JPH037675B2

JPH037675B2 -

Info

Publication number: JPH037675B2
Application number: JP59165031A
Authority: JP
Inventors: Batsuteisuteiini Karuro; Fuorio Mauritsuio; Furansesuki Joanni; Sukarafuire Kojiimo
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1983-08-11
Filing date: 1984-08-08
Publication date: 1991-02-04
Also published as: GR80102B; HUT34984A; DK167926B1; CA1279640C; GB2144743B; US4631150A; IL72612A; PT79065A; ES8600306A1; DK382084D0; JPS6058988A; KR850001757A; HU192415B; NL8402478A; CH663024A5; FI83521B; AT383808B; BE900316A; SE8404004D0; ATA255884A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（式中、R₁は有機基を表わし、R₂は水素原子
またはカルボキシ保護基を表わしそしてＸは (i) 場合により保護されていてもよいヒドロキシ
基、 (ii) ハロゲン原子、 (iii) アシド基、 (iv) 場合により置換されていてもよいピリジル
基、 (v) ホルミルオキシ基、２〜６個の炭素原子を有
する未置換アシルオキシ基、または１個あるい
はそれ以上のハロゲン原子により置換された２
〜６個の炭素原子を有するアシルオキシ基、２
〜６個の炭素原子を有するアシル基、各々が遊
離であるかまたは保護されているアミノ、ヒド
ロキシまたはメルカプト基、 (vi) カルバモイルオキシ基またはＮ−アルキル−
カルバモイルオキシ基、 (vii) 各々が１〜12個の炭素原子を有しそして置換
されていないかまたは１個あるいはそれ以上の
ハロゲン原子により置換されているアルコキシ
またはアルキルチオ基、ホルミル基、２〜６個
の炭素原子を有するアシル基、各々が遊離であ
るかまたは保護されているアミノ、ヒドロキシ
あるいはメルカプト基、 (viii) トリアリールメチルチオ基または (ix) ヘテロサイクリルチオ基を表わす）を有するペネム類またはそれの薬学的
に許容しうる塩の製法に関する。式の化合物は
抗菌剤として有用であるかまたはＯ−保護および
Ｎ−保護基を除去することによりあるいは前記(i)
〜(iii)に定義されたＸ基を前記(iv)〜(ix)に定義され
た
Ｘ基に変換することによりそれの製造のための中
間体として有用である。 R₁が表わすことのできる有機基の例としては
場合により置換されていてもよい脂肪族、環状脂
肪族および芳香族の炭化水素基があげられる。脂
肪族炭化水素基は１〜12個の炭素原子を有するア
ルキル基であるのが好ましい。メチルおよびエチ
ル基、特にエチル基が格別に好ましい。１個かま
たはそれ以上で存在しうる置換基はヒドロキシ、
アミノ、シアノおよびメルカプト基であるのが好
ましい。ヒドロキシ、アミノおよびメルカプトの
各置換基は遊離であるかまたは保護されうる。環
状脂肪族炭化水素基は４〜７個の環炭素原子を有
するモノシクロアルキル基が好ましいが、シクロ
ヘキシルが特に好ましい。これも１個かまたはそ
れ以上で存在しうるが、好ましい置換基としては
前記の置換基の外に１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基があげられ、特にメチルおよびエチル
基が好ましい。芳香族炭化水素基はフエニル基で
あるのが好ましいが、それは環状脂肪族炭化水素
基に関して前述した１個またはそれ以上の置換基
により置換されうる。遊離または保護されている
１−ヒドロキシエチルが特に好ましいR′の意味
である。 R₂が表わすことのできるカルボキシ保護基の
例としてはたとえば、 (a) １〜６個の炭素原子を有するアルキル基、 (b) １〜６個の炭素原子を有するハロアルキル
基、 (c) ２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、 (d) 場合により置換されていてもよいアリール
基、 (e) アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する
場合により置換されていてもよいアルアルキル
基および (f) アリールオキシアルキル基をあげることができる。これらの例としてはたと
えば、 (a) メチル、エチルおよび第３級ブチル基、 (b) ２，２，２−トリクロロエチル基、 (c) アリル基、 (d) フエニルおよびｐ−ニトロフエニル基、 (e) ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、ジフエニルメチルおよびジ−（ｏ
−ニトロフエニル）メチル基および (f) フエノキシメチル基があげられる。代表的カルボキシ保護基としてあ
げることのできる他の基にはアセトニル、トリメ
チルシリル、ジフエニル−第３級ブチル−シリル
およびジメチル−第３級ブチル−シリル基があげ
られる。またたとえばアセトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチルおよびフタリジル基のような生
体内で加水分解されることおよび好ましい薬理運
動性を有することの知られている残基もあげられ
る。Ｘは保護されたヒドロキシ基を表わす場合、
好ましい保護基はｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ジフエニル−第３級ブチルシリル、トリ
メチルシリル、２，２，２−トリクロロエトキシ
−カルボニル、トリフエニルメチルおよびピラニ
ルである。Ｘがハロゲン原子を表わす場合それは
塩素、臭素または沃素の原子を表わすのが好まし
い。Ｘが未置換ピリジル基を表わす場合それは１
−ピリジル基を表わすのが好ましい。Ｘが置換ピ
リジル基を表わす場合それはカルバモイル基、特
に４−カルバモイル基により置換された１−ピリ
ジル基を表わすのが好ましい。Ｘは表わすことの
できるアシルオキシ基は２〜６個の炭素原子を有
する脂肪族アシルオキシ基が好ましく、特にアセ
トキシ基がよい。アシル基により置換されるなら
ばそのアシル基は２〜６個の炭素原子を有する脂
肪族アシル基が好ましく、特にアセチル基がよ
い。ＸがＮ−アルキル−カルバモイルオキシ基を
表わす場合そのアルキル置換基は１〜６個の炭素
原子を有するのが好ましく、メチルまたはエチル
