JPH0375555B2

JPH0375555B2 -

Info

Publication number: JPH0375555B2
Application number: JP57060582A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Isoda; Norio Suzuki; Hisashi Tsukada
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-04-12
Filing date: 1982-04-12
Publication date: 1991-12-02
Also published as: JPS58177997A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は式（）（式中R¹は１又は2H−テトラゾール−５−イ
ル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボ
ニル基を、R²はアルキル基、アルコキシ基、ハ
イドロキシ基又はハロゲンが置換することもある
アリール基又はヘテロアリール基を、Ｘはアルキ
レン基、アルケニレン基、アルキニレン基又はこ
れ等の置換基のいずれかの末端が酸素原子、硫黄
原子或はSO₂基と結合した置換基を意味し、Ｘで
表わされる各々の置換基には、一又は二以上の鎖
状又は環状アルキル基又はフエニル基が置換して
もよい。）で表わされる新規なチアジアゾロピリ
ミジノン誘導体及びその生体許容塩に関する。従来本発明化合物と化学構造上類似するチアジ
アゾロピリミジノン誘導体は数種知られている。
しかしながら、これ等公知のチアジアゾロピリミ
ジノン誘導体は農薬に関するものであるか
〔Agr.Biol.Chem.，37，1197〜1201（1973）〕、抗
腫瘍剤に関するものであり〔Agr.Biol.Chem.，
41，2047〜2053（1977）〕、チアジアゾロピリミジ
ノン誘導体と抗アレルギー作用との関係について
言及するものは皆無である。本発明者等は抗アレルギー作用を有する化合物
について鋭意検討した結果、式（）で示される
新規チアジアゾロピリミジノン誘導体が優れた抗
アレルギー作用を有すること及びこれ等抗アレル
ギー作用を有する合成中間体として有用であるこ
とを見出し本発明を完成した。特に本発明化合物は抗原抗体反応により惹起さ
れるケミカルメデイエーターの遊離を抑制する抗
アレルギー剤であること及びその作用発現が経口
投与で有効に認められる点に特徴を有するもので
ある。従来上記作用メカニズムを有する代表的薬物と
しては、クロモグリク酸ナトリウムが知られてい
るが、この薬物は経口投与では有効性が認められ
ず粉末吸入投与法にて使用されている。しかしな
がら、粉末吸入投与法は、乳幼児への適切な投与
が困難なこと、或いは粉末刺戟に敏感な患者には
適用しがたい等の欠点を有する為経口投与が可能
な優れた薬剤の開発が要望されて来た。従つて本発明は新しいタイプの抗アレルギー作
用を呈する化合物の提供にも関するものであり、
その優れた抗アレルギー作用により気管支喘息、
枯草熱、蕁麻疹、アレルギー性胃腸障害、アレル
ギー性鼻炎の治療又は予防に有効なものである。式（）で示される本発明化合物は下記反応式
に従つて製造される。上記式中R¹，R²，Ｘは前記に同じであり、R⁴
は２−第三級ブチル−2H−テトラゾール−５−
イル基又は低級アルコキシカルボニル基を意味
し、R⁵は低級アルキル基を意味する。即ち本発明化合物は上記Ａ〜Ｃのいずれかの方
法によつて製造し得る。各製法につき以下に詳述
する。製法Ａ：置換基R⁴が２−第三級ブチル−2H−テトラゾ
ール−５−イル基である場合（製法Ａ−１）と、
低級アルコキシカルボニル基である場合（製法Ａ
−２）とに分けて説明する。製法Ａ−１に従い目的化合物を製造するには、
式（）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下酸
と約70〜180℃に約30分から約10時間加熱すれば
良い。使用し得る溶媒としては水又はダウサム
Ａ、スルホラン、トルエン等の高沸点有機溶媒が
例示出来、又酸としては硫酸等の無機酸、パラト
ルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸
が使用し得る。製法Ａ−２に従い目的化合物を製造するには、
式（）の化合物を酸又はアルカリの存在下、室
温ないし約130℃に約１〜24時間加水分解反応に
付せば良い。使用し得る酸としては塩酸、硫酸等
の無機酸、酢酸等の有機酸あるいはこれ等の混合
物が例示出来、又アルカリとしては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等が代表的なものとして
使用し得る。又式（）の化合物を溶媒の存在下
又は非存在下ハロゲン化アルミニウム−ジアルキ
ルスルフイツドと処理しても式（）の化合物は
得られる。溶媒としてはクロロホルム、ジクロロ
メタン等、ハロゲン化アルミニウムとしては塩化
