JPH032157B2 - - Google Patents
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- JPH032157B2 JPH032157B2 JP60221720A JP22172085A JPH032157B2 JP H032157 B2 JPH032157 B2 JP H032157B2 JP 60221720 A JP60221720 A JP 60221720A JP 22172085 A JP22172085 A JP 22172085A JP H032157 B2 JPH032157 B2 JP H032157B2
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Description
【発明の詳細な説明】
(1) 発明の分野
本発明はカルバペネム（carbapenem）および
ペネム（penem）抗生物質の合成に使用する鍵中
間体を製造するための新規な立体制御プロセスに
関する。 (2) 従来技術の説明 本発明は６−アミノペニシラン酸を式、 （式中、R″は普通のヒドロキシ保護基であり、
1′、３および４−位置の炭素における絶対配置は
Ｒ、ＲおよびＲである） の光学活性アゼチジノン中間体に転化するための
新規な立体制御プロセスに関する。式の中間体
自体は公知であり、それはカルバペネムまたはペ
ネム核の６−位置に（Ｒ）−ヒドロキシエチル置
換基を、並びに５および６−位置のそれぞれＲお
よびＳの絶対配置を有するカルバペネムおよびペ
ネム抗生物質の合成における鍵中間体である。天
然醗酵生成物のチエナマイシンを含む種々のその
ような化合物が優れた抗菌活性を有することは既
に特許および科学文献に報告された。 前記ペネムおよびカルバペネム抗生物質の製造
についていくつかの全合成手順が報告されたが、
しかし今日まで、そのような手順は多数の段階が
必要なことおよび上記手順で形成されるジアステ
レオマー混合物を分離する必要があることのため
に商業的観点から満足ではなかつた。 前記種類のカルバペネムおよびペネムを合成す
るための１つの方法は、醗酵手順により容易に得
られる入手容易な物質である６−アミノペニシラ
ン酸（６−APA）を出発物質として使用するこ
とであつた。ヒライ他はHeterocycles17；201〜
207（1982）に６−APAを、公知手順により生物
学的活性のペネムおよびカルバペネムに転化でき
る式、 の光学活性４−アセトキシ−３−アゼチジノンに
転化する方法を示している。この方法では、６−
APAは次の図式により前記アゼチジノンに転化
される： 詳述すれば、６−APAをエステル化してメチ
ルエステルを生成させ、次いで公知方法、例えば
英国特許第2045755A号に記載の方法により転化
して６，６−ジブロモペニシリンのメチルエステ
ルを生成させる。次いでこのエステルを、J.0rg.
Chem.，42：2960〜2965（1977）に記載の金属−
ハロゲン交換法によりヒドロキシエチル化してシ
スおよびトランスジアステレオマーの混合物を生
成させる、それは少くとも小規模で、クロマトグ
ラフイー的に分離して所望の（Ｒ）−ヒドロキシ
エチルシス−異性体を生成させることができる。
この異性体をｔ−ブチルジメチルクロロシランで
シリル化して相当するヒドロキシ基を保護した中
間体になし、次いでそれをZnで還元的脱ブロム
化し、所望のトランス異性体を分離することがで
きるシスおよびトランス（Ｒ）ヒドロキシエチル
生成物の混合物を生成させる。次いでヒドロキシ
エチル化ペニシリンエステルを酢酸中でHg
（OAc）2で処理してチアゾリジン環を開裂し、４
−アセトキシアゼチジノン中間体を生成させ、そ
れをKMnO4で酸化してβ−メチルクロトナート
部分を除去し、所望の光学活性４−アセトキシア
ゼチジノン中間体を生成させる。 Tetrahedron Letters23（39）；4021〜4024
（1982）には次の反応図式が記載されている： 従つて、ジアゾペニシリンエステル出発物質を
ベンジル６，６−ビス（フエニルセレニル）ペニ
シリナートに転化し、それをMeMgBrおよび
CH3CHOで−60℃においてヒドロキシエチル化
し、所望のシス異性体を単離することができるジ
アステレオマーの混合物を生成させた。 光学活性の４−アセトキシアゼチジノンはカル
バペネムおよびペネム抗生物質の合成に公知手順
で使用できる。例えば、Tetrahedron letters23
（22）：2293〜2296（1982）にはこの中間体のチエ
ナマイシンへの転化が記載され、またChem.
Pham.Bull.29（11）：3158〜3172（1981）にはペ
ネム抗生物質を製造するためのこの中間体の使用
が記載されている。 前記手順は（8R）−ヒドロキシエチルペネムお
よびカルバペネム抗生物質の大規模合成に潜在的
に有用であるけれども、それらの手順はアルドー
ル縮合段階および還元段階において立体特異性を
欠くことが問題であり、すなわち、ジブロモペニ
シリンまたはビス（フエニルセレニル）ペニシリ
ンエステルのヒドロキシエチル化およびそのよう
にヒドロキシ化された中間体のブロモまたはフエ
ニルセレノ基を除去するための還元がジアステレ
オマーの混合物を生じ、それを分割して所望の光
学活性生成物を生成させねばならない。そのよう
な分離が、殊に商業規模において、手順をどちら
かといえば非常に効率の低いものにする。 発明の概要 本発明は６−アミノペニシラン酸を式： （式中、R″は普通のヒドロキシ保護基であり、
1′、３および４−位置の炭素における絶対配置は
Ｒ，ＲおよびＲである） の公知の光学活性アゼチジノン中間体へ転化する
ための新規な立体制御プロセスを提供する。上記
中間体はカルバペネムまたはペネム核の６−位置
に（Ｒ）ヒドロキシエチル置換基を、並びに５お
よび６−位置にそれぞれＲおよびＳ（トランス）
の絶対配置を有する先に開示された広範な種類の
カルバペネムおよびペネム抗生物質の合成におけ
る鍵中間体である。また上記方法に使用する一定
の新規中間体が提供される。 より詳しくは、本発明は光学活性アゼチジノン
中間体を製造する改良された方法であつて、 (a) ６−アミノペニシラン酸を、手順自体は公知
の手順により式、 〔式中Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードで
ある〕 のアンヒドロペニシリンに転化する段階、 (b) 中間体と式R1MgXのグリニヤール試薬ま
たは式R1Liのオルガノリチウム化合物（式中、
R1は（低級）アルキルまたはアリールであり、
Ｘは前記のとおりである）から選んだ試薬と
を、無水の不活性有機溶媒中で約０〜78℃の範
囲内の温度で反応させ、次にアセトアルデヒド
を加えて式、 （式中、Ｘは前記のとおりである） の中間体を排他的に生成させる段階、 (c) 中間体ａを式、 （式中、R″は普通のヒドロキシ保護基、最
も好ましくはかさ高いトリオルガノシリル基例
えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジ
フエニルシリルまたはトリイソプロピルシリ
ル、であり、Ｘは前記のとおりである） の相当する中間体に転化する段階、 (d) 中間体ｂを不活性溶媒中で還元し、生じた
式、 （式中、R″は前記のとおりである） の５，６−トランス異性体を単離する段階、か
らなる。ひき続いて、 (e) 中間体ｂのチアゾリジン環を開裂して式、 のアセトキシアゼチジノン中間体を生成させる
段階、および (f) 中間体を酸化してβ−メチルクロトナート
部分を除去し、所望の光学活性中間体を生成
させることができる。 上記方法の変法において、中間体ａを、ヒド
ロキシ官能基を保護する前に還元することができ
る。 式 および （式中、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードで
あり、R′は水素または普通のヒドロキシ保護基
である） の中間体は新規な化合物である。 詳細な説明 本発明は６−アミノペニシリン酸を、式、 の広範囲スペクトルのカルバペネム、チエナマイ
シン、を含む種々のカルバペネムおよびペネム抗
生物質の合成に使用される鍵光学活性アセトキシ
アゼチジノン中間体に転化する従来技術の方法
における有意な改良を提供する。 前記のように、６−APA経路を経由する
（8R）−ヒドロキシカルバペネムおよびペネム化
合物を製造する従来技術の手順には所望の６−ヒ
ドロキシエチル置換基を導入するためのアルドー
ル縮合反応が含まれる。公知の手順には６−
APAを６−アセチル誘導体に転化し、次いでこ
の誘導体を還元してヒドロキシエチルペニシリン
生成物を生成させることが含まれる（JACS
103：6765〜6767、1981）。しかし還元段階が立体
特異性でなく、所望の光学異性体をジアステレオ
マーの混合物から分離しなければならない。６−
ハロペニシリン、６，６−ジハロペニシリンまた
は６，６−ビス（フエニルセレニル）ペニシリン
の直接ヒドロキシエチル化は、例えばChem.
Pharm.Bull.29（10）、2899〜2909（1981）、J.