基が最も適当である。Ｘが表わすことのできるア
ルコキシまたはアルキルチオ基は１〜６個の炭素
原子を有するのが好ましい。メトキシ、エトキ
シ、メチルチオおよびエチルチオ基がより好まし
い。トリフエニルメチルチオ基はＸが表わすこと
のできるより好ましいトリアリールメチルチオ基
である。Ｘがヘテロサイクリルチオ基を表わす場合その
複素環は以下のものが好ましい。Ａ少なくとも１個の二重結合およびＮ，Ｓそし
て０から選択される少なくとも１個のヘテロ原
子を含有し、置換されていないかまたはａヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、ハロゲ
ン、C₂−C₆脂肪族アシル、ｂ置換されていないかあるいはヒドロキシお
よびハロゲンから選択される１個またはそれ
以上の置換基により置換されている。C₁−
C₆アルキルｃ置換されていないかまたはヒドロキシおよ
びハロゲンから選択される１個またはそれ以
上の置換基により置換されているC₂−C₆ア
ルケニル基、ｄ −Ｓ−R₃（式中、R₃は水素であるかまたは
C₁−C₆アルキルである）あるいは−Ｓ−
CH₂−COOR₄（式中、R₄は水素、C₁−C₆ア
ルキルであるかまたはカルボキシ保護基であ
る）、ｅ −（CH₂）_n−COOR₄または−CH＝CH−
COOR₄（式中ｍは０、１、２または３であり
そしてR₄は前述の定義を有する）、−（CH₂）_n
−CNまたは−（CH₂）_n−CONH₂（式中ｍは
前述の定義を有する）、−（CH₂）_n−SO₃H（式
中ｍは前述の定義を有する）またはｆ

【式】（式中、ｍは前述の定義を有しそしてR₅およびR₆の各々は同一
または異なりて、各々は水素、C₁〜C₆アル
キルまたは脂肪族アシル基を表わすかあるい
はR₅およびR₆の一方が水素である場合には
他方はアミノ保護基であることもできる）から選択されている５員環または６員環の複素
単環状環あるいはＢ縮合複素単環状環の各々が同一または異なり
て、Ｎ、Ｓおよび０から選択される少なくとも
１個のヘテロ原子を含有する５員環または６員
環のヘテロモノサイクリツク環であるところの
少なくとも２個の二重結合を含有し、しかも置
換されていないかまたは前述の定義を有する
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆから選択される１
個またはそれ以上の置換基により置換されてい
る複素二環状環。前記の定義ＡおよびＢにおいて好ましいハロゲ
ンは塩素、臭素および沃素であり、好ましいC₁
〜C₆アルキル基はメチルおよびエチルであり、
好ましいC₂〜C₆アルケニル基はアリルであり、
好ましい脂肪族アシル基はアセチルであり、カル
ボキシ保護基は前記でR₂置換基に関して指摘さ
れた基のいずれかであることができそしておそら
く存在すると思われる遊離のスルホおよびカルボ
キシ基はたとえばナトリウムまたはカリウム塩と
して塩にされうる。前記Ａ群の複素単環状環はたとえば場合により
置換されていてもよいチアゾリル、トリアゾリ
ル、チアジアゾリル、テトラゾリルまたはトリア
ジニル環であることができる。かかる環上の好ま
しい置換基はたとえばアミノ、ヒドロキシ、オキ
ソおよびC₁−C₆−アルキル基（好ましくはメチ
ルまたはエチル基であり、C₁−C₆−アルキル基
はカルボキシ、スルホ、シアノ、カルバモイル、
アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから
選択される１置換基により場合により置換されて
いてもよい）から選択される１個またはそれ以上
の置換基である。前記Ｂ群の複素二環状環はたとえば場合により
アミノまたはカルボキシ基により置換されていて
もよいテトラゾロピリダジニル基であることがで
きる。前記式（）において存在する際のアミノ、ヒ
ドロキシまたはメルカプト保護基はこの種の作用
のためにペニシリン類およびセフアロスポリン類
の化学で通常用いられているものであることがで
きる。それらはたとえば場合により置換されてい
てもよい、特にハロ−置換されたアシル基（たと
えばアセチル、モノクロロアセチル、ベンゾイル
またはｐ−ブロモフエナシル）、トリアリールメ
チル基特にトリフエニルメチル、シリル基特にト
リメチルシリル、ジメチル−第３級ブチル−シリ
ル、ジフエニル−第３級ブチル−シリルあるいは
またたとえば第３級ブトキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル、ベンジルおよびピ
ラニルのような基であつてもよい。特に式（）におけるR₁置換基がヒドロキシ
により置換されたアルキル基である場合そのヒド
ロキシ作用の保護基はｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ジメチル−第３級ブチル−シリル、
ジフエニル−第３級ブチルシリル、トリメチルシ
リル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、ベンジル−ｐ−ブロモ−フエナシル、トリフ
エニルメチルおよびピラニルであるのが好まし
い。アルコキシ、アルキルチオおよびアシルオキ
シ基の脂肪族炭化水素部分をも含めたすべてのア
ルキルおよびアルケニル基は分枝鎖状または直鎖
状であることができる。本発明の好ましい特徴は式においてR₁が
CH₃−CH−（ここでR₃は水素原子またはヒドロ
キシ保護基である）でありそしてＸが場合により
保護されていてもよいヒドロキシまたはカルバモ
イルオキシ基を表わす式の化合物の製法、特に
R₁がα−ヒドロキシエチル基であり、Ｘがカル
バモイルオキシ基でありそしてR₂がアセトキシ
メチル基である前記式の化合物の製法に関す
る。本発明の最も好ましい態様は5R，6S，〔１
（Ｒ）〕と命名される立体配置を有しそして以下の
代表的な空間配置：（式中、R₂およびR₃は前述の定義を有しそし
てX′は場合により保護されていてもよいヒドロ
キシまたはカルバモイルオキシ基を表わす）を有
する上記式′の化合物の製法に関する。前述のように、式の化合物はたとえば本発明
者の発明に係わる英国特許第2043639号明細書お
よび同じく本発明者による英国特許出願第
2097786−Ａ号および第2118181−Ａ号の各明細書
に記載のように既知の抗菌剤であるか、あるいは
本発明者による英国特許出願第2111496−Ａ号お
よび第2118181−Ａ号の各明細書に詳記されてい
るように式中Ｘが前記の(i)〜(iii)で定義されている
意味である場合にはＸが前記の(iv)〜(ix)で定義され
ている意味である式の有用な抗性物質に変換さ
れうる。本発明は一般式（式中、R₁，R₂およびＸは前述の定義をする）
を有するアゼチジノン誘導体を２時間から３日間
の間110〜150℃の温度で不活性溶媒中において２
モル当量までの３価有機りん化合物と反応させる
ことからなる前記一般式を有するペネムの製法
