JPH0372626B2 - - Google Patents
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- JPH0372626B2 JPH0372626B2 JP57147863A JP14786382A JPH0372626B2 JP H0372626 B2 JPH0372626 B2 JP H0372626B2 JP 57147863 A JP57147863 A JP 57147863A JP 14786382 A JP14786382 A JP 14786382A JP H0372626 B2 JPH0372626 B2 JP H0372626B2
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、β−ラクタム類、すなわち、一般式
式中、R1はアミノまたはアミノに変わりうる
基を表わし、R2は水素または開裂容易な保護基
を表わし、そしてR3およびR4は各々低級炭化水
素基を表わし、前記炭化水素基は酸素を含有して
いてもよく、そして炭素原子を介して結合し、こ
れによつてこれらの基は互いに結合して環を形成
することもでき、ただしR1はR2が水素を表わす
とき開裂容易なアシルアミノを表わす、 の光学的に均一なβ−ラクタム類および対応する
それらの光学的対掌体類に関する。 本発明の目的は、上の式の光学的に均一な化
合物および対応するそれらの対掌体、これらの化
合物の製造およびこれらの化合物の製造用中間体
ならびに抗菌時に活性なβ−ラクタム類の製造に
おける式の化合物の使用である。 〓低級アルキル”という語は、単独であるいは
〓低級アルコキシカルボニル”、〓低級アルコキ
シ”などのような組み合わせにおいて、最高７
個、好ましくは最高４個の炭素原子を含有する直
鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。 アミノに変わりうる基R1として、たとえば、
次の基が考えられる：アジド、フタルイミド、
（低級アルキル）−OCO−CH＝Ｃ（CH3）−NHま
たは切り離し容易なアシルアミノ、すなわち、Ｚ
−NH、ここでＺは開裂容易なアシル基、たとえ
ば、置換されていてもよい低級アルコキシカルボ
ニル、たとえばｔ−ブトキシカルボニルおよびト
リクロロエトキシカルボニル；アラルコキシカル
ボニルたとえばベンジルオキシカルボニル；およ
びベンズヒドリルを表わす。 開裂容易な保護基R2（以後Z′で表わす）とし
て、たとえば、次のものが考えられる。；２，４
−または３，４−ジ−（低級アルコキシ）−ベンジ
ル、ことに２，４−または３，４−ジメトキシベ
ンジル、２，４−または３，４−ジ−（低級アル
コキシ）−フエニル、ことに２，４−または３，
４−ジメトキシフエニル、ジ−〔４−（低級アルコ
キシ）−フエニル〕−メチル、ことにジ−（４−メ
トキシフエニル）−メチル、または４−（低級アル
コキシ）−フエニル、ことに４−メトキシフエニ
ル。 上記式の３，４−シスβ−ラクタム類には分
子不整に基づく光学的対掌体が存在し、式のβ
−ラクタム類の３，４−シス位置に関する対応す
る光学的対掌体は式 で示すことができる。 好ましい基
基を表わし、R2は水素または開裂容易な保護基
を表わし、そしてR3およびR4は各々低級炭化水
素基を表わし、前記炭化水素基は酸素を含有して
いてもよく、そして炭素原子を介して結合し、こ
れによつてこれらの基は互いに結合して環を形成
することもでき、ただしR1はR2が水素を表わす
とき開裂容易なアシルアミノを表わす、 の光学的に均一なβ−ラクタム類および対応する
それらの光学的対掌体類に関する。 本発明の目的は、上の式の光学的に均一な化
合物および対応するそれらの対掌体、これらの化
合物の製造およびこれらの化合物の製造用中間体
ならびに抗菌時に活性なβ−ラクタム類の製造に
おける式の化合物の使用である。 〓低級アルキル”という語は、単独であるいは
〓低級アルコキシカルボニル”、〓低級アルコキ
シ”などのような組み合わせにおいて、最高７
個、好ましくは最高４個の炭素原子を含有する直
鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。 アミノに変わりうる基R1として、たとえば、
次の基が考えられる：アジド、フタルイミド、
（低級アルキル）−OCO−CH＝Ｃ（CH3）−NHま
たは切り離し容易なアシルアミノ、すなわち、Ｚ
−NH、ここでＺは開裂容易なアシル基、たとえ
ば、置換されていてもよい低級アルコキシカルボ
ニル、たとえばｔ−ブトキシカルボニルおよびト
リクロロエトキシカルボニル；アラルコキシカル
ボニルたとえばベンジルオキシカルボニル；およ
びベンズヒドリルを表わす。 開裂容易な保護基R2（以後Z′で表わす）とし
て、たとえば、次のものが考えられる。；２，４
−または３，４−ジ−（低級アルコキシ）−ベンジ
ル、ことに２，４−または３，４−ジメトキシベ
ンジル、２，４−または３，４−ジ−（低級アル
コキシ）−フエニル、ことに２，４−または３，
４−ジメトキシフエニル、ジ−〔４−（低級アルコ
キシ）−フエニル〕−メチル、ことにジ−（４−メ
トキシフエニル）−メチル、または４−（低級アル
コキシ）−フエニル、ことに４−メトキシフエニ
ル。 上記式の３，４−シスβ−ラクタム類には分
子不整に基づく光学的対掌体が存在し、式のβ
−ラクタム類の３，４−シス位置に関する対応す
る光学的対掌体は式 で示すことができる。 好ましい基
【式】は、R3が低級アルキ
ル、フエニル−低級アルキル、低級アルコキシア
ルキル、ことに低級アルコキシメチルを表わし、
そしてR4が低級アルキルまたはフエニル−低級
アルキルを表わす基であるか、あるいは
ルキル、ことに低級アルコキシメチルを表わし、
そしてR4が低級アルキルまたはフエニル−低級
アルキルを表わす基であるか、あるいは
【式】が５員または６員のＯ−複素環を表
わし、前記環がキラリテイの中心に直接結合して
いないさらに別の環酸素原子を含有していてもよ
く、かつ、必要に応じて、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、オキソまたはスピロシクロ−低級アル
キルで置換されることができる基である。隣接す
る低級アルコキシ基は、一緒に、たとえばイソプ
ロピリデンジオキシの場合におけるように、環を
形成できる。ことに好ましい基
いないさらに別の環酸素原子を含有していてもよ
く、かつ、必要に応じて、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、オキソまたはスピロシクロ−低級アル
キルで置換されることができる基である。隣接す
る低級アルコキシ基は、一緒に、たとえばイソプ
ロピリデンジオキシの場合におけるように、環を
形成できる。ことに好ましい基
【式】は次
のとおりである：
【式】
【式】
【式】
【式】
特別な態様において、本発明はR1がフタルイ
ミド、アミノまたはベンジルオキシカルボニルア
ミノを表わし、R2は水素または２，４−ジメト
キシベンジルを表わし、そして
ミド、アミノまたはベンジルオキシカルボニルア
ミノを表わし、R2は水素または２，４−ジメト
キシベンジルを表わし、そして
【式】が基
【式】を表わす上の式の化合物ならびに
それらの光学的対掌体を包含する。
以下に記載する化合物は、上記式に包含され
る化合物のクラスの代表的なものである： Ｎ−〔（3S，4S）−シス−１−（２，４−ジメト
キシベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル
１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ
−３−アゼチジニル〕フタルイミド、 （3S，4S）−シス−３−アミノ−１−（２，４
−ジメトキシベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２
−アゼチジノン、 ベンジル（3S，4S）−シス−１−（２，４−ジ
メトキシベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オ
キソ−３−アゼチジンカルバメート、および ベンジル（3S，4S）−シス−４−〔（Ｒ）−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル〕−２−オキソ−３−アゼチジンカルバメート。 式のβ−ラクタム類および対応するそれらの
光学的対掌体類は、本発明に従い、一般式 R11−CH2−COOH 式中、R11はアジド、フタルイミドまたは基
ROCO−CH＝Ｃ（CH3）−NH−を表わし、そし
てＲは低級アルキルを表わす、 のカルボン酸の反応性誘導体を、塩基の存在下
に、一般式 式中、R3、およびR4は上に記載の意味を有し、
そしてZ′は開裂容易な保護基を表わす、 の光学的に均一な化合物またはその光学的対掌体
と反応させ、必要に応じて、一般式 式中、R11、R3、R4およびZ′は上に記載の意味
を有する、 のこのようにして得られる化合物またはその光学
的対掌体中の基R11をアミノ基に変え、必要に応
じて、一般式 式中、R3、R4およびZ′は上に記載の意味を有
する、 のこのようにして得られる化合物またはその光学
的対掌体を、基Ｚを生ずる化合物と反応させ、そ
して、必要に応じて、一般式 式中、R3、R4、ＺおよびZ′は上に記載の意味
を有する、 のこのようにして得られる化合物またはその光学
的対掌体中のZ′により表わされる基を開裂させる
ことによつて製造することができる。 式のカルボン酸の反応性誘導体と式の化合
物またはその光学的対掌体との反応は、当業者に
よく知られた付加環化である。適当な反応性カル
ボン酸誘導体は、たとえば、対応するカルボン酸
ハライド、ことにカルボン酸クロライド、対応す
るカルボン酸無水物および混合無水物（例、トリ
フルオロ酢酸、メチレンスルホン酸など）、対応
するカルボン酸イミダゾリドなどである。この反
応は好適には塩基、たとえば、第三アミン、例、
トリエチルアミン、の存在下に不活性有機溶媒中
で実施する。溶媒として、次のものがとくに考え
られる：エーテル、たとえば、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエ
ーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえば、塩
化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエ
タンなど、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ドなど。付加環化は、約−30℃〜約50℃の温度範
囲において実施する。 式の化合物と式の光学的に均一な化合物ま
たはその光学的対掌体との反応は、アゼチジン環
の３−および４−位置における置換基が、期待す
るように、互いにシス位置にある、上の式ａの
化合物または対応する光学的対掌体を生ずる。し
かしながら、驚ろくべきことには、式の光学的
に活性な化合物またはその光学的対掌体を用いる
と、前記の付加環化において、２つの新らしい光
学的中心を高い光学的収率で誘発する、すなわ
ち、高いジアステレオ選択性をもつて２つの可能
なジアステレオマー生成物の一方のみを生成する
ことを発見した。得られた生成物において、実際
に得られた生成物に対してジアステレオマーであ
る、第２の可能なシス−付加環化生成物は検出で
きなかつた。 出発物質として使用する式の化合物またはそ
の光学的対掌体は、式 式中、R3およびR4は上記の意味を有する、 のアルデヒドまたはその光学的対掌体を、一般式 H2Ｎ−Z′ Ｖ 式中、Z′は上記の意味を有する、 のアミンと反応させることによつて製造できる。
この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒中で、
たとえば、ハロゲン化炭化水素、例、塩化メチレ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど
または炭化水素、例、ベンゼン、トルエンなど中
で実施する。反応中に生成する水は、好ましく
は、連続的に、たとえば、共沸蒸留により、ある
いは反応を脱水剤の存在で、たとえば、適当な分
子ふるいまたは他の普通の乾燥剤、例、炭酸カリ
ウム、硫酸マグネシウムなどの存在下で実施する
ことにより、除去する。反応の間に生成する水を
共沸蒸留により除去するとき、反応は選択した溶
媒の沸点において実施する。脱水剤を使用すると
き、反応の好ましくは室温において実施する。 驚ろくべきことには、前述の付加環化において
２種のジアステレオマー生成物のうちの一方のみ
を生ずる、式の化合物および対応するその光学
的対掌体は新規であり、同様に本発明の目的であ
る。それらは単離する必要はなく、本発明に従
い、直接付加環化することができる。 式ｂの化合物およびその光学的対掌体は、本
発明に従い、式ａの化合物またはその光学的対
掌体中の基R11をアミノ基に変えることによつて
得ることができる。この転化は既知でありかつ当
業者に知られている方法に従つて実施することが
でき、用いる方法は基R11の性質に依存する。フ
タルイミド基は、たとえば、好適には不活性有機
溶媒中で、ヒドラジン、メチルヒドラジンなどと
の反応により、除去できる。適当な溶媒は、たと
えば、ハロゲン化炭化水素、例、塩化メチレン、
クロロホルムなど、エーテル、例、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル
などである。アジド基は、たとえば、元素状水素
で触媒、例、パラジウム／炭素、ラネー−ニツケ
ル、酸化白金などの存在で、アミノ基に還元でき
る。基ROCO−CH＝Ｃ（CH3）−NH−は、たと
えば、おだやかな加水分解により、アミノ基に変
えることができる。 式ｂの化合物またはその光学的対掌体と基Ｚ
を生ずる化合物との反応により、本発明に従い、
式ｃの化合物または光学的対掌体が得られる。
基Ｚを生ずる適当な化合物は、たとえば、ジ−ｔ
−ブチルジカーボネートまたはクロロギ酸エステ
ル、例、ベンジルクロロホルメート、ｔ−ブチル
クロロホルメート、２，２，２−トリクロロエチ
ルクロロホルメートなどである。この反応は好適
には不活性有機溶媒、たとえば、ハロゲン化炭化
水素、例、塩化メチレン、クロロホルムなど中
で、好適には酸結合剤、たとえば、ブチレンオキ
シド、トリエチルアミン、キヌクリジなどの存在
で実施する。反応は好適には室温において実施す
る。 式ｃの化合物またはその光学的対掌体から
Z′で表わされる基を開裂させることにより、一般
式 式中、R3、R4およびＺは上記の意味を有する、 の化合物またはその対掌体が得られる。 式ｃの化合物またはその対掌体からのZ′で表
わされる基の開裂は、好適にはおだやかな酸化に
より実施する。適当な酸化剤は、硝酸セリウムア
ンモニウム（例、水性アセトニトリルまたは水性
アセトン中で）である。２，４−および３，４−
ジ−（低級アルコキシ）−ベンジルおよびジ−〔４
−（低級アルコキシ）−フエニル〕−メチル基は、
緩衝ペルオキシジサルフエート（例、アンモニウ
ムペルオキシサルフエート／アンモニアまたはカ
リウムペルオキシジサルフエート／リン酸水素二
ナトリウム）を用いて切り離すことができ、この
開裂は水中でほぼ中性条件下で実施する。ジ−
〔４−（低級アルコキシ）−フエニル〕−メチル基は
加酸分解的に、たとえば、不活性有機溶媒、例、
塩化メチレンまたはアニソール中でトリフルオロ
酢酸、ギ酸または塩化アルミニウムを作用させる
ことにより、切り離すことができる。 式の化合物およびその対応する光学的対掌体
は、製薬学的に活性な物質を製造するための価値
ある中間生成物である。とくに、それらは抗生活
性のイソセフアロスポリン類の製造に使用するこ
とができる。このようなイソセフアロスポリン類
および一般式 式中、Ｚは上記の意味を有する、 の化合物からのそれらの製造は、ドイツ国特許出
願公開明細書第2619458号に詳述されている。 式の化合物および対応するその対掌体は、た
とえば、一般式 式中、R5は炭化水素基（例、メチレン、エチ
レン、オキソメチレン、シクロヘキシリデンまた
は、好ましくは、イソプロピリデン）を表わし、
そしてＺおよびR2は上記の意味を有する、 の化合物またはその光学的対掌体中の炭化水素基
R5を開裂させることによつて実施することがで
きる。この開裂は、たとえば、おだやかな酸性物
質、例、スルホン化イオン交換体、ｐ−トルエン
スルホン酸ピリジニウムまたはｐ−トルエンスル
ホン酸で低級アルカノール、例、メタノールまた
はエタノールまたは水性テトラヒドロフラン中に
おいて、好ましくは室温ないし約80℃において、
処理することにより実施する。一般式 式中、ＺおよびR2は上記の意味を有する、 またはその光学的対掌体が得られる。 このようにして得られる式の化合物またはそ
の光学的対掌体中のジオール基を開裂させると、
一般式 式中、ＺおよびR2は上記の意味を有する、 のアルデヒドまたはその光学的対掌体が得られ
る。この開裂は、既知の方法に従い実施し、そし
て、たとえば、アルカリ金属過ヨウ素酸塩、例え
ばメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて水中で、任
意に、たとえばテトラヒドロフランまたは低級ア
ルカノール、例えばメタノールと混合して、達成
することができる。式のアルコールまたはその
光学的対掌体への転化のため、式のアルデヒド
またはその光学的対掌体のアルデヒド基を、既知
の方法に従い、たとえば、錯体の金属水素化物、
例えば水素化ホウ素ナトリウムで、低級アルコー
ル、例えばエタノール、イソプロパノールなど中
において、処理することによつて還元する。得ら
れる一般式 式中、ＺおよびR2は上記の意味を有する、 のアルコールまたはその光学的対掌体は、R2が
切り離し容易な基Z′を表わすかぎり、上記の方法
において、おだやかな酸化により、窒素において
保護されていない式の所望のアルコールに、あ
るいはその光学的対掌体に変えることができる。
一般式 式中、R2およびＺは上記の意味を有する、 の化合物またはその光学的対掌体は、酸性加水分
解により、たとえば低級アルコール中の鉱酸
（例、メタノール中の塩酸）を用いて加水分解し、
引き続いて水性メタ過ヨウ素酸ナトリウムと反応
させることにより、式のアルデヒドまたは光学
的対掌体に変えることができる。 たとえば、一般式 式中、ＺおよびR2は上記の意味を有する、 の化合物またはその光学的対掌体中に存在するよ
うな、ベンジルオキシ基は、加水素分解時に開裂
させることができ、そして一般式 式中、ＺおよびRU2は上記の意味を有する、 の得られた対応するカルビノールまたはその光学
的対掌体は、さらに反応させることができる
（例、以後の反応図における化合物９に類似し
て）。 式の化合物またはその光学的対掌体は、適当
な基を位置１、３および４に導入することによ
り、抗微生物活性を有する光学的に均一なβ−ラ
クタム類に変えることができる。位置４における
置換基は、たとえば、前述の４−ホルミルまたは
４−ヒドロキシメチル基を当業者に知られている
方法において、転位することにより、官能的に変
性することができる。存在しうる保護基R2を除
去した後、基−SO3Ｈは、三酸化イオウの反応性
誘導体との反応により、たとえば、三酸化イオウ
と塩基、例、ピリジン、トリメチルアミン、ピコ
リンなどとの錯体と、約０〜80℃において不活性
有機溶媒、たとえば、エーテル、例、ジオキサ
ン、ピリジン、ジメチルホルムアミドなど中で、
反応させることにより、位置１へ導入することが
できる。位置３において、アミノ基R1は、最後
に述べる反応の前または後に、保護基を切り離す
ことにより、遊離することができる。たとえば、
アラルコキシカルボニル基（ことにベンジルオキ
シカルボニル）またはベンズヒドリル基は加水素
分解的に（例、水素および／炭素の作用により）
切り離すことができ、ｔ−ブトキシカルボニル基
はトリフルオロ酢酸またはギ酸で処理することに
よつて切り離すことができ、そしてトリクロロエ
トキシカルボニル基は亜鉛およびプロトン酸、例
えば、酢酸または塩酸で処理することによつて切
り離すことができる。引き続いて、遊離したアミ
ノ基R1は対応する置換されたカルボン酸または
その反応性官能性誘導体、たとえば、酸無水物、
酸アミド、活性化エステル（たとえば、チオエス
テル、例えばベンズチアゾリルチオエステル）で
アシル化することができ、これによつて、たとえ
ば、ペニシリンまたはセフアロスポリン化学から
知られているような、最も広範な種類のアシル基
を導入することができる。たとえば、この方法に
おいて、既知の方法に従い、一般式 式中、R60は水素、低級アルキルまたはカルボ
キシー低級アルキルを表わし、そしてR7は低級
有機基（例、カルバモイルまたはカルバモイルオ
キシメチル）を表わす、 の光学的に均一な、抗微生物活性をもつβ−ラク
タム類または対応するそれらの光学的対掌体を製
造することができる。 最終生成物への対応する転化の例を、次の反応
図〜に例示する。 反応図、およびにおいて使用する記号お
よび略号の説明 DMB＝２，４−ジメトキシベンジル（他の保護
基で置換することができる） DMF＝ジメチルホルムアミド PrOH＝ｎ−プロパノール DMSO＝ジメチルスルホキシド Py＝ピリジン Py・SO3＝三酸化イオウ／ピリジン COX＝カルボン酸の反応性誘導体〔例、酸無水
物、酸アミド、活性化エステル（例、ベン
ズチアゾリルエステル）〕 R6＝水素、低級アルキル（例、メチル）、保護さ
れたカルボキシ−低級アルキル（例、保護
されたカルボキシ−メチル、保護された１
−メチル−１−カルボキシ−エチル）。保
護基：例、ｔ−プチル（例、トリフルオロ
酢酸で切り離しができる）、ベンジルおよ
びｐ−ニトロベンジル（例、水素およびパ
ラジウム／炭素で切り離しできる）、２−
（トリメチルシリル）−エチル（例、フツ化
テトラブチルアンモニウムで切り離しでき
る） R60＝水素、低級アルキル（例、メチル）、カル
ボキシ−低級アルキル（例、カルボキシメ
チル、１−メチル−１−カルボキシ−エチ
ル）。 次の実施例により本発明を、さらに詳しく説明
する。旋光度〔α〕Dは、20℃において測定した。 分析データ中に使用した略号は、次のとおりで
ある： Ft＝フタルイミド、 Ar＝芳香族、 Me＝メチル、 φ ＝フエニル Bz＝ベンジル。 実施例 １ 100mlの乾燥塩化メチレン（メタノール不含）
中の4.9ｇ（37.65ミリモル）のイソプロピリデン
−Ｄ−グリセルアルデヒドの、室温においてかき
まぜた、溶液に、10ｇのモレキユラーシーブ４Å
を加え、引き続いて20mlの乾燥塩化メチレン中の
6.29ｇ（37.65ミリモル）の２，４−ジメトキシ
ベンジルアミンの溶液を滴下する。この混合物を
室温で２時間かきまぜ、次いで５ｇの無水硫酸マ
グネシウムで処理し、さらに30分間かきまぜ、次
いで過し、過ケーキを20mlの塩化メチレンで
洗浄する。 得られるイソプロピリデン−Ｄ−グリセルアル
デヒド（２，４−ジメトキシベンジル）イミンの
有機溶液を、−18℃にアルゴン雰囲気中で冷却し、
かきまぜながら5.5ml（39.5ミリモル）のトリエ
チルアミンで処理する。数分後、１時間かけて
100mlの乾燥塩化メチレン中の8.8ｇ（39.3ミリモ
ル）のフタロイルグリシルクロライドの溶液を加