ORG.Chem.42：2960〜2965（1977）、
Heterocycles17：201〜207（1982）および
Tetrahedron Letters23（39）：4021〜4024
（1982）に開示されているが、しかし、この手順
はペニシリン中間体上のアルドール反応が立体特
異性でなく、合成の残余の段階を続行する前に、
所望の（8R）−ヒドロキシエチル異性体を分離す
ることが必要である事実に問題がある。 本発明は意外にも一定の６，６−二置換アンヒ
ドロペニシリン上のアルドール縮合反応が単に１
つの立体異性体、すなわち、所望の5R，6R，8R
立体化学を有する式、 （式中、Ｘはハロである） の異性体、が排他的に生ずることを見出したこと
に基礎をおくものである。この立体特異性ヒドロ
キシエチル化は、この段階の後に立体異性体を分
離する必要をなくし、本発明の好ましい条件下の
Ｘの立体選択性の還元的除去と合せてペネムおよ
びカルバペネム抗生物質の合成に対する６−
APA経路の有用性を非常に改善する。 この方法に対する全体的反応図式が、６，６−
ジブロモペニシリン出発物質を使用する場合につ
いて、次に示される。 上記方法について詳述すると、６−APAはま
ず公知手順により式、 （式中、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードで
ある） の６，６−ジハロアンヒドロペニシリン中間体に
転化される。本発明の新規な反応段階のための出
発物質である式の中間体は公知化合物であるか
または公知方法により製造される。これらの中間
体は、６−APAを相当する６，６−ジハロペニ
シラン酸に転化し、その酸ハロゲン化物または混
成無水物を生成させ、次いで上記酸ハロゲン化物
または酸無水物を第三級アミンと反応させてアン
ヒドロペニシリンを生成させることにより製造す
ることができる。英国特許第2405755A号には
種々のジハロペニシラン酸例えば、６，６−ジブ
ロモペニシラン酸、６−クロロ−６−ヨードペニ
シラン酸、６−ブロモ−６−ヨードペニシラン酸
および６，６−ジヨードペニシラン酸の製法が開
示されている。Tetrahedron Letters23（39）：
4021〜4024（1982）には６，６−ビス（フエニル
セレニル）ペニシリンの製法が開示されている。
６，６−ジハロペニシラン酸の相当するアンヒド
ロペニシリンへの転化は例えばJ.Chem.Soc.
（Ｃ）：2123〜2127、1969、に教示され、それには
６，６−ジブロモアンヒドロペニシリンの製造が
特定的に開示されている。米国特許第3311638号
はペニシリンをアンヒドロペニシリンへ転化する
一般手順を教示する。本発明の方法に使用する最
も好ましいアンヒドロペニシリン出発物質は６，
６−ジハロアンヒドロペニシリン、好ましくは
６，６−ジブロモアンヒドロペニシリンおよび６
−ブロモ−６−ヨードアンヒドロペニシリン、最
も好ましくは６，６−ジブロモアンヒドロペニシ
リンである。 アンヒドロペニシリン出発物質はアルドール縮
合反応されて式、 （式中、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨード最
も好ましくはブロモであり、絶対配置は5R、
6R、8Rである） の所望のヒドロキシエチル化中間体を与える。ア
ンヒドロペニシリン中間体上のアルドール縮合が
所望の光学活性異性体、すなわち５および６位置
の炭素におけにシス−配置並びに位置６における
（8R）−ヒドロキシエチル置換基を有する立体異
性体が排他的に生成されるのでこれが本発明の鍵
段階である。この意外な立体特異性アルドール縮
合が、従来技術の手順に必要であつたジアステレ
オマーの分離を必要でなくし、従つてカルバペネ
ムおよびペネム最終生成物の合成のための６−
APA経路の実用的利用性を高める。 アルドール縮合は実質的にペニシリン類での従
来技術の反応と同様に行なうことができる。例え
ば、J.Org.Chem.42（18）2960〜2965（1977）参
照。オルガノリチウム試薬またはグリニヤール試
薬を用い、約０℃以下、例えば０〜−78℃の温度
における金属−ハロゲン交換法により６，６−ジ
ハロアンヒドロペニシリンからまずエノラートが
生成され、そのように生じたエノラートが次にそ
の場で過剰のアセトアルデヒドと反応してヒドロ
キシエチル化生成物を生成する。 アルドール反応段階は不活性の無水有機試薬、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジオキ
サン、ジメトキシエタンまたはそれらの混合物中
で、０℃以下、好ましくは約−20℃以下の温度で
行なわれる。エノラートはほぼモル当量のオルガ
ノリチウム試薬またはグリニヤール試薬の使用に
より生成される。 好ましいオルガノリチウム試薬はR1Li（式中、
R1は（低級）アルキル例えばC1〜C6アルキル、
またはアリール、すなわちC6〜C10アリール例え
ばフエニルである）型のものである。適当なオル
ガノリチウム試薬の例はｎ−ブチルリチウムであ
る。グリニヤール試薬は好ましくはR1MgX（式
中、R1はC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール
であり、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードであ
る）型の試薬である。好ましいグリニヤール試薬
はCH3MgBrおよびCH3MgClである。好ましい
態様には約−40〜−45℃の温度における
CH3MgClの使用が含まれる。他の好ましい態様
には約−20℃の温度におけるCH3MgBrの使用が
含まれる。エノラートの形成後モル過剰のアセト
アルデヒドが添加されて所望のヒドロキシエチル
化誘導体が生成される。 中間体ａは次に還元されて中間体、 を生成することができ、あるいは、そして好まし
くは、中間体ａをまずヒドロキシル基が普通の
ヒドロキシ保護基により保護された相当するアン
ヒドロペニシリン中間体に転化し、次いで還元し
てヒドロキシル保護中間体 （式中、R″は普通のヒドロキシ保護基である） を生成させることができる。還元が直接中間体
ａに対して行なわれれば、次のチアゾリジン環開
裂段階の前に生成物ａのヒドロキシル基を保護
して中間体ｂを生成させる。 ヒドロキシル保護は当業者に知られた普通のヒ
ドロキシ保護基を用いて公知手順により達成され
る。中間体ａまはａのヒドロキシル官能基の
保護は反応列の後の段階、例えば第二水銀塩によ
る環分解段階における副反応および低収率を防ぐ
ために望ましい。適当なヒドロキシ保護基は例え
ば、アシル基例えばベンジルオキシカルボニル、
ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルおよび２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル、アラルキル基例えばベンジル、ベンズヒ
ドリル、トリチルまたはｐ−ニトロベンジル、あ
るいはトリオルガノシリル基例えばトリ（C1〜
C6）アルキルシリル（例えば、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリ
ル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、メチルジイソプロピルシリルまた
はメチルジ−ｔ−ブチルシリル）、トリアリ−ル
シリル（例えば、トリフエニルシリル、トリ−ｐ
−キシリルシリル）あるいはトリアラルキルシリ
ル（例えばトリベンジルシリル）であることがで
きる。これらおよび他のヒドロキシ保護基並びに
それらを形成および除去する方法は当該技術に知
られている、例えば「有機合成における保護基
（Protective Groups in Organic Synthesis）」
T.W.Greene，John Wiley ＆ Sons，New
York.1981、第２章参照。 任意の普通のヒドロキシ保護基を置換基Ｘの還
元的除去に使用できるけれども、意外にも、かさ
高いトリオルガノシリルヒドロキシ保護基、例え
ばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフエ
ニルシリルまたはトリイソプロピルシリルの使用
が所望のトランス異性体ｂの実質上排他的な生
成（例えば〜95％）を生ずるが、他のヒドロキシ
保護基または非保護中間体ａの使用は分離段階
を必要とするだけの量の望ましくないシス異性体
の副生を生ずることが認められた。従つて、中間
体ａを、R″がかさ高いトリオルガノシリル基、
最も好ましくはｔ−ブチルメチルシリル、ｔ−ブ
チルジフエニルシリルまたはトリイソプロピルシ
リルである相当するヒドロキシル保護中間体ｂ
に転化し、次いでこの中間体をトランス中間体
ｂの実質上立体選択的な生成を与えるように還元
段階にかけることが本発明の好ましい態様であ
る。 選ばれるヒドロキシ保護基は反応工程の後の段
階において容易に除去できるものであるべきであ
る。トリオルガノシリル保護基は、そのような基
が穏やかな条件のもとで、例えばメタノール性
HClまたはフツ化物イオン（例えば、テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロ
フラン）で処理することにより、敏感なβ−ラク
タム核を破壊することなく容易に除去できるので
有利に使用される（さらに、これらの基のあるも
の、すなわち、かさ高いオルガノシリル基例えば
トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジフエニル
シリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル、は実質
的に立体制御された還元段階に好ましい）。シリ
ル化は適当なシリル化剤（例えばシリルクロリド
またはシリルトリフレート）の使用により、不活
性有機溶媒例えば塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、、ジメトキシエタン、クロロ
ホルムまたはジエチルエーテル中で、塩基例えば
ピリジン、２，６−ルチジン、イミダゾールまた
はトリエチルアミンのような有機塩基の存在下に
達成することができる。シリル化は広い温度範囲
で行なうことができるけれども、約−40℃〜約＋
５℃の範囲内の温度を用いることが好ましい。好
ましい態様では、中間体ａまたはａのヒドロ
キシ基はトリイソプロピルシリルトリフレート、
ｔ−ブチルジフエニルシリルトリフレートまたは
ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートで、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
トルエンまたはジエチルエーテル、最も好ましく
はテトラヒドロフランまたは塩化メチレン中で約
０℃の温度でシリル化さる。 中間体ａまたはヒドロキシ保護中間体ｂは
ハロゲンまたはフエニルセレノ基が除去されるよ
うに還元され、所望の5R、6S生成物 （式中、R′は水素または普通のヒドロキシ保
護基であり、最も好ましくはかさ高いトリオルガ
ノシリル基、例えばトリイソプロピルシリル、ｔ
−ブチルジフエニルシリルまたはｔ−ブチルジメ
チルシリルである） を生ずる。還元は亜鉛−銀カツプル、亜鉛−銅カ
ツプル、Snl2、水素化スズ、亜鉛アマルガム、亜
鉛または、酸（例えばHClまたはCH3COOH）で
活性化された亜鉛のような化学還元剤で、あるい
は接触水素化により行なうことができる。不活性
溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、酢酸、エーテルとアルコール性溶媒との混合
物などが一般に使用される。好ましい態様におい
て亜鉛−銀カツプルがTHF／CH3OH溶媒系中で
使用される。他の好ましい態様には酸、好ましく
はHClまたは酢酸で活性化された亜鉛の使用が含
まれる。還元は広い温度範囲、例えば−45℃から
室温まで、で行なうことができる。一般に、還元
段階は最も望ましいトランス（5R、6S）異性体
を主生成物として与え、あまり望ましくないシス
異性体は少量にすぎない。上記のように、中間体
ａを、R″がかさ高いトリオルガノシリル基例
えばトリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルまたはｔ−ブチルジフエニルシリルであ
るヒドロキシ保護中間体ｂに転化すれば、ｂ
の還元は実質的に立体特異性であり、所望のトラ
ンス異性体がほとんど排他的に生成される。従つ
て、そのような好ましい条件のもとで、還元段階
の生成物は初めに望ましくないシス異性体副生物
を分離する必要なく、次の反応段階に直接使用す
ることができる。 還元後アンヒドロペニシリン中間体は、必要
であればヒドロキシル基を保護した後、反応自体
は公知の反応段階により所望のアセトキシアゼチ
ジノン中間体に転化される。従つて、最も好まし
い態様では、５、６および８位置の炭素に所望の
キラリテイーを有するヒドロキシ保護中間体ｂ
が、例えば酢酸中のHg（OAc）2でチアゾリジン環
を分解されて中間体、 （式中、R″は普通のヒドロキシ保護基である） を生成し、次いでこの中間体を酸化すると所望
の光学活性中間体が生成される。チアゾリン環
の分解は文献に記載され、例えば中間体ｂを、
酢酸あるいは酢酸と不活性有機溶媒例えばテトラ
ヒドロフランまたはジオキサンとの混合物中で約
０〜約40℃の温度で第二水銀塩例えばHg
（OAc）2またはHgCl2と反応させることにより達
成することができる。 クロトナート部分の除去は中間体の酸化によ
り達成される。オゾン分解（例えばCH3OH中で
O3）の使用は酸を直接中間体へ酸化させる。
化学酸化剤例えばKMnO4、KMnO4と相間移動
触媒、KMnO4／NaIO4およびRuO4／NaIO4は一
般に、酸化の前に例えばエステルまたは酸無水物
に転化することによりのカルボン酸官能基を保
護することが必要である。 前記反応は、もちろん溶媒の賢明な選択で、反
応列において１つまたはより多くの中間体を単離
することなく行なうことができる。あるいは、可
能である場合に、中間体を結晶物質として単離
し、場合により例えば再結晶により次の反応段階
へ進む前に精製することができる。 この方法はアセトキシアゼチジノンの製造に
ついて記載されたけれども、型 （式中、Ｌは普通の脱離基を表わす） の他の有用なアゼチジノン中間体を与えるように
容易に変更できることは当業者に明らかであろ
う。例えば、前記中間体ｂを塩素化分解
（Cl2／CH2Cl2、−15℃）して、 を生成させ、それを相当する酸またはエステルに
転化した後、相当するアセトキシ誘導体について
記載したように酸化してクロロ中間体、 を生成させることができる。 本発明により製造された（Ｒ）−ヒドロキシエ
チルアゼチジノン中間体、すなわち中間体また
はその類似体例えば前記クロロ化合物、は公知方
法により容易にチエナマイシン並びに有用な抗菌
活性を有する他のカルバペネムおよびペネム誘導
体に転化される。 次の実施例は本発明の例示であるが、しかし発
明の範囲を限定しない。以下に示した温度はすべ
て、他に示さなければ摂氏温度である。 実施例 １ アンヒドロ−６，６−ジブロモペニシリンから
の（4R）−アセトキシ−（3R）−〔（1′R）−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−
アゼチジノンの製造 Ａ アンヒドロ−６，６−ジブロモペニシリン ６，６−ジブロモペニシラン酸（20.00ｇ、
55.56ミリモル）のCH2Cl2（200ml）中の冷（氷−
メタノール）溶液を、トリエチルアミン（58.4ミ
リモル、8.00ml）を滴加して処理し、15分間かき
まぜた。溶液に無水トリフルオロ酢酸（8.40ml、
61.2ミリモル）を滴加した。それを30分間かきま
ぜ、次いでピリジン4.8ml、61.2ミリモル）を滴
加して処理した。混合物を−10℃で30分間、次い
で5゜で18時間かきまぜた。混合物を順次1N水性
HCl、水、1MNaHCO3およびブラインで洗浄し
て乾燥（MgSO4）した。溶媒を蒸発して得られ
た残留物を酢酸エチル（EtOAc）に再び溶解し、
活性炭で処理すると表題の化合物が生じた：融点
102〜103℃（CH3OH）、（16.1ｇ、47.2ミリモル、
収率85％）。 1Hmr（CDCl3、80MHz）δ：5.80（1H、ｓ、Ｈ
−５）、2.21（3H、ｓ、CH3）、および2.15ppm
（3H、ｓ、CH3）、；ir（CH2Cl2）νnax：1800（ｓ、
β−ラクタムＣ＝Ｏ）、1708（ｓ、ラクトンＣ＝
Ｏ）および1640cm-1（ｗ、オレフイン）；［α］D 22
＋88.9゜（ｃ0.144、CH3OH）；元素分析、計算値
（C8H7NO2SBr2）；C28.17、H2.07、N4.10；測定
値：C28.08、H1.98、N4.06。 Ｂ アンヒドロ−6α−ブロモ−6β−〔（1′R）−ヒ
ドロキシエチル〕ペニシリン アンヒドロ−６，６−ジブロモペニシリン
（15.02ｇ、44ミリモル）を冷（−78℃）THF
（450ml）に溶解し、エーテル中のMeMgBrの
2.85M溶液（18.0ml、51.3ミリモル）を滴加して
処理し、−78℃で２分間かきまぜた。生じたマグ
ネシウムエノラートを過剰のアセトアルデヒド
（25ml、0.45モル）でトラツプし、20分間かきま
ぜた。冷却浴を除き、反応混合物に1N水性HCl
（70ml）およびエーテル（300ml）を加えた。水相
を除き、エーテル（２×200ml）で抽出した。有
機相を合せ、順次1N水性HCl、水、1M水性
NaHCO3およびブラインで洗浄して乾燥
（MgSO4）した。溶媒を除去すると表題の化合物
（13.08ｇ、42.7ミリモル、収率97％）が油状物質
として生じた： 1Hmr（CDCl3）δ：5.61（1H、ｓ、Ｈ−５）、
4.28（1H、ｑ、Ｊ＝6.0、Ｈ−1′）、2.21（3H、ｓ、
CH3）、2.16（3H、ｓ、CH3）、1.64（1H、bs、
OH）、および1.31ppm（3H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz、
CH3）；ir（CH2Cl2）νnax：3560（ｍ、OH）、1785
（ｓ、β−ラクタムＣ＝Ｏ）、1710（ｓ、ラクトン
Ｃ＝Ｏ）および1635cm-1（ｍ、オレフイン）；［α］
D 22＋83.8゜（ｃ0.128、MeOH）；元素分析、計算値