を提供する。有機りん化合物は環状または非環状のトリアル
キルホスフアイト、トリアリールホスフアイト、
混合アリールホスフイトまたはホスホルアミドで
あることができる。トリアルキルホスフアイト
類、特にトリエチルホスフアイトがヂ好ましい。
適当な不活性溶媒の例としてはたとえばトルエ
ン、キシレンおよびジメチルホルムアミドがあげ
られる。トルエンおよびキシレンがより好ましい
溶媒である。この反応は５〜15時間約140℃で実
施されるのが好ましい。一般式はすべての光学形態（ラセミ体または
光学活性体）を包含する。好ましい配置は3S，
4Rであり、特にR₁がヒドロキシエチルである場
合にはペネム核のより好ましい最終の（5R，6S，
8R）立体化学を得るために酸素作用基を有して
いる炭素にとつては（Ｒ）配置が好ましい。Ｘが配置されたヒドロキシ基である式の化合
物の、Ｘが異なつている式の別の化合物への交
換は既知方法によりたとえば２−ヒドロキシメチ
ル基上のヒドロキシ保護基を除去しそしてＸが
OHである生成する式の化合物をトリクロロア
セチルイソシアネートと反応させることにより実
施されうる。存在する保護基は公知の文献に記載の操作にし
たがつて分裂されて最終的には式の遊離ペネム
を塩（（R₂＝Na）として与えることができる。
本発明による方法は式のペネム類を得るための
従来技術方法における非常に大きな改良法であ
る。以下の図式は１本発明者による英国特許第2043639−Ｂ号お
よび第2111496−Ａ号の各明細書に記載の方法
（６工程：ａ〜ｆ）、２本発明者の英国特許出願第2111496−Ａ号明
細書に記載の方法（４工程：ｃ〜ｆ）および３本発明方法（工程ｉ）を示す。 R₁，R₂およびＸは前述の定義を有し、Ｙは前記
引用の従来技術において定義されている。前記反応図式によれば本発明がいくつかの非能
率的な工程を避け、しかも明らかに非常に望まし
い収率増加を伴つて式のペネム類をより短いル
ートにより得られることを可能ならしめることは
自明である。立体化学のパターンにおける変化は
全く観察されなかつた。またこの場合にはジアス
テレオマー混合物を有していないという重要な特
徴も維持した。一般式の出発物質はたとえば以下のような
種々の方法で製造されうる。１前記反応図式の工程(h)に示されるようにそし
て前記従来技術に記載のように（Ｙは水素原子
またはアルキル、置換アルキル、アルコキシカ
ルボニルまたはシアノ基を表わす）式の化合
物をオゾン分解することにより２「テトラヘドロンレターズ」第24巻第1623〜
1629頁（1983）に記載のような操作により製造
された式Ｖの化合物をオゾン分解することによ
り３前記反応図式の工程(g)に示されているように
式の化合物から（式の化合物は文献に発表
された他のルートによる以外に種々の方法で得
ることができる）本発明者の英国特許出願第2111496−Ａ号明細
書に記載のように「テトラヘドロンレターズ」第24巻第1627〜
1630頁（1983）に記載のようについで式の化合物は文献に記載の操作にした
がつて式のＮ−Ｈ遊離化合物を一般式｛式中Ｚはハロゲン原子（好ましくは塩素原
子、臭素原子または沃素原子）を表わす｝の適当
なオキサリロイル誘導体と縮合させることにより
得られる。製造例１ 4β−アセチルグリコリルチオ−3α−〔１（Ｒ）−
第３級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル〕
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリル）
−アゼチジン−２−オン 1.5ｇの4β−アセトキシメチルビニルチオ−3α
−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシ
−エチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−メチル−１−プロペニル）−ア
ゼチジン−２−オンを80mlのジクロロメタンに溶
解しついで−78℃に冷却した。この溶液に青色が
現れるまで酸素中のオゾンを泡立たせた。有機相
を酢酸エチルで希釈し、飽和メタ重亜硫酸ナトリ
ム溶液についで水で洗浄しそして無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させた。I.R.1820、1780〜1720広域製造例２ 4β−第３級ブチルジフエニルシリルグリコロ
イルチオ−3α−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチ
ルシリルオキシ−エチル〕−アゼチジン−２−
オン方法Ａ 30ｇの3α.〔（Ｒ）−第３級ブチルジメチルオキシ
−エチル〕−４−アセトキシ−アゼチジン−２−
オンを80mlのアセトンおよび45mlの水に溶解し
た。この溶液に０℃において、80mlのアセトンお
よび100mlの1N水酸化ナトリムに溶解した32ｇの
第３級ブチルジフエニルシリルオキシチオ酢酸を
加えた。２時間後沈殿を集めそして冷アセトン：
水混合物で洗浄した。18ｇの前記表題生成物が白
色固体として得られた。融点118〜122℃Ｖ。〔α〕²⁰ _D＋90゜（CHCl₃） I.R.（CHCl₃）4310、1765、1685、1585、1485、
1250、1060cm^-1 PMR（200MHz、CDCl₃）：0.07（ｓ＋6H，Si
（CH₃）₂）、0.88 1.11（２個ｓ，18H，SiC（CH₃）₃）、1.23（ｄ，Ｊ
＝5.5Hz，3H，CH₃CH）、3.24（dd，Ｊ＝2.5Hz，
IH，Ｈ−６）、4.15〜4.20 （ｍ，IH，CH₃CH）、4.24（ｓ，2H，Ｃ＝
OCH₂O）、5.24（ｄ，Ｊ＝２Hz，IH，Ｈ−５）、
7.30〜7.70（ｍ，10H，Si（Ph）₂）方法Ｂ 1.2ｇの4β−ベンゾチアゾリルジチオ−3α−〔１
（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−エチ
ル〕−アゼチジン−２−オンを30mlのジクロロメ
タンに溶解し、これに室温で0.87ｇの第３級ブチ
ルジフエニルシリルオキシチオ酢酸を加えた。つ
いでこの粗反応混合物を0.74ｇのトリフエニルホ
スフインで処理し、その前記表題化合物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにより精製して、
方法Ａで得られた化合物とすべての点において同
一である1.15ｇの生成物を得た。製造例３ 4β−第３級ブチルジフエニルシリルグリコロ
イルチオ−3α−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−１−アリルオキシオ
キサリル−アゼチジン−２−オン 1.37ｇの4β−第３級ブチルジフエニルシリルグ
