シクロプロピル−６，７−ノ 参考例６に記載の方法で得られた１−シクロゾロビル−
６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルピン酸エチルエステル
（ＩＶ、Ｒニジクロプロピル）０．４８．９（０，００
１５モル）をメタノ−／ｌ／　２　Ｑ　ｍｅに溶解し、
４％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液１０ｍ１を添加
して室温で５時間放置した後、濃塩酸で酸性とし析出す
る結晶をＦ集して、１−シクロゾロビル−６，７−ジフ
ルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン１１（Ｉ［、Ｒニジクロプロピ
ル）０．３４ｇを無色粉末状結晶として得た。

融点　１８４−１８５℃ ＭＳスペクトル：　ｒｒｖ’ｅ　２９５　（Ｍ＋）　、
２５１　（Ｍ＋−ＣＯ２）元素分析値％（Ｃ４４Ｈ，、
Ｆ２Ｎｏ４として）理論値　Ｃ，５６，９５：Ｈ，３，
７６：Ｎ、４．７５分析値　Ｃ，５６，９０；Ｈ，３，
８４：Ｎ、４．５６参考例６で得られた１−シクロプロ
ビル−６，フージフルオロ−８−メトキシ−１，４−ノ
ビドロ４−オキソキノリン−３−カル？ン酸エチル（Ｍ
。

Ｒ；シクロゾロピｋ　）　１．　Ｏｉ　（０，００３モ
＃　）を４２％ホウフッ化水素酸２０ｍ１に懸濁し、９
０−１００℃で３時間攪拌後、水に圧加し、析出する結
晶を戸果して１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸・ＢＦ２−キレート（Ｖ、Ｒ；シク
ロプロピル）１．１＃を無色粉末状結晶として得た。

融点　２２４−２２６℃ 元素分析値％（Ｃ，４Ｈ，ｏＢＦ４Ｎｏ４として）理論
値　Ｃ、４９，０１：Ｈ、２，９４：Ｎ　、　４．０８
分析値　Ｃ、４９，２４；　Ｈ、３，０１：　Ｎ　、　
３．７９（１）３−ピロリン６．９１＃（０，１モル）
をジクロルメタ７１００ｍ１！に溶解、水冷下ジーｔｅ
ｒｔ　−ブチルツカ−？ネート２１．８　Ｉ！（０，１
モ＃）を分割添加した。室温で７時間攪拌後、溶媒を減
圧留去し、ｌ−ｔ　ｅ　ｒｔ−プトキシ力ルゴニルー３
−ビロリン１７、Ｏ３を微黄色油状物として得た。

郵スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ　１７０（Ｍ”＋１）Ｉ
Ｒスペクトル（キャピラリー、シｍＩＬｘｃｍ−’　）
　：２９９０．２８７０．１７１０〜１６９０，１６２
５，１４００゜１１７０．１１２０ （２）　　１−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−
ピロリン１．６９．９（０，０１モル）をクロロホルム
１０ｍ１に溶解、水冷下、７０％ｍ−クロル過安息香酸
２．９６１　（０，０１２モル）を添加し、水冷下８時
間、次いで水冷下１５時間攪拌した。反応終了後、トル
エンで抽出し、トルエン層を炭酸水素ナトリウム水溶液
、０．１Ｎチオ硫酸ナトリウム、および水で順次洗浄し
、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥してから溶媒を減圧留
去、残渣をシリカグルカラムクロマトグラフィー（溶媒
：酢酸エチル１−）ルエン５の混合液）に付し、１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−工Ｉキシぎロリ
ジン１．０９．９を無色油状物として得た。

ＭＳス被ツクトルＣＩ　）　：　Ｉｎ／’ｅ　　１８６
　（Ｍ”＋１　）ＩＲスペクトル（キャピラリー、シｍ
ａＸｃｍ−１）：２９９０．２８８０．１７１０〜１６
９０，１４２０．１３９０゜１１８０．１１２０ （３）　　１−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，
４−エポキシピロリジン１．０２Ｎ（０，００５５モル
）を無水メタノール２０ｍ１に溶解、ナトリウムメトキ
シド０．３０１１（０，００５５モル）を添加し、１０
時間加熱還流した。反応温合物を水で稀釈し、クロロホ
ルムで抽出、クロロホルム層を水洗、乾燥後、溶媒を減
圧留去、残渣をシリカダルカラムクロマトグラフィー（
溶媒：酢酸エチル１−トルエン２の混合液）に付し、ｌ
　−ｔｅｒｔ　−ブトキシカルボニル−３へヒドロキシ
−４−メトキシピロリジン０．７３５１を無色油状物と
して得た。

ＭＳスペクトル：　ｍ／ｅ　２１７　（Ｍ＋）　、　５
７　（Ｃ４Ｈ９＋）ＮＭＲスペクト／ｌ／　（ＣＤＣｌ
２．δ）：１．４６（９Ｈ，ｓ。

ＣＨ３ −Ｃ−ＣＨ，）　、　３．３８　（３Ｈ，Ｂ　、　−０
ＣＲ，）　。

（４）　　１−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルー３−
ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン１３．０．９（０
，０６モル）をピリノン１００ゴに溶解、水冷下、メタ
ンスルホニルクロリド１１．５Ｆ（０，１モル）を滴下
、水冷下に一夜攪拌した。反応混合物を水８００ｍ／に
圧加後、ジエチルエーテルで抽出、ノエチルエーテル層
を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、ｌ　−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−メタンスル
ホニルオキシピロリジン１２．９．９を褐色油状物とし
て得た。

これを１００ｍ７！容ステンレス製オートクレーブに入
れ、液体アンモニア５０ｍ１を加え、加圧下１４０℃で
８時間攪拌した。過剰のアンモニアを除去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトシス− グラフィー（溶媒：エタノール）に付しそ一〜１′−ア
ミノー１−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メト
キシピロリノンｓ、ｏｇを褐色油状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：ｍ／ｅ　２１７（Ｍ＋＋１
　）　。

２０１　（Ｍ”−ＣＨ５）　、　１ｓ　４　（Ｍ”−Ｃ
１３０Ｈ）　。

１６１　（Ｍ”−ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ，）２）　。

ＩＲス４クトル（キャピラリー、ν　　ｃｍ−１）：ｍ
凰Ｘ ３４００．２９９０．２９５０，１６８０，１４１０゜
１１７０．１１００ 即スペクトル（ｃＤｃｔ、　、δ）　：　１．４６（９
Ｈ，ｓ。

ＣＨ３ ３−４０（３Ｈ８ｓ　、−０ＣＨｓ　）　、３．４０〜
３．６０Ｈ −４−メトキシピロリジン４．１６　！ｉ（０，０１９
そル）をエタノール２００ｍ／に溶解、６Ｎ塩酸６４ｍ
１を添加、１時間加熱還流後、減圧下完全に乾固し、シ
ス−３−アミノ−４−メトキシピロリジン・２塩酸塩３
．４１１！を褐色粉末として得た。