（C10H12NO3SBr）：C39.23、H3.95、N4.57；測
定値：C38.31、H4.63、N4.61。 Ｃ アンヒドロ−6α−ブロモ−6β−〔（1′R）−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕ペニ
シリン アンヒドロ−6α−ブロモ−6β−〔（1′R）−ヒド
ロキシエチル〕ペニシリン（6.0ｇ、19.6ミリモ
ル）の冷（氷浴）塩化メチレン（60ml）溶液に、
初めに２，６−ルチジン（4.50ml、39ミリモル）
を加え、次にｔ−ブチルジメチルシリルトリフレ
ート（7.8ml、34ミリモル）を滴加した。混合物
を１時間かきまぜ（５℃）、次いで1N水性HCl、
水、1M水性NaHCO3およびブラインで洗浄し
た。生じた有機相を乾燥（MgSO4）し、エーテ
ル−石油エーテル（１：２）の混合物等容積で希
釈し、活性炭で処理した。溶媒を蒸発した固体残
留物を熱ヘキサンに再び溶解して結晶化させると
表題の化合物、5.35ｇが生じた。母液を濃縮し、
活性炭で処理して低温で結晶化させた（５℃、
1.28ｇ）。２つの収穫を合せて保護ヒドロキシル
誘導体（6.63ｇ、15.7ミリモル、収率80.6％）が
生じた。融点116〜117℃（MeOH）： 1Hmr（CDCl3）δ：5.53（1H、ｓ、Ｈ−５）、
4.27（1H、ｑ、Ｊ＝6.1Hz、Ｈ−1′）2.20（3H、ｓ、
CH3）、2.13（3H、ｓ、CH3）、1.28（3H、ｄ、Ｊ
＝6.1Hz、CH3）、0.91（9H、ｓ、ｔ−ブチル）、
0.09（3H、ｓ、CH3）および0.07（3H、ｓ、
CH3）；ir（CH2Cl2）νnax：1785（ｓ、β−ラクタ
ムＣ＝Ｏ）、1700（ｓ、ラクトンＣ＝Ｏ）および
1635cm-1（ｍ、オレフイン）；［α］D 22＋119.6゜ （c0.14MeOH）；元素分析、計算値 （C16H27NO3SBrSi）：C45.60、H6.45、 N3.32；測定値：C46.38、H6.02、N3.23。 Ｄ アンヒドロ−6α−〔（1′R）−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕ペニシリン アンヒドロ−6α−ブロモ−6β−〔（1′R）−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕ペニシリ
ン（1.00ｇ、2.38ミリモル）のTHF−MeOHの
25％混合物（25ml）中の−45℃に冷却した溶液に
Zn（Ag）〓（10ｇ）を加えた。混合物を出発物質
のすべてが消費されるまでかきまぜ（TLCプレ
ート、Rf0.4、２％CH3CN／CH2Cl2）、次いでセ
ライト（CHLITE）パツドを通して冷1M水性
NH4Cl溶液中へ濾過した。相をふりまぜ、分離
し、水相をエーテル（３×10ml）で抽出した。有
機相を合せ、順次1N水生HCl、水、1M水性
NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）
した。溶媒を蒸発させると油が生じ、それを真空
で結晶化した（915mg、2.38ミリモル、収率99.6
％）。固体のHPLC分析は次の割合を示した：出
発物質0.70％、シス異性体2.51％および表題の化
合物96.79％、融点56〜７℃（MeOH）。 1Hmr（CDCl3）δ：5.29（1H、ｄ、Ｊ＝1.8、Ｈ
−５）、4.34（1H、dq、Ｊ＝6.3、Ｊ＝3.5Hz、Ｈ−
1′）、3.52（1H、dd、Ｊ＝3.5Hz、Ｊ＝1.8Hz、Ｈ−
６）、2.17（3H、ｓ、CH3）、2.08（3H、ｓ、
CH3）、1.25（3H、ｄ、Ｊ＝6.3Hz、CH3）、0.89
（9H、ｓ、ｔ−ブチル）、および0.99ppm（6H、
ｓ、CH3）；ir（CH2Cl2）νnax：1775（ｓ、β−ラ
クタムＣ＝Ｏ）、1965（ｓ、ラクトンＣ＝Ｏ）およ
び1635cm-1（ｍ、オレフイン）；［α］D 22＋4.28゜（
ｃ
0.114、MeOH）；元素分析、計算値
（C16H27NO3SSi）：C56.10、H8.24、N4.09、
S9.38；測定値：C56.65、H7.82、N4.07、S9.04。 対応する６−β−（1′R）異性体を油状物質と
して分離した： 1Hmr（CDCl3）δ：5.35（1H、ｄ、Ｊ＝4.6、Ｈ
−５）、4.31（1H、dq、Ｊ＝6.0、Ｊ＝9.4、Ｈ−
1′）、3.83（1H、dd、Ｊ＝4.6、Ｊ＝9.4、Ｈ−６）、
2.18（3H、ｓ、CH3）、2.08（3H、ｓ、CH3）、1.23
（3H、ｄ、Ｊ＝6.0、CH3）、0.89（9H、ｓ、ｔ−
ブチル）、0.10（3H、ｓ、CH3）および0.06ppm
（3H、ｓ、CH3）；ir（CH2Cl2）δnax：1785（ｓ、
β−ラクタムＣ＝Ｏ）、1965（ｓ、ラクトンＣ＝
Ｏ）、および1635cm-1（ｍ、オレフイン）；［α］D 22
＋171.2゜（ｃ0.084、MeOH）。 ＊ 亜鉛銀カツプルは酢酸銀１部とZn11.7部とか
ら調製した。 なお、参考までに以下最終製品に至るまでの参
考例を記載する。 Ｅ α−〔（3R）−〔（1′R）−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）〕−（4R）−アセトキシ−２−ア
ゼチジノン−１−イル〕−β−メチルクロトン
酸 アンヒドロ−6α−〔（1′R）−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕ペニシリン（5.00ｇ、
14.6ミリモル）の酢酸（75ml）中の溶液を22℃で
酢酸第二水銀（14ｇ、44ミリモル）で処理し、24
時間かきまぜた。混合物にさらに酢酸第二水銀
（9.3ｇ、29ミリモル）を加え、かきまぜをさらに
２時間続けた。反応混合物をセライトパツドを通
して濾過し、固体を酢酸で洗浄した。濾過を水
（150ml）で希釈し、エーテル（５×40ml）で抽出
した。有機抽出物を合せて水（３×40ml）、ブラ
インで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、活性炭で処
理した。溶媒を蒸発させると油が生じ、それは真
空下に結晶化した（5.33ｇ、13.8ミリモル、収率
95％）、融点119〜20℃（CH2Cl2／石油エーテル
９／１）； 1Hmr（CDCl3）δ：6.32（1H、ｄ、Ｊ＝1.4、Ｈ
−４）、4.24（1H、５線の中心、Ｊ＝6.0、Ｈ−
1′）、3.20（1H、dd、Ｊ＝1.4、Ｊ＝5.8、Ｈ−３）、
2.24（3H、ｓ、CH3）、2.05（3H、ｓ、CH3CO2）、
1.97（3H、ｓ、CH3）、1.29（3H、ｄ、Ｊ＝6.3、
CH3）、0.86（9H、ｓ、ｔ−ブチル）、0.08（3H、
ｓ、CH3）、および0.05ppm（3H、ｓ、CH3）；ir
（CH2Cl2）νnax：1770（ｓ、β−ラクタムＣ＝
Ｏ）、1745（ｍ、CH3C＝Ｏ、1690（ｍ、CO2H）、
および1620cm-1（ｗ、オレフイン）；［α］D 22＋
18.9゜（ｃ0.088、MeOH）；元素分析、計算値
（C18H31NO6Si）：C56.07、H8.10、N3.63；測定
値：C56.00、H8.25、N3.73。 Ｆ （4R）−アセトキシ−（3R）−〔（1′R）−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−
アゼチジノン α−（3R）−〔（1′R）−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル〕−（4R）−アセトキシ−２−ア
ゼチジノン−１−イル〕−β−メチルクロトン酸
（2.0ｇ、5.2ミリモル）のCH2Cl2（30ml）中の溶液
に−15℃（氷−MeOH浴）でEEDQ（1.63ｇ、
6.20ミリモル）を加えた。冷浴を除き、反応混合
物を22℃で18時間かきまぜた。それを順次1N水
性HCl、水、1M水性NaHCO3、ブラインで洗浄
し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を蒸発させると
混合酸無水物（2.14ｇ、収率93.3％）がカルボン
酸保護誘導体として生じた： 1Hmr（CDCl3）δ6.23（1H、Ｄ、Ｊ＝1.4、Ｈ−
４）、4.32（2H、ｑ、Ｊ＝7.1、CH 2CH3）、4.05−
4.39（1H、ｍ、Ｊ＝6.1、Ｈ−1′）、3.23（1H、dd、
Ｊ＝1.4、Ｊ＝6.1、Ｈ−３）、2.25（3H、ｓ、
CH3）、2.06（3H、ｓ、CH 3CO）、1.17（3H、ｓ、
CH3）、1.35（3H、ｔ、Ｊ＝7.1、CH 3CO2）、1.29
（3H、ｄ、Ｊ＝6.1、CH3）、0.86（9H、ｓ、ｔ−
ブチル）、0.08（3H、ｓ、CH3）および0.05ppm
（3H、ｓ、CH3）；ir（CH2CL2）νnax：1800（ｓ、
混成無水物）、1775（ｓ、β−ラクタムＣ＝Ｏ）、
1750（ｓ、アセタートＣ＝Ｏ）および1625cm-1
（ｗ、オレフイン）。 得られた混合酸無水物（2.10ｇ、4.76ミリモ
ル）を−78℃（アセトン−ドライアイス浴）に冷
却したCH2Cl2（30ml）に溶解し、全出発物質が消
失するまで（1.5時間）オゾン分解した。オゾニ
ドの冷（−78℃）溶液を（CH3）2S（６ml）で還元