リコロイルチオ−3α−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジ
メチルシリルオキシ−エチル〕−アゼチジン−２
−オンを10mlのジクロロメタンに溶解し、それを
10℃に冷却した。２mlのジクロロメタンに溶解し
た１ｇの炭酸カルシウム、0.445ｇのアリルオキ
シオキサリルクロライドおよび0.54mlのジイソプ
ロピルエチルアミンを加えた。この反応混合物を
過し、エタノールを含有していないクロロホル
ムで希釈しそして氷冷水で２回洗浄した。有機相
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させついで蒸発さ
せた。この粗生成物はそれ以上精製せずに次の工
程のために使用された。 I.R.1820、1760、1720 製造例４ 4β−第３級ブチルジフエニルシリルグリコロ
イルチオ−3α−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチ
ルシリルオキシ−エチル〕−１−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシオキサリル）−アゼチジン−
２−オン 4β−ベンゾチアゾリルチオ−3α−〔１（Ｒ）−第
３級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル〕−１
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−メチル−１−プロペニル）−アゼチジン−２
−オンから出発し、製造例２の方法Ｂに記載のよ
うに操作しそして生成する化合物を製造例１に記
載の方法にしたがつてオゾン分解して前記表題化
合物を得た。製造例５ 4β−グリコロイルチオ−3α−〔１（Ｒ）−第３級
ブチルジメチルシリルオキシ−エチル〕−１−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−メチル−１−プロペニル）−アゼチジン−
２−オン第３級ブチルジフエニルシリルオキシチオ酢酸
の代わりにヒドロキシチオ酢酸を使用する以外は
製造例２に記載のように操作し、4β−ベンゾチ
アゾリルジチオ−3α−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジ
メチルシリルオキシ−エチル〕−１−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−メチル−１
−プロペニル）−アゼチジン−２−オンから出発
して前記表題化合物を得た。製造例６ 4β−グリコリルチオ−3α−〔１（Ｒ）−第３級ブ
チルジメチルシリルオキシ−エチル〕−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシオキサリル）−アゼチ
ジン−２−オン方法Ａ 4β−ヒドロキシメチルビニルチオ−3α−〔１
（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−エチ
ル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−メチル−１−プロペニル）−アゼチジ
ン−２−オンから出発しそして製造例１に記載の
ように操作して前記表題化合物を得た。方法Ｂ 4β−グリコロイルチオ−3α−〔（１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル〕−１−
〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−メチル−１−プロペニル〕−アゼチジン−２−
オンから出発しそして製造例１に記載のように操
作して前記表題化合物を得た。それは方法Ａによ
り得られた化合物とすべての点において一致し
た。製造例７ 4β−〔（１−メチル−1H−テトラゾル−５−イ
ルチオ）−3α−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチ
ルシリルオキシ−エチル〕−１−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシオキサリル）−アゼチジン−２−
オン 4β−〔（１−メチル−1H−テトラゾル−５−イ
ルチオ）−メチルビニルチオ〕−3α−〔１（Ｒ）−第
３級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル〕−１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
メチル−１−プロペニル）−アゼチジン−２−か
ら出発しそして製造例１に記載のように操作して
前記表題化合物を得た。製造例８ 4β−カルバモイルグリコロイルチオ−3α−〔１
（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−エ
チル〕−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシオキサ
リル）−アゼチジン−２−オン 4β−カルバモイルオキシメチルビニルチオ−
3α−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキ
シ−エチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−メチル−１−プロペニル）−
アゼチジン−２−オンから出発しそして製造例１
に記載のように操作して前記表題化合物を得た。製造例９ 4β−カルバモイルグリコロイルチオ−3α〔１
（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボニルオキシエ
チル〕−１−（アセトキシメチルオキシオキサリ
ル）−アゼチジン−２−オン 1.1ｇの4β−（１−カルバモイルオキシメチルビ
ニル）チオ−3α−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシ
カルボニルオキシエチル〕−１−（１−アセトキシ
メチルオキシカルボニル−２−メチル−１−プロ
ペニル）−アゼチジン−２−オンを30mlのジクロ
ロメタンに溶解し、−78℃に冷却しそしてこの溶
液に、TLC分析により反応の完了が示されるま
で酸素中におけるオゾンの流れを泡立たせた。過
剰のオゾンを窒素流により除去しそしてその溶液
を室温においてさらに別のジクロロメタンで希釈
しそのメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液についで塩
水で洗浄した。この溶液を乾燥させ（Na₂SO₄
で）そしてそれを蒸発させて１ｇの粗表題化合物
を白色泡の形態で得た。 I.R.（cm^-1）1825、1770、1730 実施例１ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−アセトキシメ