融点　２２０〜２２６℃ ”ＣＮＭＲスペクトル（Ｄ２ｏ、８） ４７．９（Ｃ２） ５０．６（Ｃ５） ５３．３　（Ｃ３） ５９．８　（−０ＣＨ３） ７９．７　（Ｃ４） 上記のようにして得たシス−３−アミノ−４−メトキン
ビロリジン・２塩酸塩３．４１．９を水２０ｍ１に溶解
、ナトリウムメトキシド１．９７．９（０，０３７モ・
ル）を添加後溶媒を留去、残渣をエタノール−酢酸エチ
ル１：１混合液で洗浄し、洗浄Ｆ液を減圧濃縮してシス
−３−アミノ−４−メドキシビロリジン２．０６ｇを褐
色油状物として得た。

ＭＳスペクトル：　ｍ／ｅ　　１１６　（Ｍ”　）、　
９９　（Ｍ”−ＮＨ５）　。

８４　（Ｍ”−ＣＨ３０Ｋ） 前記と同様の方法によって下記のシス−３−７ミ／−４
−アルコキシピロリジン類を合成した。

シｘ−３−７ミノー４−エトキシピロリクン・２塩酸塩
（１）参考例９で得た１　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルビ
ニル−３，４−エポキシピロリ・ノン３．７　ｇ（０，
０２モル）をエタノール１５ｍ１に溶解、ジベンジルア
ミノ７．８８Ｆ（０，０４モル）を添加し、１０時間加
熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢１１１エ
チル１２−）ルエン８８の混合液）に付し、ｌ　−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ジベンジルアミノ−４
−ヒドロキシピロリジン１．２１ｇを淡黄色油状物とし
て得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：ｍ／ｅ　　３８３　（Ｍ＋
＋１　）ＩＲスＲクトル（キャピラリー、シｍａｘａｎ
−’　）　：　３４２０゜１６９０、１６７０，１４２
０．１１７５（２）　　１−　ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ジインノルアミノ−４−ヒドロキシピロリ
ジン１．２Ｉ（０，００３１モル）をテトラヒドロフラ
ン１０ｍｔに溶解、６０％水素化ナトリウム０．１９９
（０，００４７モル）、ヨウ化メチル０．８９　ｇ（０
，００６３モル）の頭に添加し、室温で５時間攪拌した
。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出、酢酸エ
チル層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去、残渣をシリカ
ダルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル５−
トルエン９５の混合液）に付し、１−　ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−３−ジベンジルアミノ−４−メトキシ
ピロリノン０．９９．９を無色油状物として得た。

ＭＳス４クトル：　ｍ／ｅ　　３９６　（Ｍ”）３４０
　（Ｍ”−ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）　２）　。

３０５　（Ｍ”−ＣＨ２Ｐｈ） ２９６（Ｍ”−Ｃｏ２−ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）２）ＩＲ
スイクトル（キャピラリー、シｍａ、ａｙｔ−１）　：
　１６９０１３９０〜１４１０．１１７０．１１００（
３）　　１−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ジ
インノルアミノ−４−メトキシピロリノン０．９９Ｊ（
０，００２５モル）をエタノール１５ｍ１に溶解、２０
％ノｆラジウムー炭素粉末０．１３．９を添加し、常圧
で水素を吹き込みながら、５０℃で４時間激しく攪拌し
た。反応液から触媒をｐ側抜、溶媒を減圧留去し、３−
アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メト
キシピロリノン０４４ｇを無色油状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ　）　：　ｍ／ｅ　　２１７　（
Ｍ＋＋　１　）（Ｅｒ　）　’　ｒｒｖ’ｅ　１８４　
（Ｍ”−ＣＨ３０Ｈ）　。

１６０（Ｍ＋−ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）２）ＩＲスペクト
ル（キャピラリー、νｍ＊ｘｃｍ””　）　：　３３７
０　。

３３００．１６６０〜１６９０，１４００，１１６０゜
１００ （４）３−アミノ−１−ｔｅｙｔ−ブトキシカルビニル
−４−メトキシピロリジン０．４．９　（０，００１９
モル）をエタノール２０凱ｔに溶解、６Ｎ塩酸６．３　
ｍｌを浄し、トランス−３−アミノ−４−メトキシピロ
リジン・２塩酸塩０．３４．９を無色粉末として得た。

融点　２４８〜２５８℃（分解） ＭＳス４クトル（ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　　１１７　（Ｍ
”＋１　）（ＥＩ　）　：　９９　（Ｍ”　−ＮＨ，）
８４　（Ｍ＋−ＣＨ３０Ｈ） １３ＣＮＭＲス４クトル（Ｄ２ｏ、δ）：５０．１　（
Ｃ２） ５１．１　（Ｃ５） ５６．０　（Ｃ３） ６０、０　（−０ＣＨ，） ８４．２　（Ｃ４） （１）　　１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピロリ
ノンＣＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　２６．１５１９（１
９６１）参照〕２７．３９　（０，１４３−１１−ル）
　ｆｘタノール６００＋＋＋ｊに溶解、２０％・母ラジ
ウムー炭素９．１５ｇを添加し、常圧で水素を吹き込み
ながら、７０℃で３時間、激しく攪拌した。反応液から
触媒を戸別後、溶媒を減圧留去し、３−ヒドロキシメチ
ルピロリジン１４．７ｇを微黄色油状物として得た。

（２）　　３−ヒドロキシメチルピロリジン１４．７ｆ
ｌ（０，１４３モ＃）をジクロルメタン１５ｏｒｎｌに
溶解、水冷下ジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート３２
、７．９　（０，１５０モル）のジクロルメタン４０ｍ
１溶液を滴下した。室温で７時間攪拌後、溶媒を減圧留
去し、１−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒド
ロキシメチルピロリノン２９．５．９ｇ褐色油状物とし
て得た。

ＭＳスイクトル：　ｍ／ｅ　　２０１　（Ｍ＋）　。

１４５　（Ｍ”−ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）２）１２８（Ｍ
”−ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ）５７　（Ｃ４Ｈ，
”） １ １Ｒスペクトル（キャピラリー、νｍａｘｃｍ　　）　
：　３４００　＊１６９０．１６８０，１４２０，１１
７５．１１４０（３）　　１−　ｔａｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−３−ヒドロキシメチルぎロリノン２９．５１
　（０，１４３モル）をピリジン５００ｍ／！に溶解、
水冷下、ｐ−トルエンスルホニルクロ’）　）’　３０
．０１１　（０，１５７モル）を添加、水冷下で５時間
、室温で一夜攪拌した。

反応混合物を水ＬＪに圧加後、酢酸エチルで抽出、酢酸
エチル層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル
１−トルエン４の混合液）に付し、　　１−　ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−３−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシメチル）ピロリノン３６．６．ｆを淡褐色油状物
（徐々に結晶化）として得た。

１ ｒＲスペクトル（キャピラリー、νｍａＸｃｍ　）：１
６９０１３９０〜１４２０．１３６５，１１７５，９６
０，８２０（４）　　１−　ｔｅｙｔ−ブトキシカルボ
ニル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）ピ
ロリジン３．５５．９（０，０１モル）をテトラヒドロ
フラン５Ｑｍｌに溶解、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
２．２４．９（０，０２モル）を添加、３時間室温で攪
拌した。反応混合物を水に圧加し、酢酸エチルで抽出、
酢酸エチル層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去、残渣を
シリカダルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチ
ル５−トルエン９５の混合液）ニ付し、ｌ　−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−３−メチレンピロリジン０．７
９　＃を微黄色液体として得た。