アルミニウム、臭化アルミニウムを、又ジアルキ
ルスルフイツドとしては、ジメチルスルフイツ
ド、ジエチルスルフイツド等を使用し得る。製法Ｂ：この製法に従い日的化合物を製造するには、式
（）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下100〜
260℃に加熱するか、溶媒中三フツ化ホウ素エー
テラートと100〜250℃に約10分〜約２時間加熱す
れば良い。反応に使用し得る溶媒としては、ダウ
サムＡ、スルホラン、その他トルエン、キシレン
等の高沸点溶媒が例示出来る。製法Ｃ：この製法に従い目的化合物を製造するには、式
（）の化合物を溶媒の存在下又は非存在下、低
級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエ
ステルと約70〜200℃に約１〜２時間加温し、引
き続き溶媒の存在下又は非存在下約120〜260℃に
加熱するか、溶媒中三フツ化ホウ素エーテラート
と約100〜200℃に約10分〜約２時間加すれば良
い。溶媒は製法Ｂのものと同じものが使用し得
る。なお製法Ａ〜Ｃに使用される原料化合物のうち
式（）、及び（）の化合物は新規化合物であ
り、式（）の一部も新規化合物を含んでいる。
これ等新規化合物は以下述べる方法で製造するこ
とが出来、簡略に原料化合物の製造法を説明す
る。式（）の化合物のうち新規化合物は公知のチ
アジアゾール誘導体の製法に準じて製造すること
が出来る。式（）の化合物は式（）の化合物
と低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキ
ルエステルとを溶媒の存在下又は非存在下約70〜
200℃、約１〜２時間加熱すれば良い。式（）
の化合物は式（）の化合物と２−（２−第三級
ブチル−2H−テトラゾール−５−イル）−３−ジ
メチルアミノアクリル酸エチルエステルとを酢酸
又はプロピオン酸中約８〜25時間還流させるか、
式（）の化合物と低級アルコキシメチレンマロ
ン酸ジ低級アルキルエステルとを製法Ｃの反応条
件下に準じて反応させれば良い。なお式（）の化合物中R¹が１又は2H−テト
ラゾール−５−イル基又はカルボキシル基である
場合は、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、カルシウム等のアルカリ土類金属又はアンモ
ニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン、Ｎ−メチルグルカミン等のアミン類との付加
塩を形成させ得る。かくして製造された本発明化合物の優れた抗ア
レルギー活性は卵アルブミンに対するレアギン様
抗体を有するラツト血清を用いた同種ラツトの受
身皮膚過敏症反応（PCA反応）の抑制率を測定
することにより確認した。その結果本発明化合物
が静脈内投与のみならず経口投与においても
PCA反応を有意に抑制し、強力な抗アレルギー
作用を有すことを知見した。なおケミカルメデイ
エーター遊離抑制剤（抗アレルギー薬として周知
のクロモグリク酸ナトリウムは、経口投与におい
ては上記PCA反応を殆んど抑制しない。本発明を以下の参考例及び実施例により説明す
る。参考例１；２−（２−第三級ブチル−2H−テトラ
ゾール−５−イル）−３−ジメチルアミノアクリ
ル酸エチルエステル（２−第三級ブチル−2H−テトラゾール−５
−イル）酢酸エチルエステル58.7ｇとジメチルホ
ルムアミドジエチルアセタール59.7ｇの混合物を
100℃で８時間加熱撹拌する。冷却後エーテル−
石油エーテルを加え結晶化させて濾取し、エーテ
ル−石油エーテルより再結晶し融点73〜75℃の標
記原料化合物50.7ｇを得る。参考例２：２−アミノ−５−〔２−（４−フルオロ
フエニル）エチル〕−１，３，４−チアジアゾー
ル３−（４−フルオロフエニル）プロピオニトリ
ル6.0ｇ、チオセミカルバジド4.1ｇをトリフルオ
ロ酢酸15mlに加え４時間加熱撹拌する。冷却後氷
−アンモニア水に注ぎ込み析出物を濾取する。エ
タノールに加熱溶解しアンモニア水を加えアルカ
リ性としエタノールを減圧留去する。析出物を濾
取し、水−エタノールより結晶し融点212〜214℃
の標記原料化合物7.5ｇを得る。参考例２と同様にして対応するニトリル体より
下記の式（）で示される化合物を得る。【表】【表】参考例23：２−アミノ−５−フエニルエチニル−
１，３，４−チアジアゾールチオセミカルバジド6.0ｇを酢酸18ml−水200ml
に熱時溶かし、フエニルエチニルアルデヒド8.0
ｇをエタノール500mlに溶かした溶液に加え１時
間加熱する。冷却後析出するフエニルエチニルア
ルデヒドチオセミカルバゾン10.2ｇを濾取する。得られたチオセミカルバゾン体10.0ｇをピリジ
ン0.5mlを含む無水酢酸20mlに熱時加え100℃で２
時間加熱する。冷却後エーテルを加え析出物を濾
取し、融点243〜245℃の２−アセタミノ−４−ア
セチル−５−フエニルエチニル−４，５−ジヒド
ロ−１，３，４−チアジアゾール11.95ｇを得る。
このジヒドロ体11.9ｇを酢酸120mlに懸濁させ、