チル−６−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシ
ルオキシ−エチル〕−ペネム−３−カルボキシ
レート製造例１に記載のようにして製造された1.2ｇ
の粗4β−アセチルグリコリルチオ−3α−〔１（Ｒ）
−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル〕
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシオキサリル）−
アゼチジン−２−オンを60mlのキシレンに溶解し
た。1.5mlのトリエチルホスフアイトを加え、そ
の反応混合物を12時間還流した。反応生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し
て0.85ｇの前記表題化合物を得た。 I.R.1795、1755、1720 実施例２ｐ−ニトロベンジル（5R，6s）−アセトキシメ
チル−６−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペネ
ム−３−カルボキシレート実施例１に記載のようにして製造されたｐ−ニ
トロベンジル（5R，6S）−２−アセトキシメチル
−６−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオ
キシ−エチル〕−ペネム−３−カルボキシレート
から出発しそして後記実施例８に記載のように操
作して前記表題化合物を得た。 I.R.3500、1790、1755、1715 実施例３ナトリウム（5R，6S）−２−アセトキシメチル
−６−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペネム−
３−カルボキシレート実施例２に記載のようにして製造された0.7ｇ
のｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−２−アセトキ
シメチル−６−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペ
ネム−３−カルボキシレートを50mlの酢酸エチル
に溶解した。30mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えそしてその反応混合物を室温で水素下に
おいて振盪させた。粗水性相を逆相カラムクロマ
トグラフイーにより精製して0.250ｇの純粋な表
題化合物を得た。 PMR（D₂O）：1.31（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH₃，
CH）、2.19（ｓ，3H，OCOCH₃），3.92（dd，Ｊ＝
1.5，7.0Hz，1H，Ｈ−６）、4.21（ｍ，1H，
CHOH）、5.10、5.44（ｄ，Ｊ＝14.0Hz，2H，
CH₂OCO）、5.67（ｄ，Ｊ＝1.5Hz，1H，Ｈ−５） UV（エタノール95％：λ_nax2.62nm（ε3410，308mm
（ε4340）実施例４アセトキシメチル（5R，6S）−２−カルバモイ
ルオキシ−メチル−６−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−ペネム−３−カルボキシレート工程ａアセトキシメチル（5R，6S）−２−カルバモイ
ルオキシメチル−６−〔１（Ｒ）−トリクロロエト
キシカルボニルオキシエチル〕−ペネム−３−カ
ルボキシレート１ｇの粗4β−カルバモイルグリコロイルチオ
−3α−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボニル
オキシエチル〕−１−（アセトキシメチルオキシオ
キサリル）−アゼチジン−２−オン（製造例９に
記載のようにして製造された）を25mlのキシレン
に溶解し、0.65mlのトリエチルホスフアイトを加
えそしてその溶液を４時間還流した。反応生成物
をシリカゲルクロマトグラフイーにより精製して
0.5ｇのこの工程の表題化合物を得た。〔α〕²⁰ _D＋117゜（c1.00、CHCl₃） UV λ_nax（CHCl₃）：324nm IR λ_nax（KBr）：1790、1755、1730、1710 PMR（60MHz，CDCl₃）δ（p.p.m.）：1.53（ｄ，
Ｊ＝6.5Hz，3H，CH₃ CH）、2.15（ｓ，3H，
COCH₃）、3.95（dd，Ｊ＝1.8，８Hz，1H，Ｈ−
６）、4.77（ｓ，2H，CH₂CCl₃）、5.1（ｍ，3H，
Ｈ−８，NH₂）、5.08、5.38（２個のｄ，Ｊ＝16
Hz，2H，CH₂OCONH₂）、5.60（ｄ，Ｊ＝1.8
Hz，1H，Ｈ−５）、5.8（ｓ，2H，
CH₂OCOCH₃）工程ｂアセトキシメチル（5R，6S）−２−カルバモイ
ルオキシメチル−６−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−ペネム−３−カルボキシレート（FCE
22891）窒素雰囲気下で0.5ｇのアセトキシメチル
（5R，6S）−２−カルバモイルオキシメチル−６
−〔１（Ｒ）−トリクロロエトキシカルボニルオキ
シエチル〕−ペネム−３−カルボキシレートを５
mlのTHFに溶解し、これを０℃に冷却した。1.5
mlの90％酢酸水溶液および第１部分の亜鉛末
（300mg）を加えた。２時間後第２部分の亜鉛末
（300mg）を加え、その混合物を４時間以上撹拌し
た。この反応混合物を過し、液を酢酸エチル
で希釈し、水、３％NaHCO₃水溶液および塩水
で洗浄した。溶媒を蒸発させて0.3ｇの固体生成
物を得た。クロロホルム−ヘキサンから晶出させ
て0.27ｇの純粋な前記表題化合物を得た。融点 127〜128℃ 〔α〕²⁰ _D＋137゜（c1.0、アセトン） UV λ_nax（EtOH 95％）（nm）：327（ε7500） IR（KBr）ν_nax（cm^-1）：3500−3300、1800、
1760、1720、1590 PMR（200MHz、アセトン−d₆）、δ（ppm）：
1.26（ｄ，Ｊ＝6.0Hz，3H，CH₃CH）、2.06（ｓ，
3H，COCH₃）、3.78（ｓ，1H，OH）、3.80（dd，
Ｊ＝1.7、6.4Hz，1H，Ｈ−６）、4.14（ｍ，1H，
CH₃CH）、5.08、5.34（２個のｄ，Ｊ＝16.0Hz，
2H，CH₂OCONH₂）、5.69（ｄ，Ｊ＝1.7，1H，
Ｈ，Ｈ−５）、5.80、5.86（２個のｄ，Ｊ＝5.6
Hz，2H，CO₂CH₂OCO）、6.10（bs，2H，
NH₂）実施例５アリル（5R，6S）−２−第３級ブチルジフエニ
ルシリルオキシメチル−６−〔１（Ｒ）−第３級
ブチルジメチルシリルオキシ−エチル〕−ペネ
ム−３−カルボキシレート製造例３に記載のようにして製造された800mg