ＭＳス被クりル＝ｒｒ＋／／ｅ　１８３（Ｍ＋）、５７
（Ｃ４Ｈン）ＩＲスイクトル（キャピラリー、シｍａＸ
ｅｍ−１）　：　Ｚ　６９０〜１７１０．１３９５〜１
４１５．１１７０，１１１０．８９０（５）　　１−　
ｔｅｒｔ−ブトキシカルビニル−３−メチレンピロリジ
ン２．６７．９　（０，０１４６モル）をクロロホルム
２０ｍ１に溶解、水冷下、８５％ｍ−クロル過安息香酸
３．５４　＃　（０，０１７５モル）を添加し、同温度
で６時間、次いで室温で一夜攪拌した。さらに７０％ｍ
−クロル過安息香酸１．８．９（０，０７３モル）を添
加し、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、トルエン
で抽出し、トルエン層を炭酸水素ナトリウム水溶液、チ
オ硫酸ナトリウム水浴液および水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで転線してから溶媒を減圧留去、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒：酢酸エチル
１−）ルエン９の混合液）に付し、ｌ　−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルビニル−３−（ｌ、２−エポキシエチル）ピ
ロリジン１．７７．９を無色液体として得た。

ＭＳスＲクトル二　ｍ／ｅ　　１９９　（Ｍ＋）、５７
　（Ｃ４Ｈｇ”）ＩＲスイクトル（キャピラリー、νｍ
ａＸ　（”’　）　’１６９０、．１４００〜１４１０
．１１７０〜１１８０．１１１０（６１１−ｔａｒｔ−
ブトキシカルビニル−３−（１，２−エポキシエチル）
ピロリジン２．　Ｏ、！ｉ’　ヲ１００　ｍｌｌスステ
ンレスオートクレーブ入れ、液体アンモニア５Ｑｍｌを
加えて、加圧下１００℃で９．５時間攪拌した。過剰の
アンモニアを除去し、残渣をシリカケ０ルカラムクロマ
トグラフイ−（溶媒：メタノール１−酢酸エチル２の混
合液）に付し、３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルビニル−３−ヒドロキシピロリシｙ２．１０Ｉ
を褐色油状物として得た。

ｒＲスイクトル（キャピラリー”ｍａＸ（ｍ−’）　’
２５００〜３７００．１６５０〜１６７０．１４００〜
１４３０轟但スイクトル（ＣＤＣ４，、δ）： Ｈ５ １，４６（９）（、ｓ　、ＣＣＨｓ　）Ｈ３ （７）３−アミノメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
号−二ルー３−ヒドロキシピロリジン２．１ｐ（０，０
０９７モル）をエタノ−／Ｌ／９０ゴに溶解、６Ｎ塩酸
３’１ｍｌを添加、１時間加熱還流後、減圧下完全に乾
固し、淡褐色の吸湿性固体１，５４ｇを得た。これを水
１０ｍ１に溶解、ナトリウムメトキシド０．８８．１０
．０１６モル）を添加後、溶媒を留去、残渣をエタノー
ル−酢酸エチル１゛１混合液で洗浄し、洗浄涙液を減圧
濃縮して３−アミノメチル−３−ヒドロキシピロリジン
０．９３．９を褐色油状物として得だ。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　　１１７　（Ｐ
Ｉｄ＋１）（ＥＩ　）　：　ｒｒｖ’ｅ　　９９　（Ｍ
＋−ＮＨ，）　。

８４　（Ｍ＋−ｃＨ３ｏＨ） 〔参考例１２〕　３−アミノ−４−メチルピロリ（１）
　　ベンジルアミン１５０．９（１，４モル）をエタノ
ール４００ゴに溶解、メタクリル酸エチル３５０＋＋＋
Ａ’（２，８モル）を加え４時間加熱還流した。

その後メタクリル酸エチル１７５ｍＡ！（１，４モル）
を追加し、さらに加熱還流を２４時間続けた。溶媒およ
び未反応物を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒：酢酸エチル１−トルエン１の混
合液）に付し、Ｎ−（２−エトキシカルビニルプロピル
）ペンノルアミ７９８．０．９を赤色油状物として得た
。

（２）Ｎ−（２−エトキシカルゴニルデロピル）ベンジ
ルアミン９８．０．９（０，４４モル）ヲエタノール２
００　ｍｌに溶解し、ブロム酢酸エチル８８．４１１（
０，５３モル）を加え、２時間加熱還流した。

反応液を氷水５００１Ｒ１に圧加後、５０％水酸化ナト
リウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル層をＩＮ水酸化ナトリラム、次いで水で洗
い、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル１−トルエン
９の混合溶媒）に付し、Ｎ−エトキシカルビニルメチル
−Ｎ−（２−エトキシカルビニルプロピル）ペンノルア
ミン８３．０９を微黄色油状物として得た。

（３）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２４．２９（０，
２２モル）をトルエン３ＱＱｍ／に懸濁し、６℃以下に
保ちながら、Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−（２
−エトキシガルゴニルグロピル）ペンノルアミン６０．
２．９　（０，１９６モル）を３時間かけて滴下した。

同温度で３時間攪拌を続けた後、酢酸１３．０＃を加え
た。トルエン層を水洗、乾燥後溶媒を減圧留去し、１−
ベンジル−４−エトキシカルボニル−４−メチル−３−
ピロリドン４８．０　＆を赤色油状物として得た。

ＭＳスペクトル（Ｃ工）　：　ｒｒｖ／ｅ　２６２　（
Ｍ”＋　１　）（４）　　１−ベンジル−４−エトキシ
カルボニル−４−メチル−３−ピロリドン４８．０１　
（０，１８４モル）に濃塩酸８０ｍ１を加え２４時間還
流を続けた。

反応液を濾過後減圧留去し、水を加え５０％水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ１０にした後エチルエーテルで抽出
した。エチルエーテル層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢
酸エチル２．５−トルエン７．５の混合溶媒）に付し、
１−ベンジル−４−メチル−３−ピロリドン３１．７　
Ｆを赤色油状物として得た。

（５）　　ヒドロキシルアミン・塩酸塩５９．４　ｇ（
０，７９モル）を水２００πｌに溶解し、ｌ−ベンツル
ー４−、Ｉｆｋ−３−ピｏ　ＩＪドア　３１．７１　（
０，１６８モル）のエタノール溶液２００　ｍｌを２０
〜２５℃で１時間かけて滴下した。これに炭酸カリウム
６２．１　ＩＩ（０，４５モル）を加え室温で一夜攪拌
した。反応液に水ＬＯＯｍｌを加えクロロホルムで抽出
した。クロロホルム層を水洗し乾燥後、溶媒を減圧留去
し、１−ベンツルー３−（ヒドロキシイミノ）−４−メ
チルピロリノン３６．’１を褐色結晶として得た。

（６）　　１−ベンツルー３−（ヒドロキシイミノ）−
４−メチルピロリジン１．２９　（０，０５９モル）を
エタノール１００ｍ１に溶解し、２０％水酸化ナトリウ
ム水溶液９０ゴを加えた。これにラネーニッケル（約５
０％）２３．９．９を激しく攪拌しながら徐々に加えた
。３時間攪拌を続けた後反応液を濾過した。二層になっ
たＦ液の上層を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒：メタノール）に付し、１
−ベンジル−３−アミノ−４−メチルピロリジン８．０
ｇを淡黄色液体として得た。