え、この混合物を−15℃で２時間かきまぜ、次い
で室温に放温する。この混合物を一夜室温でかき
まぜ、各回100mlの水で３回洗い、100ｍの塩化ナ
トリウム溶液で洗い、得られた溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。この溶液を蒸発させ、得られた
残留物をシリカゲルのカラム（粒度：230〜400メ
ツシユ）のクロマトグラフイーに付し、ヘキサ
ン／酢酸エチル（１：１）で溶離する。15.8ｇ
（90％）のＮ−〔（3R，4R）−シス−１−（２，４
−ジメトキシベンジル）−４−〔（Ｓ）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２
−オキソ−３−アセチジニル〕フタルイミドが泡
として得られる；〔α〕D＝−37°（ｃ＝１、クロロ
ホルム中）；MS：466（M+）。酢酸エチルから再
結晶化後、融点155℃の無色結晶が得られる；
〔α〕D＝−49.2°（ｃ＝0.8、クロロホルム）。 実施例 ２ 120mlの塩化メチレン中の9.7ｇ（20.8ミリモ
ル）のＮ−〔（3R，4R）−シス−１−（２，４−ジ
メトキシベンジル）−４−〔（Ｓ）−２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オ
キソ−３−アセチジニル〕フタルイミドの溶液
を、2.17ml（40.8ミリモル）のメチルヒドラジン
で処理する。この混合物を28℃で一液かきまぜ、
沈殿した物質を過し、液を減圧蒸発する。残
留物を70mlの酢酸エチル中に取り、得られた懸濁
液を過する。液を各回100mlで１回、次いで
150mlの塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒の蒸発後、5.2ｇ（74％）
の粗製の（3R，4R）−シス−３−アミノ−１−
（２，４−ジメトキシベンジル）−４−〔（Ｓ）−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル〕−２−アセチジノンが得られ、これを次の工
程においてそれ以上精製しないで使用する。 実施例 ３ 120mlの塩化メチレン中の5.2ｇ（15.47ミリモ
ル）の（3R，4R）−シス−３−アミノ−１−
（２，４−ジメトキシベンジル）−４−〔（Ｓ）−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル〕−２−アセチジノンおよび4.8ml（62ミリモ
ル）のブチレンオキシドのかきまぜた溶液を、
2.8ml（20ミリモル）の塩化カルボベンゾキシで
滴々処理し、この混合物を１時間かきまぜ、次い
で減圧蒸発する。得られた粗製物質を乾燥エーテ
ルで処理し、結晶性物質が得られ、これをシリカ
ゲルのカラム（粒度：230〜400メツシユ）のクロ
マトグラフイ−に付し、ヘキサン／酢酸エチル
（１：１）で溶離する。6.53ｇ（90％）のベンジ
ル（3R，4R）−シス−１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−４−〔（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ−３
−アゼチジンカルバメートが得られる；融点115
〜116℃；〔α〕D＝−46°（ｃ＝0.3、メタノール中）
。
実施例 ４ 450mlのアセトニトリル中の6.53g（13.87ミリモ
ル）のベンジル（3R，4R）−シス−１−（２，４
−ジメトキシベンジル）−４−〔（Ｓ）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２
−オキソ−３−アゼチジンカルバメートのかきま
ぜた溶液を、150mlの水中の6.0g（22.2ミリモル）
のカリウムペルオキソジサルフエートおよび
3.75g（21.55ミリモル）のリン酸水素二ナトリウ
ムの溶液で、90℃においてアルゴン雰囲気のもと
に滴々処理する。この混合物を２時間かきまぜ、
放冷し、PHを過剰のリン酸水素二ナトリウム（約
6g）の添加により６〜７に調整する。混合物を
過し、液と減圧蒸発する。残留物を200mlの
塩化メチレン中に取り、各回70mlの水で４回、次
いで70mlの塩化ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥
および蒸発後、油状残留物をシリカゲルのカラム
（粒度：230〜400メツシユ）のクロマトグラフイ
ーに付し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（７：３）
で溶離する。2.52g（56.7％）のベンジル（3R，
4R）−シス−４−〔（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ−３
−アゼチジンカルバメートが得られる；融点140
〜141℃；〔α〕D＝46°（ｃ＝0.5、メタノール中）。
この化合物の絶対立体配置は、Ｘ線構造分析によ
り確認された。 参考例 １ 40mlのメタノール中の320mg（0.68ミリモル）
のベンジル（3R，4R）−シス−１−（２，４−ジ
メトキシベンジル）−４−〔（Ｓ）−２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オ
キソ−３−アゼチジンカルバメートの溶液を、
4gのアンバーライトIR120（H+型）の存在下に一
夜かきまぜる。この混合物を過し、ポリマー物
質を注意して各回20mlのメタノールで２回洗浄す
る。合わせた液を蒸発し、272mg（97.2％）の
純粋なベンジル（3R，4R）−シス−４−〔（Ｓ）−
１，２−ジヒドロキシエチル〕−１−（２，４−ジ
メトキシベンジル）−２−オキソ−３−アゼチジ
ンカルバメートが得られる。 参考例 ２ 18mlのメタノール中の90mg（0.21ミリモル）の
ベンジル（3R，4R）−シス−４−〔（Ｓ）−１，２
−ジヒドロキシエチル〕−１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−２−オキソ−３−アゼチジンカル
バメートの溶液を、かきまぜながら、２mlの水中
の60mg（0.28ミリモル）のメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウムで滴々処理する。この混合物を１時間かきま
ぜ、過し、液を減圧蒸発する。残留物を20ml
の酢酸エチル中に取り、各回10mlの水で２回洗浄
し、次いで10mlの塩化ナトリウム溶液で洗浄す
る。乾燥し、蒸発した後、66mg（76％）の純粋な
ベンジル（3R，4R）−シス−１−（２，４−ジメ
トキシベンジル）−４−ホルミル−２−オキソ−
３−アゼチジンカルバメートが得られる；融点
147〜149℃（酢酸エチル／ヘキサン）；〔α〕D＝−
32℃（ｃ＝0.2、メタノール中）。 実施例 ５ ａ 100mlの塩化メチレン中の0.9g（5.4ミリモル）
の２，４−ジメトキシベンジルアミンの、室温
においてかきまぜた、溶液に、3gのモレキユ
ラーシーブ４Åを加え、20分後、0.7（5.4ミリ
モル）のイソプロピリデン−Ｌ−グリセルアル
デヒドおよび5gの無水硫酸マグネシウムを加
える。この混合物を引き続いて室温でさらに１
時間かきまぜる。イソプロピリデン−Ｌ−グリ
セルアルデヒト（２，４−ジメトキシベンジ
ル）イミンの生ずる有機溶液をアルゴン雰囲気
のもとに−20℃に冷却し、かきまぜながら、
0.88ml（5.4ミリモル）のトリエチルアミンで
処理する。次いで、20mlの乾燥塩化メチレン中
の1.25g（5.6ミリモル）の塩化フタロイルグリ
シルの溶液を１時間以内に滴下し、この混合物
を引き続いて室温で一夜かきまぜる。混合物を
実施例１に記載するように処理し、クロマトグ
ラフイー後、1.77g（70％）のＮ−〔（3S，4S）−
シス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４
−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル〕−２−オキソ−３−アゼチ
ジニル〕フタルイミドが泡として得られる；
〔α〕D＝41°（ｃ＝0.8、クロロホルム）；MS：
466（M+）。酢酸エチルから再結晶後、結晶生成
物が得られる；〔α〕D＝＋48°（ｃ＝0.6、クロロ
ホルム）。 ｂ 1.6g（3.4ミリモル）のＮ−〔（3S，4S）−シス
−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−
〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル〕−２−オキソ−３−アゼチジ
ニル〕フタルイミドから、実施例２におけるよ
うにして、1.0g（87％）の粗製の（3S，4S）−
ジス−３−アミノ−１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−アゼ
チジノンが得られる。 ｃ 1.0g（3.0ミリモル）の（3S，4S）−シス−３
−アミノ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）
−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン−４−イル〕−２−アゼチジノンか
ら、実施例３におけるようにして、1.2g（85％）
のベンジル（3S，4S）−シス−１−（２，４−
ジメトキシベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−
２−オキソ−３−アゼチジンカルバメートが得
られる；融点115〜117℃。 ｄ ベンジル（3S，4S）−シス−（２，４−ジメ
トキシベンジル）−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキ
ソ−３−アゼチジンカルバメートから、実施例
４におけるようにして、ベンジル（3S，4S）−
シス−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ−３
−アゼチジンカルバメートを製造することがで
きる。 ｅ ベンジル（3S，4S）−シス−１−（２，４−
ジメトキシベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−
２−オキソ−３−アゼチジンカルバメートは、
参考例１におけるようにして、ベンジル（3S，
4S）−シス−４−〔Ｒ−１，２−ジヒドロキシ
エチル〕−１−（２，４−ジメトキシベンジル）
−２−オキソ−３−アゼチジンカルバメートに
転化することができる。 ｂ ベンジル（3S，4S）−シス−４−〔（Ｒ）−１，
２−ジヒドロキシエチル〕−１−（２，４−ジメ
トキシベンジル）−２−オキソ−３−アゼチジ
ンカルバメートから、参考例２におけるように
して、ベンジル（3S，4S）−シス−１−（２，
４−ジメトキシベンジル）−４−ホルミル−２
−オキソ−３−アゼチジンカルバメートを得る
ことができる。 実施例 ６ ａ 7.0g（0.015モル）のベンジル（3S，4S）−シ
ス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−
〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル〕−２−オキソ−３−アゼチジ
ンカルバメートを、100mlのアセトニトリル中
に溶かす。この溶液を、6.5g（0.024モル）のカ
リウムペルオキソジサルフエートおよび4.2g
（0.024モル）のリン酸水素二ナトリウムの、98
℃に加熱した、溶液に滴下する。添加の間、
10gのリン酸水素二ナトリウムをさらに添加し
て、前記PH値を保持する。この混合物を14時間
かきまぜ、引き続いて冷却し、過し、部分的
に蒸発する。水相を引き続いて酢酸エチルで抽
出する。有機相を連続して水および水性塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、過し、蒸発する。得られる油を、シリカ
ゲル〔230〜400メツシユ、溶離剤としてｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル（１：１）〕のクロマトグ
ラフイーに付す。3.9g（82％）のベンジル（3S，
4S）−シス−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキ
ソ−３−アゼチジンカルバメートが無色結晶と
して得られる；融点142℃。MS：305（Ｍ−
CH3）；〔α〕＝＋57°（ｃ＝0.5、メタノール中）。 ｂ 350mg（1.09ミリモル）のベンジル（3S，4S）
−シス−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ−
３−アゼチジンカルバメートを、25mlのメタノ
ール中に溶かし、室温において10gのアンバー
ライトIR120（H+型；メタノールで予備洗浄し
たもの）の存在下に12時間かきまぜる。この混
合物を引き続いて過し、232mg（1.08ミリモ
ル）のメタ過ヨウ素酸ナトリウムの溶液で滴々
処理する。２時間混合した後、この混合物を部
分的に蒸発し、酢酸エチルで抽出する。有機相
を連続的に水および水性塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、蒸
発する。250mg（92％）のベンジル（3S，4S）
−シス−４−ホルミル−２−オキソ−３−アゼ
チジンカルバメートが得られる。MS：248
（M+）。 実施例 ７ 5gのモレキユラーシーブ４Åを含有する60ml
の塩化メチレン中に、アルゴン雰囲気中でかきま
ぜながら、1g（3.87ミリモル）の（１，２：３，
４）−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラ
クト−ヘキソジアルド−１，５−ピラノースを溶
かす。この溶液を、10mlの塩化メチレン中の
0.68g（４ミリモル）の２，４−ジメトキシベンジ
ルアミンの溶液で、室温において滴々処理する。
この溶液室温で30分間かきまぜ、次いで−20℃に
冷却し、0.65ml（0.47g、4.6ミリモル）のトリエ
チルアミンで処理し、数分後、20mlの塩化メチレ
ン中の0.8g（0.40ミリモル）の溶液で処理する。
この混合物を室温に加温し、次いで1.5時間かき
まぜる。過後、得られた有機溶液を各回150ml
の水で２回、次いで10mlの塩化ナトリウム水溶液
で１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を蒸発し、シクカゲルでクロマトグラフ
精製〔230〜400メツシユ；溶離剤としてｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル（１：１）〕後、1.8g（75％）の
Ｎ−〔シス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）
−２−オキソ−４−〔（3aαH、8bαH）−テトラヒ
ドロ−２，２，７，７−テトラメチル−5H−ビ
ス〔１，３〕ジオキソロ〔４，５−ｂ：4′，5′−
ｄ〕ピラン−５−イル〕−３−アゼチジニル〕フ
タルイミドが泡として得られる；〔α〕D＝−27°
（ｃ＝１％、メタノール中）；MS：594（M+）；
IR：1767，1722cm-1（KBr）。 実施例 ８ 2.0g（11.76ミリモル）のシクロヘキシリデン−
Ｄ−グリセルアルデヒドを８mlの無水塩化メチレ
ン中に溶かし、室温において2.06g（12.35ミリモ
ル）の２，４−ジメトキシベンジルアミンで処理
する。30分間かきまぜた後、この混合物を０℃に
冷却し、1.96ml（14.11ミリモル）のトリエチル
アミンで処理し、次いで４mlの塩化メチレン中の
2.76g（12.35ミリモル）の塩化フタロイルグリシ
ルの溶液で処理する。この混合物を室温で12時間
かきまぜ、次いで100mlの塩化メチレンで希釈し、
連続的に30mlの水、30mlの0.1N塩酸、30mlの水
および30mlの塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発により除去
し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフイー
〔230−400メツシユ；溶離剤として酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン（１：１）〕により処理する。4.3g
（72％）のＮ−〔（3R，4R）−１−（２，４−ジメ
トキシベンジル）−４−〔（Ｓ）−１，４−ジオキサ
スピロ〔4.5〕デク−２−イル〕−２−オキソ−３
−アゼチジニル〕フタルイミド；〔α〕D＝−18°
（ｃ＝0.5、メタノール中）。 C28N30N2O7についての元素分析： 計算値：Ｃ 66.39，Ｈ 5.97，Ｎ 5.53％。 実測値：Ｃ 65.94，Ｈ 5.94，Ｎ 5.57％。 IR（KBr）cm-1：3435，1768，1721，1589，
1508，1208。 NMR（CDCI3）1.2−1.6（10H，ｍ，（CH2）5）、 δ（ppm）：3.35（1H，dd，６および９Hz，Ｈ−
４）、3.5−3.8（2H，ｍ，Ｏ−CH2）
3.81および3.82（6H，2s，2xOCH3）、
4.20（1H，ｍ，Ｏ−CH）、4.15および
4.90（2H，2d，14Hz，Ｎ−CH2−Ar）、
5.25（1H，ｄ，６Hz，H3）、6.50（2H，
ｍ，2HAr）、7.27（1H，ｄ，Ar）、
7.85（4H，ｍ，Ar）。 MS： M+：506 実施例 ９ 100mlの塩化メチル中の0.9g（５，４ミリモル）
の３，４−ジメトキシベンジルアミノの、室温に
おいてかきまぜた、溶液に、3gのモレキユラー
シーブ４Åを加え、20分後、0.7g（5.4ミリモル）
のイソプロピリデン−Ｌ−グリセルアルデヒドお
よび5gの無水硫酸マグネシウムを加える。次い
で、この混合物を室温において１時間かきまぜ
る。得られるイソプロピリデン−Ｌ−グリセルア
ルデヒド（３，４−ジメトキシベンジル）イミン
の有機溶液をアルゴンのものに−20℃に冷却し、
かきまぜながら、0.88ml（5.4ミリモル）のトリ
エチルアミンで処理する。次いで、20mlの乾燥塩
化メチレン中の1.25g（5.6ミリモル）の塩化フタ
ロイルグリシルの溶液を１時間以内に滴下し、引
き続いてこの混合物を室温で一夜かきまぜる。こ
の混合物を実施例１に記載するように仕上げ、ク
ロマトグラフイー後、1.56g（62％）のＮ−（3S，
4S）−シス−１−（３，４−ジメトキシベンジル）
−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル〕−２−オキソ−３−アゼチ
ジニル〕フタルイミドが泡として得られる；〔α〕
D＝＋16.2°（ｃ＝1.0、メタノール中）；MS：466
（M+）。 C25H26N2O7についての元素分析： 計算値：Ｃ 64.37，Ｈ 5.62，Ｎ 6.01％。 実測値：Ｃ 63.53，Ｈ 5.72，Ｎ 5.96％。 IR（KBrcm-1）：3430，1766，1721，1609，1517。 参考例 ３ 20.8g（44.59ミリモル）のＮ−〔（3S，4S）−シス
−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−
〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕
ブタルイミドを300mlのテトラヒドロフラン／水
（２：１）中に溶かし、1.5g（7.88ミリモル）のｐ
−トルエンスルホン酸−水和物で処理する。この
混合物を還流条件下に48時間おだやかに加熱し、
次いで冷却する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の
添加によりPH値を調整し、得られた溶液を、かき
まぜながら10.5g（49.11ミリモル）のメタ過ヨウ
素酸ナトリウムの水溶液で処理する。１時間後、
この混合物を過し、母液を部分的に減圧蒸発す
る。得られた水溶液を、200mlの酢酸エチルで２
回抽出する。有機相を連続的に200mlの水および
150mlの塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発し、クロマトグ
ラフイー〔230〜400メツシユ：溶離剤として酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン（７：３）による精製後、
Ｎ−〔（3S，4S）−シス−１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−４−ホルミル−２−オキソ−３−
アゼチジニル〕フタルイミドが15.96g（90.8％）
の収量で得られる。 NMR（CDCI3）δ（ppm）：3.80（6H，ｓ，
2xOCH3）、4.10（1H，dd，３および
５Hz，CH−CHO）、4.55（2H，ｓ，
Ｎ−CH2）、5.50（1H，ｄ，５Hz，Ft
−CH）、6.40（2H，ｍ，Ar）、7.20
（1H，ｍ，Ar）、7.70（4H，ｓ，Ar）、
9.50（1H，ｄ，３Hz，CHO）。 参考例 ４ ａ 9.8g（26ミリモル）のジクロム酸ピリジニウ
ムを20mlの無水ジメチルホルムアミド中に溶か
し、20mlの無水ジメチルホルムアミド中の5.1g
（13ミリモル）のＮ−〔（3S，4S）−シス−１−
（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ホルミル
−２−オキソ−３−アゼチジニル〕フタルイミ
ドの溶液で室温において処理する。この混合物
を室温で12時間かきまぜ、次いで氷／水中に注
入する。この混合物を各回100mlの酢酸エチル
で２回抽出する。合わせた有機相を連続的に
100mlの水で２回、次いで100mlの塩化ナトリウ
ム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を蒸発した後、2.5g（48％）の（3S，
4S）−シス−１−（２，４−ジメトキシベンジ
ル）−３−フタルイミド−２−アゼチジノン−
４−カルボン酸が泡として得られる。 MS：410（M+），263。 IR（KBr，cm-1）：2500，1767，1724，1612，
1509。 NMR（d6−DMSO） δ（ppm）：4.85（6H，ｓ，2xOCH3）、4.20（1H，
ｄ，5.5Hz，CH−COOH）、4.40お
よび4.90（2H，2d，14Hz，Ｎ−
CH2）、5.55（1H，ｄ，5.5Hz，Ft−
CH）、6.50（2H，ｍ，Ar）、7.30
（1H，ｍ，Ar）、7.80（4H，ｍ，
Ar）。 ｂ 無水エーテル中の250mg（0.61ミリモル）の
3S，4S）−シス−（２，４−ジメトキシベンジ
ル−３−フタルイミド−２−アゼチジノン−４
−カルボン酸の懸濁液を、窒素ガスの発生が止
むまで、ジアゼメタンのエーテル溶液の20mlで
処理する。この混合物を蒸発し、残留物をシリ
カゲルのクロマトグラフイ−〔230〜400メツシ
ユ；溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