の4β−第３級ブチルフエニルシリルグリコロイ
ルチオ−3α−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシ
リルオキシ−エチル〕−１−アリルオキシオキサ
リル−アゼチジン−２−オンを30mlのキシレンに
溶解しそして還流した。２mlのキシレンに溶解し
た1.5mlのトリエチルホスフアイトを加え、その
混合物を５時間還流させた。シクロヘキサン：酢
酸エチルで溶離させながらシリカゲルフラツシユ
クロマトグラフイーにより前記表題生成物を精製
して550mgの純粋な生成物を得た。 PMR（200MHz、CDCl₃）：0.07（ｓ，6H，Si
（CH₃）₂）、0.88（ｓ，9H，Si（CH₃）₂C（CH₃）₃）、
1.06（ｓ，9H，Si（Ph）₂C（CH₃）₃）、1.24（ｄ，Ｊ
＝6.2Hz，3H，CH₃CH）、3.70（dd。Ｊ＝1.7，
4.8Hz，1H，Ｈ−６）、4.23（dq，Ｊ＝48，6.2
Hz，1H，CH₃CH）、4.55（ｍ，2H，
COOCH₂）、4.86（ｓ，2H，CH₂OSi）、5.13、
5.26（２個，dd，Ｊ＝1.8，9.17Hz，2H，＝
CH₂）、5.55（ｄ，Ｊ＝1.7Hz，1H，Ｈ−５）、
5.80（ｍ，1H，CH＝CH₂）、7.4−7.7（ｍ，
10H，Si（Ph）₂）実施例６アリル（5R，6S）−２−ヒドロキシメチル−６
−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキ
シ−エチル〕−ペネム−３−カルボキシレート実施例５に記載のようにして製造された1.5ｇ
のアリル（5R，6S）−２−第３級ブチルジフエニ
ルシリルオキシメチル−６−〔１（Ｒ）−第３級ブ
チルジメチルシリルオキシ−エチル〕−ペネム−
３−カルボキシレートを３mlの酢酸および１ｇの
テトラブチルアンモニウムフルオライドを含有す
る20mlのテトラヒドロフランに溶解した。この溶
液を15分間室温に放置しついで蒸発させた。生成
物をシリカゲル上で精製して0.6ｇの前記表題化
合物を得た。 λ_nax（CHCl₃）：326nm ν_nax（CHCl₃）：3600−3400、1790、1710および
1580cm^-1 PMR（CDCl₃）：0.13（6H，ｓ，CH₃−Si）、
0.93（9H，ｓ，第３級−Si）、1.30（3H，ｄ，Ｊ
＝7.0Hz，CH₃−CH）、3.76（1H，dd，Ｊ＝２
および4.0Hz，CH−CH−CH）、3.82（1H，
CH₂OH）、4.28（1H，ｍ，CH₃−CHOSi−
CH）、4.70（4H，ｍ，CH₂OH＋OCH₂−CH＝
CH₂）、5.28（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，

【式】5.43（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz，

【式】）、5.62（1H，ｄ，Ｊ＝２ Hz，CH−CH−Ｓ）、5.76−6.20（1H，ｍ，
OCH₂−CH＝CH₂）実施例７アリル（5R，6S）−２−（Ｎ−トリクロロアセ
チルカルバモイルオキシ−メチル）−６−〔１
（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−ペネム−３−カルボキシレート実施例６に記載のようにして製造された3.1ｇ
のアリル（5R，6S）−２−ヒドロキシメチル−６
−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシ
−エチル〕−ペネム−３−カルボキシレートを100
mlのジクロロメタンに溶解した。この溶液を−40
℃に冷却しついで1.38mlのトリクロロアセチルイ
ソシアネートを滴加した。この反応混合物を室温
に昇温させついで２％炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で洗浄した。ついでそれを無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させその後蒸発させて4.8ｇの白色
ワツクスを得、これはそれ以上精製せずに次工程
のために使用した。実施例８アリル（5R，6S）−２−カルバモイルオキシメ
チル−６−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペネ
ム−３−カルボキシレート実施例７に記載のようにして製造された4.8ｇ
の粗アリル（5R，6S）−２−（Ｎ−トリクロロア
セチルカルバモイルオキシメチル）−６−〔１（Ｒ）
−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル〕
−ペネム−３−カルボキシレートを40mlのテトラ
ヒドロフランに溶解した。室温で4.43mlの酢酸お
よび7.35ｇのテトラブチルアンモニウムフルオラ
イドを加えた。この反応混合物を窒素化で24時間
放置した。ついで溶媒を蒸発させ、その残留物を
100mlの酢酸エチルに溶解した。生成する溶液を
まず飽和炭酸水素ナトリム溶液で洗浄した。つい
でそれを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させそして
蒸発させて小容量にした。トルエンを添加して生
成物を沈殿させた。1.56ｇの白色固体が得られ
た。 λ_nax（CHCl₃）322nm ν_nax（KBr）3650−3150、1775、1725および
1700cm^-1 PMR（CDCl₃＋DMSO−d₆）1.26（3H，ｄ，Ｊ
＝6.0Hz，CH₃−CH，3.68（1H，dd，Ｊ＝２お
よび7.0Hz，OCH−CH−CHS）、4.07（1H，ｍ，
CH₃−CHOH−CH）、4.64（2H，ｍ，COOCH₂
−CH＝CH₂）、5.07（1H，ｓ，CH₃−CHOH−
CH）、5.24（2H，ABq，Ｊ＝16Hz，
CH₂OCONH₂）、5.20（1H，ｄ，Ｊ＝12Hz，

【式】）、5.36（1H，ｄ，Ｊ＝19Hz

【式】）、5.63（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，CH− CH−Ｓ）、5.60−6.10（1H，ｍ，COOCH₂−
CH＝CH₂）、6.06（2H，CONH₂）実施例９ナトリウム（5R，6S）−２−カルバモイルオキ
シメチル−６−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
ペネム−３−カルボキシレート実施例８に記載のようにして製造された1.56ｇ
のアリル（5R，6S）−２−カルバモイルオキシメ
チル−６−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペネム
−３−カルボキシレートを20mlのテトラヒドロフ