（７）　　１−ベンジル−３−アミノ−４−メチルピロ
リシン８．０．９　（０，０４２モＡ／）のエタノール
溶液４Ｑｍｌを１００　ｒｎｌｎｌナステンレスオート
クレーブれ、５％パラジウム炭素Ｏ，Ｓ、Ｖを加えた。

８０℃、４０ｋｌ？／α２で３時間水素添加した。触媒
を戸別後戸液に濃塩酸１０．ｍｌを加え減圧＠縮した。

残渣にエタノールを加え、析出する結晶をｐ集し、３−
アミノ−４−メチルピロリジ／・２塩酸塩４．８ｇを微
赤色の吸湿性結晶とじて得た。

”ＣＮＭＲ、Ｘベクトルはシス体、トランス体の混合物
であることを示し之。

”　ＣＮＭＲス４クトル（Ｄ２０　、δ）：１３．０　
、１６．８　（−Ｃ：Ｈ３）３７．２　、３９．８　（
Ｃ４） ５０、５．−１１．０　（Ｃｓ　） ５２、６．５３．２　（Ｃ２） ５４．５，５７．５（Ｃ，） ＭＳ　スーｅクトル：　ｍ／ｅ　１００　（Ｍ”　）　
、　３６　（ＨＣｌ）ルムで抽出し、さらにクロロホル
ム層を１０チ塩酸１９０＋＋＋Ｊで抽出した。次いで得
られた水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし
た後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗
、乾燥後溶媒全減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル３−エタノール１
の混合溶媒）に付して、初期溶出分として、油状の１−
ベンツルー３−ヒドロキシ−４−ヒＰロキシメチルビロ
リノン（立体異性体Ａ　）　１１．８ｆを得た。

ＭＳスペクトル：　ｍ／ｅ　　２０７　（Ｍ”）、２７
６（Ｍ”−ＣＨ２０Ｔｌ）、９１（ＰｈＣＨ２＋）（１
）公知化合物１−ベンツルー３−カルビエトキ／−４−
ピロリドン５０．０り（０，２０２モル）をメタノール
４００ｍ１に溶解し、２０℃以下に保ちながら、水素化
ホウ素ナトリウム２２．９ｆ（０，６０６モル）を分割
添加した後、室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、
残渣全クロロホ７．３０　（５Ｅ　、　ｓ　、　Ｃ６Ｈ
３）後記溶出分として１−ベンゾルー３−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシメチルピロリジンの立体異性体Ａおよび
Ｂの混合物７．９ｆｋ得た。

（２）上記化合物（立体異性体Ａ）１１．８ｆ（０，０
５７モル）をクロロホルム１００ｍ１に溶解、トリエチ
ルアミン７、９ｍｌ　（０，０５７モル）を加え、水冷
下、メタンスルホニルクロリｒ６゜５３５’（０，０５
７モル）を滴下、同温度で３時間攪拌した。反応混合物
を水に圧加後、得られた有機層を１０チ酢酸水溶液３４
ｍｔで抽出し、次いで酢酸層′１に５０チ水酸化ナトリ
ウム水溶液で一＝１１とし、クロロホルムで抽出した。

クロロホルム層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸
エチル９：エタノール１の混合溶媒）に付して、１−ペ
ンツルー３−ヒドロキシ−４−）ｐンスルホニルオギシ
メチルピロリジン（立体異性体Ａ）３７８２を無色油状
物として得た。

ＭＳスイクトル二ｍ／ｅ　２８５（Ｍ）ＩＲス４クトル
（キャピラリー、νｍａｘＣＴｒＬ）。

３３８０．１３５０，１１７５．９５ＯＮＭＲスペクト
ル（ＣＤＣ１３，δ）：３、６１　（２Ｈ、ｓ　、　Ｐ
ｈＣＨ２−）７．３０　（５１’ｌ　、ｓ　、Ｃ６Ｈ５
）（３）１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メタンス
ルホニルオキシメチルピロリノン（立体異性体Ａ）４．
５０り（０，０１５８モル）を１００ｍＡ’容ステンレ
スオートクレーブに入れ、エタノール５０扉１１　エチ
ルアミン塩酸塩１２゜’ｌ（０，１５８モル）、および
ナトリウムメトキシド８．５３ｆ（０，１５８モル）の
混合物を加え、１２７〜１２９℃で８．５時間攪拌した
。反応液から低沸物を減圧留去し、残渣にＩＮ−水酸化
ナトリウム水溶液５０ｒ！Ｌｔを加え、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を乾燥後、溶媒を減圧留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：
メタノール）に付して、１−ペンツルー３−エチルアミ
ンメチル−４−ヒドロキシピロリノン（立体異性体Ｂ）
１．８２ｔを微黄色油状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　２３５　（）ａ
”＋１　）（ＥＩ）　：　ｍ／ａ　１８９　（Ｍ　−Ｎ
ＨＣＨ２ＣＨρ１７２　（Ｍ”−）ＪＨＣＨ２ＣＥ３−
ＯＨ）ｊ４１　１−ベンジル−３−エチルアミノメチル
−４−ヒドロキシピロリジン（立体異性体Ａ）１８２り
（０，００７７８モル）のエタノール溶液２０ｍ１　ｔ
　１００　ｍｌｌスステンレスオートクレーブ入れ、５
％パラノウムー炭素０１８２を加えた。

８０℃、４０　ｋｐ／ｍ２で３時間水素添加した。触媒
を戸別後Ｐ液に濃塩酸３．２　ｍｌを加え減圧濃縮した
。残渣を酢酸エチルおよびエタノールで抽出し３−エチ
ルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジン・２塩酸塩
（立体異性体Ａ）１．４０ｆを無色結晶として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　１４４　（Ｍ”
＋　１　）”　’Ｃ−！Ｇｆｆ（スペクトル（ＤＭＳＯ
−ｄ６−ＣＤＣｌ２．δ）：１０．０　（−Ｎ１’１Ｃ
Ｈ２Ｃ！３）４１．８　（Ｃ３） ４２．０　（−ＮＨらＣＢ、） ４５．６　（−ＣＨ２ＮＥＣＨ２ＣＥ、　）４５．９（
Ｃ２） ４９．０（Ｃ５） ７０．６（Ｃ，） （１）　　参考例１３（３）で得た１−ベンツルー３−
エチルアミンメチル−４−ヒドロキシピロリジン（立体
異性体Ａ　）２．１！ｌ（０，００９１５−ｖ−ル）を
ジクロルメタン５Ｑｍｌに溶解、室温でシー上６ｒｔ−
プチルジカーはネー）　２．０Ｏｆ（０，００９１５モ
ル）を添加した。室温で一夜攪拌後、溶媒を減圧留去し
、１−ペンツルー３−　（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−エチル）アミノメチル−４−ヒドロキシ
ピロリノン（立体異性体Ａ）２．５３２を無色油状物と
して得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　３３５　（Ｍ”
＋１　）ＩＲスペクトル（キャピラリー、ν　　ｃｒｔ
ｔ−’　）　：ａｘ ３４００．１６７０〜１６９０．１１７０．１１５０（
２）■−べ／ツルー３−　（Ｎ　−ｔａｒｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｎ−エチル）アミノメチル−４−ヒドロキ
シピロリジン（立体異性体Ａ）２．５３Ｆ（０，００７
５７モル）のエタノール溶液１００ｍＡ！を２００　ｍ
ｌｌスステンレスオートクレーブ入し、２０％パラノウ
ムー炭素０．８Ｆを加えた。水素１００　ｋＶ／ｍ２加
圧下、室温で２４時間攪拌した。