し、室温で1.5時間かきまぜた。メタノール（30
ml）を加え、次いで２，６−ルチジン（1.2ml）
を加えた。混合物を22℃で２時間かきまぜ、エー
テルで希釈し、1N水性HCl、水、1M水性
NaHCO3、ブラインで洗浄して乾燥（MgSO4）
した。溶媒を蒸発させると表題の化合物（1.31
ｇ、4.56ミリモル、収率95％）が白色固体として
生じた：融点104〜106℃、エーテル／石油エーテ
ル：１／１〔文献*融点104〜106℃〔α〕D 22＋47.4゜
（C.0.136、CHCl3）〔文献〓、〔α〕D＋48.8゜
（C.0.41、CHCl3）。 ＊ Chem.Pharm.Bull（Tokyo）29、2899
（1981）。 実施例 ２ 6α−ブロモ−6β−〔（1′R）−ヒドロキシエチル〕
アンヒドロペニシリンおよび6α−ブロモ−６
−β−〔（1′R）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕アンヒドロペニシリン−比較的
高い（−20℃）温度におけるアルドール縮合の
例示 【表】 手 順 アンヒドロ６，６−ジブロモペニシリン
（10.23ｇ）の乾燥THF（150ml）中の−20℃に冷
却した溶液に臭化メチルマグネシウム（12.21ml）
を10分間にわたり、温度を−15〜−20゜に維持し
ながら滴加した。生じた溶液を−20゜で10分間か
きまぜ、次にアセトアルデヒド（8.4ml）を初め
は一滴ずつで五分間にわたり、温度を−15〜−
20゜に維持して加えた。溶液を−20゜で15分間かき
まぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム（10
ml）を加え次に水（80ml）を加えた。次いで混合
物を酢酸エチル（150ml、50ml）で抽出した。酢
酸エチル抽出物をブラインで（２回、各100ml）
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮す
ると油（8.9ｇ、97％）が生じた。HPLC〓：シ
ス92％、トランス異性体なし、不純物８％。 ＊カラム：μポラシル（Porasil）（ウオーター
ズ） 溶媒：３％ CH3CN／CH2Cl2 流速：90ml／ｈ 検出：UV 275nm アテニユエーシヨン：0.2 上記粗油状物質を0゜に冷却した乾燥CH2Cl2
（100ml）に溶解した。２，６−ルチジン（6.98
ml）を加え、次にｔ−ブチルジメチルシリルトリ
フルオロメチルスルホナート（10.02ml）を20分
間にわたり、温度を０〜5゜に維持して滴加した。
生じた溶液を０〜5゜で１時間かきまぜた。TLC
（シリカ、エーテル−石油エーテル１：１、I2）
は反応の完了を示した。反応混合物を1N−HCl
（100ml）、飽和NaHCO3（100ml）およびブライン
（100ml）でそれぞれ洗浄し、無水Na2SO4上で乾
燥して濃縮すると暗色油が生じ、それは徐々に凝
固した。この油を温石油エーテルに溶解し、炭素
処理して濃縮乾固した（14ｇ）。この粗固体を温
イソプロパノール（70ml）に再び溶解し、溶液が
温かい間に水（35ml）で希釈し、0゜に冷却して濾
過した。ケークをイソプロパノール／H2O（２：
１）で洗浄し、減圧デシケーター中で乾燥した。
収量7.0ｇ（２段階で55.5％） 実施例 ３ 6α−ブロモ−6β−〔（1′R）−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕アンヒドロペニシリ
ン−グリニヤール試薬としてCH3MgClの使用
の例示 【表】 手 順 アンヒドロ−６，６−ジブロモペニシリン
（34.1ｇ）の乾燥THF（350ml）中の溶液を−45゜に
冷却し、塩化メチルマグネシウム（39.6ml）を20
分間にわたり、温度を−40゜以下に維持して滴加
した。生じた溶液を−45〜−40゜で10分間かきま
ぜ、アセトアルデヒド（28ml）を初めは一滴ずつ
５分間にわたり、温度を−30゜以下に維持しなが
ら加えた。溶液を−40゜で15分間かきかぜた。反
応混合物に飽和塩化アンモニウム（35ml）を加え
次に水（400ml）を加えた。混合物をトルエン
（350ml、および150ml）で抽出した。トルエン抽
出物をブライン（２×300ml）で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥して容積が〜100mlにな
るまで濃縮した。濃縮溶液にトルエン（300ml）
を加え、次に〜300mlまで濃縮を続けた。(1) トルエン溶液を0゜に冷却し、２，６−ルチジン
（23.3ml）を加え次にトルフレート（27.6ml）を
15分間にわたり、温度を０〜5゜に維持しながら滴
加した。生じた溶液を0゜で１時間かきまぜた。(2)
反応混合物に水（250ml）を加え、PHを濃塩酸
（〜８ml）で5.0から2.5に調整した。有機層を分
離した。有機層に水（250ml）を加え、PHを１％
水酸化ナトリウム（〜10ml）で8.0に調整した。
有機層をブライン（２×250ml）で洗浄し、炭素
処理（15ｇ）し、〜50mlに濃縮した。濃縮物にイ
ソプロパノール（200ml）および水（一滴ずつ）
（100ml）をかきまぜながら加えた。溶媒100mlを
減圧下に除去するとスラリーが生じ、それを0゜に
冷却し、0.5時間かきまぜて濾過した。ケークを
氷冷したイソプロパノール−水（２：１）（80ml）
で洗浄し、減圧デシケーター中で乾燥した。収量
29.0ｇ（69％）、融点95〜100゜。粗生成物を次の
ように再結晶した：トルエン（150ml）に溶解し、
炭素処理し、できるだけ濃縮し、イソプロパノー
ル（200ml）を加え、次に水（100ml）を氷冷、撹
拌下に滴加した。沈澱生成物を濾過し、氷冷した
イソプロパール−水（２：１）で洗浄し、減圧デ
シケーター中で乾燥した。収量21.0ｇ（50％）、
融点104〜108゜。 (1) HPLC〓は92％の純度、トランス異性体のな
いことを示した。 ＊カラム：ポラシル（ウオーターズ） 溶媒：３％CH3CN／CH2Cl2 流速90ml／ｈ 検出：UV275nm アテニユエーシヨン：0.2 (2) TLC：シリカゲル、エーテル−石油エーテ
ル１：１、I2 実施例 ４ 6α−〔（1′R）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕アンヒドロペニシリン−亜鉛／酢
酸還元の使用の例示 試 薬 アンヒドロペニシリン 42.0ｇ（0.1モル） 亜鉛末
42.0ｇ〔（0.65モル、アナケミア
（Anachemia）〕 酢 酸
11ml≡11.54ｇ（0.19モル、d.1.049、氷状） CH3OH 1000ml 手 順 機械式かきまぜ機、温度計、滴下漏斗並びに窒
素の入口および出口管を設けた２の三口フラス
コ中でアンヒドロ−6α−ブロモ−6β−〔（1′R）−
ヒドロキシエチル〕ペニシリン（42ｇ）をメタノ
ール（100ml）中へ懸濁させた。反応混合物を−
20゜に冷却し、亜鉛末（42ｇ）を加え、次いで酢
酸（11ml）をゆつくり加えた。生じた混合物を−
25〜−15゜で0.5時間かきまぜた。TLC（シリカ、
エーテル−石油エーテル１：３、I2またはモリブ
デン酸塩溶液）は反応の完了を示した。反応混合
物をセライト上で飽和塩化アンモニウム（100ml）
中へ濾過し、セライトを塩化メチレンで洗浄し
た。濾液を水（500ml）で希釈し、塩化メチレン
（1000mlおよび500ml）で抽出した。塩化メチレン
抽出物をブライン（1000ml）で洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると油状物質
（34ｇ、収率100％、粗製品）が生じ、それは徐々
に結晶化した。分析はトランス83.3％、シス5.7
％、不純物11％を示した。 実施例 ５ 6α−および6β−〔（1′R）−ヒドロキシエチル〕
ペニシリンの製造 アンヒドロ−6α−ブロモ−6β−〔（1′R）−ヒド
ロキシエチル〕ペニシリン（4.20ｇ、13.7ミリモ
ル）のメタノール（40ml）中の冷（氷−メタノー
ル浴）溶液をZn（Ag）（42.ｇ）で処理し、15分間
かきまぜた。さらにZn（Ag）（1.1ｇ）を加え、混
合物を10分間かきまぜた。冷懸濁液をセライトパ
ツドを通して冷濃水性NH4Cl中へ濾過した。固
体をエーテルで洗浄して２相を分離した。水相を
エーテル（２×20ml）で抽出した。エーテル抽出
物を合せて、順次1N水性HCl、水、1M水性
NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いで乾燥
した。溶媒を蒸発した残留物を石油エーテル／エ
ーテル：９／１の冷混合物ですり砕くと6α−異
性体（1.3ｇ、5.7ミリモル、収率42％）〓が白色
固体として生じた：融点173〜４℃（CH2Cl2／エ
ーテル：２／８）；1Hmr（CDCl3）δ：5.28（1H、
ｄ、Ｊ＝1.7、Ｈ−５）、4.35（1H、五重線、Ｊ＝
6.2、Ｈ−1′、）、3.57（1H、dd、Ｊ＝6.2、Ｊ＝1.7、
Ｈ−６）、2.19（3H、ｓ、CH3）、2.11（3H、ｓ、
CH3）、1.72（1H、bs、OH）および1.40ppm（3H、
ｄ、Ｊ＝6.3、CH3）；ir（CH2Cl2）νnax：3500