ランに溶解しそして室温において0.15ｇのトリフ
エニルホスフイン、1.29ｇのナトリウムエチルヘ
キサノエートおよび0.15ｇのテトラキストリフエ
ニルホスフイン−Pdで処理した。固体が沈殿し、
これを30分後に遠心分離により集め、リクロプレ
プRP−18（メルク）上で精製しついで最後に凍
結乾燥させた。1.34ｇの白色の凍結乾燥された化
合物が得られた。 PMR（D₂O）：1.31（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，
CH₃CH）、3.91（dd，Ｊ＝1.5，6.0Hz，1H，Ｈ
−６）、4.25（ｍ，1H，CHOH）、5.02および
5.36（２個のｄ，2H CH₂OCO）、5.66（ｄ，Ｊ
＝1.5Hz，1H，Ｈ−５） UVλ_nax（H₂O）258（3200）、308（5780）〔α〕²⁰ _D＋143゜（ｃ＝0.97H₂O）実施例 10 ｐ−ニトロベンジル（5R.6S）−２−ヒドロキ
シメチル−６−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチ
ルシリルオキシ−エチル〕−ペネム−３−カル
ボキシレート製造例６に記載のようにして製造された4β−
グリコロイルチオ−3α−〔１（Ｒ）−第３級ブチル
ジメチルシリルオキシ−エチル〕−１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシオキサリル）−アゼチジン−２
−オンから出発しそして実施例１に記載のように
操作して前記表題化合物を得た。 PMR（CDCl₃）0.05（6H，ｓ，SiMe₂）、0.85
（9H，ｓ，SiBu^t）、1.25（3H，ｄ，CH ₃−
CH）、3.44（1H，ｔ，CH₂ OH）、3.78（1H，
dd，OCH−CH−CHS）、4.29（1H，ｍ，CH₃
−CHOSi−CH）、4.64（2H，ｄ，CH ₂OH）、
5.32（2H，ABq，Ｏ−CH ₂Ar）、5.64（1H，ｄ，
CH−CH−Ｓ）、7.60および8.20（2H各々，ｄ，
Ar）実施例 11 ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−２−（Ｎ−ト
リクロロアセチルカルバモイルオキシメチル）
−６−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリル
オキシ−エチル〕−ペネム−３−カルボキシレ
ート実施例10に記載のようにして製造されたｐ−ニ
トロベンジル（5R，6S）−２−ヒドロキシメチル
−６−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオ
キシ−エチル〕−ペネム−３−カルボキシレート
から出発しそして実施例７に記載の操作にしたが
つて前記表題化合物を得た。 λ_nax（CHCl₃）265（10668）、328（6575）nm ν_nax（ヌジヨール）1800−1790、1745、1720−
1710cm^-1 PMR（CDCl₃）0.04および0.09（3H各々，ｓ，
SiMe₂）、0.82（9H，ｓ，SiBu^t）、1.24（3H，
ｄ，Ｊ＝７Hz，CH ₃−CH）、3.79（1H，dd，Ｊ
＝1.8および4.0Hz，OCH−CH−CHS）、4.25
（1H，ｍ，CH₃−CHOSi−CH）、5.30（2H，
ABq，Ｊ＝13.5Hz，Ｏ−CH ₂Ar）、5.47（2H，
ABq，Ｊ＝14.5Hz，CH ₂O）5.67（1H，ｄ，Ｊ
＝1.8Hz，CH−CH−Ｓ）、7.6（1H，bs，CO−
NH−CO）、7.60および8.17（2H各々，ｄ，Ｊ
＝８Hz，Ar）実施例 12 ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−２−カルバモ
イルオキシメチル−６−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−ペネム−３−カルボキシレート実施例11に記載のようにして製造されたｐ−ニ
トロベンジル（5R，6S）−２−（Ｎ−トリクロロ
アセチルカルバモイルオキシメチル−６−〔１
（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−メチ
ル〕−ペネム−３−カルボキシレートから出発し
そして実施例８に記載の操作にしたがつて前記表
題化合物を得た。 λ_nax（EtOH95％）265、324nm ν_nax（CH₂Cl₂）3600−3400、1790、1740および
1715cm^-1 PMR（アセトン−d₆）1.30（ｄ，Ｊ＝6.0Hz，CH
_３−CH）、3.84（1H，dd，Ｊ＝1.8，6.5Hz，
OCH−CH−CHS）、4.2（2H，ｍ，CH₃−CH
ＯＨ−CH）、5.24（2H，ABq，Ｊ＝15.5Hz，
CH₂−OCONH₂）、5.43（2H，ABq，Ｊ＝13.5
Hz，Ｏ−CH ₂−Ar）、5.72（1H，ｄ，Ｊ＝1.8
Hz，CH−CH−Ｓ）、6.10（2H，br，ｓ，CO
NH₂）、7.74および8.21（2H各々，ｄ，Ｊ＝８
Hz，Ar）実施例 13 ナトリウム（5R，6S）−２−カルバモイルオキ
シメチル−６−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
ペネム−３−カルボキシレート実施例12に記載のようにして製造されたｐ−ニ
トロベンジル（5R，6S）−２−カルバモイルオキ
シメチル−６−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペ
ネム−３−カルボキシレートから出発しそして実
施例３に示されたように操作して前記表題化合物
を得た。実施例 14 ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−２−〔（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イルチオ）−メ
チル〕−６−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシ
リルオキシ−エチル〕−ペネム−３−カルボキ
シレート実施例７に記載のようにして製造された4β−
〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチ
オ）−メチル〕3α−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメ
チルシリルオキシ−エチル〕−１−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシオキサリル）−アゼチジン−２−オ
ンから出発しそして実施例１に記載のようし操作