触媒をｐ別技、ν液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒：メタノール）に付して
、３−　（Ｎ　−ｔａｒｔ−ブトキシヵｋｇニルーＮ−
！チル）アミノメチル−４−ヒドロキシピロリジン（立
体異性体Ａ）１．７０ｒ全微黄色油状物として得た。

ＭＳスにクトル（ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　　２４５　（Ｍ
”＋１　）ＩＲス４クトル（キャピラリー、νＩｎａＸ
ｄ１）＝３３００．１６６０〜１６９０．１１６０（３
）　　３−（Ｎ−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
エチル）アミノメチル−４−ヒドロキシピロリノン（立
体異性体Ａ　）１．７（１（０，００６９７モル）をジ
クロルメタン５０ｍ１に溶解、室温でノーｔｅｒｔ−プ
チルノカーデネート１．５２Ｆ（０，００６９７モル）
を添加した。室温で一夜攪拌後、溶媒を減圧留去し、１
−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル＝３−　（Ｎ　−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチル）アミノメチ
ル−４−ヒドロキシピロリノン（立体異性体Ａ）２．４
０Ｆを微黄色油状物として得た。

これをテトラヒｒロフラン４０ｍ１に溶解し、６０チ水
素化ナトリウム０．４２ｆ（０，０１０モル）およびヨ
ウ化メチル２．０９　（０，０１４モル）を添加、９時
間加熱還流後、減圧濃縮した。残渣に水を添加、酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル層を乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒
二トルエン２−酢酸エチル１の混合溶媒）に付して、１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ＝ルー３−（Ｎ−ｔａｒｔ
　−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチル）アミノメチル−
４−メトキシピロリジン（立体異性体Ａ）２、１１　ｆ
を微黄色油状物として得た。

ＭＳスイクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　３５９（Ｍ＋＋
１）ＩＲスペクトル（キャピラリー、シｍ＆、ｃｒｎ−
’　）　：１６８０〜１７００，１４０５．１１５０〜
１１７０（４）　　１−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルＳ＝
ルー３−（Ｎ−ｔａｒｔ−’；’　）キシカルボニル−
Ｎ−エチル）アミノメチル−４−メトキシピロリノン（
立体異性体Ａ　）　２．１ｘｐ（ｏ、ｏｏｓｓ９モル）
をエタノール１３０ｍ１に溶解、６Ｎ塩酸２０ｒｎｌｆ
添加、２時間加熱還流後、減圧乾固、残渣を酢酸エチル
とエタノールの混合液で抽出し、３−エチルアミノメチ
ル−４−メトキシピロリジン・２塩酸塩（立体異性体Ａ
）１．２５Ｆを無色結晶として得た。

ＭＳス（クトル（（Ｊ）二ｍ／ｅ　　１５９　（Ｍ”＋
１　）１５０　ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０　、δ）：１
４．１　（−ＣＨＩ２ＮＨＣＨ２ぜ、）４３．４（Ｃ３
） ４６．６（−Ｃ町闘ぜ２Ｃ町） ４９．８（Ｃ２） ５０．０（−望。間ＣＨ２ＣＦＴ３） ５１．０（Ｃ５） ６０．０（−０郊、） ８３．８（Ｃ４） 〔参考例１５）　　３−ツメチルアミノメチル−（１）
３−アミノメチル−１−ベンツルー４−メトキシピロリ
シン（立体異性体Ａ、Ｂ混合物）１．６１１（０，００
７３２モル）に、９０チギ醸３．７　ｍ１３゜３７チホ
ルマリン２．４　ｍｌ　ｆ添加、８時間加熱還流後、濃
塩酸１．４　ｍｌを加え、減圧濃縮した。残渣に水を添
加、エーテルで抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ＝ｌｌとした後、・ジクロルメタンで抽出、ノ
クロルメタン層を乾燥、減圧ａ縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム３−メ
タノール１の混合溶媒）に付して、初期溶出分としてｌ
−ベンジル−３−ツメチルアミノメチル−４−メトキシ
ピロリジン（立体異性体Ａ）１．０６９を微黄色油状物
として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　　２４９　（Ｍ
”＋１　）１５０　ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｚ３．δ
）：４３．２（Ｃ３） ５６．７ ８０ ５８．９ ０１ ６３．２ ８４．７・（Ｃ４） 後期溶出分として、立体異性体Ｂ０．３５ｆを微黄色油
状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　　２４９　（Ｍ
”＋１　）’３０　ＮＭＲスペクト＃　（ＣＤＣ４，ｌ
δ）：４０．４（Ｃ３） ５７．１ ５７．５ ７６ ５９．１ ６０．９ ８０．８（Ｃ４） （２）１−ベンジル−３−ツメチルアミノメチル−４−
メトキシピロリノン（立体異性体Ａ）１、（１（０，０
０４モル）から参考例１３（４）と同様の方法に二り３
−ジメチルアミノメチル−４−メトキシピロリジン・２
塩酸塩（立体異性体Ａ）０．６７ｆｔ：無色結晶として
得た。

ＭＳスイクトル（ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　　１５９　（Ｍ
”＋１　）キシピロリジン・２塩酸塩の合成 （１）ｌ−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メタンスル
ホニルオキシメチルピロリジン（立体異性体Ａ、Ｂ混金
物）８．２１？（０，０２８８モル）’Ｉ　Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド４５＋ｕに溶解、アジ化ナトリウム
３．７４９（０，０５７６モル）ｔ−添加、１２０〜１
３０℃で６時間攪拌した。低沸物を減圧留去、残渣をエ
ーテルに溶解し、水洗、乾燥後、エーテル全留去、残渣
全７す力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロ
ホルム５−エタノール１の混合溶媒）に付して、初期溶
出物として３−アノｒメチルー１−ベンジルー４−ヒド
ロキシピロリクン（立体異性体Ａ）１．０１？全赤色油
状物として得た。

ＭＳス被クりル：　ｍｊｅ　　２３２　（Ｍ”）、１７
５（Ｍ”−ＣＦＩ２Ｎ３−日）、　１　５８　（Ｍ”−
ＣＨ２Ｎ、−Ｂ２０　）工Ｒスペクトル（キャピラリー
、νｍａＸ　”−１）’３３５０．２１００，１４５５
．１２７ＯＮＭＲス４クトル（ｃＤｃｔ３．δ）：３．
３６　（２Ｈ、ａｄ　、−ＣＨ２Ｎ３）後期溶出分とし
て、３−アジドメチル−１−ベンジル−４−ヒｒロキシ
ビロリノンの立体異性体ＡおよびＢの混合物４．０８ｆ
ｔ−得た。

（２）３−アジＦメチルー１−ベンジルー４−ヒドロキ
シピロリクン（立体異性体Ａ）１．０ｆ（０，００４３
モル）をテトラヒドロフラン６　ｍｌに溶解し、水冷下
、６０チ水素化ナトリウム０．２１Ｆ（０，００５３モ
ル）、ヨウ化メチル０．７３　ｆ（０，００５１モル）
を添加、同温度で３時間攪拌した。水を添加後、エーテ
ルで抽出、エーテル層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロ
ロホルム４−酢酸エチル１の混合溶媒）に付して、３−
アジドメチル−１−ベンジル−４−メトキシピロリジン
（立体異性体Ａ）０．４６９を微黄色油状物として得た
。