（１：１）〕により精製する。200ml（77％）の
（3S，4S）−シス−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−フタルイミド−２−アゼチジノ
ン−４−カルボン酸メチルエステルが得られ
る。 NMR（CDCI3）δ（ppm）： 3.63（3H，ｓ，COOCH3）、3.81（6H，ｓ，
２×OMe）、4.20（1H，ｄ，5.5Hz，CH
COOMe）、4.40および4.90（2H，2d，14
Hz，Ｎ−CH2）、5.49（1H，ｄ，5.5Hz，Ft
−CH）、6.50（2H，ｍ，Ar）、7.20（1H，
ｍ，Ar）、7.90（4H，ｍ，Ar）。 参考例 ５ ａ 100mlの塩化メチレン中の0.9g（5.4ミリモル）
の２，４−ジメトキシベンジルアミンの、室温
においてかきまぜた、溶液に3gのモノキユラ
ーシーブ４Åを加え、20分後、0.7g（5.4ミリモ
ル）のイソプロピリデン−Ｌ−グリセルアルデ
ヒドおよび5gの無水硫酸マグネシウムを加え
る。この混合物を引き続いて室温において１時
間かきまぜる。イソプロピリデン−Ｌ−グリセ
ルアルデヒド（２，４−ジメトキシベンジル）
イミンの生ずる有機溶液をアルゴン中で−20℃
に冷却し、かきまぜながら0.88ml（5.4ミリモ
ル）のトリエチルアミンで処理する。次いで、
20mlの乾燥塩化メチレン中の1.25g（5.6ミリモ
ル）の塩化フタロイルグリシルの溶液を１時間
以内に滴下し、次いでこの混合物を室温で一夜
かきまぜる。混合物を各回100mlの水で３回、
次いで100mlの塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。この溶液を、蒸発
し、残留物をシリカゲル（230〜400メツシユ）
のクロマトグラフに付し、ヘキサン／酢酸エチ
ル（１：１）で溶離する。1.77g（70％）のＮ−
〔（3S，4S）−シス−１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−４−〔Ｒ−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ−
３−アゼチジニル〕フタルイミドが泡として得
られる；〔α〕D＝＋41°（ｃ＝0.8、クロロホル
ム）；MS：466（M+）。 ｂ 2.5gの塩化メチレン中の149.3g（0.32モル）の
Ｎ−〔（3S，4S）−シス−１−（２，４−ジメト
キシベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オ
キソ−３−アゼチジニル〕フタルイミドの溶液
を、34ml（0.64モル）のメチルヒドラジンで処
理する。この混合物を−28℃で一夜かきまぜ、
沈殿した物質を過し、液を減圧蒸発する。
残留物を1.2の酢酸エチル中に取り、得られ
た懸濁液を過する。液を各回500mlの水で
３回、次いで500mlの塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発
した後、104.3g（86.8％）の粗製の（3S，4S）−
シス−３−アミノ−１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−アゼ
チジノンが得られ、これを次の工程においてそ
れ以上精製せずに使用する。 ｃ 1.5の塩化メチレン中の1.0g（3.0ミリモル）
の（3S，4S）−シス−３−アミノ−１−（２，
４−ジメトキシベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル〕−２−アゼチジノンおよび104ml（1.2モル）
のブチレンオキシドのかきまぜた溶液を、57.6
ml（0.4モル）の塩化カルボベンゾキシで滴々
処理する。得られた粗成物質を２の乾燥エー
テルで処理し、結晶性物質が得られる。 122.6g（84％）のベンジル（3S，4S）−シス
−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−
〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル〕−２−オキソ−３−アゼチジ
ンカルバメートが得られる；融点115〜116℃；
〔α〕D＝＋48°（ｃ＝0.3、メタノール中）。 ｄ 1000mlのテトラヒドロフランおよび400mlの
水中の160g（0.34モル）のベンジル−（3S，4S）
−シス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−
４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル〕−２−オキソ−３−アゼ
チジンカルバメートの溶液を、60℃において
8gのｐ−トルエンスルホン酸の存在下に一夜
かきまぜる。この混合物を飽和重炭酸ナリトウ
ム溶液で中和し、テトラヒドロフランを蒸発す
る。次いで、水溶液を２の酢酸エチルで抽出
する。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した後、
142g（97.2％）の純粋なベンジル（3S，4S）−
シス−４−〔（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチ
ル〕−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２
−オキソ−３−アゼチジンカルバメートが得ら
れる；融点177〜178℃（メタノール）。 ｅ 1000mlのテトラヒドロフラン中の142g（0.33
モル）のベンジル（3S，4S）−シス−４−
〔（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル〕−１−
（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−
３−アゼチジンカルバメートの溶液を、かきま
ぜながら、600mlの水中の76.8g（0.359モル）の
メタ過ヨウ素酸ナトリウムの溶液で滴々処理す
る。この混合物を１時間かきまぜ、過し、
液を減圧蒸発する。残留物を400mlの酢酸エチ
ル中に取り、各回100mlの水で２回、次いで50
mlの塩化ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥およ
び蒸発した後、105g（87.8％）の純粋なベンジ
ル（3S，4S）−シス−１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−４−ホルミル−２−オキソ−３
−アゼチジンカルバメートが得られる；融点
145〜147℃（酢酸エチル／ヘキサン）；〔α〕D＝
＋13.7°（ｃ＝１、クロロホルム中）。 ｆ 4.27g（113ミリモル）のホウ水素化ナトリウ
ムを1.6の無水エタノール中に溶かし、０℃
に冷却する。この溶液を720mlのエタノール／
テトラヒドロフラン（１：１）中の90g（226ミ
リモル）のベンジル（3S，4S）−シス−１−
（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ホルミル
−２−オキソ−３−アゼチジンカルバメートの
溶液で滴々処理する。この混合物を０℃で２時
間かきまぜ、引き続いて350mlの飽和硫酸ナト
リウム水溶液で処理し、45分間かきまぜる。
過し、溶媒を蒸発した後、残裏物を1.5の酢
酸エチル中に取り、反応液が中性になるまで、
洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、部分的に
蒸発すると、72.2g（79.6％）のベンジル（3S，
4S）−シス−１−（２，４−ジメトキシベンジ
ル）−４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−３
−アゼチジンカルバメートが無色結晶の形で得
られる；融点138℃；〔α〕D＝＋41.6°（ｃ＝１、
メタノール中）。 C21H24N2O6についての元素分析： 計算値： Ｃ 62.99，Ｈ 6.04，Ｎ 7.00％。 実測値： Ｃ 62.76，Ｈ 6.09，Ｎ 6.96％。 IR （KBr）cm-1： 1718，1698，1615，1589。 NMR （CDCI3）δ（ppm）： 2.45（1H，dd，OH）、3.55〜3.75（2H，広
い，CH−CH2−）、3.79（6H，ｓ，２×
OCH3）、4.35（2H，ｓ，Ｎ−CH2）、5.08
（2H，ｓ，φ−CH2）、5.02〜5.18（1H，
dd，５および９Hz，Ｈ−３）、6.06（1H，
ｄ，９Hz，NH）、6.43（2H，ｍ，Ar）、
7.15（1H，ｍ，Ar）、7.31（5H，ｍ，C6
H5）。 MS： 292（Ｍ−BzOH）。 ｇ 600mlの塩化メチレン中の30g（74.9ミリモル）
のベンジル（3S，4S）−シス−１−（２，４−
ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシメチル
−２−オキソ−３−アゼチジンカルバメートの
溶液を、21.22gのクロロスルホニルイソシアネ
ート（２当量）で処理する。15分後、この混合
物を20.9g（27当量）の亜硫酸ナトリウムの、５
℃に冷却した、水溶液に滴下する。この混合物
を２時間かきまぜ、次いで塩化メチレンで希釈
する。有機相を分離し、次いで塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、12時間硫酸ナトリウムで乾燥
する。有機相を引き続いて硫酸マグネシウムで
処理し、さらに２時間かきまぜる。過し、溶
媒を蒸発し、残留物をエーテルで処理し、得ら
れた結晶を過し、エーテルで洗浄する。
32.6g（97％）の（3S，4S）−シス−３−ベンジ
ルオキシカルボキシアミド−４−カルバモイル
オキシメチル−１−（２，４−ジメトキシベン
ジル）−２−アゼチジノンが得られる；融点178
〜179℃；〔α〕D＝＋84.7°（ｃ＝0.8、クロロホル
ム中）。 C22H25N3O7についての元素分析： 計算値： Ｃ 59.59，Ｈ 5.68，Ｎ 9.48％。 実測値： Ｃ 59.17，Ｈ 5.69，Ｎ 9.37％。 IR （KBr）cm-1： 1761，1708，1618，1587。 ｈ 270mlのアセトニトリルおよび130mlの水中の
11.9g（26.8ミリモル）の（3S，4S）−シス−３
−ベンジルオキシカルボキシアミド−４−カル
バモイルオキシメチル−１−（２，４−ジメト
キシベンジル）−アゼチジノン、14.5g（53.5ミ
リモル）のカリウムペルオキソジサルフエー
ト、13.98g（80.3ミリモル）のリン酸水素二カ
リウムおよび1.33g（5.36ミリモル）硫酸銅六水
和物の懸濁液を、アルゴン雰囲気中でPH6.5〜
7.0（時々10gのリン酸水素二カリウムを添加す
る）において3.5時間95℃に加熱する。冷却し、
過した後、水相を廃棄し、有機相を蒸発す
る。残留物を酢酸エチル中に取り、水と塩化ナ
トリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾
燥し、過し、溶媒を蒸発した後、残留物をエ
ーテル中に取り、過する。粗製結晶（8.9g）
をS102のクロマトグラフイー〔300g，40〜
63μm、クロロホルム／メタノール／酢酸エチ
ル（85：10：５）〕に付する。5.5g（70％）の
（3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシカルボ
キシアミド−４−カルバモイルオキシメチル−
２−アゼチジノンが無色の結晶として得られ
る；〔α〕D＝＋61.2°（ｃ＝１、メタノール中）；
融点193〜195℃。 C13H15N3O5についての元素分析： 計算値： Ｃ 53.24，Ｈ 5.16，N14.33％。 実測値： Ｃ 53.40，Ｈ 5.24，N14.35％。 IR （KBr）cm-1： 2414，3315，1757，1701，1610，1540，
1498。 NMR （d6−DMSO）δ（ppm）： 3.31〜4.06（3H，ｍ，CH−CH2−）、4.95
（1H，dd，4.5および９Hz，Ｈ−３）、5.06
（2H，ｓ，φ−CH2）、6.53（2H，広い，
NH2）、7.35（5H，ｓ，C6H5）、7.95（1H，
ｄ，９Hz，Ｃ−３ NH−CO）、8.35（1H，
ｓ，NH−CO）。 MS（CI，NH3）： 251（Ｍ＋Ｈ）+−CONH。 ｉ 200mlの無水ジオキサン中の5.4g（1.84ミリモ
ル）の（3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシ
カルボキシアミド−４−カルバモイルオキシメ
チル−２−アゼチジノンを、室温において4.3g
（1.3当量）のピリジン／三酸化イオウ錯体で処
理する。得られた懸濁液を３時間かきまぜ、次
いでさらに0.99g（0.3当量）のピリジン／三酸
化イオウ錯体で処理し、この混合物をさらに１
時間かきまぜる。さらに1.37g（0.4当量）のピ
リジン／三酸化イオウ錯体を加え、さらに２時
間かきまぜた後、溶媒を部分的に減圧下に除去
し、残留物を110mlの飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で処理する。得られたかつ色溶液を冷蔵庫
内に12時間放置し、得られた結晶を過する。
母液をクロマトグラフイー〔MCIゲル、水／
エタノール（１：１〜９：１）〕に付す。凍結
乾燥後、3.5g（49％）の（3S，4S）−シス−３
−ベンジルオキシカルボキシアミド−４−カル
バモイオキシメチル−２−アゼチジノン−１−
スルホン酸ナトリウムが無色粉末として得られ
る；〔α〕D＝＋29.6°（ｃ＝0.5、水中）。 C13H14N3O3SNaについての分析値： 計算値：C39.50，H3.57，N10.63％。 実測値：C39.41，H3.45，N10.36％。 IR （KBr）cm-1： 1798，1758，1739，1693，1584，1547。 NMR （d6−DMSO）δ（ppm）： 3.9〜4.4（3H，ｍ，CH−CH2）、4.9（dd，
1H，NH−CH）、5.1（ｓ，2H，φ−
CH2）、6.4（2H，広い，NH2）、7.4（5H，
ｓ，C6H5）、8.0（1H，ｄ，NH）。 ｋ 3.065g（7.75ミリモル）の（3S，4S）−シス−
ベンジルオキシカルボキシアミド−４−カルバ
モイルオキシメチル−２−アゼチジノン−１−
スルホン酸ナトリウム塩を180mlの無水メタノ
ール中に溶わし、1.5gの10％パラジウム／炭素
の存在で水素化する。触媒を過により除去
し、得られた溶液を蒸発させる。202g（100％）
の（3S，4S）−シス−３−アミノ−４−カルバ
モイルオキシメチル−２−オキソ−１−アゼチ
ジンスルホン酸ナトリウム塩が得られる。 IR （KBr）cm-1： 3444，3207，1754，1725，1611，1249。 ｌ 1.62g（6.20ミリモル）の（3S，4S）−３−ア
ミノ−４−カルバモイルオキシメチル−２−オ
キソ−１−アゼチジンスルホン酸ナトリウム塩
と180mlの酢酸／水（２：１）中に溶かし、
3.27g（6.83ミリモル）の（Ｚ）−２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−〔〔１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−１−メチルエトキシ〕イミノ〕
−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステルで処
理する。この混合物を室温で12時間処理する。
さらに60mg（0.12ミリモル）の前述のチオエス
テルを加え、かきまぜながらさらに３時間続け
る。アセトンを減圧除去し、50mlの水を加え
る。得られた結晶を過し、少量の水で洗浄す
る。母液を部分的に蒸発（37℃，15mmHg）し、
残留物をクロマトグラフイー（MCIゲル、H2
Ｏ）に付す。凍結乾燥後、2.28g（77％）の
（3S，4S）−３−〔２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（Ｚ）−〔〔１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１−メチルエトキシ〕イミノ〕アセトア
ミド〕−４−カルバモイルオキシメチル−２−
オキソ−１−アゼチジンスルホン酸ナトリウム
塩が得られる。 IR （KBr）cm-1： 1766，1723，1683，1617，1531，1458，
1369。 NMR （d6−DMSO）δ（ppm）： 1.35（15H，ｓ，５×CH3）、4.0〜4.15（3H，
Ｈ−４およびCH 2−OCONH2）、5.25（1H，
dd，Ｈ−３）、6.5（2H，広い，CONH2）、
6.7（1H，ｓ，Ｈ−チアゾール）7.25（2H，
ｓ，NH2）、8.9（1H，ｄ，CO−NH）。 ｍ 2.2g（3.98ミリモル）の（3S，4S）−３−〔２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−〔〔１
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルエト
キシ〕イミノ〕アセトアミド〕−４−カルバモ
イルオキシメチル−２−オキソ−１−アゼチジ
ンスルホン酸ナトリウム塩を、氷冷しながら、
５mlのトリフルオロ酢酸で処理する。氷浴を除
去し、混合物を室温において30分間かきまぜ
る。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下に除去す
る（20℃、15mmHg）。得られた結晶を過し、
エーテルで洗浄し、高い減圧下に乾燥する。水
性逆相クロマトグラフイー後、凍結乾燥する
と、1.51g（76.6％）の（3S，4S）−３−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔１
−カルボキシ−１−メチルエトキシ〕イミノ〕
アセトアミド〕−４−カルバモイルオキシメチ
ル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸が
得られる：〔α〕D＝＋35.7°（ｃ＝0.3、水中）。 C14H18N6O10S2についての元素分析： 計算値：C34.01，H3.67，N17.00％。 実測値：C34.52，H3.72，N16.63％。 IR （KBr）cm-1： 1764，1722，1680，1637。 NMR （d6−DMSC）δ（ppm）： 1.50（6H，ｓ，２×CH3）、4.00〜4.20（3H，
CH−CH2）、5.35（1H，dd，4.5および９
Hz，Ｈ−３）、6.50（3H，広い，NH+/3また
はCOOH，CONH2）、6.90（1H，ｓ，チア
ゾール5H）、9.15（1H，ｄ，９Hz，
CONH）。 節１）において試薬として使用した２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔（Ｚ）−１−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−１−メチルエトキシ〕
イミノ〕−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステ
ルは、次のようにして製造できる。 ｎ 43g（200ミリモル）の２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
−酢酸エチルエステルを、1.2のジメチルホ
ルムアミド中に溶かす。窒素雰囲気中で、
89.2g（400ミリモル）のｔ−ブチル２−ブロモ
−２−メチル−プロピオネートを除々に加え、
次いで110.6g（800ミリモル）の微粉末の炭酸カ
リウムを加える。この混合物を45℃で12時間か
きまぜる。室温に冷却した後、４を水を加
え、この混合物を3.5の酢酸エチルで抽出す
る。有機相を２の水で３回洗浄する。水を再
び1.5の酢酸エチルて抽出する。合わせた酢
酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発乾固する。エーテルから再結晶化後、61.4g
（85.9％）の２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−〔〔（Ｚ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１−メチルエトキシ〕イミノ〕−酢酸エチ
ルエステルが得られる；融点171℃。 ｏ 240g（671.5ミリモル）の２−（２−アミノ−
４−チアゾリル−２−〔〔（Ｚ）−１−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−１−メチルエトキシ〕イミ
ノ−酢酸エチルエステルを、1.3のメタノー
ルおよび1.34の1N水酸化ナトリウム水溶液
中で、50℃において12時間かきまぜる。メタノ
ールを蒸発により除去し、水相を１の酢酸エ
チルで２回洗浄した。生成物は、1.34の1N
塩酸水溶液の添加後、結晶化する。０℃に冷却
後、結晶を過し、連続的に水、アセトニトリ
ルおよびエーテルで洗浄し、40℃で減圧乾燥す
る。このようにして得られた生成物は12％の水
をもつて結晶化し、かきまぜながらアセトニト
リル中に２時間入れて水を除去する。過し、
40℃において減圧乾燥した後、177.7g（80.3％
の２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
〔〔（Ｚ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−
メチルエトキシ〕イミノ〕−酢酸が得られる；
融点178〜179℃（水分0.4％）。 ｐ 28.8g（86.4ミリモル）の２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−〔〔（Ｚ）−１−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−１−メチルエトキシ〕イミ
ノ〕−酢酸を、360mlのアセトニトリル中に溶か
す。14.4ml（130.5ミリモル）のＮ−メチルモ
ルホリンを、かきまぜながら、加える。10分
後、34.6g（103.5ミリモル）の２，２−ジチオ
−ビス−ベンズチアゾールを加え、得られた懸
濁液を０℃に冷却する。20.2ml（117ミリモル）
のトリエチルホスフアイト（２時間以内にゆつ
くり加える）をゆつくり添加した後、この懸濁
液を０℃で12時間かきまぜる。生成物を過
し、連続的に冷アセトニトリル、ジイソプロピ
ルエーテルおよび石油エーテルで洗浄し、室温
において減圧乾燥する。２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２〔〔（Ｚ）−１−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−１−メチルエトキシ〕イミノ−
酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステル
（33.7g＝81.5％）が得られる；融点139〜140