（ｗ、OH）、1775（ｓ、β−ラクタムＣ＝Ｏ）、
1695（ｓ、ラクトンＣ＝Ｏ）および1635cm-1（ｍ、
オレフイン）；元素分析、計算値
（C10H13NO3S）：C52.84、H5.76、N6.16；測定
値：C52.86、H5.72、N6.08。 冷エーテル／石油エーテル：１／９混合物を蒸
発させ、純6β−異性体を分取TLC（２％
CH3CN／CH2Cl2）上で分離した。 1Hmr（CDCl3）δ：5.40（1H、ｄ、Ｊ＝4.6、Ｈ
−５）、4.36（1H、dq、Ｊ＝6.1、Ｊ＝9.0、Ｈ−
1′）、3.74（1H、dd、Ｊ＝9.0、Ｊ＝4.6、Ｈ−６）、
2.19（3H、ｓ、CH3）、2.25−1.90（1H、bs、
OH）、2.09（3H、ｓ、CH3）および1.27ppm（3H、
ｄ、Ｊ＝6.0、CH3）；ir（CH2Cl2）νnas：3580（ｗ、
OH）、1770（ｓ、β−ラクタムＣ＝Ｏ）、1700
（ｓ、ラクトンＣ＝Ｏ）および1640cm-1（ｍ、オレ
フイン）。 ＊ 反応条件は最適化されていない；−50℃で繰
返したとき、6α−異性体の56.6％の収率を生じ
た。
ペネム（penem）抗生物質の合成に使用する鍵中
間体を製造するための新規な立体制御プロセスに
関する。 (2) 従来技術の説明 本発明は６−アミノペニシラン酸を式、 （式中、R″は普通のヒドロキシ保護基であり、
1′、３および４−位置の炭素における絶対配置は
Ｒ、ＲおよびＲである） の光学活性アゼチジノン中間体に転化するための
新規な立体制御プロセスに関する。式の中間体
自体は公知であり、それはカルバペネムまたはペ
ネム核の６−位置に（Ｒ）−ヒドロキシエチル置
換基を、並びに５および６−位置のそれぞれＲお
よびＳの絶対配置を有するカルバペネムおよびペ
ネム抗生物質の合成における鍵中間体である。天
然醗酵生成物のチエナマイシンを含む種々のその
ような化合物が優れた抗菌活性を有することは既
に特許および科学文献に報告された。 前記ペネムおよびカルバペネム抗生物質の製造
についていくつかの全合成手順が報告されたが、
しかし今日まで、そのような手順は多数の段階が
必要なことおよび上記手順で形成されるジアステ
レオマー混合物を分離する必要があることのため
に商業的観点から満足ではなかつた。 前記種類のカルバペネムおよびペネムを合成す
るための１つの方法は、醗酵手順により容易に得
られる入手容易な物質である６−アミノペニシラ
ン酸（６−APA）を出発物質として使用するこ
とであつた。ヒライ他はHeterocycles17；201〜
207（1982）に６−APAを、公知手順により生物
学的活性のペネムおよびカルバペネムに転化でき
る式、 の光学活性４−アセトキシ−３−アゼチジノンに
転化する方法を示している。この方法では、６−
APAは次の図式により前記アゼチジノンに転化
される： 詳述すれば、６−APAをエステル化してメチ
ルエステルを生成させ、次いで公知方法、例えば
英国特許第2045755A号に記載の方法により転化
して６，６−ジブロモペニシリンのメチルエステ
ルを生成させる。次いでこのエステルを、J.0rg.
Chem.，42：2960〜2965（1977）に記載の金属−
ハロゲン交換法によりヒドロキシエチル化してシ
スおよびトランスジアステレオマーの混合物を生
成させる、それは少くとも小規模で、クロマトグ
ラフイー的に分離して所望の（Ｒ）−ヒドロキシ
エチルシス−異性体を生成させることができる。
この異性体をｔ−ブチルジメチルクロロシランで
シリル化して相当するヒドロキシ基を保護した中
間体になし、次いでそれをZnで還元的脱ブロム
化し、所望のトランス異性体を分離することがで
きるシスおよびトランス（Ｒ）ヒドロキシエチル
生成物の混合物を生成させる。次いでヒドロキシ
エチル化ペニシリンエステルを酢酸中でHg
（OAc）2で処理してチアゾリジン環を開裂し、４
−アセトキシアゼチジノン中間体を生成させ、そ
れをKMnO4で酸化してβ−メチルクロトナート
部分を除去し、所望の光学活性４−アセトキシア
ゼチジノン中間体を生成させる。 Tetrahedron Letters23（39）；4021〜4024
（1982）には次の反応図式が記載されている： 従つて、ジアゾペニシリンエステル出発物質を
ベンジル６，６−ビス（フエニルセレニル）ペニ
シリナートに転化し、それをMeMgBrおよび
CH3CHOで−60℃においてヒドロキシエチル化
し、所望のシス異性体を単離することができるジ
アステレオマーの混合物を生成させた。 光学活性の４−アセトキシアゼチジノンはカル
バペネムおよびペネム抗生物質の合成に公知手順
で使用できる。例えば、Tetrahedron letters23
（22）：2293〜2296（1982）にはこの中間体のチエ
ナマイシンへの転化が記載され、またChem.
Pham.Bull.29（11）：3158〜3172（1981）にはペ
ネム抗生物質を製造するためのこの中間体の使用
が記載されている。 前記手順は（8R）−ヒドロキシエチルペネムお
よびカルバペネム抗生物質の大規模合成に潜在的
に有用であるけれども、それらの手順はアルドー
ル縮合段階および還元段階において立体特異性を
欠くことが問題であり、すなわち、ジブロモペニ
シリンまたはビス（フエニルセレニル）ペニシリ
ンエステルのヒドロキシエチル化およびそのよう
にヒドロキシ化された中間体のブロモまたはフエ
ニルセレノ基を除去するための還元がジアステレ
オマーの混合物を生じ、それを分割して所望の光
学活性生成物を生成させねばならない。そのよう
な分離が、殊に商業規模において、手順をどちら
かといえば非常に効率の低いものにする。 発明の概要 本発明は６−アミノペニシラン酸を式： （式中、R″は普通のヒドロキシ保護基であり、
1′、３および４−位置の炭素における絶対配置は
Ｒ，ＲおよびＲである） の公知の光学活性アゼチジノン中間体へ転化する
ための新規な立体制御プロセスを提供する。上記
中間体はカルバペネムまたはペネム核の６−位置
に（Ｒ）ヒドロキシエチル置換基を、並びに５お
よび６−位置にそれぞれＲおよびＳ（トランス）
の絶対配置を有する先に開示された広範な種類の
カルバペネムおよびペネム抗生物質の合成におけ
る鍵中間体である。また上記方法に使用する一定
の新規中間体が提供される。 より詳しくは、本発明は光学活性アゼチジノン
中間体を製造する改良された方法であつて、 (a) ６−アミノペニシラン酸を、手順自体は公知
の手順により式、 〔式中Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードで
ある〕 のアンヒドロペニシリンに転化する段階、 (b) 中間体と式R1MgXのグリニヤール試薬ま
たは式R1Liのオルガノリチウム化合物（式中、
R1は（低級）アルキルまたはアリールであり、
Ｘは前記のとおりである）から選んだ試薬と
を、無水の不活性有機溶媒中で約０〜78℃の範
囲内の温度で反応させ、次にアセトアルデヒド
を加えて式、 （式中、Ｘは前記のとおりである） の中間体を排他的に生成させる段階、 (c) 中間体ａを式、 （式中、R″は普通のヒドロキシ保護基、最
も好ましくはかさ高いトリオルガノシリル基例
えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジ
フエニルシリルまたはトリイソプロピルシリ
ル、であり、Ｘは前記のとおりである） の相当する中間体に転化する段階、 (d) 中間体ｂを不活性溶媒中で還元し、生じた
式、 （式中、R″は前記のとおりである） の５，６−トランス異性体を単離する段階、か
らなる。ひき続いて、 (e) 中間体ｂのチアゾリジン環を開裂して式、 のアセトキシアゼチジノン中間体を生成させる
段階、および (f) 中間体を酸化してβ−メチルクロトナート
部分を除去し、所望の光学活性中間体を生成
させることができる。 上記方法の変法において、中間体ａを、ヒド
ロキシ官能基を保護する前に還元することができ
る。 式 および （式中、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードで
あり、R′は水素または普通のヒドロキシ保護基
である） の中間体は新規な化合物である。 詳細な説明 本発明は６−アミノペニシリン酸を、式、 の広範囲スペクトルのカルバペネム、チエナマイ
シン、を含む種々のカルバペネムおよびペネム抗
生物質の合成に使用される鍵光学活性アセトキシ
アゼチジノン中間体に転化する従来技術の方法
における有意な改良を提供する。 前記のように、６−APA経路を経由する
（8R）−ヒドロキシカルバペネムおよびペネム化
合物を製造する従来技術の手順には所望の６−ヒ
ドロキシエチル置換基を導入するためのアルドー
ル縮合反応が含まれる。公知の手順には６−
APAを６−アセチル誘導体に転化し、次いでこ
の誘導体を還元してヒドロキシエチルペニシリン
生成物を生成させることが含まれる（JACS
103：6765〜6767、1981）。しかし還元段階が立体
特異性でなく、所望の光学異性体をジアステレオ
マーの混合物から分離しなければならない。６−
ハロペニシリン、６，６−ジハロペニシリンまた
は６，６−ビス（フエニルセレニル）ペニシリン
の直接ヒドロキシエチル化は、例えばChem.