ＭＳスペクト／ｌ／　：　ｍｊｅ　　２４６　（Ｍ”）
、１５８　（Ｍ”−Ｃ１’１３０Ｈ−ＣＢ２Ｎ３）ＩＲ
ス（クトル（キャピラリー、シｍ８ＬｘｃＴＬ−１）：
２１００．１４５５，１２６５．１１１ＯＮＭＲス４ク
トル（ＣＤＣ２３，δ）：３、３０　（３Ｆｉ　、ｓ　
、−０ＣＲ３）３．３７（２Ｈ，ｄｄ、−ＣＩ’１２Ｎ
３）（３）　　３．４　Ｍナトリウム　ビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムヒドリド２．５　ｍｊ（０
，００９０モル）ｔ−）ルエン３　ｍｌに溶解、水冷下
、３−アジドメチル−１−ペンツルー４−メトキシピロ
リクン（立体異性体Ａ）１．ｘｌｐのトルエン３ｍｌ溶
液を滴下し、同温度で１時間、さらに室温で３時間攪拌
した。反応液に氷水全添加、次いで水散化ナトリウム水
溶液でアルカリ性とし、トルエン層を分取、乾燥後、減
圧濃縮して、３−アミノメチル−１−ベンジル−４−メ
トキシピロリジン（立体異性体Ａ）０．９７ｆｉ微黄色
油状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　ｍｊｌａ　２２１　（Ｍ
”＋１　）ＩＲスペクトル（キャピラリー、νｍａｘ　
””　）：３３７０．１４６０．１１０５ （４）３−アミノメチル−１−ベンジル−４−メトキシ
ピロリジン（立体異性体Ａ）０．９７９（０，００４４
モル）から参考例１３（４）と同様の方法により３−ア
ミノメチル−４−メトキシピロリクン・２塩酸塩（立体
異性体Ａ　）　０．７５９を無色結晶として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　ｍｊｅ　１３１　（Ｍ”
＋１　）（１１Ｎ　−（２−シアノエチル）ベンジルア
ミン２０　？　（０，１２モル）、４−ツメチルアミノ
ピリジン０．１５Ｆ（０，００１２モル）、及び、プロ
ピレンオキシド２５　ａｑｊ（０，３６モル）全メタノ
ール１００１１１ノに溶解した。オートクレーブ中、６
０℃にて５時間放置した後、濃縮し、ｌｉ　−（２−シ
フ／エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシゾロビル）ペンノ
ルアミンを主成分とする微黄色液体を得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　ｍｊａ　２１９　（Ｍ”
＋１　）（２）上記微黄色液体をソクロロエタン２００
ｍ１に溶解し、チオニルクロリド１７．５ｍ１（０，２
４モル）ｔ−１０分かけてゆっくり滴下した。２時間加
熱攪拌した後、反応混合物を飽和炭酸す）　ＩＪラム水
溶液中に注ぎ込んだ。クロロホルムで抽出し、乾燥後、
溶媒全減圧留去、残渣全シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：トルエン）に付し、Ｎ−（２−クロロプ
ロピル）−２−シアノエチルペンノルアミン２３２を得
た。

ＭＳスペクトル（（Ｊ）　：　ｍ／ｅ　２３７　（Ｍ＋
＋１　）、２３９（Ｍ”＋３） （３）　　カリウムｔｅｒｔ−ブトキ７ド８．４９（０
，０７５モル）全トルエフ１００ｍｔ−ツメチルスルホ
キシド５０ｍ／の混合溶媒に溶解した後、この溶液に、
室温にて上記化合物１３．５Ｆ（０，０５７モル）のト
ルエン（１００ｍ／）溶液を２０分かけて滴下した。さ
らに３０分間攪拌した後、１５日間室温にて放置した。

反応溶液に酢酸４．３　ｍｌを加え、５分間攪拌した後
に、水を加えて希釈し、トルエンで抽出した。乾燥後、
溶媒を減圧留去、残渣を７リカゲルカラムクロマトグラ
フイー（溶媒：トルエン７−酢酸エチル１の混合溶媒）
に付し、下記の２種の立体異性体を油状物として得た。

１−ベンツルー３−シアノ−４−メチルピロリノン（立
体異性体Ａ）：４．ｓｙ ＭＳスペクトル（ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　２０１　（Ｍ＋
＋１　）ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｔ３．δ）：１１６
（３Ｈ，ａ。

Ｊ＝６．８Ｈ２，−ＣＲ２）、３．６１　（２Ｅ　、　
ＡＢｑ　、　Ｃ）Ｉ２Ｐｈ）、７°２６　（５Ｈ、ｍ　
、　Ｃ６Ｅ５）１−ベンツルー３−シアノ−４−メチル
ピロリノン（立体異性体Ｂ）：２．ｃ＋ｒ ＭＳスペクトル（（Ｊ）　：　ｍ／ｅ　２０１　（Ｍ”
＋１　）ＮＭＲス４クトル（ｃＤｃｔ３．δ）：１．２
１（３Ｈ，ｄ。

Ｊ　＝６．８　Ｈｚ　、−ＣＨ２）、３．６０　（２Ｈ
、ｓ　、Ｃ）］２Ｐｈ　）、７．２６（５Ｈ，ｍ、Ｃ６
Ｈ３） （４）　　エーテル５０ｍ１に水素化リチウムアルミニ
ウム１．４８Ｆ（０，０３９モル）全加え、水冷下、１
−ペンツデル−３−シアノ−４−メチルピロリノン（立
体異性体Ａ　）７．８９（０，０３９モル）のエーテル
（２０ｍｌ）溶液を滴下した。３時間攪拌した後、反応
溶液に攪拌下水１．６　ｍｇ、ついで、酢駿エチル全加
えた。沈殿を戸別して得た溶液上、乾燥後、減圧下に濃
縮して、３−アミノメチル−１−ベンツルー４−メチル
ピロリノン（立体異性体Ａ）６．２Ｓ’ｉ油状物として
得た。

ＭＳス被クりル（ＣＩ）　：　ｍ／ｅ　　２０５　（Ｍ
”＋１　）（５）３−アミノメチル−１−ベンツルー４
−メチルピロリノンｓ、ｏｒ（ｏ、ｏ２ｃ＋モル）から
参考Ｎｊ　１３　（４］と同様の方法により、３−アミ
ノメチル−４−メチルピロリノン・２塩醒塩４２９りを
無色結晶として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅｌ１５（Ｍ”＋１）　
　　Ｊ〔実施例１〕 の合成 ０、５　ｍｌ　Ｋ溶解し、無水ピ’５シフ　０．１１ｇ
（０，００１２モル）を添加し、室温に一夜放置した。