して前記表題化合物を得た。実施例 15 ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−２−〔（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イルチオ）−メ
チル〕−６−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペ
ネム−３−カルボキシレート実施例14に記載のようにして製造されたｐ−ニ
トロベンジル（5R，6S）−２−〔（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イルチオ）−メチル〕−
６−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキ
シ−エチル〕−ペネム−３−カルボキシレートか
ら出発しそして実施例８に記載のように操作して
前記表題化合物を得た。実施例 16 ナトリウム（5R，6S）−２−〔（１−メチル−
1H−テトルゾール−５−イルチオ）−メチル〕
−６−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペネム−
３−カルボキシレート実施例15に記載のようにして製造された0.7ｇ
のｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−２−〔（１−メ
チル−1H−テトルゾール−５−イルチオ）−メチ
ル〕−６−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−ペネム
−３−カルボキシレートを40mlのテトラヒドロフ
ランに溶解しそして０℃に冷却した。塩化アンモ
ニウム水溶液を鉄粉末と一緒に加えた。反応が完
了した時に不溶性物質をし、生成物を逆相カラ
ムクロマトグラフイーにより精製した。0.28ｇの
前記表題化合物が得られた。 PMR（D₂O）：1.28（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz）3.87
（1H，dd，Ｊ＝1.4および6.3Hz）、4.10（3H，
ｓ）、4.19（1H，ｍ）、4.40（2H，ABq，Ｊ＝
16.0Hz、内線の分離＝13Hz）、5.59（1H，ｄ，Ｊ
＝1.4Hz）実施例 17 ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−２−カルバモ
イルオキシメチル−６−〔１（Ｒ）−第３級ブチ
ルジメチルシリルオキシ−エチル〕−ペネム−
３−カルボキシレート製法８に記載のようにして製造された4β−カ
ルバモイルグリコロイルチオ−3α〔１（Ｒ）−第３
級ブチルジメチルシリルオキシ−エチル〕−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシ−オキサリル）−アゼ
チジン−２−オンから出発しそして実施例１に記
載のように操作して前記表題化合物を得た。実施例 18 ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−２−カルバモ
イルオキシメチル−６−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕−ペネム−３−カルボキシレート実施例17に記載のようにして製造されたｐ−ニ
トロベンジル（5R，6S）−２−カルバモイルオキ
シメチル−６−〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチル
シリルオキシ−エチル〕−ペネム−３−カルボキ
シレートから出発しそして実施例８に記載のよう
に操作して前記表題化合物を得た。分光分析デー
タは実施例12に示されたのと同様であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R₁は有機基を表わし、R₂は水素原子
またはカルボキシ保護基を表わしそしてＸは (i) 場合により保護されていてもよいヒドロキシ
基、 (ii) ハロゲン原子、 (iii) アジド基、 (iv) 場合により置換されていてもよいピリジル
基、 (v) ホルミルオキシ基、２〜６個の炭素原子を有
する未置換アシルオキシ基、または１個あるい
はそれ以上のハロゲン原子により置換された２
〜６個の炭素原子を有するアシルオキシ基、２
〜６個の炭素原子を有するアシル基、各々が遊
離であるかまたは保護されているアミノ、ヒド
ロキシまたはメルカプト基、 (vi) カルバモイルオキシ基またはＮ−アルキル−
カルバモイルオキシ基、 (vii) 各々が１〜12個の炭素原子を有しそして置換
されていないかまたは１個あるいはそれ以上の
ハロゲン原子により置換されているアルコキシ
またはアルキルチオ基、ホルミル基、２〜６個
の炭素原子を有するアシル基、各々が遊離であ
るかまたは保護されているアミノ、ヒドロキシ
あるいはメルカプト基、 (viii) トリアリールメチルチオ基または (ix) ヘテロサイクリルチオ基を表わす）を有するアゼチジノン誘導体を２時間から３日間
の間110〜150℃の温度で不活性溶媒中において２
モル当量までの３価有機りん化合物と反応させる
ことからなる、式（式中、R₁、R₂およびＸは前述の定義を有す
る。）の化合物の製法。２約140℃で５〜15時間実施される前記特許請
求の範囲第１項に記載の方法。３不活性溶媒がトルエン、キシレンおよびジメ
チルホルムアミドからなる群より選択される前記
特許請求の範囲第１項に記載の方法。４有機りん酸化合物が環式または非環式のトリ
アルキルホスフアイト、トリアリールホスフアイ
ト、混合アリールホスフアイトおよびホスホルア
ミドからなる群より選択される前記特許請求の範
囲第１項に記載の方法。５不活性溶媒がキシレンであり、有機りん化合
物がトリエチルホスフアイトでありそしてその操
作が約140℃において５〜15時間の間実施される
前記特許請求の範囲第１項に記載の方法。６式の化合物が式′ （式中、R₂は水素原子またはカルボキシ保護
基を表わし、R₃は水素原子またはヒドロキシ保
護基を表わしそしてX′は場合により保護されて
いてもよいヒドロキシまたはカルバモイルオキシ
基を表わす）の化合物である前記特許請求の範囲
第５項に記載の方法。７式の化合物がアリル（5R，6S）−２−第３
級ブチルジフエニルシリルオキシメチル−６−
〔１（Ｒ）−第３級ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−ペネム−３−カルボキシレートである前
記特許請求の範囲第６項に記載の方法。８式の化合物がアセトキシメチル（5R，6S）
−２−カルバモイルオキシメチル−６−〔１（Ｒ）
−トリクロロエトキシカルボニルオキシエチル〕
−ペネム−３−カルボキシレートである前記特許
請求の範囲第６項に記載の方法。