Pharm.Bull.29（10）、2899〜2909（1981）、J.
ORG.Chem.42：2960〜2965（1977）、
Heterocycles17：201〜207（1982）および
Tetrahedron Letters23（39）：4021〜4024
（1982）に開示されているが、しかし、この手順
はペニシリン中間体上のアルドール反応が立体特
異性でなく、合成の残余の段階を続行する前に、
所望の（8R）−ヒドロキシエチル異性体を分離す
ることが必要である事実に問題がある。 本発明は意外にも一定の６，６−二置換アンヒ
ドロペニシリン上のアルドール縮合反応が単に１
つの立体異性体、すなわち、所望の5R，6R，8R
立体化学を有する式、 （式中、Ｘはハロである） の異性体、が排他的に生ずることを見出したこと
に基礎をおくものである。この立体特異性ヒドロ
キシエチル化は、この段階の後に立体異性体を分
離する必要をなくし、本発明の好ましい条件下の
Ｘの立体選択性の還元的除去と合せてペネムおよ
びカルバペネム抗生物質の合成に対する６−
APA経路の有用性を非常に改善する。 この方法に対する全体的反応図式が、６，６−
ジブロモペニシリン出発物質を使用する場合につ
いて、次に示される。 上記方法について詳述すると、６−APAはま
ず公知手順により式、 （式中、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードで
ある） の６，６−ジハロアンヒドロペニシリン中間体に
転化される。本発明の新規な反応段階のための出
発物質である式の中間体は公知化合物であるか
または公知方法により製造される。これらの中間
体は、６−APAを相当する６，６−ジハロペニ
シラン酸に転化し、その酸ハロゲン化物または混
成無水物を生成させ、次いで上記酸ハロゲン化物
または酸無水物を第三級アミンと反応させてアン
ヒドロペニシリンを生成させることにより製造す
ることができる。英国特許第2405755A号には
種々のジハロペニシラン酸例えば、６，６−ジブ
ロモペニシラン酸、６−クロロ−６−ヨードペニ
シラン酸、６−ブロモ−６−ヨードペニシラン酸
および６，６−ジヨードペニシラン酸の製法が開
示されている。Tetrahedron Letters23（39）：
4021〜4024（1982）には６，６−ビス（フエニル
セレニル）ペニシリンの製法が開示されている。
６，６−ジハロペニシラン酸の相当するアンヒド
ロペニシリンへの転化は例えばJ.Chem.Soc.
（Ｃ）：2123〜2127、1969、に教示され、それには
６，６−ジブロモアンヒドロペニシリンの製造が
特定的に開示されている。米国特許第3311638号
はペニシリンをアンヒドロペニシリンへ転化する
一般手順を教示する。本発明の方法に使用する最
も好ましいアンヒドロペニシリン出発物質は６，
６−ジハロアンヒドロペニシリン、好ましくは
６，６−ジブロモアンヒドロペニシリンおよび６
−ブロモ−６−ヨードアンヒドロペニシリン、最
も好ましくは６，６−ジブロモアンヒドロペニシ
リンである。 アンヒドロペニシリン出発物質はアルドール縮
合反応されて式、 （式中、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨード最
も好ましくはブロモであり、絶対配置は5R、
6R、8Rである） の所望のヒドロキシエチル化中間体を与える。ア
ンヒドロペニシリン中間体上のアルドール縮合が
所望の光学活性異性体、すなわち５および６位置
の炭素におけにシス−配置並びに位置６における
（8R）−ヒドロキシエチル置換基を有する立体異
性体が排他的に生成されるのでこれが本発明の鍵
段階である。この意外な立体特異性アルドール縮
合が、従来技術の手順に必要であつたジアステレ
オマーの分離を必要でなくし、従つてカルバペネ
ムおよびペネム最終生成物の合成のための６−
APA経路の実用的利用性を高める。 アルドール縮合は実質的にペニシリン類での従
来技術の反応と同様に行なうことができる。例え
ば、J.Org.Chem.42（18）2960〜2965（1977）参
照。オルガノリチウム試薬またはグリニヤール試
薬を用い、約０℃以下、例えば０〜−78℃の温度
における金属−ハロゲン交換法により６，６−ジ
ハロアンヒドロペニシリンからまずエノラートが
生成され、そのように生じたエノラートが次にそ
の場で過剰のアセトアルデヒドと反応してヒドロ
キシエチル化生成物を生成する。 アルドール反応段階は不活性の無水有機試薬、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジオキ
サン、ジメトキシエタンまたはそれらの混合物中
で、０℃以下、好ましくは約−20℃以下の温度で
行なわれる。エノラートはほぼモル当量のオルガ
ノリチウム試薬またはグリニヤール試薬の使用に
より生成される。 好ましいオルガノリチウム試薬はR1Li（式中、
R1は（低級）アルキル例えばC1〜C6アルキル、
またはアリール、すなわちC6〜C10アリール例え
ばフエニルである）型のものである。適当なオル
ガノリチウム試薬の例はｎ−ブチルリチウムであ
る。グリニヤール試薬は好ましくはR1MgX（式
中、R1はC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール
であり、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードであ
る）型の試薬である。好ましいグリニヤール試薬
はCH3MgBrおよびCH3MgClである。好ましい
態様には約−40〜−45℃の温度における
CH3MgClの使用が含まれる。他の好ましい態様
には約−20℃の温度におけるCH3MgBrの使用が
含まれる。エノラートの形成後モル過剰のアセト
アルデヒドが添加されて所望のヒドロキシエチル
化誘導体が生成される。 中間体ａは次に還元されて中間体、 を生成することができ、あるいは、そして好まし
くは、中間体ａをまずヒドロキシル基が普通の
ヒドロキシ保護基により保護された相当するアン
ヒドロペニシリン中間体に転化し、次いで還元し
てヒドロキシル保護中間体 （式中、R″は普通のヒドロキシ保護基である） を生成させることができる。還元が直接中間体
ａに対して行なわれれば、次のチアゾリジン環開
裂段階の前に生成物ａのヒドロキシル基を保護
して中間体ｂを生成させる。 ヒドロキシル保護は当業者に知られた普通のヒ
ドロキシ保護基を用いて公知手順により達成され
る。中間体ａまはａのヒドロキシル官能基の
保護は反応列の後の段階、例えば第二水銀塩によ
る環分解段階における副反応および低収率を防ぐ
ために望ましい。適当なヒドロキシ保護基は例え
ば、アシル基例えばベンジルオキシカルボニル、
ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルおよび２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル、アラルキル基例えばベンジル、ベンズヒ
ドリル、トリチルまたはｐ−ニトロベンジル、あ
るいはトリオルガノシリル基例えばトリ（C1〜
C6）アルキルシリル（例えば、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリ
ル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、メチルジイソプロピルシリルまた
はメチルジ−ｔ−ブチルシリル）、トリアリ−ル
シリル（例えば、トリフエニルシリル、トリ−ｐ
−キシリルシリル）あるいはトリアラルキルシリ
ル（例えばトリベンジルシリル）であることがで
きる。これらおよび他のヒドロキシ保護基並びに
それらを形成および除去する方法は当該技術に知
られている、例えば「有機合成における保護基
（Protective Groups in Organic Synthesis）」
T.W.Greene，John Wiley ＆ Sons，New
York.1981、第２章参照。 任意の普通のヒドロキシ保護基を置換基Ｘの還
元的除去に使用できるけれども、意外にも、かさ
高いトリオルガノシリルヒドロキシ保護基、例え
ばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフエ
ニルシリルまたはトリイソプロピルシリルの使用
が所望のトランス異性体ｂの実質上排他的な生
成（例えば〜95％）を生ずるが、他のヒドロキシ
保護基または非保護中間体ａの使用は分離段階
を必要とするだけの量の望ましくないシス異性体
の副生を生ずることが認められた。従つて、中間
体ａを、R″がかさ高いトリオルガノシリル基、
最も好ましくはｔ−ブチルメチルシリル、ｔ−ブ
チルジフエニルシリルまたはトリイソプロピルシ
リルである相当するヒドロキシル保護中間体ｂ
に転化し、次いでこの中間体をトランス中間体
ｂの実質上立体選択的な生成を与えるように還元
段階にかけることが本発明の好ましい態様であ
る。 選ばれるヒドロキシ保護基は反応工程の後の段