℃。 参考例 ６ ａ 17g（42.7ミリモル）のベンジル（3S，4S）−
シス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４
−ホルミン−２−オキソ−３−アゼチジンカル
バメート〔実施例13e）〕を、100mlの塩化メチ
レンおよび100mlのｎ−プロパノール中に溶か
す。この溶液を3.5g（50.3ミリモル）のヒドロ
キシルアミン塩酸塩で処理し、次いで4.2ml
（52ミリモル）のピリジンで処理する。混合物
を２時間還流下に加熱する。塩化メチレンを引
き続いて蒸留し、100mlのｎ−プロパノール中
の6.3g（57ミリモル）の二酸化セレンを滴々加
える。この混合物を還流下に２時間加熱し、室
温に冷却し、過する。得られた溶液を減圧蒸
発する。得られた油を100mlのｎ−プロパノー
ル中に溶かし、蒸発する。この手順を２回反復
する。生ずる部分的に結晶質の残留物を250ml
の塩化メチレン中に取り、連続した各場合200
mlの水および塩化ナトリウム溶液で２回洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、そして
溶媒を蒸発した後、残留物を70mlのｎ−プロパ
ノール中に取る。この溶液を冷蔵庫内に12時間
放置する。16.4g（97％）のベンジル（3S，4S）
−シス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−
４−シアノ−２−オキソ−３−アゼチジンカル
バメートが得られる；融点152〜153℃；〔α〕D
＝＋10.6°（ｃ＝１、クロロホルム中）。 MS： 395（M+）。 ｂ 15.72g（58.2ミリモル）のカリウムペルオキ
ソジサルフエートおよび9.5g（54.8ミリモル）
のリン酸水素二カリウムを、480mlの水中に溶
かす。この溶液を80℃に加熱し、10mlの水中の
1.2gの硫酸銅溶液で処理する。得られた懸濁液
を180mlのアセトニトリルで希釈し、300mlのア
セトニトリル中の14.4gのベンジル（3S，4S）
−シス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−
４−シアノ−２−オキソ−３−アゼチジンカル
バメートの溶液で、滴々処理する。この混合物
を還流条件下に2.5時間加熱し、次いで冷却し、
過し、部分的に蒸発する。生ずる油状水溶液
を酢酸エチルで抽出し、有機相を連続的に飽和
重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩化ナトリ
ウム溶液で３回洗浄する。乾燥し、溶媒を蒸発
した後、得られた油をシリカゲルのクロマトグ
ラフイー〔230〜400メツシユ、溶離剤として、
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）〕に付す。
6.1g（68.3％）のベンジル（3S，4S）−シス−４
−シアノ−２−オキソ−３−アゼチジンカルバ
メートが得られる；融点163〜165℃。MS：
245（M+）。 ｃ 6.16g（25ミリモル）のベンジル（3S，4S）−
シス−４−シアノ−２−オキソ−３−アゼチジ
ンカルバメート45mlのジメチルスルホキシド中
に溶かし、5.58mlの30％の過酸水溶液で処理す
る。温度が25℃に低下した後、混合物を５mlの
1N水酸化ナトリウム水溶液で処理する。温度
は55℃に上昇する。45分間かきまぜた後、沈殿
が形成する。20mlの酢酸エチルを加え、得られ
た結晶を過する。結晶を水性エタノールと無
水エーテルで洗浄する。2.48g（37.5％）のベン
ジル（3S，4S）−４−カルバモイル−２−オキ
ソ−３−アゼチジンカルバメートが得られる；
融点248〜249℃；〔α〕D＝＋13°（ｃ＝１、ジメ
チルスルホキシド中）。 母液を部分的に蒸発し、さらに0.53gの生成
物が単離される。このようにして得られた母液
を水で希釈し、MCIゲルのクロマトグラフイ
ー〔エタノール／水（３：７）、溶離剤〕に付
す。最終生成物の合計の収量は、3.5g（53％）
である。 ｄ 7.9g（30ミリモル）のベンジル（3S，4S）−
４−カルバモイル−２−オキソ−３−アゼチジ
ンカルバメートを、470mlの無水ジオキサン中
に懸濁し、6.2g（39ミリモル）のピリジン／三
酸化イオウ錯体で処理する。得られた懸濁液を
室温において２時間かきまぜ、次いで1.41g
（8.8ミリモル）のピリジン／三酸化イオウ錯体
で処理し、この混合物をさらに１時間かきまぜ
る。1.90g（12ミリモル）のピリジン／三酸化イ
オウ錯体を加え、そしてさらに２時間かきまぜ
た後、溶媒を減圧蒸発により除去し、残留物を
200mlの水中に取る。生ずる溶液を15g（44.24ミ
リモル）の硫酸水素テトラブチルアンモニウム
で処理する。この水溶液を各回250mlの塩化メ
チレンで抽出し、塩化メチレン抽出液を硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒の蒸発後、得られた
油状残留物を150mlの無水メタノール中に溶か
し、2.5gの10％パラジウム／炭素の存在下に水
素化する。触媒を過し、溶液を蒸発させ、残
留物を100mlの塩化メチレン中の70mlのギ酸の
溶液中に溶かす。２時間後、溶媒を蒸発により
除去し、残留物を25mlの水で処理する。2.3g
（36％）の（3S，4S）−３−アミノ−４−カル
バモイル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホ
ン酸が得られる。母液をMCIゲルのクロマト
グラフイー〔溶離剤、水／エタノール（１：０
〜９：１）〕に付し、さらに420mgの生成物が得
られる。合計の収率は2.7g（43.3％）である。 IR （KBr）cm-1： 1779，1969，1633，1485，1288，1250。 NMR （d6−DMSO）δ（ppm）： 4.43および4.72（２×1H，2d，６Hz，CH
−CH）、7.88（2H，ｄ，広い，MH2）、
8.59（3H，広い，NH+/3）。 ｅ （3S，4S）−３−アミノ−４−カルバモイル
−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸およ
び２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ−酢酸２−ベンズチアゾ
リルチオエステルから、実施例13）における
ようにして、（3S，4S）−３−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイ
ミノ）−アセトアミド〕−４−カルバモイル−２
−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸ナトリウ
ム塩が得られる。 C10H11N6O7S2Naについての元素分析： 計算値： Ｃ 28.99，Ｈ 2.68，Ｎ 20.68％。 実測値： Ｃ 31.20，Ｈ 3.26，Ｎ 16.41％。 IR （KBr）cm-1： 3282，1790，1640，1612，1527，1260，
1230。 NMR （d6−DMSO）δ（ppm）： 3.85（3H，ｓ，OCH3）、4.3（1H，ｄ，６
Hz，CH−CONH2）、5.30（1H，dd，６お
よび９Hz，NH−CH）、6.95（1H，ｓ，Ｓ
−CH＝）、7.40（2H，ｄ，18Hz，
CONH2）、9.25（1H，ｄ，９Hz，NH−
CO）。 節ｅ）において試薬として使用した２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシ
イミノ酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステル
は、次のようにして製造できる。 ｆ 3.93gのトリフエニルホスフインおよび5gの
ジチオ−ビス−ベンズチアゾールを50mlのジク
ロロメタン中に懸濁させ、室温において約30分
間かきまぜる。０℃に冷却後、2gの２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキ
シイミノ−酢酸を加え、この混合物を０℃で３
〜４時間かきまぜる。仕上げのため、溶解しな
い物質を吸引過し、少量の冷塩化メチレンで
洗浄する。固体を25mlの酢酸エチル中に懸濁さ
せ、０℃で30分間かきまぜ、再び吸引過し、
酢酸エチルで洗浄する。テトラヒドロフラン／
ジクロロメタンから再結晶化後、２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシ
イミノ−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステ
ルが得られる；融点128〜130℃。 ａ 265mg（0.5ミリモル）の（Ｚ）−２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）メトキシ〕イミノ〕
−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステルおよ
び104mg（0.5ミリモル）の（3S，4S）−３−ア
ミノ−４−カルバモイル−２−オキソ−１−ア
ゼチジンスルホン酸〔参考例4d）から〕を、
2.5mlの無水アセトン中に懸濁し、0.15ml（1.1
ミリモル）のトリエチルアミンで処理する。30
分後、懸濁液は黄色溶液に変化する。室温にお
いて24時間後、溶液を蒸発し、残留物をDCCC
〔滴向流クロマトグラフイー（droplet counter
current chromatography）：混合物のクロロ
ホルム／メタノール／水（７：13：８）中の滴
の上昇〕に付す。興味あるフラクシヨンを蒸発
し、残留物を凍結乾燥する。 0.139ｇ（41％）の（3S，4S）−３−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
〔〔（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−メ
トキシイミノ〕アセトアミド〕−４−カルバモ
イル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸
トリエチルアミン塩が得られる。 NMR（D2Ｏ）δ（ppm）： 1.31（ｔ，Ｊ＝7.5，9H）、3.24（ｑ，Ｊ＝
7.5，6H）、4.95（ｄ，Ｊ＝6.0，1H）、
4.95（ｓ，2H）、5.34（Ｓ，2H）、5.69
（ｄ，Ｊ＝6.0，1H）、6.98（ｓ，1H）、
7.49（ｄ，Ｊ＝9.0，2H）、8.16（ｄ，Ｊ＝
9.0，2H）。 IR（KBr）cm-1： 3333（42％）、1773（26％）、1687（20％）、
1608（42％）、1348（27％）、1277（22％）、
1248（26％）、1046（19％）。 C18H17N7O11S2＋C6H15Ｎ（672.698）： 計算値：Ｃ 42.85、Ｈ 4.80、 Ｎ 16.66、Ｓ 9.53。 実測値：Ｃ 41.22、Ｈ 4.81、 Ｎ 16.13、Ｓ 9.45、H2Ｏ 1.84％。 ｂ 336mg（0.5ミリモル）の（3S，4S）−３−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−〔〔（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
メトキシイミノ〕アセトアミド〕−４−カルバ
モイル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン
酸トリエチルアミン塩を、20mlのメタノール中
に溶かし、多孔性ケイ藻土担持５％パラジウム
の150mgの存在下に室温において３〜４時間水
素化する。触媒を過し、溶液を蒸発する。残
留物少量の飽和重炭酸ナトリウム溶液中に溶か
し、アンバーライトXAD−２のクロマトグラ
フイー（溶離剤：水、次いで40％のエタノール
水溶液）に付す。凍結乾燥後、150mg（65％）
の（3S，4S）−３−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−〔（カルボキシメトキシ）
イミノ〕アセトアミド〕−４−カルバモイル−
２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸ナトリ
ウム塩が得られる。 IR：3241、1769、1731、1690 cm-1。 節ａ）において出発物資として使用した２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔Ｚ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メト
キシ〕イミノ〕−酢酸２−ベンズチアゾリルチ
オエステルは、次のようにして製造できる。 Ｃ 6.1ｇ（25ミリモル）の２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
−酢酸ｔ−ブチルエステルを、250mlの乾燥ア
セトニトリル中に分散させる。ここで室温にお
いてかきまぜながら、13.7ｇ（50ミリモル）の
４−ニトロベンジルブロモアセテートおよび
12.9ml（75ミリモル）のＮ−エチルジイソプロ
ピルアミンを加える。５分後、7.5ｇ（50ミリ
モル）のヨウ化ナトリウムを加える。混合物を
室温においてアルゴン雰囲気中で3.5時間かき
まぜる。次いで、溶媒を蒸発により除去し、残
留物を500mlの酢酸エチルで希釈する。生ずる
溶液を、合計２の水で４回洗浄する。水を
300mlの酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エ
チル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固
する。酢酸エチル／ヘキサンから結晶後、8.2
ｇ（75％）の２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−〔〔（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）メトキシ〕イミノ〕−酢酸ｔ−ブチルエス
テルが得られる；融点164.8℃（分解）。 ｄ 5.0ｇ（11.4ミリモル）の２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−〔〔（Ｚ）−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）メトキシ〕イミノ〕
−酢酸ｔ−ブチルエステルを、8.6mlの酢酸中
にかきまぜて入れ、5.2ml（38.4ミリモル）の
三フツ化ホウ素エーテレートで処理する。生ず
る溶液を室温で５時間かきまぜ、次いで260ml
の水中に注ぐ。得られた沈殿を過し、40℃で
減圧乾燥する。3.5ｇ（80％）の２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−〔〔（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）メトキシ〕イミノ〕−
酢酸が得られる；融点175℃（分解）。 ｅ 1.9ｇ（0.5ミリモル）の２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−〔〔（Ｚ）−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）メトキシ〕イミノ〕
−酢酸を、30mlのアセトニトリル（３Åのモノ
キユラーシーブで乾燥したもの）中に分散させ
る。この懸濁液を1.4ml（12.7ミリモル）のＮ
−メチルモルホリンで、かきまぜながら処理
し、次いで2.0ｇ（6.0ミリモル）の２，２−ジ
チオ−ビス−ベンズチアゾールおよび1.14ml
（6.7ミリモル）のトリエチルホスフアイトで処
理する。室温で１時間かきまぜた後、この混合
物を０℃に冷却し、過する。液を蒸発し、
残留物を塩化メチレンから結晶化する。1.03ｇ
（39％）の２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−〔〔（Ｚ）−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）メトキシ〕イミノ〕−酢酸２−ベン
ズチアゾリルチオエステルが得られる；融点
124〜126℃。 参考例 ８ ａ 実施例15aにおけるようにして、２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔（Ｚ）−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）メトキシ〕
イミノ〕−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエス
テルおよび（3S，4S）−３−アミノ−４−カル
バモイルオキシ−メチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジンスルホン酸から、（3S，4S）−３−
〔（Ｚ）−２−（２アミノ−４−チアゾリル）−２
−〔〔（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
メトキシイミノ〕アセトアミド〕−４−カルパ
モイルオキシメチル−２−オキソ−１−アゼチ
ジンスルホン酸ナトリウム塩が得られる。 C19H18N7N12S2Naについての元素分析： 計算値：Ｃ 36.60、Ｈ 2.91、 Ｎ 15.73、Ｓ 10.28％。 実測値：Ｃ 37.00、Ｈ 2.88、 Ｎ 15.74、Ｓ 10.45％。 IR（KBr）cm-1： 3353、1761、1729、1524、1348。 NMR（d6−DMSO）δ（ppm）： 4.0〜4.2（3H，ｍ，CH−CH2）、（2H，
ｓ，φ−CH2）、5.30（1H，dd，NH−
CH−）、5.32（2H，ｓ，Ｏ−CH2）、6.70
（2H，広い，NH2）、6.9（1H，ｓ，Ｓ−
CH＝）、7.10（2H，広い，NH2）、7.70
および8.2（２×2H，2d，２×３Hz，
Ar）、9.5（1H，ｄ，９Hz，NHCO）。 ｄ 270mg（0.43ミリモル）の（3S，4S）−３−
〔（Ｚ）−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
〔〔（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メ
トキシイミノ〕アセトアミド〕−４−カルバモ
イルオキシメチル−２−オキソ−１−アゼチジ
ンスルホン酸ナトリウム塩を、30mlのメタノー
ル中に溶わし、多孔性ケイ藻土担持５％パラジ
ウム（150mg）の存在下に水素化する。触媒を
過し、溶媒を蒸発させる。残留物を2.5mlの
水中に取り、酢酸エチルで２回洗浄する。水相
をクロマトグラフイー（逆相、溶離剤として
水）に付す。115mg（54％）の（3S，4S）−３
−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−〔（カルボキシメトキシ）イミノ〕アセト
アミド〕−４−カルパモイルオキシメチル−２
−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸ナトリウ
ムが得られる。 C12H13N6O10S2Naについての元素分析： 計算値：Ｃ 29.51、Ｈ 2.68、 Ｎ 17.21％。 実測値：Ｃ 27.09、Ｈ 2.35、 Ｎ 15.33％。 IR（KBr）cm-1： 3434、1766、1718、1669、1613、1533、
1278、1251。 NMR（d6−DMSO）δ（ppm）： 3.90〜4.15（3H，ｍ，CH−CH2）、4.30
（2H，ｓ，CH 2−COOH）、5.20（1H，
dd，５および９Hz，NH−CH）、6.6
（2H，広い，NH2）、6.78（1H，ｓ，Ｓ
−CH＝）、7.13（2H，ｓ，NH2）、10.90
（1H，ｄ，９Hz，CONH）。 参考例 ９ （3S，4S）−３−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−〔〔１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシ〕イミノ〕アセトアミド〕−４−カ
ルバモイル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホ
ン酸が、参考例５および６におけるようにして得
られる。 C13H16N6O9S2についての元素分析： 計算値：Ｃ 33.62、Ｈ 3.47、 Ｎ 18.10％。 実測値：Ｃ 33.24、Ｈ 3.18、 Ｎ 17.94％。 IR（KBr）cm-1： 3332、3208、2552、1780、1684、1638、
1279、1188。 NMR（d6−DMSO）δ（ppm）： 1.44（6H，ｓ，２×CH3）、4.34（1H，
ｄ，６Hz，CH−CONH2）、5.33（1H，
dd，６および９Hz，NH−CH−）、6.96
（1H，ｓ，Ｓ−CH＝）、7.40（2H，広
い，ｄ，７Hz，CONH2）、8.95（1H，
ｄ，９Hz，CONH）。 UV（EtoH）： 292 nm（6846）、 240 nm（12232）。
る化合物のクラスの代表的なものである： Ｎ−〔（3S，4S）−シス−１−（２，４−ジメト
キシベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル
１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ
−３−アゼチジニル〕フタルイミド、 （3S，4S）−シス−３−アミノ−１−（２，４
−ジメトキシベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２
−アゼチジノン、 ベンジル（3S，4S）−シス−１−（２，４−ジ
メトキシベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オ
キソ−３−アゼチジンカルバメート、および ベンジル（3S，4S）−シス−４−〔（Ｒ）−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル〕−２−オキソ−３−アゼチジンカルバメート。 式のβ−ラクタム類および対応するそれらの
光学的対掌体類は、本発明に従い、一般式 R11−CH2−COOH 式中、R11はアジド、フタルイミドまたは基
ROCO−CH＝Ｃ（CH3）−NH−を表わし、そし
てＲは低級アルキルを表わす、 のカルボン酸の反応性誘導体を、塩基の存在下
に、一般式 式中、R3、およびR4は上に記載の意味を有し、
そしてZ′は開裂容易な保護基を表わす、 の光学的に均一な化合物またはその光学的対掌体
と反応させ、必要に応じて、一般式 式中、R11、R3、R4およびZ′は上に記載の意味
を有する、 のこのようにして得られる化合物またはその光学
的対掌体中の基R11をアミノ基に変え、必要に応
じて、一般式 式中、R3、R4およびZ′は上に記載の意味を有
する、 のこのようにして得られる化合物またはその光学