反応混合物をジエチルエーテル５０ｍＪに圧加し、析出
するキレート化合物（■）の黄色結晶ｅＦ集し、これを
８０％エタノール３０ｍ１とトリエチルアミン５ｍｌの
混合液に溶解せしめ、４時間加熱還流した。反応液を熱
時濾過して不溶物全除去、ｐｉｆ！ｃ減圧濃縮して得ら
れる結晶をエタノールで洗浄し、ｌ−ンクログロビル−
６−フルオロ−８−メトキノ−７−（１−ピイラジニル
）　−１，４−ジヒドロ−４＝オキソキノリン−３−カ
ルボン酸０．０７ｇを無色粉末状結晶として得た。（融
点／７７−　／７！？□Ｃ）この結晶をエタノール３ｏ
ｌｌ１１？に懸濁し、濃塩酸１ｍ１ｆ添加後、溶媒を減
圧濃縮、残渣をエタノールで洗浄して目的化合物の塩酸
塩０．０６，９’に無色粉末として得た。

融点　２４６−２４８℃（分解） 元素分析値％（Ｃ１８Ｈ２ｏＦ′Ｎ３０４・ＨＣｚ　−
ｔ／２　Ｈ２Ｏとして）理論値　Ｃ，５３，１４；Ｈ，
５，４５；Ｎ、１０．３３分析値　Ｃ，５３，３１；Ｈ
，５，４７；Ｎ、１０．３６〔実施例２〕 参考例７で得られた１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−８−メトキン−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸（ｎ、Ｒ；シクロプロピル）
　０．０９．９　（０，０００３モル）をジメチルスル
ホキノド０．５　ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルビ被うジン
０．１２９　（０，００１２モル）を添加して７０℃で
６時間攪拌した。反応後、同温度で溶媒および過剰のＮ
−メチルビ４ラジンを減圧留去し、残渣を酢酸エチルで
洗浄後、ノリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒：
メタノール）に付し、１−ンクログロビル−６−フルオ
ロ−８−メトキシ−７−（４−メチル−１−ピにラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸００３ｇを無色粉末状結晶として得た。（融点
、ユ１ノーユｔ４’ｃ）このものより、実施例１と同様
の方法によって塩酸塩０．０２ｇを無色粉末として得た
。

融点　２２５−２２８℃（分解） 元素分析値％　（Ｃ，、Ｈ２２ＦＮ３０４−ＨＣｔ−Ｈ
２Ｏとして）理論値　Ｃ，５３，０８；Ｈ，５，８６；
Ｎ、９．７８分析値　Ｃ，５３，１２；Ｈ，５，５４；
Ｎ、　９．６８〔実施例３〕 実施例１と同様の方法によって得られた１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチル
−１−ビＲラジニル）　−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸（フリ一体）　１．５９　
（０，００４モル）を９０％ギ酸７５ｍ１と３７％ホル
ムアルデヒド４５ｍ１の混合液に溶解、１５時間加熱還
流した。反応混合物に濃塩酸８ａｔを添加した後、溶媒
（ギ酸、ポルマリン、水）を減圧留去、残渣にメタノー
ルを加えて不溶物を炉去、メタノールを減圧留去して残
渣をエタノール洗浄シて、１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−８−メトキシ−７−（３，４−ジメチル−１−
ビイラジニル）　−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸・塩酸塩１．３５　ｇを無色粉末
として得た。

融点 ２１８−２２１℃ （分解） 実施例 元素分析値ｅｌＩ（Ｃ２ｏＨ２４ＦＮ３０４・ＨＣ４−
３／２Ｈ２０として） 理論値 Ｃ，５３，０３；Ｈ，６，２３；Ｎ ９．２８ Ｈ２ＮＣＨ２◇− ２１２−２１５ ＨＣ４−Ｈ２０付力酬勿 分析値 Ｃ，５３，０７；Ｈ，５，８５；Ｎ、９．１０実施例１
または２ と同様の方法により下記化合 物を合成した。

ｒ−） ＨＮ　　　　Ｎ− シソ ２０８−２０９ １／２Ｈ２０付加物 ＣＨ−ＮｒＸ′Ｎ− ３Ｖ′Ｖ １７２−１７５ Ｈ２０付加物 実施例 ＩＩ　　ｆ−λ ＨＣ−Ｎ　　　　Ｎ− ゛（−） ０５ ０７ Ｈ２０付加物 実訓 実施例 〔実施例２８〕 １．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル参考
例８で得られた１−シクロプロピル−６，フーノフルオ
ロー８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸・ＢＦ２−キレート５．８９　（
０，０１７モル）をノメチルスルホキンド４罰に溶解し
、２−メチルビ（ラノン６．８２（０，０６８モル）を
添加、室温に一夜放置した。反応後、溶媒および過剰の
２−メチルビくラノンを減圧留去し、残渣をノエチルニ
ーテルで洗浄してキレート化合物（■）の黄色結晶を得
た。これを８０％エタノール２００ｍ／！とトリエチル
アミン３０ｍ１の混合液に溶解せしめ、４時間加熱還流
した。

室温に冷却後、不溶物を炉去し、炉液を減圧濃縮して得
られる結晶をエタノールで洗浄した。次いで得られた結
晶をエタノール１００ｍ１に懸濁し、濃塩酸３　ｍｌを
添加後、溶媒を減圧留去、残渣をエタノールで洗浄して
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（３−メチル−１−２４ラノニル）−１，，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩２
．７Ｆ全無色粉末として得た。

融点　２６２−２６４℃（分解） 元素分析値％（Ｃｊ　９Ｈ２□ＦＮ３０４・ＨＣｌとし
て）理論値　Ｃ、５５，４０：Ｈ、５，６３；Ｎ　、　
１０．２０分析値　Ｃ，５５，１４：Ｈ，５，６７；Ｎ
、１０．１８〔実施例２９〕 ノキノリンー３−カルボン酸・塩酸塩の合成参考例８で
得られた１−フクロプロビル−６，フーノフルオロー８
−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸・ＢＦ２−キ１／−）　３．０１　（０
，００８８モル）と、参考例９で得られたシス−３−ア
ミノ−４−メトキシピロリジン２．１６９　（０，０１
８モル）とから、実施例２８と同様の方法により、７−
（シス−３−アミノ−４−メトキシ−１−ピロリノニル
）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸１、５５．９を黄色粉末状結晶として得た。

融点　２４２−２４５℃ ＭＳスペクトル：　ｍ／ｅ　３９１　（Ｍ”　）　。

３４７（Ｍ”−Ｃｏ２） ３６　Ｑ　（Ｍ”−０ＣＲ３） このフリ一体をエタノール５０ｍ１ＶＣ懸濁し、濃塩酸
１．５　ｍｌを添加して溶媒を減圧留去、残渣をエタノ
ールで洗浄して上記化合物の塩酸塩１．３５９全淡黄色
粉末状結晶として得た。

融点　１６３−１６９℃ 元素分析値％ （Ｃ１，Ｈ２２ＦＮ３０５−ＨＣｌ・１／４　Ｈ２Ｏと
して）理論値　Ｃ，５２，７８：Ｈ，５，４８；Ｎ、　
９７２分析値　Ｃ，５２，６８：Ｈ，５，６４；Ｎ、　
９．７２同様にして、メタンスルホン酸塩〔融点１７８
〜１７９℃（３／２　Ｈ２０付加物）〕、およびｐ−）
ルエンスルホン酸［〔融点ｘｃｚ〜１９３℃〕ヲ得だ。