撹拌下18〜20℃で過マンガン酸カリウム7.0ｇを
1.5時間を要して加える。同温度で１時間撹拌後
氷水を加え、更に30％過酸化水素水で処理する。
析出物を濾取、水洗、乾燥し融点270〜274℃の２
−アセタミノ−５−フエニルエチニル−１，３，
４−チアジアゾール8.6ｇを得る。得られたアセタミノ体8.6ｇを85％ヒドラジン
ヒドラート150mlに懸濁し、80〜90℃で１時間加
熱撹拌する。冷却後水を加え析出物を濾取。水
洗、乾燥し融点253〜258℃の標記原料化合物6.1
ｇを得る。参考例24：２−スチリル−６−（２−第三級ブチ
ル−2H−テトラゾール−５−イル）−5H−〔１，
３，４〕チアジアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
−５−オン２−アミノ−５−スチリル−１，３，４−チア
ジアゾール2.03ｇ及び２−（２−第三級ブチル−
2H−テトラゾール−５−イル）−３−ジメチルア
ミノアクリル酸エチルエステル3.5ｇを酢酸20ml
に加え、20時間加熱還流する。冷却後エタノール
を加え析出物を濾取し、融点252〜255℃の標記原
料化合物3.3ｇを得る。参考例24と同様にして、対応する２−アミノ−
１，３，４−チアジアゾール誘導体より下記の式
（）（但しR⁴は２−第三級ブチル−2H−テトラ
ゾール−５−イル基を示す）で示される化合物を
得る。【表】【表】参考例50：〔５−（２−フエニルエチル）−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル〕アミノメチレン
マロン酸ジメチルエステル２−アミノ−５−（２−フエニルエチル）−１，
３，４−チアジアゾール1.8ｇ及びメトキシメチ
レンマロン酸ジメチルエステル1.6ｇを110〜120
℃で1.5時間加温する。冷却後析出物をメタノー
ルより再結晶し、融点122〜123℃の標記原料化合
物2.6ｇを得る。実施例１：２−〔２−（４−フルオロフエニル）エ
チル〕−６−（１又は2H−テトラゾール−５−イ
ル）−5H−〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２
−ａ〕ピリミジン−５−オン２−〔２−（４−フルオロフエニル）エチル〕−
６−（２−第三級ブチル−2H−テトラゾール−５
−イル）−5H−〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，
２−ａ〕ピリミジン−５−オン3.5ｇをスルホラ
ン10mlに加え160〜170℃に加熱撹拌し、パラルト
ルエンルホン酸0.1ｇを30分毎に３回加える。引
き続き同温で２時間加熱する。冷却後水を加え析
出物を濾取し、ジメチルホルムアミドより再結晶
し、融点252〜253℃（分解）の標記目的化合物
2.3ｇを得る。実施例１と同様にして下記の式（）（但しR¹
は１又は2H−テトラゾール−５−イル基を示す）
で示される化合物を得る。【表】実施例16：２−（４−クロロペンジル）−６−（１
又は2H−テトラゾール−５−イル）−5H−〔１，
３，４〕チアジアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
−５−オン２−（４−クロロベンジル）−６−（２−第三級
ブチル−2H−テトラゾール−５−イル）−5H−
〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン−５−オン2.53ｇを濃硫酸7.5mlと120℃に
２時間加熱する。冷却後氷水を加え析出物を濾取
し、ジメチルホルムアミドより再結晶し融点286
〜289℃（分解）の標記目的化合物1.32ｇを得る。実施例17：２−〔２−（２−ピリジニル）エチル〕
−６−（１又は2H−テトラゾール−５−イル）−
5H−〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２−ａ〕
ピリミジン−５−オン実施例16と同様にして標記化合物を得る。融点
270〜275℃。実施例18：２−ベンツヒドリル−６−（１又は2H
−テトラゾール−５−イル）−5H−〔１，３，４〕
チアジアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オ
ン２−ベンツヒドリル−６−（２−第三級ブチル
−2H−テトラゾール−５−イル）−5H−〔１，
３，４〕チアジアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
−５−オン100mgを66％トリフルオロ酢酸３mlと
３時間加熱還流する。トリフルオロ酢酸を減圧留
去し、残留物に水を加え不溶物を濾去する。エタ
ノールを加え結晶化させ、エタノールより再結晶
し融点225〜226℃の標記目的化合物43mgを得る。実施例18と同様にして下記の式（）（但しR¹
は１又は2H−テトラゾール−５−イル基を示す）
で示される化合物を得る。【表】実施例26：２−（２−フエニルエチル）−５−オキ