的対掌体を、基Ｚを生ずる化合物と反応させ、そ
して、必要に応じて、一般式 式中、R3、R4、ＺおよびZ′は上に記載の意味
を有する、 のこのようにして得られる化合物またはその光学
的対掌体中のZ′により表わされる基を開裂させる
ことによつて製造することができる。 式のカルボン酸の反応性誘導体と式の化合
物またはその光学的対掌体との反応は、当業者に
よく知られた付加環化である。適当な反応性カル
ボン酸誘導体は、たとえば、対応するカルボン酸
ハライド、ことにカルボン酸クロライド、対応す
るカルボン酸無水物および混合無水物（例、トリ
フルオロ酢酸、メチレンスルホン酸など）、対応
するカルボン酸イミダゾリドなどである。この反
応は好適には塩基、たとえば、第三アミン、例、
トリエチルアミン、の存在下に不活性有機溶媒中
で実施する。溶媒として、次のものがとくに考え
られる：エーテル、たとえば、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエ
ーテルなど、ハロゲン化炭化水素、たとえば、塩
化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエ
タンなど、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ドなど。付加環化は、約−30℃〜約50℃の温度範
囲において実施する。 式の化合物と式の光学的に均一な化合物ま
たはその光学的対掌体との反応は、アゼチジン環
の３−および４−位置における置換基が、期待す
るように、互いにシス位置にある、上の式ａの
化合物または対応する光学的対掌体を生ずる。し
かしながら、驚ろくべきことには、式の光学的
に活性な化合物またはその光学的対掌体を用いる
と、前記の付加環化において、２つの新らしい光
学的中心を高い光学的収率で誘発する、すなわ
ち、高いジアステレオ選択性をもつて２つの可能
なジアステレオマー生成物の一方のみを生成する
ことを発見した。得られた生成物において、実際
に得られた生成物に対してジアステレオマーであ
る、第２の可能なシス−付加環化生成物は検出で
きなかつた。 出発物質として使用する式の化合物またはそ
の光学的対掌体は、式 式中、R3およびR4は上記の意味を有する、 のアルデヒドまたはその光学的対掌体を、一般式 H2Ｎ−Z′ Ｖ 式中、Z′は上記の意味を有する、 のアミンと反応させることによつて製造できる。
この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒中で、
たとえば、ハロゲン化炭化水素、例、塩化メチレ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど
または炭化水素、例、ベンゼン、トルエンなど中
で実施する。反応中に生成する水は、好ましく
は、連続的に、たとえば、共沸蒸留により、ある
いは反応を脱水剤の存在で、たとえば、適当な分
子ふるいまたは他の普通の乾燥剤、例、炭酸カリ
ウム、硫酸マグネシウムなどの存在下で実施する
ことにより、除去する。反応の間に生成する水を
共沸蒸留により除去するとき、反応は選択した溶
媒の沸点において実施する。脱水剤を使用すると
き、反応の好ましくは室温において実施する。 驚ろくべきことには、前述の付加環化において
２種のジアステレオマー生成物のうちの一方のみ
を生ずる、式の化合物および対応するその光学
的対掌体は新規であり、同様に本発明の目的であ
る。それらは単離する必要はなく、本発明に従
い、直接付加環化することができる。 式ｂの化合物およびその光学的対掌体は、本
発明に従い、式ａの化合物またはその光学的対
掌体中の基R11をアミノ基に変えることによつて
得ることができる。この転化は既知でありかつ当
業者に知られている方法に従つて実施することが
でき、用いる方法は基R11の性質に依存する。フ
タルイミド基は、たとえば、好適には不活性有機
溶媒中で、ヒドラジン、メチルヒドラジンなどと
の反応により、除去できる。適当な溶媒は、たと
えば、ハロゲン化炭化水素、例、塩化メチレン、
クロロホルムなど、エーテル、例、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル
などである。アジド基は、たとえば、元素状水素
で触媒、例、パラジウム／炭素、ラネー−ニツケ
ル、酸化白金などの存在で、アミノ基に還元でき
る。基ROCO−CH＝Ｃ（CH3）−NH−は、たと
えば、おだやかな加水分解により、アミノ基に変
えることができる。 式ｂの化合物またはその光学的対掌体と基Ｚ
を生ずる化合物との反応により、本発明に従い、
式ｃの化合物または光学的対掌体が得られる。
基Ｚを生ずる適当な化合物は、たとえば、ジ−ｔ
−ブチルジカーボネートまたはクロロギ酸エステ
ル、例、ベンジルクロロホルメート、ｔ−ブチル
クロロホルメート、２，２，２−トリクロロエチ
ルクロロホルメートなどである。この反応は好適
には不活性有機溶媒、たとえば、ハロゲン化炭化
水素、例、塩化メチレン、クロロホルムなど中
で、好適には酸結合剤、たとえば、ブチレンオキ
シド、トリエチルアミン、キヌクリジなどの存在
で実施する。反応は好適には室温において実施す
る。 式ｃの化合物またはその光学的対掌体から
Z′で表わされる基を開裂させることにより、一般
式 式中、R3、R4およびＺは上記の意味を有する、 の化合物またはその対掌体が得られる。 式ｃの化合物またはその対掌体からのZ′で表
わされる基の開裂は、好適にはおだやかな酸化に
より実施する。適当な酸化剤は、硝酸セリウムア
ンモニウム（例、水性アセトニトリルまたは水性
アセトン中で）である。２，４−および３，４−
ジ−（低級アルコキシ）−ベンジルおよびジ−〔４
−（低級アルコキシ）−フエニル〕−メチル基は、
緩衝ペルオキシジサルフエート（例、アンモニウ
ムペルオキシサルフエート／アンモニアまたはカ
リウムペルオキシジサルフエート／リン酸水素二
ナトリウム）を用いて切り離すことができ、この
開裂は水中でほぼ中性条件下で実施する。ジ−
〔４−（低級アルコキシ）−フエニル〕−メチル基は
加酸分解的に、たとえば、不活性有機溶媒、例、
塩化メチレンまたはアニソール中でトリフルオロ
酢酸、ギ酸または塩化アルミニウムを作用させる
ことにより、切り離すことができる。 式の化合物およびその対応する光学的対掌体
は、製薬学的に活性な物質を製造するための価値
ある中間生成物である。とくに、それらは抗生活
性のイソセフアロスポリン類の製造に使用するこ
とができる。このようなイソセフアロスポリン類
および一般式 式中、Ｚは上記の意味を有する、 の化合物からのそれらの製造は、ドイツ国特許出
願公開明細書第2619458号に詳述されている。 式の化合物および対応するその対掌体は、た
とえば、一般式 式中、R5は炭化水素基（例、メチレン、エチ
レン、オキソメチレン、シクロヘキシリデンまた
は、好ましくは、イソプロピリデン）を表わし、
そしてＺおよびR2は上記の意味を有する、 の化合物またはその光学的対掌体中の炭化水素基
R5を開裂させることによつて実施することがで
きる。この開裂は、たとえば、おだやかな酸性物
質、例、スルホン化イオン交換体、ｐ−トルエン
スルホン酸ピリジニウムまたはｐ−トルエンスル
ホン酸で低級アルカノール、例、メタノールまた
はエタノールまたは水性テトラヒドロフラン中に
おいて、好ましくは室温ないし約80℃において、
処理することにより実施する。一般式 式中、ＺおよびR2は上記の意味を有する、 またはその光学的対掌体が得られる。 このようにして得られる式の化合物またはそ
の光学的対掌体中のジオール基を開裂させると、
一般式 式中、ＺおよびR2は上記の意味を有する、 のアルデヒドまたはその光学的対掌体が得られ
る。この開裂は、既知の方法に従い実施し、そし
て、たとえば、アルカリ金属過ヨウ素酸塩、例え
ばメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて水中で、任
意に、たとえばテトラヒドロフランまたは低級ア
ルカノール、例えばメタノールと混合して、達成
することができる。式のアルコールまたはその
光学的対掌体への転化のため、式のアルデヒド
またはその光学的対掌体のアルデヒド基を、既知
の方法に従い、たとえば、錯体の金属水素化物、
例えば水素化ホウ素ナトリウムで、低級アルコー
ル、例えばエタノール、イソプロパノールなど中
において、処理することによつて還元する。得ら
れる一般式 式中、ＺおよびR2は上記の意味を有する、 のアルコールまたはその光学的対掌体は、R2が
切り離し容易な基Z′を表わすかぎり、上記の方法
において、おだやかな酸化により、窒素において
保護されていない式の所望のアルコールに、あ
るいはその光学的対掌体に変えることができる。
一般式 式中、R2およびＺは上記の意味を有する、 の化合物またはその光学的対掌体は、酸性加水分
解により、たとえば低級アルコール中の鉱酸
（例、メタノール中の塩酸）を用いて加水分解し、
引き続いて水性メタ過ヨウ素酸ナトリウムと反応
させることにより、式のアルデヒドまたは光学
的対掌体に変えることができる。 たとえば、一般式 式中、ＺおよびR2は上記の意味を有する、 の化合物またはその光学的対掌体中に存在するよ
うな、ベンジルオキシ基は、加水素分解時に開裂
させることができ、そして一般式 式中、ＺおよびRU2は上記の意味を有する、 の得られた対応するカルビノールまたはその光学
的対掌体は、さらに反応させることができる
（例、以後の反応図における化合物９に類似し
て）。 式の化合物またはその光学的対掌体は、適当
な基を位置１、３および４に導入することによ
り、抗微生物活性を有する光学的に均一なβ−ラ
クタム類に変えることができる。位置４における
置換基は、たとえば、前述の４−ホルミルまたは
４−ヒドロキシメチル基を当業者に知られている
方法において、転位することにより、官能的に変
性することができる。存在しうる保護基R2を除
去した後、基−SO3Ｈは、三酸化イオウの反応性
誘導体との反応により、たとえば、三酸化イオウ
と塩基、例、ピリジン、トリメチルアミン、ピコ
リンなどとの錯体と、約０〜80℃において不活性
有機溶媒、たとえば、エーテル、例、ジオキサ
ン、ピリジン、ジメチルホルムアミドなど中で、
反応させることにより、位置１へ導入することが
できる。位置３において、アミノ基R1は、最後
に述べる反応の前または後に、保護基を切り離す
ことにより、遊離することができる。たとえば、
アラルコキシカルボニル基（ことにベンジルオキ
シカルボニル）またはベンズヒドリル基は加水素
分解的に（例、水素および／炭素の作用により）
切り離すことができ、ｔ−ブトキシカルボニル基
はトリフルオロ酢酸またはギ酸で処理することに
よつて切り離すことができ、そしてトリクロロエ
トキシカルボニル基は亜鉛およびプロトン酸、例
えば、酢酸または塩酸で処理することによつて切
り離すことができる。引き続いて、遊離したアミ
ノ基R1は対応する置換されたカルボン酸または
その反応性官能性誘導体、たとえば、酸無水物、
酸アミド、活性化エステル（たとえば、チオエス
テル、例えばベンズチアゾリルチオエステル）で
アシル化することができ、これによつて、たとえ
ば、ペニシリンまたはセフアロスポリン化学から
知られているような、最も広範な種類のアシル基
を導入することができる。たとえば、この方法に
おいて、既知の方法に従い、一般式 式中、R60は水素、低級アルキルまたはカルボ
キシー低級アルキルを表わし、そしてR7は低級
有機基（例、カルバモイルまたはカルバモイルオ
キシメチル）を表わす、 の光学的に均一な、抗微生物活性をもつβ−ラク
タム類または対応するそれらの光学的対掌体を製
造することができる。 最終生成物への対応する転化の例を、次の反応
図〜に例示する。 反応図、およびにおいて使用する記号お
よび略号の説明 DMB＝２，４−ジメトキシベンジル（他の保護
基で置換することができる） DMF＝ジメチルホルムアミド PrOH＝ｎ−プロパノール DMSO＝ジメチルスルホキシド Py＝ピリジン Py・SO3＝三酸化イオウ／ピリジン COX＝カルボン酸の反応性誘導体〔例、酸無水
物、酸アミド、活性化エステル（例、ベン
ズチアゾリルエステル）〕 R6＝水素、低級アルキル（例、メチル）、保護さ
れたカルボキシ−低級アルキル（例、保護
されたカルボキシ−メチル、保護された１
−メチル−１−カルボキシ−エチル）。保
護基：例、ｔ−プチル（例、トリフルオロ
酢酸で切り離しができる）、ベンジルおよ
びｐ−ニトロベンジル（例、水素およびパ
ラジウム／炭素で切り離しできる）、２−
（トリメチルシリル）−エチル（例、フツ化
テトラブチルアンモニウムで切り離しでき
る） R60＝水素、低級アルキル（例、メチル）、カル
ボキシ−低級アルキル（例、カルボキシメ
チル、１−メチル−１−カルボキシ−エチ
ル）。 次の実施例により本発明を、さらに詳しく説明
する。旋光度〔α〕Dは、20℃において測定した。 分析データ中に使用した略号は、次のとおりで
ある： Ft＝フタルイミド、 Ar＝芳香族、 Me＝メチル、 φ ＝フエニル Bz＝ベンジル。 実施例 １ 100mlの乾燥塩化メチレン（メタノール不含）
中の4.9ｇ（37.65ミリモル）のイソプロピリデン
−Ｄ−グリセルアルデヒドの、室温においてかき
まぜた、溶液に、10ｇのモレキユラーシーブ４Å
を加え、引き続いて20mlの乾燥塩化メチレン中の
6.29ｇ（37.65ミリモル）の２，４−ジメトキシ
ベンジルアミンの溶液を滴下する。この混合物を
室温で２時間かきまぜ、次いで５ｇの無水硫酸マ
グネシウムで処理し、さらに30分間かきまぜ、次
いで過し、過ケーキを20mlの塩化メチレンで
洗浄する。 得られるイソプロピリデン−Ｄ−グリセルアル
デヒド（２，４−ジメトキシベンジル）イミンの
有機溶液を、−18℃にアルゴン雰囲気中で冷却し、
かきまぜながら5.5ml（39.5ミリモル）のトリエ
チルアミンで処理する。数分後、１時間かけて
100mlの乾燥塩化メチレン中の8.8ｇ（39.3ミリモ
ル）のフタロイルグリシルクロライドの溶液を加
え、この混合物を−15℃で２時間かきまぜ、次い
で室温に放温する。この混合物を一夜室温でかき
まぜ、各回100mlの水で３回洗い、100ｍの塩化ナ
トリウム溶液で洗い、得られた溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。この溶液を蒸発させ、得られた
残留物をシリカゲルのカラム（粒度：230〜400メ
ツシユ）のクロマトグラフイーに付し、ヘキサ
ン／酢酸エチル（１：１）で溶離する。15.8ｇ
（90％）のＮ−〔（3R，4R）−シス−１−（２，４
−ジメトキシベンジル）−４−〔（Ｓ）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２
−オキソ−３−アセチジニル〕フタルイミドが泡
として得られる；〔α〕D＝−37°（ｃ＝１、クロロ
ホルム中）；MS：466（M+）。酢酸エチルから再
結晶化後、融点155℃の無色結晶が得られる；
〔α〕D＝−49.2°（ｃ＝0.8、クロロホルム）。 実施例 ２ 120mlの塩化メチレン中の9.7ｇ（20.8ミリモ
ル）のＮ−〔（3R，4R）−シス−１−（２，４−ジ
メトキシベンジル）−４−〔（Ｓ）−２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オ
キソ−３−アセチジニル〕フタルイミドの溶液
を、2.17ml（40.8ミリモル）のメチルヒドラジン
で処理する。この混合物を28℃で一液かきまぜ、
沈殿した物質を過し、液を減圧蒸発する。残
留物を70mlの酢酸エチル中に取り、得られた懸濁
液を過する。液を各回100mlで１回、次いで
150mlの塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒の蒸発後、5.2ｇ（74％）
の粗製の（3R，4R）−シス−３−アミノ−１−
（２，４−ジメトキシベンジル）−４−〔（Ｓ）−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル〕−２−アセチジノンが得られ、これを次の工
程においてそれ以上精製しないで使用する。 実施例 ３ 120mlの塩化メチレン中の5.2ｇ（15.47ミリモ
ル）の（3R，4R）−シス−３−アミノ−１−
（２，４−ジメトキシベンジル）−４−〔（Ｓ）−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル〕−２−アセチジノンおよび4.8ml（62ミリモ
ル）のブチレンオキシドのかきまぜた溶液を、
2.8ml（20ミリモル）の塩化カルボベンゾキシで
滴々処理し、この混合物を１時間かきまぜ、次い
で減圧蒸発する。得られた粗製物質を乾燥エーテ
ルで処理し、結晶性物質が得られ、これをシリカ
ゲルのカラム（粒度：230〜400メツシユ）のクロ
マトグラフイ−に付し、ヘキサン／酢酸エチル
（１：１）で溶離する。6.53ｇ（90％）のベンジ
ル（3R，4R）−シス−１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−４−〔（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ−３
−アゼチジンカルバメートが得られる；融点115
〜116℃；〔α〕D＝−46°（ｃ＝0.3、メタノール中）
。
実施例 ４ 450mlのアセトニトリル中の6.53g（13.87ミリモ
ル）のベンジル（3R，4R）−シス−１−（２，４
−ジメトキシベンジル）−４−〔（Ｓ）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２
−オキソ−３−アゼチジンカルバメートのかきま
ぜた溶液を、150mlの水中の6.0g（22.2ミリモル）
のカリウムペルオキソジサルフエートおよび
3.75g（21.55ミリモル）のリン酸水素二ナトリウ
ムの溶液で、90℃においてアルゴン雰囲気のもと
に滴々処理する。この混合物を２時間かきまぜ、
放冷し、PHを過剰のリン酸水素二ナトリウム（約
6g）の添加により６〜７に調整する。混合物を
過し、液と減圧蒸発する。残留物を200mlの
塩化メチレン中に取り、各回70mlの水で４回、次
いで70mlの塩化ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥
および蒸発後、油状残留物をシリカゲルのカラム
（粒度：230〜400メツシユ）のクロマトグラフイ
ーに付し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（７：３）
で溶離する。2.52g（56.7％）のベンジル（3R，
4R）−シス−４−〔（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ−３
−アゼチジンカルバメートが得られる；融点140
〜141℃；〔α〕D＝46°（ｃ＝0.5、メタノール中）。
この化合物の絶対立体配置は、Ｘ線構造分析によ
り確認された。 参考例 １ 40mlのメタノール中の320mg（0.68ミリモル）
のベンジル（3R，4R）−シス−１−（２，４−ジ
メトキシベンジル）−４−〔（Ｓ）−２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オ
キソ−３−アゼチジンカルバメートの溶液を、
4gのアンバーライトIR120（H+型）の存在下に一
夜かきまぜる。この混合物を過し、ポリマー物
質を注意して各回20mlのメタノールで２回洗浄す
る。合わせた液を蒸発し、272mg（97.2％）の
純粋なベンジル（3R，4R）−シス−４−〔（Ｓ）−
１，２−ジヒドロキシエチル〕−１−（２，４−ジ
メトキシベンジル）−２−オキソ−３−アゼチジ
ンカルバメートが得られる。 参考例 ２ 18mlのメタノール中の90mg（0.21ミリモル）の
ベンジル（3R，4R）−シス−４−〔（Ｓ）−１，２
−ジヒドロキシエチル〕−１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−２−オキソ−３−アゼチジンカル
バメートの溶液を、かきまぜながら、２mlの水中
の60mg（0.28ミリモル）のメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウムで滴々処理する。この混合物を１時間かきま
ぜ、過し、液を減圧蒸発する。残留物を20ml
の酢酸エチル中に取り、各回10mlの水で２回洗浄
し、次いで10mlの塩化ナトリウム溶液で洗浄す
る。乾燥し、蒸発した後、66mg（76％）の純粋な
ベンジル（3R，4R）−シス−１−（２，４−ジメ
トキシベンジル）−４−ホルミル−２−オキソ−
３−アゼチジンカルバメートが得られる；融点
147〜149℃（酢酸エチル／ヘキサン）；〔α〕D＝−
32℃（ｃ＝0.2、メタノール中）。 実施例 ５ ａ 100mlの塩化メチレン中の0.9g（5.4ミリモル）
の２，４−ジメトキシベンジルアミンの、室温
においてかきまぜた、溶液に、3gのモレキユ
ラーシーブ４Åを加え、20分後、0.7（5.4ミリ
モル）のイソプロピリデン−Ｌ−グリセルアル
デヒドおよび5gの無水硫酸マグネシウムを加
える。この混合物を引き続いて室温でさらに１
時間かきまぜる。イソプロピリデン−Ｌ−グリ
セルアルデヒト（２，４−ジメトキシベンジ
ル）イミンの生ずる有機溶液をアルゴン雰囲気
のもとに−20℃に冷却し、かきまぜながら、
0.88ml（5.4ミリモル）のトリエチルアミンで
処理する。次いで、20mlの乾燥塩化メチレン中
の1.25g（5.6ミリモル）の塩化フタロイルグリ
シルの溶液を１時間以内に滴下し、この混合物
を引き続いて室温で一夜かきまぜる。混合物を
実施例１に記載するように処理し、クロマトグ
ラフイー後、1.77g（70％）のＮ−〔（3S，4S）−
シス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４
−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル〕−２−オキソ−３−アゼチ
ジニル〕フタルイミドが泡として得られる；
〔α〕D＝41°（ｃ＝0.8、クロロホルム）；MS：
466（M+）。酢酸エチルから再結晶後、結晶生成
物が得られる；〔α〕D＝＋48°（ｃ＝0.6、クロロ
ホルム）。 ｂ 1.6g（3.4ミリモル）のＮ−〔（3S，4S）−シス
−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−
〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル〕−２−オキソ−３−アゼチジ
ニル〕フタルイミドから、実施例２におけるよ
うにして、1.0g（87％）の粗製の（3S，4S）−
ジス−３−アミノ−１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−アゼ
チジノンが得られる。 ｃ 1.0g（3.0ミリモル）の（3S，4S）−シス−３
−アミノ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）
−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン−４−イル〕−２−アゼチジノンか