〔実施例３０〕 参考例１０で得たトランス−３−アミノ−４−メトキノ
ピロリジン・２ｋＸｅ塩０．３４ｇ（０，００１８モル
）をジメチルスルホキシド１．５　ｍｌに懸濁し、ナト
リウムメトキンド０．１９　＆　（０，００３６モル）
全添加して室温で３０分間攪拌した。これに参考例８で
得た１−７クログロビルー６．７−ジフルオロ−８−メ
トキ７−１．４−ジヒドロー４−オキノキノリン−３−
カルボン酸−ＢＦ２−キレート０３１９（０，０００９
モル）とトリエチルアミン０．２７ｇ（０，００２７モ
ル）を加え、−夜室温に放置した。この反応混合物に水
５０ｍ１を加えて析出するキレート化合物（■）の黄色
結晶を炉集し、このものに実施例２８と同様の処理を施
すことによシ、７−（トランス−３−アミノ−４−メト
キシ−１−ピロリノニル）−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルデン酸・塩酸塩０２２Ｊを微黄色
粉末として得た。

融点　１９２−１９５℃ 元素分析値チ（ＣＩ　９Ｈ２２ＦＮＳＯ５・ＨＣｌ・Ｉ
／！！Ｈ２０として）理論値　Ｃ，５２，２４；　Ｈ，
５，５４；　Ｎ、　９．６２分析値　Ｃ，５２，ＯＯ；
　Ｈ，５，５４；Ｎ、　９．５８実施例３０と同様の方
法によって下記化合物を合成した。

実施例 融点１０ 備考 〔実施例３６〕 参考例７で得られた１−シクロゾロピに−６，７−ノフ
ルオロー８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸（ｎ、Ｒ；シクロプロピル）
　０．９　＆　（０，００３モル）をジメチルスルホキ
シド５　ｍｌに溶解し、モルホリン１．２　！！（０，
０１２モル）を添加して７０℃で６時間攪拌した。反応
後、同温度で溶媒および過剰のモルホリンを減圧留去し
、残渣を酢酸エチルで洗浄後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒：メタノ−＃）ＫＮＬ、１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−モルホリ
ノ−１，４−ノヒドロー４−オキツキノリ／−３−カル
ビｙｉＯ，６５ｙを淡褐色粉末として得た。

融点　２３５−２３７℃ ＭＳスにクトル；ｍ／ｅ　３６２（Ｍ”）、３１Ｂ　　
（Ｍ”−Ｃｏ２）〔実施例３７〕 参考例６で得られた１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−８−メトキ７−１．４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリノ−３−カルピン酸エチル（■。

Ｒ；シクロプロピル）　０．５０１！（０，００１５モ
ル）を４２％ホウフッ化水累酸ＩＱｍｊに懸濁し、９０
−１００℃で３時間攪拌後、水に圧加し、析出する結晶
を戸果してキレート化合物（ＶＩｏ、５５．！９を無色
粉末として得た。こ八をジメチルスルホキシド’ｌ−５
ｍ１に溶解し、３−ヒドロキンピロリノン０．５２ｇ（
０，００６モル）を添加して室温に一夜放置した。

反応混合物をノエチルエーテル２５０　ｍｌ　Ｋ　圧加
し、析出する黄色結晶を戸果し、これを８０％エタノー
ル１５０＋ｎＪとトリエチルアミン２５ｍ１の混合液に
溶解せしめ、４時間加熱還流した。室温に冷却後濾過に
よって不溶物を除去し、戸液を減圧濃縮して得られる結
晶をエタノールで洗浄し、得られた粗結晶をメタノール
−水から再結晶して、１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−８−メトキシ７−（３−ヒドロキシ−１−ピロリノ
ニル）−１，４−ノヒドｏ−４−オキノキノリン−３−
カルボン酸０．３５１／を淡褐色針状結晶として得た。

融点　２５３−２５４℃ ＭＳス４クトル：　ｍ７’ｅ　　３６２（Ｍ”）　、３
１８（Ｍ”−ＣＯ２）元素分析値％（Ｃ４８Ｈ７，ＦＮ
２０５として）理論値　Ｃ，５９，６７；　Ｈ，５，２
５；　Ｎ、７．７３分析値　Ｃｌ５９．７４　；　Ｈ＋
５．３０　；　Ｎ、７．７２実施例３６または３７と同
様の方法によって下記化合物を合成した。

さらに、上記実施例３６および３０の方法に準じて下記
の化合物を合成した。

付加物 実施例 Ｙ 融点（℃） 備 考 ７ Ｈ２Ｏ２−Ｎ　　Ｎ− 一、ノ １９９−２０２ 実施例１と同様の方法により下記化合物を合成した。

３−エチルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジン・
２塩酸塩（立体異性体Ａ、参考例１３）、３−エチルア
ミノメチル−４−メトキシピロリジン・２塩酸塩（立体
異性体Ａ、参考例　１４）、３−ツメチルアミノメチル
−４−メトキシピロリノン・２埴酸塩（立体異性体Ａ、
参考例１５）、３−アミノメチル−４−メトキシピロリ
ジン・２塩駿塩（立体異性体Ａ、参考例１６）および３
−アミノメチル−４−メチルビロリノン・２塩酸塩（立
体異性体Ａ、参考例１７）を用いて実施例３０と同様の
方法により下記化合物を合成した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は低級アルコキシ基を示し、Ｒは低級ア
   ルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルキルアミ
   ノ基またはシクロアルキル基を示し、Ｘはフッ素原子ま
   たは塩素原子を示し、Ｙは式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼基（式中、Ｒ＾２は水素原子、置換基として水
   酸基、低級脂肪族アシルオキシ基、低級脂肪族アシル基
   、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、スルフ
   ォ基、アミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基あるいはモ
   ノ若しくはジ低級アルキルアミノ基を有してもよい低級
   アルキル基、アラルキル基または低級脂肪族アシル基を
   示し、Ｒ＾３は水素原子または低級アルキル基を示し、
   Ａはエチレン基、トリメチレン基または式−ＣＯＣＨ＿
   ２−基を示し、ｍは１または２を示す。）、式 ▲数式、化学式、表等があります▼基 （（式中、Ｗは式▲数式、化学式、表等があります▼基
   （式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は同一または異なって水素
   原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示し、ｎ′
   は０または１を示す。）、水酸基または低級アルコキシ
   基を示し、Ｒ＾４は水素原子、低級アルキル基、水酸基
   または低級アルコキシ基を示し、Ｂはメチレン基、エチ
   レン基またはトリメチレン基を示し、ｎは１または２を
   示す。））、式▲数式、化学式、表等があります▼基（
   式中、Ｒ＾７は水素原子または低級アルキル基を示す。 ）または式 ▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｚは酸素
   原子または硫黄原子を示す。）を示す。但し、Ｒが低級
   アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基または低級アルキ
   ルアミノ基を表わし、Ｙが式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼基（式中、Ｒ＾２＾′は水素原子または低級ア
   ルキル基を示し、Ｒ＾３、Ａおよびｍは前述したものと
   同意義を示す。）または式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼基（式中、Ｒ＾４＾′、Ｒ＾５＾′およびＲ＾６
   ＾′は水素原子または低級アルキル基を示し、ｎ′は前
   述したものと同意義を示す。）を表わす場合を除く。〕 を有するキノロンカルボン酸誘導体およびその薬理上許
   容される塩またはエステル。