ソ−5H−〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２−
ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−（２−フエニルエチル）−５−オキソ−5H
−〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２−ａ〕ピ
リミジン−６−カルボン酸エチルエステル1.4ｇ
を0.2規定水酸化ナトリウム液25mlに加え室温で
２時間撹拌する。不溶物を濾去し濾液に希塩酸を
加え酸性とする。析出物を濾取し、エタノールよ
り再結晶し融点165〜166℃の標記目的化合物850
mgを得る。実施例27：２−〔２−（３，４，５−トリメトキシ
フエニル）エチル〕−５−オキソ−5H−〔１，３，
４〕チアジアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６
−カルボン酸実施例26と同様にして標記目的化合物を得る。
融点187〜189℃。実施例28：２−（４−クロロベンジル）−５−オキ
ソ−5H−〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２−
ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−（４−クロロベンジル）−５−オキソ−5H
−〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２−ａ〕ピ
リミジン−６−カルポン酸メチルエステル1.0ｇ
を濃塩酸、酢酸１：９の混合液３mlに加え５時間
加熱還流する。冷却後析出物を濾取し、ジメチル
ホルムアミドより再結晶し融点205〜213℃（分
解）の標記目的化合物0.50ｇを得る。実施例29：２−フエノキシメチル−５−オキソ−
5H−〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２−ａ〕
ピリミジン−６−カルボン酸２−フエノキシメチル−５−オキソ−5H−
〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン−６−カルボン酸エチルエステル1.0ｇを
１規定塩酸、酢酸１：11の混合液に加え100〜110
℃に３時間加温する。エタノールを加え析出物を
濾取し、クロロホルム−エタノールより再結晶し
融点217〜219℃の標記目的化合物280mgを得る。実施例30：２−〔２−（４−フルオロフエニル）ビ
ニル〕−５−オキソ−5H−〔１，３，４〕チアジ
アゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン
酸２−［２−（４−フルオロフエニル）ビニル］−
５−オキソ−5H−［１，３，４］チアジアゾロ
［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチ
ルエステル1.4ｇを濃硫酸２mlと100℃に1.5時間
加熱する。冷却後氷水にあけ析出物を濾取し水洗
後、ジメチルホルムアミドより再結晶し融点234
〜238℃の標記目的化合物300mgを得る。実施例31：２−（１−フエニルシクロプロピル）−
５−オキソ−5H−〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸実施例30と同様にして標記目的化合物を得る。
融点161〜162℃。実施例32：２−（１−フエニルエチル）−５−オキ
ソ−5H−〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２−
ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸実施例30と同様にして標記目的化合物を得る。
融点155〜157℃。実施例33：２−（４−クロロベンジル）チオ−５
−オキソ−5H−〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸２−（４−クロロベンジル）チオ−５−オキソ
−5H−〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２−
ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
1.10ｇ、臭化アルミニウム1.0ｇ及びジメチルス
ルフイツド2.5mlをジクロロメタン20mlに加え室
温で一夜撹拌する。低沸点物を減圧留去し残留物
に氷水を加え、更に濃塩酸で酸性とし析出物を濾
取する。クロロホルム−エタノールより再結晶し
融点191〜193℃の標記目的化合物0.94ｇを得る。実施例33と同様にして下記の式（）（但しR¹
はカルボキシル基を示す）で示される化合物を得
る。【表】実施例49：２−（２−フエニルエチル）−５−オキ
ソ−5H−〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２−
ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル〔５−（２−フエニルエチル）−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル〕アミノメチレンマロン
酸ジメチルエステル2.3ｇを180〜190℃に２時間
加熱撹拌する。冷却後メタノールより再結晶し融
点165〜166℃の標記目的化合物1.7ｇを得る。実施例50：２−〔２−（４−フルオロフエニル）エ
チル〕−５−オキソ−5H−〔１，３，４〕チアジ
アゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン
酸メチルエステル５−〔２−（４−フルオロフエニル）エチル〕−
２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール1.0ｇ
とメトキシメチレンマロン酸ジメチルエステル
0.87ｇを120℃で１時間加熱撹拌後、170〜180℃
に2.5時間加熱する。冷却後メタノールより再結
晶し融点184〜185℃の標記目的化合物0.80ｇを得
る。実施例50と同様にして、下記の式（）（但し
R¹はメトキシカルボニル基を示す）で示される
化合物を得る。【表】又、同様にして下記の式（）（但しR¹はエト
キシカルボニル基を示す）で示される化合物を得
る。【表】実施例57：２−（４−フルオロフエノキシメチル）
−５−オキソ−5H−〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸メチ
ルエステル２−アミノ−５−（４−フルオロフエノキシ）
メチル−１，３，４−チアジアゾール−2.25ｇ及
びメトキシメチレンマロン酸ジメチルエステル
2.6ｇをダウサムA5mlに加え130℃に３時間加熱
する。110℃に冷却後三フツ化ホウ素エーテラー
ト2.2mlを加え同温度で30分加熱後、エタノール
を加え30分加熱還流する。冷却後、析出物を濾取
し、融点215〜217℃の標記目的化合物2.63ｇを得
る。実施例57と同様にして下記の式（）（但しR¹
はメトキシカルボニル基を示す）で示される化合
物を得る。【表】又、同様にして下記の式（）（但しR¹はエト
キシカルボニル基を示す）で示される化合物を得
る。【表】【表】実施例80：２−ベンツヒドリル−５−オキソ−
5H−〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２−ａ〕
ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル実施例57のダウサムＡの代わりにトルエンを用
い、以下同様にして標記目的化合物を得る。融点
153〜156℃。実施例81：２−（２，５−ジメトキシベンジル）−
５−オキソ−5H−〔１，３，４〕チアジアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸メチ
ルエステル２−アミノ−５−（２，５−ジメトキシベンジ
ル）−１，３，４−チアジアゾール1.25ｇ及びメ
トキシメチレンマロン酸ジメチルエステル960mg
を130〜140℃に１時間加熱し、ダウサムA2ml、
三フツ化ホウ素エーテラート１mlを加え120〜130
℃に0.5時間加熱する。メタノールを熱時加え冷
却する。析出物を濾取しクロロホルム−メタノー
ルより再結晶し、融点197〜198℃の標記目的化合
物1.05ｇを得る。実施例81と同様にして下記の式（）（但しR¹
はメトキシカルボニル基を示す）で示される化合
物を得る。【表】又、同様にして下記の式（）（但しR¹はエト
キシカルボニル基を示す）で示される化合物を得
る。【表】実施例89：２−（２−フエニルチオエチル）−５−
オキソ−5H−〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，
２−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸メチルエス
テル実施例81のダウサムＡの代わりにトルエンを用
い、以下同様にして標記目的化合物を得る。融点
195〜197℃ 実施例90：２−（４−フルオロベンジル）−６−
（１又は2H−テトラゾール−５−イル）−5H−
〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン−５−オンナトリウム塩２−（４−フルオロベンジル）−６−（１又は2H
−テトラゾール−５−イル）−5H−〔１，３，４〕
チアジアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オ
ン165mgを0.2規定水酸化ナトリウム５mlに冷却撹
拌下加える。氷冷下10分間室温で十分撹拌後イソ
プロパノールを加える。析出物を濾取し、イソプ
ロパノールで洗浄後、室温で減圧下乾燥し融点
300℃以上の標記目的化合物145mgを得る。実施例91：２−（２−フエニルエチル）−６−（１
又は2H−テトラゾール−５−イル）−5H−〔１，