ら、実施例３におけるようにして、1.2g（85％）
のベンジル（3S，4S）−シス−１−（２，４−
ジメトキシベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−
２−オキソ−３−アゼチジンカルバメートが得
られる；融点115〜117℃。 ｄ ベンジル（3S，4S）−シス−（２，４−ジメ
トキシベンジル）−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキ
ソ−３−アゼチジンカルバメートから、実施例
４におけるようにして、ベンジル（3S，4S）−
シス−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ−３
−アゼチジンカルバメートを製造することがで
きる。 ｅ ベンジル（3S，4S）−シス−１−（２，４−
ジメトキシベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−
２−オキソ−３−アゼチジンカルバメートは、
参考例１におけるようにして、ベンジル（3S，
4S）−シス−４−〔Ｒ−１，２−ジヒドロキシ
エチル〕−１−（２，４−ジメトキシベンジル）
−２−オキソ−３−アゼチジンカルバメートに
転化することができる。 ｂ ベンジル（3S，4S）−シス−４−〔（Ｒ）−１，
２−ジヒドロキシエチル〕−１−（２，４−ジメ
トキシベンジル）−２−オキソ−３−アゼチジ
ンカルバメートから、参考例２におけるように
して、ベンジル（3S，4S）−シス−１−（２，
４−ジメトキシベンジル）−４−ホルミル−２
−オキソ−３−アゼチジンカルバメートを得る
ことができる。 実施例 ６ ａ 7.0g（0.015モル）のベンジル（3S，4S）−シ
ス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−
〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル〕−２−オキソ−３−アゼチジ
ンカルバメートを、100mlのアセトニトリル中
に溶かす。この溶液を、6.5g（0.024モル）のカ
リウムペルオキソジサルフエートおよび4.2g
（0.024モル）のリン酸水素二ナトリウムの、98
℃に加熱した、溶液に滴下する。添加の間、
10gのリン酸水素二ナトリウムをさらに添加し
て、前記PH値を保持する。この混合物を14時間
かきまぜ、引き続いて冷却し、過し、部分的
に蒸発する。水相を引き続いて酢酸エチルで抽
出する。有機相を連続して水および水性塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、過し、蒸発する。得られる油を、シリカ
ゲル〔230〜400メツシユ、溶離剤としてｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル（１：１）〕のクロマトグ
ラフイーに付す。3.9g（82％）のベンジル（3S，
4S）−シス−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキ
ソ−３−アゼチジンカルバメートが無色結晶と
して得られる；融点142℃。MS：305（Ｍ−
CH3）；〔α〕＝＋57°（ｃ＝0.5、メタノール中）。 ｂ 350mg（1.09ミリモル）のベンジル（3S，4S）
−シス−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ−
３−アゼチジンカルバメートを、25mlのメタノ
ール中に溶かし、室温において10gのアンバー
ライトIR120（H+型；メタノールで予備洗浄し
たもの）の存在下に12時間かきまぜる。この混
合物を引き続いて過し、232mg（1.08ミリモ
ル）のメタ過ヨウ素酸ナトリウムの溶液で滴々
処理する。２時間混合した後、この混合物を部
分的に蒸発し、酢酸エチルで抽出する。有機相
を連続的に水および水性塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、蒸
発する。250mg（92％）のベンジル（3S，4S）
−シス−４−ホルミル−２−オキソ−３−アゼ
チジンカルバメートが得られる。MS：248
（M+）。 実施例 ７ 5gのモレキユラーシーブ４Åを含有する60ml
の塩化メチレン中に、アルゴン雰囲気中でかきま
ぜながら、1g（3.87ミリモル）の（１，２：３，
４）−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラ
クト−ヘキソジアルド−１，５−ピラノースを溶
かす。この溶液を、10mlの塩化メチレン中の
0.68g（４ミリモル）の２，４−ジメトキシベンジ
ルアミンの溶液で、室温において滴々処理する。
この溶液室温で30分間かきまぜ、次いで−20℃に
冷却し、0.65ml（0.47g、4.6ミリモル）のトリエ
チルアミンで処理し、数分後、20mlの塩化メチレ
ン中の0.8g（0.40ミリモル）の溶液で処理する。
この混合物を室温に加温し、次いで1.5時間かき
まぜる。過後、得られた有機溶液を各回150ml
の水で２回、次いで10mlの塩化ナトリウム水溶液
で１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を蒸発し、シクカゲルでクロマトグラフ
精製〔230〜400メツシユ；溶離剤としてｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル（１：１）〕後、1.8g（75％）の
Ｎ−〔シス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）
−２−オキソ−４−〔（3aαH、8bαH）−テトラヒ
ドロ−２，２，７，７−テトラメチル−5H−ビ
ス〔１，３〕ジオキソロ〔４，５−ｂ：4′，5′−
ｄ〕ピラン−５−イル〕−３−アゼチジニル〕フ
タルイミドが泡として得られる；〔α〕D＝−27°
（ｃ＝１％、メタノール中）；MS：594（M+）；
IR：1767，1722cm-1（KBr）。 実施例 ８ 2.0g（11.76ミリモル）のシクロヘキシリデン−
Ｄ−グリセルアルデヒドを８mlの無水塩化メチレ
ン中に溶かし、室温において2.06g（12.35ミリモ
ル）の２，４−ジメトキシベンジルアミンで処理
する。30分間かきまぜた後、この混合物を０℃に
冷却し、1.96ml（14.11ミリモル）のトリエチル
アミンで処理し、次いで４mlの塩化メチレン中の
2.76g（12.35ミリモル）の塩化フタロイルグリシ
ルの溶液で処理する。この混合物を室温で12時間
かきまぜ、次いで100mlの塩化メチレンで希釈し、
連続的に30mlの水、30mlの0.1N塩酸、30mlの水
および30mlの塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発により除去
し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフイー
〔230−400メツシユ；溶離剤として酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン（１：１）〕により処理する。4.3g
（72％）のＮ−〔（3R，4R）−１−（２，４−ジメ
トキシベンジル）−４−〔（Ｓ）−１，４−ジオキサ
スピロ〔4.5〕デク−２−イル〕−２−オキソ−３
−アゼチジニル〕フタルイミド；〔α〕D＝−18°
（ｃ＝0.5、メタノール中）。 C28N30N2O7についての元素分析： 計算値：Ｃ 66.39，Ｈ 5.97，Ｎ 5.53％。 実測値：Ｃ 65.94，Ｈ 5.94，Ｎ 5.57％。 IR（KBr）cm-1：3435，1768，1721，1589，
1508，1208。 NMR（CDCI3）1.2−1.6（10H，ｍ，（CH2）5）、 δ（ppm）：3.35（1H，dd，６および９Hz，Ｈ−
４）、3.5−3.8（2H，ｍ，Ｏ−CH2）
3.81および3.82（6H，2s，2xOCH3）、
4.20（1H，ｍ，Ｏ−CH）、4.15および
4.90（2H，2d，14Hz，Ｎ−CH2−Ar）、
5.25（1H，ｄ，６Hz，H3）、6.50（2H，
ｍ，2HAr）、7.27（1H，ｄ，Ar）、
7.85（4H，ｍ，Ar）。 MS： M+：506 実施例 ９ 100mlの塩化メチル中の0.9g（５，４ミリモル）
の３，４−ジメトキシベンジルアミノの、室温に
おいてかきまぜた、溶液に、3gのモレキユラー
シーブ４Åを加え、20分後、0.7g（5.4ミリモル）
のイソプロピリデン−Ｌ−グリセルアルデヒドお
よび5gの無水硫酸マグネシウムを加える。次い
で、この混合物を室温において１時間かきまぜ
る。得られるイソプロピリデン−Ｌ−グリセルア
ルデヒド（３，４−ジメトキシベンジル）イミン
の有機溶液をアルゴンのものに−20℃に冷却し、
かきまぜながら、0.88ml（5.4ミリモル）のトリ
エチルアミンで処理する。次いで、20mlの乾燥塩
化メチレン中の1.25g（5.6ミリモル）の塩化フタ
ロイルグリシルの溶液を１時間以内に滴下し、引
き続いてこの混合物を室温で一夜かきまぜる。こ
の混合物を実施例１に記載するように仕上げ、ク
ロマトグラフイー後、1.56g（62％）のＮ−（3S，
4S）−シス−１−（３，４−ジメトキシベンジル）
−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル〕−２−オキソ−３−アゼチ
ジニル〕フタルイミドが泡として得られる；〔α〕
D＝＋16.2°（ｃ＝1.0、メタノール中）；MS：466
（M+）。 C25H26N2O7についての元素分析： 計算値：Ｃ 64.37，Ｈ 5.62，Ｎ 6.01％。 実測値：Ｃ 63.53，Ｈ 5.72，Ｎ 5.96％。 IR（KBrcm-1）：3430，1766，1721，1609，1517。 参考例 ３ 20.8g（44.59ミリモル）のＮ−〔（3S，4S）−シス
−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−
〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕
ブタルイミドを300mlのテトラヒドロフラン／水
（２：１）中に溶かし、1.5g（7.88ミリモル）のｐ
−トルエンスルホン酸−水和物で処理する。この
混合物を還流条件下に48時間おだやかに加熱し、
次いで冷却する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の
添加によりPH値を調整し、得られた溶液を、かき
まぜながら10.5g（49.11ミリモル）のメタ過ヨウ
素酸ナトリウムの水溶液で処理する。１時間後、
この混合物を過し、母液を部分的に減圧蒸発す
る。得られた水溶液を、200mlの酢酸エチルで２
回抽出する。有機相を連続的に200mlの水および
150mlの塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発し、クロマトグ
ラフイー〔230〜400メツシユ：溶離剤として酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン（７：３）による精製後、
Ｎ−〔（3S，4S）−シス−１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−４−ホルミル−２−オキソ−３−
アゼチジニル〕フタルイミドが15.96g（90.8％）
の収量で得られる。 NMR（CDCI3）δ（ppm）：3.80（6H，ｓ，
2xOCH3）、4.10（1H，dd，３および
５Hz，CH−CHO）、4.55（2H，ｓ，
Ｎ−CH2）、5.50（1H，ｄ，５Hz，Ft
−CH）、6.40（2H，ｍ，Ar）、7.20
（1H，ｍ，Ar）、7.70（4H，ｓ，Ar）、
9.50（1H，ｄ，３Hz，CHO）。 参考例 ４ ａ 9.8g（26ミリモル）のジクロム酸ピリジニウ
ムを20mlの無水ジメチルホルムアミド中に溶か
し、20mlの無水ジメチルホルムアミド中の5.1g
（13ミリモル）のＮ−〔（3S，4S）−シス−１−
（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ホルミル
−２−オキソ−３−アゼチジニル〕フタルイミ
ドの溶液で室温において処理する。この混合物
を室温で12時間かきまぜ、次いで氷／水中に注
入する。この混合物を各回100mlの酢酸エチル
で２回抽出する。合わせた有機相を連続的に
100mlの水で２回、次いで100mlの塩化ナトリウ
ム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を蒸発した後、2.5g（48％）の（3S，
4S）−シス−１−（２，４−ジメトキシベンジ
ル）−３−フタルイミド−２−アゼチジノン−
４−カルボン酸が泡として得られる。 MS：410（M+），263。 IR（KBr，cm-1）：2500，1767，1724，1612，
1509。 NMR（d6−DMSO） δ（ppm）：4.85（6H，ｓ，2xOCH3）、4.20（1H，
ｄ，5.5Hz，CH−COOH）、4.40お
よび4.90（2H，2d，14Hz，Ｎ−
CH2）、5.55（1H，ｄ，5.5Hz，Ft−
CH）、6.50（2H，ｍ，Ar）、7.30
（1H，ｍ，Ar）、7.80（4H，ｍ，
Ar）。 ｂ 無水エーテル中の250mg（0.61ミリモル）の
3S，4S）−シス−（２，４−ジメトキシベンジ
ル−３−フタルイミド−２−アゼチジノン−４
−カルボン酸の懸濁液を、窒素ガスの発生が止
むまで、ジアゼメタンのエーテル溶液の20mlで
処理する。この混合物を蒸発し、残留物をシリ
カゲルのクロマトグラフイ−〔230〜400メツシ
ユ；溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
（１：１）〕により精製する。200ml（77％）の
（3S，4S）−シス−１−（２，４−ジメトキシベ
ンジル）−３−フタルイミド−２−アゼチジノ
ン−４−カルボン酸メチルエステルが得られ
る。 NMR（CDCI3）δ（ppm）： 3.63（3H，ｓ，COOCH3）、3.81（6H，ｓ，
２×OMe）、4.20（1H，ｄ，5.5Hz，CH
COOMe）、4.40および4.90（2H，2d，14
Hz，Ｎ−CH2）、5.49（1H，ｄ，5.5Hz，Ft
−CH）、6.50（2H，ｍ，Ar）、7.20（1H，
ｍ，Ar）、7.90（4H，ｍ，Ar）。 参考例 ５ ａ 100mlの塩化メチレン中の0.9g（5.4ミリモル）
の２，４−ジメトキシベンジルアミンの、室温
においてかきまぜた、溶液に3gのモノキユラ
ーシーブ４Åを加え、20分後、0.7g（5.4ミリモ
ル）のイソプロピリデン−Ｌ−グリセルアルデ
ヒドおよび5gの無水硫酸マグネシウムを加え
る。この混合物を引き続いて室温において１時
間かきまぜる。イソプロピリデン−Ｌ−グリセ
ルアルデヒド（２，４−ジメトキシベンジル）
イミンの生ずる有機溶液をアルゴン中で−20℃
に冷却し、かきまぜながら0.88ml（5.4ミリモ
ル）のトリエチルアミンで処理する。次いで、
20mlの乾燥塩化メチレン中の1.25g（5.6ミリモ
ル）の塩化フタロイルグリシルの溶液を１時間
以内に滴下し、次いでこの混合物を室温で一夜
かきまぜる。混合物を各回100mlの水で３回、
次いで100mlの塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。この溶液を、蒸発
し、残留物をシリカゲル（230〜400メツシユ）
のクロマトグラフに付し、ヘキサン／酢酸エチ
ル（１：１）で溶離する。1.77g（70％）のＮ−
〔（3S，4S）−シス−１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−４−〔Ｒ−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ−
３−アゼチジニル〕フタルイミドが泡として得
られる；〔α〕D＝＋41°（ｃ＝0.8、クロロホル
ム）；MS：466（M+）。 ｂ 2.5gの塩化メチレン中の149.3g（0.32モル）の
Ｎ−〔（3S，4S）−シス−１−（２，４−ジメト
キシベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オ
キソ−３−アゼチジニル〕フタルイミドの溶液
を、34ml（0.64モル）のメチルヒドラジンで処
理する。この混合物を−28℃で一夜かきまぜ、
沈殿した物質を過し、液を減圧蒸発する。
残留物を1.2の酢酸エチル中に取り、得られ
た懸濁液を過する。液を各回500mlの水で
３回、次いで500mlの塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発
した後、104.3g（86.8％）の粗製の（3S，4S）−
シス−３−アミノ−１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−アゼ
チジノンが得られ、これを次の工程においてそ
れ以上精製せずに使用する。 ｃ 1.5の塩化メチレン中の1.0g（3.0ミリモル）
の（3S，4S）−シス−３−アミノ−１−（２，
４−ジメトキシベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル〕−２−アゼチジノンおよび104ml（1.2モル）
のブチレンオキシドのかきまぜた溶液を、57.6
ml（0.4モル）の塩化カルボベンゾキシで滴々
処理する。得られた粗成物質を２の乾燥エー
テルで処理し、結晶性物質が得られる。 122.6g（84％）のベンジル（3S，4S）−シス
−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−
〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル〕−２−オキソ−３−アゼチジ
ンカルバメートが得られる；融点115〜116℃；
〔α〕D＝＋48°（ｃ＝0.3、メタノール中）。 ｄ 1000mlのテトラヒドロフランおよび400mlの
水中の160g（0.34モル）のベンジル−（3S，4S）
−シス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−
４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル〕−２−オキソ−３−アゼ
チジンカルバメートの溶液を、60℃において
8gのｐ−トルエンスルホン酸の存在下に一夜
かきまぜる。この混合物を飽和重炭酸ナリトウ
ム溶液で中和し、テトラヒドロフランを蒸発す
る。次いで、水溶液を２の酢酸エチルで抽出
する。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した後、
142g（97.2％）の純粋なベンジル（3S，4S）−
シス−４−〔（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチ
ル〕−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２
−オキソ−３−アゼチジンカルバメートが得ら
れる；融点177〜178℃（メタノール）。 ｅ 1000mlのテトラヒドロフラン中の142g（0.33
モル）のベンジル（3S，4S）−シス−４−
〔（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル〕−１−
（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−
３−アゼチジンカルバメートの溶液を、かきま
ぜながら、600mlの水中の76.8g（0.359モル）の
メタ過ヨウ素酸ナトリウムの溶液で滴々処理す
る。この混合物を１時間かきまぜ、過し、
液を減圧蒸発する。残留物を400mlの酢酸エチ
ル中に取り、各回100mlの水で２回、次いで50
mlの塩化ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥およ
び蒸発した後、105g（87.8％）の純粋なベンジ
ル（3S，4S）−シス−１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−４−ホルミル−２−オキソ−３
−アゼチジンカルバメートが得られる；融点
145〜147℃（酢酸エチル／ヘキサン）；〔α〕D＝
＋13.7°（ｃ＝１、クロロホルム中）。 ｆ 4.27g（113ミリモル）のホウ水素化ナトリウ
ムを1.6の無水エタノール中に溶かし、０℃
に冷却する。この溶液を720mlのエタノール／
テトラヒドロフラン（１：１）中の90g（226ミ
リモル）のベンジル（3S，4S）−シス−１−
（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ホルミル
−２−オキソ−３−アゼチジンカルバメートの
溶液で滴々処理する。この混合物を０℃で２時
間かきまぜ、引き続いて350mlの飽和硫酸ナト
リウム水溶液で処理し、45分間かきまぜる。
過し、溶媒を蒸発した後、残裏物を1.5の酢
酸エチル中に取り、反応液が中性になるまで、
洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、部分的に
蒸発すると、72.2g（79.6％）のベンジル（3S，
4S）−シス−１−（２，４−ジメトキシベンジ
ル）−４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−３
−アゼチジンカルバメートが無色結晶の形で得
られる；融点138℃；〔α〕D＝＋41.6°（ｃ＝１、
メタノール中）。 C21H24N2O6についての元素分析： 計算値： Ｃ 62.99，Ｈ 6.04，Ｎ 7.00％。 実測値： Ｃ 62.76，Ｈ 6.09，Ｎ 6.96％。 IR （KBr）cm-1： 1718，1698，1615，1589。 NMR （CDCI3）δ（ppm）： 2.45（1H，dd，OH）、3.55〜3.75（2H，広
い，CH−CH2−）、3.79（6H，ｓ，２×
OCH3）、4.35（2H，ｓ，Ｎ−CH2）、5.08
（2H，ｓ，φ−CH2）、5.02〜5.18（1H，
dd，５および９Hz，Ｈ−３）、6.06（1H，
ｄ，９Hz，NH）、6.43（2H，ｍ，Ar）、
7.15（1H，ｍ，Ar）、7.31（5H，ｍ，C6
H5）。 MS： 292（Ｍ−BzOH）。 ｇ 600mlの塩化メチレン中の30g（74.9ミリモル）
のベンジル（3S，4S）−シス−１−（２，４−
ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシメチル
−２−オキソ−３−アゼチジンカルバメートの
溶液を、21.22gのクロロスルホニルイソシアネ
ート（２当量）で処理する。15分後、この混合
物を20.9g（27当量）の亜硫酸ナトリウムの、５
℃に冷却した、水溶液に滴下する。この混合物
を２時間かきまぜ、次いで塩化メチレンで希釈
する。有機相を分離し、次いで塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、12時間硫酸ナトリウムで乾燥
する。有機相を引き続いて硫酸マグネシウムで
処理し、さらに２時間かきまぜる。過し、溶
媒を蒸発し、残留物をエーテルで処理し、得ら
れた結晶を過し、エーテルで洗浄する。
32.6g（97％）の（3S，4S）−シス−３−ベンジ
ルオキシカルボキシアミド−４−カルバモイル
オキシメチル−１−（２，４−ジメトキシベン
ジル）−２−アゼチジノンが得られる；融点178
〜179℃；〔α〕D＝＋84.7°（ｃ＝0.8、クロロホル
ム中）。 C22H25N3O7についての元素分析： 計算値： Ｃ 59.59，Ｈ 5.68，Ｎ 9.48％。 実測値： Ｃ 59.17，Ｈ 5.69，Ｎ 9.37％。 IR （KBr）cm-1： 1761，1708，1618，1587。 ｈ 270mlのアセトニトリルおよび130mlの水中の
11.9g（26.8ミリモル）の（3S，4S）−シス−３
−ベンジルオキシカルボキシアミド−４−カル
バモイルオキシメチル−１−（２，４−ジメト
キシベンジル）−アゼチジノン、14.5g（53.5ミ
リモル）のカリウムペルオキソジサルフエー
ト、13.98g（80.3ミリモル）のリン酸水素二カ
リウムおよび1.33g（5.36ミリモル）硫酸銅六水
和物の懸濁液を、アルゴン雰囲気中でPH6.5〜
7.0（時々10gのリン酸水素二カリウムを添加す
る）において3.5時間95℃に加熱する。冷却し、
過した後、水相を廃棄し、有機相を蒸発す
る。残留物を酢酸エチル中に取り、水と塩化ナ
トリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾
燥し、過し、溶媒を蒸発した後、残留物をエ
ーテル中に取り、過する。粗製結晶（8.9g）
をS102のクロマトグラフイー〔300g，40〜
63μm、クロロホルム／メタノール／酢酸エチ
ル（85：10：５）〕に付する。5.5g（70％）の
（3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシカルボ
キシアミド−４−カルバモイルオキシメチル−
２−アゼチジノンが無色の結晶として得られ
る；〔α〕D＝＋61.2°（ｃ＝１、メタノール中）；
融点193〜195℃。 C13H15N3O5についての元素分析： 計算値： Ｃ 53.24，Ｈ 5.16，N14.33％。 実測値： Ｃ 53.40，Ｈ 5.24，N14.35％。 IR （KBr）cm-1： 2414，3315，1757，1701，1610，1540，
1498。 NMR （d6−DMSO）δ（ppm）： 3.31〜4.06（3H，ｍ，CH−CH2−）、4.95
（1H，dd，4.5および９Hz，Ｈ−３）、5.06
（2H，ｓ，φ−CH2）、6.53（2H，広い，
NH2）、7.35（5H，ｓ，C6H5）、7.95（1H，
ｄ，９Hz，Ｃ−３ NH−CO）、8.35（1H，
ｓ，NH−CO）。 MS（CI，NH3）： 251（Ｍ＋Ｈ）+−CONH。 ｉ 200mlの無水ジオキサン中の5.4g（1.84ミリモ
ル）の（3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシ
カルボキシアミド−４−カルバモイルオキシメ
チル−２−アゼチジノンを、室温において4.3g
（1.3当量）のピリジン／三酸化イオウ錯体で処
理する。得られた懸濁液を３時間かきまぜ、次
いでさらに0.99g（0.3当量）のピリジン／三酸
化イオウ錯体で処理し、この混合物をさらに１
時間かきまぜる。さらに1.37g（0.4当量）のピ
リジン／三酸化イオウ錯体を加え、さらに２時
間かきまぜた後、溶媒を部分的に減圧下に除去
し、残留物を110mlの飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で処理する。得られたかつ色溶液を冷蔵庫
内に12時間放置し、得られた結晶を過する。
母液をクロマトグラフイー〔MCIゲル、水／
エタノール（１：１〜９：１）〕に付す。凍結
乾燥後、3.5g（49％）の（3S，4S）−シス−３
−ベンジルオキシカルボキシアミド−４−カル
バモイオキシメチル−２−アゼチジノン−１−
スルホン酸ナトリウムが無色粉末として得られ
る；〔α〕D＝＋29.6°（ｃ＝0.5、水中）。 C13H14N3O3SNaについての分析値： 計算値：C39.50，H3.57，N10.63％。 実測値：C39.41，H3.45，N10.36％。 IR （KBr）cm-1： 1798，1758，1739，1693，1584，1547。 NMR （d6−DMSO）δ（ppm）： 3.9〜4.4（3H，ｍ，CH−CH2）、4.9（dd，
1H，NH−CH）、5.1（ｓ，2H，φ−
CH2）、6.4（2H，広い，NH2）、7.4（5H，
ｓ，C6H5）、8.0（1H，ｄ，NH）。 ｋ 3.065g（7.75ミリモル）の（3S，4S）−シス−
ベンジルオキシカルボキシアミド−４−カルバ
モイルオキシメチル−２−アゼチジノン−１−
スルホン酸ナトリウム塩を180mlの無水メタノ
ール中に溶わし、1.5gの10％パラジウム／炭素
の存在で水素化する。触媒を過により除去
し、得られた溶液を蒸発させる。202g（100％）
の（3S，4S）−シス−３−アミノ−４−カルバ
モイルオキシメチル−２−オキソ−１−アゼチ
ジンスルホン酸ナトリウム塩が得られる。 IR （KBr）cm-1： 3444，3207，1754，1725，1611，1249。 ｌ 1.62g（6.20ミリモル）の（3S，4S）−３−ア
ミノ−４−カルバモイルオキシメチル−２−オ
キソ−１−アゼチジンスルホン酸ナトリウム塩
と180mlの酢酸／水（２：１）中に溶かし、
3.27g（6.83ミリモル）の（Ｚ）−２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−〔〔１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−１−メチルエトキシ〕イミノ〕
−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステルで処
理する。この混合物を室温で12時間処理する。
さらに60mg（0.12ミリモル）の前述のチオエス
テルを加え、かきまぜながらさらに３時間続け
る。アセトンを減圧除去し、50mlの水を加え
る。得られた結晶を過し、少量の水で洗浄す
る。母液を部分的に蒸発（37℃，15mmHg）し、
残留物をクロマトグラフイー（MCIゲル、H2
Ｏ）に付す。凍結乾燥後、2.28g（77％）の
（3S，4S）−３−〔２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（Ｚ）−〔〔１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１−メチルエトキシ〕イミノ〕アセトア
ミド〕−４−カルバモイルオキシメチル−２−
オキソ−１−アゼチジンスルホン酸ナトリウム
塩が得られる。 IR （KBr）cm-1： 1766，1723，1683，1617，1531，1458，
1369。 NMR （d6−DMSO）δ（ppm）： 1.35（15H，ｓ，５×CH3）、4.0〜4.15（3H，
Ｈ−４およびCH 2−OCONH2）、5.25（1H，
dd，Ｈ−３）、6.5（2H，広い，CONH2）、
6.7（1H，ｓ，Ｈ−チアゾール）7.25（2H，
ｓ，NH2）、8.9（1H，ｄ，CO−NH）。 ｍ 2.2g（3.98ミリモル）の（3S，4S）−３−〔２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−〔〔１
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルエト
キシ〕イミノ〕アセトアミド〕−４−カルバモ
イルオキシメチル−２−オキソ−１−アゼチジ
ンスルホン酸ナトリウム塩を、氷冷しながら、
５mlのトリフルオロ酢酸で処理する。氷浴を除
去し、混合物を室温において30分間かきまぜ
る。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下に除去す
る（20℃、15mmHg）。得られた結晶を過し、
エーテルで洗浄し、高い減圧下に乾燥する。水
性逆相クロマトグラフイー後、凍結乾燥する
と、1.51g（76.6％）の（3S，4S）−３−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔１
−カルボキシ−１−メチルエトキシ〕イミノ〕
アセトアミド〕−４−カルバモイルオキシメチ
ル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸が
得られる：〔α〕D＝＋35.7°（ｃ＝0.3、水中）。 C14H18N6O10S2についての元素分析： 計算値：C34.01，H3.67，N17.00％。 実測値：C34.52，H3.72，N16.63％。 IR （KBr）cm-1： 1764，1722，1680，1637。 NMR （d6−DMSC）δ（ppm）： 1.50（6H，ｓ，２×CH3）、4.00〜4.20（3H，
CH−CH2）、5.35（1H，dd，4.5および９
Hz，Ｈ−３）、6.50（3H，広い，NH+/3また
はCOOH，CONH2）、6.90（1H，ｓ，チア
ゾール5H）、9.15（1H，ｄ，９Hz，
CONH）。 節１）において試薬として使用した２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔（Ｚ）−１−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−１−メチルエトキシ〕
イミノ〕−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステ
ルは、次のようにして製造できる。 ｎ 43g（200ミリモル）の２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
−酢酸エチルエステルを、1.2のジメチルホ
ルムアミド中に溶かす。窒素雰囲気中で、
89.2g（400ミリモル）のｔ−ブチル２−ブロモ
−２−メチル−プロピオネートを除々に加え、
次いで110.6g（800ミリモル）の微粉末の炭酸カ
リウムを加える。この混合物を45℃で12時間か
きまぜる。室温に冷却した後、４を水を加
え、この混合物を3.5の酢酸エチルで抽出す
る。有機相を２の水で３回洗浄する。水を再
び1.5の酢酸エチルて抽出する。合わせた酢
酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発乾固する。エーテルから再結晶化後、61.4g
（85.9％）の２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−〔〔（Ｚ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１−メチルエトキシ〕イミノ〕−酢酸エチ
ルエステルが得られる；融点171℃。 ｏ 240g（671.5ミリモル）の２−（２−アミノ−
４−チアゾリル−２−〔〔（Ｚ）−１−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−１−メチルエトキシ〕イミ
ノ−酢酸エチルエステルを、1.3のメタノー
ルおよび1.34の1N水酸化ナトリウム水溶液
中で、50℃において12時間かきまぜる。メタノ
ールを蒸発により除去し、水相を１の酢酸エ
チルで２回洗浄した。生成物は、1.34の1N
塩酸水溶液の添加後、結晶化する。０℃に冷却
後、結晶を過し、連続的に水、アセトニトリ
ルおよびエーテルで洗浄し、40℃で減圧乾燥す
る。このようにして得られた生成物は12％の水
をもつて結晶化し、かきまぜながらアセトニト
リル中に２時間入れて水を除去する。過し、
40℃において減圧乾燥した後、177.7g（80.3％
の２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
〔〔（Ｚ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−
メチルエトキシ〕イミノ〕−酢酸が得られる；
融点178〜179℃（水分0.4％）。 ｐ 28.8g（86.4ミリモル）の２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−〔〔（Ｚ）−１−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−１−メチルエトキシ〕イミ
ノ〕−酢酸を、360mlのアセトニトリル中に溶か
す。14.4ml（130.5ミリモル）のＮ−メチルモ
ルホリンを、かきまぜながら、加える。10分
後、34.6g（103.5ミリモル）の２，２−ジチオ
−ビス−ベンズチアゾールを加え、得られた懸
濁液を０℃に冷却する。20.2ml（117ミリモル）
のトリエチルホスフアイト（２時間以内にゆつ
くり加える）をゆつくり添加した後、この懸濁
液を０℃で12時間かきまぜる。生成物を過
し、連続的に冷アセトニトリル、ジイソプロピ
ルエーテルおよび石油エーテルで洗浄し、室温
において減圧乾燥する。２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２〔〔（Ｚ）−１−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−１−メチルエトキシ〕イミノ−
酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステル
（33.7g＝81.5％）が得られる；融点139〜140
℃。 参考例 ６ ａ 17g（42.7ミリモル）のベンジル（3S，4S）−
シス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４
−ホルミン−２−オキソ−３−アゼチジンカル
バメート〔実施例13e）〕を、100mlの塩化メチ
レンおよび100mlのｎ−プロパノール中に溶か
す。この溶液を3.5g（50.3ミリモル）のヒドロ
キシルアミン塩酸塩で処理し、次いで4.2ml
（52ミリモル）のピリジンで処理する。混合物
を２時間還流下に加熱する。塩化メチレンを引
き続いて蒸留し、100mlのｎ−プロパノール中
の6.3g（57ミリモル）の二酸化セレンを滴々加
える。この混合物を還流下に２時間加熱し、室
温に冷却し、過する。得られた溶液を減圧蒸
発する。得られた油を100mlのｎ−プロパノー
ル中に溶かし、蒸発する。この手順を２回反復
する。生ずる部分的に結晶質の残留物を250ml
の塩化メチレン中に取り、連続した各場合200
mlの水および塩化ナトリウム溶液で２回洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、そして
溶媒を蒸発した後、残留物を70mlのｎ−プロパ
ノール中に取る。この溶液を冷蔵庫内に12時間
放置する。16.4g（97％）のベンジル（3S，4S）
−シス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−
４−シアノ−２−オキソ−３−アゼチジンカル
バメートが得られる；融点152〜153℃；〔α〕D
＝＋10.6°（ｃ＝１、クロロホルム中）。 MS： 395（M+）。 ｂ 15.72g（58.2ミリモル）のカリウムペルオキ
ソジサルフエートおよび9.5g（54.8ミリモル）
のリン酸水素二カリウムを、480mlの水中に溶
かす。この溶液を80℃に加熱し、10mlの水中の
1.2gの硫酸銅溶液で処理する。得られた懸濁液
を180mlのアセトニトリルで希釈し、300mlのア
セトニトリル中の14.4gのベンジル（3S，4S）
−シス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−
４−シアノ−２−オキソ−３−アゼチジンカル
バメートの溶液で、滴々処理する。この混合物
を還流条件下に2.5時間加熱し、次いで冷却し、
過し、部分的に蒸発する。生ずる油状水溶液
を酢酸エチルで抽出し、有機相を連続的に飽和
重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩化ナトリ
ウム溶液で３回洗浄する。乾燥し、溶媒を蒸発
した後、得られた油をシリカゲルのクロマトグ
ラフイー〔230〜400メツシユ、溶離剤として、
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）〕に付す。
6.1g（68.3％）のベンジル（3S，4S）−シス−４
−シアノ−２−オキソ−３−アゼチジンカルバ
メートが得られる；融点163〜165℃。MS：
245（M+）。 ｃ 6.16g（25ミリモル）のベンジル（3S，4S）−
シス−４−シアノ−２−オキソ−３−アゼチジ
ンカルバメート45mlのジメチルスルホキシド中
に溶かし、5.58mlの30％の過酸水溶液で処理す
る。温度が25℃に低下した後、混合物を５mlの
1N水酸化ナトリウム水溶液で処理する。温度
は55℃に上昇する。45分間かきまぜた後、沈殿
が形成する。20mlの酢酸エチルを加え、得られ
た結晶を過する。結晶を水性エタノールと無
水エーテルで洗浄する。2.48g（37.5％）のベン
ジル（3S，4S）−４−カルバモイル−２−オキ
ソ−３−アゼチジンカルバメートが得られる；
融点248〜249℃；〔α〕D＝＋13°（ｃ＝１、ジメ
チルスルホキシド中）。 母液を部分的に蒸発し、さらに0.53gの生成
物が単離される。このようにして得られた母液
を水で希釈し、MCIゲルのクロマトグラフイ
ー〔エタノール／水（３：７）、溶離剤〕に付
す。最終生成物の合計の収量は、3.5g（53％）
である。 ｄ 7.9g（30ミリモル）のベンジル（3S，4S）−
４−カルバモイル−２−オキソ−３−アゼチジ
ンカルバメートを、470mlの無水ジオキサン中
に懸濁し、6.2g（39ミリモル）のピリジン／三
酸化イオウ錯体で処理する。得られた懸濁液を
室温において２時間かきまぜ、次いで1.41g
（8.8ミリモル）のピリジン／三酸化イオウ錯体
で処理し、この混合物をさらに１時間かきまぜ
る。1.90g（12ミリモル）のピリジン／三酸化イ
オウ錯体を加え、そしてさらに２時間かきまぜ
た後、溶媒を減圧蒸発により除去し、残留物を
200mlの水中に取る。生ずる溶液を15g（44.24ミ
リモル）の硫酸水素テトラブチルアンモニウム
で処理する。この水溶液を各回250mlの塩化メ
チレンで抽出し、塩化メチレン抽出液を硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒の蒸発後、得られた
油状残留物を150mlの無水メタノール中に溶か
し、2.5gの10％パラジウム／炭素の存在下に水
素化する。触媒を過し、溶液を蒸発させ、残
留物を100mlの塩化メチレン中の70mlのギ酸の
溶液中に溶かす。２時間後、溶媒を蒸発により
除去し、残留物を25mlの水で処理する。2.3g
（36％）の（3S，4S）−３−アミノ−４−カル
バモイル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホ
ン酸が得られる。母液をMCIゲルのクロマト
グラフイー〔溶離剤、水／エタノール（１：０
〜９：１）〕に付し、さらに420mgの生成物が得
られる。合計の収率は2.7g（43.3％）である。 IR （KBr）cm-1： 1779，1969，1633，1485，1288，1250。 NMR （d6−DMSO）δ（ppm）： 4.43および4.72（２×1H，2d，６Hz，CH
−CH）、7.88（2H，ｄ，広い，MH2）、
8.59（3H，広い，NH+/3）。 ｅ （3S，4S）−３−アミノ−４−カルバモイル
−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸およ
び２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ−酢酸２−ベンズチアゾ
リルチオエステルから、実施例13）における
ようにして、（3S，4S）−３−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイ
ミノ）−アセトアミド〕−４−カルバモイル−２
−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸ナトリウ
ム塩が得られる。 C10H11N6O7S2Naについての元素分析： 計算値： Ｃ 28.99，Ｈ 2.68，Ｎ 20.68％。 実測値： Ｃ 31.20，Ｈ 3.26，Ｎ 16.41％。 IR （KBr）cm-1： 3282，1790，1640，1612，1527，1260，
1230。 NMR （d6−DMSO）δ（ppm）： 3.85（3H，ｓ，OCH3）、4.3（1H，ｄ，６
Hz，CH−CONH2）、5.30（1H，dd，６お
よび９Hz，NH−CH）、6.95（1H，ｓ，Ｓ
−CH＝）、7.40（2H，ｄ，18Hz，
CONH2）、9.25（1H，ｄ，９Hz，NH−
CO）。 節ｅ）において試薬として使用した２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシ
イミノ酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステル
は、次のようにして製造できる。 ｆ 3.93gのトリフエニルホスフインおよび5gの
ジチオ−ビス−ベンズチアゾールを50mlのジク
ロロメタン中に懸濁させ、室温において約30分
間かきまぜる。０℃に冷却後、2gの２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキ
シイミノ−酢酸を加え、この混合物を０℃で３
〜４時間かきまぜる。仕上げのため、溶解しな
い物質を吸引過し、少量の冷塩化メチレンで
洗浄する。固体を25mlの酢酸エチル中に懸濁さ
せ、０℃で30分間かきまぜ、再び吸引過し、
酢酸エチルで洗浄する。テトラヒドロフラン／
ジクロロメタンから再結晶化後、２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシ
イミノ−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステ
ルが得られる；融点128〜130℃。 ａ 265mg（0.5ミリモル）の（Ｚ）−２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）メトキシ〕イミノ〕
−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエステルおよ
び104mg（0.5ミリモル）の（3S，4S）−３−ア
ミノ−４−カルバモイル−２−オキソ−１−ア
ゼチジンスルホン酸〔参考例4d）から〕を、
2.5mlの無水アセトン中に懸濁し、0.15ml（1.1
ミリモル）のトリエチルアミンで処理する。30