３，４〕チアジアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン
−５−オンナトリウム塩実施例90と同様にして標記目的化合物を得る。
融点240℃（分解）（不鮮明）。実施例92：２−（２−フエニルエチル）−５−オキ
ソ−5H−〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２−
ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸ナトリウム塩実施例90と同様にして標記目的化合物を得る。
融点230℃（分解）（不鮮明）。実施例93：２−（２，５−ジメトキシベンジル）−
６−（１又は2H−テトラゾール−５−イル）−5H
−〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２−ａ〕ピ
リミジン−５−オンナトリウム塩３／２水和物実施例90と同様にして標記目的化合物を得る。
融点216〜222℃（分解）。実施例94：２−（４−フルオロベンジル）−６−
（１又は2H−テトラゾール−５−イル）−5H−
〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２−ａ〕ピリ
ミジン−５−オントリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン塩２−（４−フルオロベンジル）−６−（１又は2H
−テトラゾール−５−イル）−5H−〔１，３，４〕
チアジアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オ
ン148mg、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン55mgをメタノール20mlに加え加熱溶解させ
る。不溶物を濾別後濾液にエーテルを加え析出物
を濾取。エーテル洗浄後室温で減圧乾燥し融点
175〜178℃の標記目的化合物180mgを得る。実施例95：２−（４−フルオロフエニルチオメチ
ル）−６−（１又は2H−テトラゾール−５−イル）
−5H−〔１，３，４〕チアジアゾロ〔３，２−
ａ〕ピリミジン−５−オントリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン塩−水和物実施例94と同様にして標記目的化合物を得る。
融点180〜182℃。実施例96：PCA試験 PCA試験は次の様に行つた。体重170〜220ｇのスプラグドーレー系雄性ラツ
ト（CD−SD系、日本チヤールスリバー）の背部
皮内に生理的食塩水で稀釈した抗血清0.05mlを注
射し、その48時間後卵アルブミン５mgほを含む
0.5％エバンスブルー生理的食塩水溶液１mlを静
脈内投与することによりPCA反応を惹起した。
惹起後30分にラツトを断頭放血死させ、背部皮膚
を剥離し、青染スポツト（色素漏出斑）の面積を
測定した。但し上記惹起注射前30分に被験化合物
を0.5％CMC液に懸濁し各ラツトに50mg／体重Kg
づつを経口投与した（薬物投与群）。又対照群に
は0.5％CMC液のみを投与した。薬物投与群のPCA反応抑制薬は下式により求
めた。 PCA反応の抑制率（％）＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：対照群の青染スポツト面積の平均値Ｂ：薬物投与群の青染スポツト面積の平均値なお、本試験に於いて用いた卵アルブミンに対
するレアギン様抗体を有する抗血清は次の方法に
より得た。即ち体重300〜350ｇのCD−SD系雄性
ラツトに一匹当り１mgの卵アルブミンを生理的食
塩水に溶解し筋肉内へ投与し、かつ２×10¹⁰個の
ボルデテラペルツシス（Bordetella pertussis）
死菌を生理的食塩水に懸濁し腹腔内へ投与した。
その14日後採血分離して抗血清を得た。こゝに得
た抗血清を上記対照群における青染スポツトが直
径７〜８mmを示す様に生理的食塩水で稀釈して用
いた。本試験により得られた被験化合物、即ち本発明
化合物及びクロモグリク酸ナトリウムのPCA反
応抑制率を次表に示す。【表】なお、実施例１〜95に記した化合物の元素分析
値を次表に示す（但し、実施例60及び73を除
く。）。【表】【表】【表】【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R¹は１又は2H−テトラゾール−５−イ
ル基、カルボキシル基、又は低級アルコキシカル
ボニル基を、R²はアルキル基、アルコキシ基、
ハイドロキシ基又はハロゲン基が置換することも
あるアリール基又はヘテロアリール基を、Ｘはア
ルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基又
はこれ等の置換基のいずれかの末端が酸素原子、
硫黄原子或はSO₂基と結合した置換基を意味し、
Ｘで表わされる各々の置換基には、一又は二以上
の鎖状又は環状アルキル基又はフエニル基が置換
してもよい。）で表わされるチアジアゾロピリミ
ジノン誘導体及びその生体許容塩。