分後、懸濁液は黄色溶液に変化する。室温にお
いて24時間後、溶液を蒸発し、残留物をDCCC
〔滴向流クロマトグラフイー（droplet counter
current chromatography）：混合物のクロロ
ホルム／メタノール／水（７：13：８）中の滴
の上昇〕に付す。興味あるフラクシヨンを蒸発
し、残留物を凍結乾燥する。 0.139ｇ（41％）の（3S，4S）−３−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
〔〔（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−メ
トキシイミノ〕アセトアミド〕−４−カルバモ
イル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸
トリエチルアミン塩が得られる。 NMR（D2Ｏ）δ（ppm）： 1.31（ｔ，Ｊ＝7.5，9H）、3.24（ｑ，Ｊ＝
7.5，6H）、4.95（ｄ，Ｊ＝6.0，1H）、
4.95（ｓ，2H）、5.34（Ｓ，2H）、5.69
（ｄ，Ｊ＝6.0，1H）、6.98（ｓ，1H）、
7.49（ｄ，Ｊ＝9.0，2H）、8.16（ｄ，Ｊ＝
9.0，2H）。 IR（KBr）cm-1： 3333（42％）、1773（26％）、1687（20％）、
1608（42％）、1348（27％）、1277（22％）、
1248（26％）、1046（19％）。 C18H17N7O11S2＋C6H15Ｎ（672.698）： 計算値：Ｃ 42.85、Ｈ 4.80、 Ｎ 16.66、Ｓ 9.53。 実測値：Ｃ 41.22、Ｈ 4.81、 Ｎ 16.13、Ｓ 9.45、H2Ｏ 1.84％。 ｂ 336mg（0.5ミリモル）の（3S，4S）−３−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−〔〔（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
メトキシイミノ〕アセトアミド〕−４−カルバ
モイル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン
酸トリエチルアミン塩を、20mlのメタノール中
に溶かし、多孔性ケイ藻土担持５％パラジウム
の150mgの存在下に室温において３〜４時間水
素化する。触媒を過し、溶液を蒸発する。残
留物少量の飽和重炭酸ナトリウム溶液中に溶か
し、アンバーライトXAD−２のクロマトグラ
フイー（溶離剤：水、次いで40％のエタノール
水溶液）に付す。凍結乾燥後、150mg（65％）
の（3S，4S）−３−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−〔（カルボキシメトキシ）
イミノ〕アセトアミド〕−４−カルバモイル−
２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸ナトリ
ウム塩が得られる。 IR：3241、1769、1731、1690 cm-1。 節ａ）において出発物資として使用した２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔Ｚ−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メト
キシ〕イミノ〕−酢酸２−ベンズチアゾリルチ
オエステルは、次のようにして製造できる。 Ｃ 6.1ｇ（25ミリモル）の２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
−酢酸ｔ−ブチルエステルを、250mlの乾燥ア
セトニトリル中に分散させる。ここで室温にお
いてかきまぜながら、13.7ｇ（50ミリモル）の
４−ニトロベンジルブロモアセテートおよび
12.9ml（75ミリモル）のＮ−エチルジイソプロ
ピルアミンを加える。５分後、7.5ｇ（50ミリ
モル）のヨウ化ナトリウムを加える。混合物を
室温においてアルゴン雰囲気中で3.5時間かき
まぜる。次いで、溶媒を蒸発により除去し、残
留物を500mlの酢酸エチルで希釈する。生ずる
溶液を、合計２の水で４回洗浄する。水を
300mlの酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エ
チル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固
する。酢酸エチル／ヘキサンから結晶後、8.2
ｇ（75％）の２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−〔〔（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）メトキシ〕イミノ〕−酢酸ｔ−ブチルエス
テルが得られる；融点164.8℃（分解）。 ｄ 5.0ｇ（11.4ミリモル）の２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−〔〔（Ｚ）−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）メトキシ〕イミノ〕
−酢酸ｔ−ブチルエステルを、8.6mlの酢酸中
にかきまぜて入れ、5.2ml（38.4ミリモル）の
三フツ化ホウ素エーテレートで処理する。生ず
る溶液を室温で５時間かきまぜ、次いで260ml
の水中に注ぐ。得られた沈殿を過し、40℃で
減圧乾燥する。3.5ｇ（80％）の２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−〔〔（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）メトキシ〕イミノ〕−
酢酸が得られる；融点175℃（分解）。 ｅ 1.9ｇ（0.5ミリモル）の２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−〔〔（Ｚ）−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）メトキシ〕イミノ〕
−酢酸を、30mlのアセトニトリル（３Åのモノ
キユラーシーブで乾燥したもの）中に分散させ
る。この懸濁液を1.4ml（12.7ミリモル）のＮ
−メチルモルホリンで、かきまぜながら処理
し、次いで2.0ｇ（6.0ミリモル）の２，２−ジ
チオ−ビス−ベンズチアゾールおよび1.14ml
（6.7ミリモル）のトリエチルホスフアイトで処
理する。室温で１時間かきまぜた後、この混合
物を０℃に冷却し、過する。液を蒸発し、
残留物を塩化メチレンから結晶化する。1.03ｇ
（39％）の２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−〔〔（Ｚ）−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）メトキシ〕イミノ〕−酢酸２−ベン
ズチアゾリルチオエステルが得られる；融点
124〜126℃。 参考例 ８ ａ 実施例15aにおけるようにして、２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔（Ｚ）−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）メトキシ〕
イミノ〕−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエス
テルおよび（3S，4S）−３−アミノ−４−カル
バモイルオキシ−メチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジンスルホン酸から、（3S，4S）−３−
〔（Ｚ）−２−（２アミノ−４−チアゾリル）−２
−〔〔（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
メトキシイミノ〕アセトアミド〕−４−カルパ
モイルオキシメチル−２−オキソ−１−アゼチ
ジンスルホン酸ナトリウム塩が得られる。 C19H18N7N12S2Naについての元素分析： 計算値：Ｃ 36.60、Ｈ 2.91、 Ｎ 15.73、Ｓ 10.28％。 実測値：Ｃ 37.00、Ｈ 2.88、 Ｎ 15.74、Ｓ 10.45％。 IR（KBr）cm-1： 3353、1761、1729、1524、1348。 NMR（d6−DMSO）δ（ppm）： 4.0〜4.2（3H，ｍ，CH−CH2）、（2H，
ｓ，φ−CH2）、5.30（1H，dd，NH−
CH−）、5.32（2H，ｓ，Ｏ−CH2）、6.70
（2H，広い，NH2）、6.9（1H，ｓ，Ｓ−
CH＝）、7.10（2H，広い，NH2）、7.70
および8.2（２×2H，2d，２×３Hz，
Ar）、9.5（1H，ｄ，９Hz，NHCO）。 ｄ 270mg（0.43ミリモル）の（3S，4S）−３−
〔（Ｚ）−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
〔〔（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メ
トキシイミノ〕アセトアミド〕−４−カルバモ
イルオキシメチル−２−オキソ−１−アゼチジ
ンスルホン酸ナトリウム塩を、30mlのメタノー
ル中に溶わし、多孔性ケイ藻土担持５％パラジ
ウム（150mg）の存在下に水素化する。触媒を
過し、溶媒を蒸発させる。残留物を2.5mlの
水中に取り、酢酸エチルで２回洗浄する。水相
をクロマトグラフイー（逆相、溶離剤として
水）に付す。115mg（54％）の（3S，4S）−３
−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−〔（カルボキシメトキシ）イミノ〕アセト
アミド〕−４−カルパモイルオキシメチル−２
−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸ナトリウ
ムが得られる。 C12H13N6O10S2Naについての元素分析： 計算値：Ｃ 29.51、Ｈ 2.68、 Ｎ 17.21％。 実測値：Ｃ 27.09、Ｈ 2.35、 Ｎ 15.33％。 IR（KBr）cm-1： 3434、1766、1718、1669、1613、1533、
1278、1251。 NMR（d6−DMSO）δ（ppm）： 3.90〜4.15（3H，ｍ，CH−CH2）、4.30
（2H，ｓ，CH 2−COOH）、5.20（1H，
dd，５および９Hz，NH−CH）、6.6
（2H，広い，NH2）、6.78（1H，ｓ，Ｓ
−CH＝）、7.13（2H，ｓ，NH2）、10.90
（1H，ｄ，９Hz，CONH）。 参考例 ９ （3S，4S）−３−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−〔〔１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシ〕イミノ〕アセトアミド〕−４−カ
ルバモイル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホ
ン酸が、参考例５および６におけるようにして得
られる。 C13H16N6O9S2についての元素分析： 計算値：Ｃ 33.62、Ｈ 3.47、 Ｎ 18.10％。 実測値：Ｃ 33.24、Ｈ 3.18、 Ｎ 17.94％。 IR（KBr）cm-1： 3332、3208、2552、1780、1684、1638、
1279、1188。 NMR（d6−DMSO）δ（ppm）： 1.44（6H，ｓ，２×CH3）、4.34（1H，
ｄ，６Hz，CH−CONH2）、5.33（1H，
dd，６および９Hz，NH−CH−）、6.96
（1H，ｓ，Ｓ−CH＝）、7.40（2H，広
い，ｄ，７Hz，CONH2）、8.95（1H，
ｄ，９Hz，CONH）。 UV（EtoH）： 292 nm（6846）、 240 nm（12232）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、R1はアミノ、アジド、フタルイミドま
たは式ROCO−CH＝Ｃ（CH3）−NH−もしくは
Ｚ−NH−の基であり、Ｒは低級アルキルであ
り、Ｚは随時塩素−置換されていてもよい低級ア
ルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
またはベンズヒドリルであり、R2は水素または
基Z′−であり、Z′は２，４−もしくは３，４−ジ
（低級アルコキシ）−ベンジル、２，４−もしくは
３，４−ジ（低級アルコキシ）−フエニル、ジ
〔４−（低級アルコキシ）フエニル〕−メチルまた
は４−（低級アルコキシ）−フエニルであり、そし
てR3およびR4はキラリテイの中心と一緒になつ
て、該キラリテイの中心に直接結合していないさ
らに別の酸素原子を含有し且つ随時低級アルキ
ル、オキソまたはスピロシクロ−低級アルキルで
置換されていてもよい５員のＯ−複素環であり、
但し、R2が水素である場合にはR1は式Ｚ−NH
−の基であるものとする、 の光学的に均一な３，４−シスβ−ラクタム類お
よび３，４−シス位置に関する対応するそれらの
光学的対掌体。 ２ 基【式】が基【式】 【式】【式】または【式】 のうちの１つを表わす特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ３ Ｎ−〔（3S，4S）−シス−１−（３，４−ジメ
トキシベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキ
ソ−３−アゼチジニル〕フタミルイミドである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 一般式 式中、R1およびR2は特許請求の範囲第１項記
載の意味を有し、但しR2が水素を表わす場合に
はR1は基Ｚ−NH−を表わすものとする、 の化合物および対応するそれらの光学的対掌体で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ R1がフタミルイミド、アミノまたはベンジ
ルオキシカルボニルアミノを表わし、そしてR2
が水素または２，４−ジメトキシベンジルを表わ
す特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ Ｎ−〔（3S，4S）−シス−１−（２，４−ジメ
トキシベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキ
ソ−３−アゼチジニル〕フタミルイミドである特
許請求の範囲第４項記載の化合物。 ７ （3S，4S）−シス−３−アミノ−１−（２，
４−ジメトキシベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−
２−アゼチジノンである特許請求の範囲第４項記
載の化合物。 ８ ベンジル（3S，4S）−シス−１−（２，４−
ジメトキシベンジル）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−
オキソ−３−アゼチジンカルバメートである特許
請求の範囲第４項記載の化合物。 ９ ベンジル（3S，4S）−シス−４−〔（Ｒ）−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル〕−２−オキソ−３−アゼチジンカルバメート
である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １０ 一般式 R11−CH2−COOH 式中RU11はアジド、フタミルイミドまたは基
ROCO−CH＝Ｃ（CH3）−NH−を表わし、そし
てＲは低級アルキルを表わす、 のカルボン酸の反応性誘導体を、塩基の存在下
に、一般式 式中、R3及びR4はキラリテイの中心と一緒に
なつて、該キラリテイの中心に直接結合していな
いさらに別の酸素原子を含有し且つ随時低級アル
キル、オキソまたはスピロシクロ−低級アルキル
で置換されていてもよい５員のＯ−複素環であ
り、そしてZ′は２，４−もしくは３，４−ジ（低
級アルコキシ）−ベンジル、２，４−もしくは３，
４−ジ（低級アルコキシ）−フエニル、ジ〔４−
（低級アルコキシ）フエニル〕−メチルまたは４−
（低級アルコキシ）−フエニルである、 の光学的に均一な化合物またはその光学的対掌体
と反応させ、必要に応じて、かくして得られる一
般式 式中、R11、R3、R4およびZ′は上記の意味を
有する、 の化合物またはその光学的対掌体中の基R11をア
ミノ基に変え、必要に応じて、かくして得られる
一般式 式中、R3、R4およびZ′は上記の意味を有する、 の化合物またはその光学的対掌体を、基Ｚを生ず
る化合物と反応させ、そして、必要に応じて、か
くしてえられる一般式 式中、RU3、RU4およびZ′は上記の意味を有し、
そしてＺは随時塩素−置換されていてもよい低級
アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ルまたはベンズヒドリルである、 の化合物またはその光学的対掌体中のZ′により表
わされる基を開裂させることを特徴とする一般式 式中、R1はアミノ、アジド、フタルイミドま
たは式ROCO−CH＝Ｃ（CH3）−NH−もしくは
Ｚ−NH−基であり、R2は水素または基Z′−であ
り、そしてR3、R4、Ｒ、ＺおよびZ′は上記の意
味を有し、但しし、R2が水素である場合にはR1
は式Ｚ−NH−の基であるものとする、 の光学的に均一な３，４−シスβ−ラクタム類お
よび３，４−シス位置に関する対応するそれらの
光学的対掌体の製造方法。 １１ 式の出発物質として、一般式 式中、Z″は２，４−もしくは３，４−ジ−（低
級アルコキシ）−ベンジル、ジ〔４−（低級アルコ
キシ）−フエニル〕−メチルまたは４−（低級アル
コキシ）−フエニルを表わす、 の化合物またはその光学的対掌体を使用する特許
請求の範囲第１０項記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH5524/815 | 1981-08-27 | ||
| CH552481 | 1981-08-27 | ||
| CH3925/829 | 1982-06-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5846066A JPS5846066A (ja) | 1983-03-17 |
| JPH0372626B2 true JPH0372626B2 (ja) | 1991-11-19 |
Family
ID=4295065
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57147863A Granted JPS5846066A (ja) | 1981-08-27 | 1982-08-27 | β−ラクタム類 |
| JP60261604A Expired - Lifetime JPH0720919B2 (ja) | 1981-08-27 | 1985-11-22 | 光学的に均一な化合物及びその製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60261604A Expired - Lifetime JPH0720919B2 (ja) | 1981-08-27 | 1985-11-22 | 光学的に均一な化合物及びその製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5846066A (ja) |
| ZA (1) | ZA826089B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7163588B2 (en) | 1997-05-09 | 2007-01-16 | Semitool, Inc. | Processing a workpiece using water, a base, and ozone |
| US7416611B2 (en) | 1997-05-09 | 2008-08-26 | Semitool, Inc. | Process and apparatus for treating a workpiece with gases |
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|---|---|---|---|---|
| WO1983003827A1 (fr) * | 1982-04-27 | 1983-11-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives de 4-cyano-2-azetidinone et leur procede de preparation |
| JPS58110563A (ja) * | 1981-12-25 | 1983-07-01 | Takeda Chem Ind Ltd | ４−シアノ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法 |
| JPS6036458A (ja) * | 1983-08-08 | 1985-02-25 | Sumitomo Chem Co Ltd | β−ラクタム誘導体の製造法 |
| JPS60112757A (ja) * | 1983-11-18 | 1985-06-19 | Takeda Chem Ind Ltd | 光学活性β−ラクタム類およびその製造法 |
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-
1982
- 1982-08-20 ZA ZA826089A patent/ZA826089B/xx unknown
- 1982-08-27 JP JP57147863A patent/JPS5846066A/ja active Granted
-
1985
- 1985-11-22 JP JP60261604A patent/JPH0720919B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7163588B2 (en) | 1997-05-09 | 2007-01-16 | Semitool, Inc. | Processing a workpiece using water, a base, and ozone |
| US7416611B2 (en) | 1997-05-09 | 2008-08-26 | Semitool, Inc. | Process and apparatus for treating a workpiece with gases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA826089B (en) | 1983-07-27 |
| JPS5846066A (ja) | 1983-03-17 |
| JPH0720919B2 (ja) | 1995-03-08 |
| JPS6226258A (ja) | 1987-02-04 |
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