階において容易に除去できるものであるべきであ
る。トリオルガノシリル保護基は、そのような基
が穏やかな条件のもとで、例えばメタノール性
HClまたはフツ化物イオン（例えば、テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロ
フラン）で処理することにより、敏感なβ−ラク
タム核を破壊することなく容易に除去できるので
有利に使用される（さらに、これらの基のあるも
の、すなわち、かさ高いオルガノシリル基例えば
トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジフエニル
シリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル、は実質
的に立体制御された還元段階に好ましい）。シリ
ル化は適当なシリル化剤（例えばシリルクロリド
またはシリルトリフレート）の使用により、不活
性有機溶媒例えば塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、、ジメトキシエタン、クロロ
ホルムまたはジエチルエーテル中で、塩基例えば
ピリジン、２，６−ルチジン、イミダゾールまた
はトリエチルアミンのような有機塩基の存在下に
達成することができる。シリル化は広い温度範囲
で行なうことができるけれども、約−40℃〜約＋
５℃の範囲内の温度を用いることが好ましい。好
ましい態様では、中間体ａまたはａのヒドロ
キシ基はトリイソプロピルシリルトリフレート、
ｔ−ブチルジフエニルシリルトリフレートまたは
ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートで、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
トルエンまたはジエチルエーテル、最も好ましく
はテトラヒドロフランまたは塩化メチレン中で約
０℃の温度でシリル化さる。 中間体ａまたはヒドロキシ保護中間体ｂは
ハロゲンまたはフエニルセレノ基が除去されるよ
うに還元され、所望の5R、6S生成物 （式中、R′は水素または普通のヒドロキシ保
護基であり、最も好ましくはかさ高いトリオルガ
ノシリル基、例えばトリイソプロピルシリル、ｔ
−ブチルジフエニルシリルまたはｔ−ブチルジメ
チルシリルである） を生ずる。還元は亜鉛−銀カツプル、亜鉛−銅カ
ツプル、Snl2、水素化スズ、亜鉛アマルガム、亜
鉛または、酸（例えばHClまたはCH3COOH）で
活性化された亜鉛のような化学還元剤で、あるい
は接触水素化により行なうことができる。不活性
溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、酢酸、エーテルとアルコール性溶媒との混合
物などが一般に使用される。好ましい態様におい
て亜鉛−銀カツプルがTHF／CH3OH溶媒系中で
使用される。他の好ましい態様には酸、好ましく
はHClまたは酢酸で活性化された亜鉛の使用が含
まれる。還元は広い温度範囲、例えば−45℃から
室温まで、で行なうことができる。一般に、還元
段階は最も望ましいトランス（5R、6S）異性体
を主生成物として与え、あまり望ましくないシス
異性体は少量にすぎない。上記のように、中間体
ａを、R″がかさ高いトリオルガノシリル基例
えばトリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルまたはｔ−ブチルジフエニルシリルであ
るヒドロキシ保護中間体ｂに転化すれば、ｂ
の還元は実質的に立体特異性であり、所望のトラ
ンス異性体がほとんど排他的に生成される。従つ
て、そのような好ましい条件のもとで、還元段階
の生成物は初めに望ましくないシス異性体副生物
を分離する必要なく、次の反応段階に直接使用す
ることができる。 還元後アンヒドロペニシリン中間体は、必要
であればヒドロキシル基を保護した後、反応自体
は公知の反応段階により所望のアセトキシアゼチ
ジノン中間体に転化される。従つて、最も好まし
い態様では、５、６および８位置の炭素に所望の
キラリテイーを有するヒドロキシ保護中間体ｂ
が、例えば酢酸中のHg（OAc）2でチアゾリジン環
を分解されて中間体、 （式中、R″は普通のヒドロキシ保護基である） を生成し、次いでこの中間体を酸化すると所望
の光学活性中間体が生成される。チアゾリン環
の分解は文献に記載され、例えば中間体ｂを、
酢酸あるいは酢酸と不活性有機溶媒例えばテトラ
ヒドロフランまたはジオキサンとの混合物中で約
０〜約40℃の温度で第二水銀塩例えばHg
（OAc）2またはHgCl2と反応させることにより達
成することができる。 クロトナート部分の除去は中間体の酸化によ
り達成される。オゾン分解（例えばCH3OH中で
O3）の使用は酸を直接中間体へ酸化させる。
化学酸化剤例えばKMnO4、KMnO4と相間移動
触媒、KMnO4／NaIO4およびRuO4／NaIO4は一
般に、酸化の前に例えばエステルまたは酸無水物
に転化することによりのカルボン酸官能基を保
護することが必要である。 前記反応は、もちろん溶媒の賢明な選択で、反
応列において１つまたはより多くの中間体を単離
することなく行なうことができる。あるいは、可
能である場合に、中間体を結晶物質として単離
し、場合により例えば再結晶により次の反応段階
へ進む前に精製することができる。 この方法はアセトキシアゼチジノンの製造に
ついて記載されたけれども、型 （式中、Ｌは普通の脱離基を表わす） の他の有用なアゼチジノン中間体を与えるように
容易に変更できることは当業者に明らかであろ
う。例えば、前記中間体ｂを塩素化分解
（Cl2／CH2Cl2、−15℃）して、 を生成させ、それを相当する酸またはエステルに
転化した後、相当するアセトキシ誘導体について
記載したように酸化してクロロ中間体、 を生成させることができる。 本発明により製造された（Ｒ）−ヒドロキシエ
チルアゼチジノン中間体、すなわち中間体また
はその類似体例えば前記クロロ化合物、は公知方
法により容易にチエナマイシン並びに有用な抗菌
活性を有する他のカルバペネムおよびペネム誘導
体に転化される。 次の実施例は本発明の例示であるが、しかし発
明の範囲を限定しない。以下に示した温度はすべ
て、他に示さなければ摂氏温度である。 実施例 １ アンヒドロ−６，６−ジブロモペニシリンから
の（4R）−アセトキシ−（3R）−〔（1′R）−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−
アゼチジノンの製造 Ａ アンヒドロ−６，６−ジブロモペニシリン ６，６−ジブロモペニシラン酸（20.00ｇ、
55.56ミリモル）のCH2Cl2（200ml）中の冷（氷−
メタノール）溶液を、トリエチルアミン（58.4ミ
リモル、8.00ml）を滴加して処理し、15分間かき
まぜた。溶液に無水トリフルオロ酢酸（8.40ml、
61.2ミリモル）を滴加した。それを30分間かきま
ぜ、次いでピリジン4.8ml、61.2ミリモル）を滴
加して処理した。混合物を−10℃で30分間、次い
で5゜で18時間かきまぜた。混合物を順次1N水性
HCl、水、1MNaHCO3およびブラインで洗浄し
て乾燥（MgSO4）した。溶媒を蒸発して得られ
た残留物を酢酸エチル（EtOAc）に再び溶解し、
活性炭で処理すると表題の化合物が生じた：融点
102〜103℃（CH3OH）、（16.1ｇ、47.2ミリモル、
収率85％）。 1Hmr（CDCl3、80MHz）δ：5.80（1H、ｓ、Ｈ
−５）、2.21（3H、ｓ、CH3）、および2.15ppm
（3H、ｓ、CH3）、；ir（CH2Cl2）νnax：1800（ｓ、
β−ラクタムＣ＝Ｏ）、1708（ｓ、ラクトンＣ＝
Ｏ）および1640cm-1（ｗ、オレフイン）；［α］D 22
＋88.9゜（ｃ0.144、CH3OH）；元素分析、計算値
（C8H7NO2SBr2）；C28.17、H2.07、N4.10；測定
値：C28.08、H1.98、N4.06。 Ｂ アンヒドロ−6α−ブロモ−6β−〔（1′R）−ヒ
ドロキシエチル〕ペニシリン アンヒドロ−６，６−ジブロモペニシリン
（15.02ｇ、44ミリモル）を冷（−78℃）THF
（450ml）に溶解し、エーテル中のMeMgBrの
2.85M溶液（18.0ml、51.3ミリモル）を滴加して
処理し、−78℃で２分間かきまぜた。生じたマグ
ネシウムエノラートを過剰のアセトアルデヒド
（25ml、0.45モル）でトラツプし、20分間かきま
ぜた。冷却浴を除き、反応混合物に1N水性HCl
（70ml）およびエーテル（300ml）を加えた。水相
を除き、エーテル（２×200ml）で抽出した。有
機相を合せ、順次1N水性HCl、水、1M水性
NaHCO3およびブラインで洗浄して乾燥
（MgSO4）した。溶媒を除去すると表題の化合物
（13.08ｇ、42.7ミリモル、収率97％）が油状物質
として生じた： 1Hmr（CDCl3）δ：5.61（1H、ｓ、Ｈ−５）、
4.28（1H、ｑ、Ｊ＝6.0、Ｈ−1′）、2.21（3H、ｓ、
CH3）、2.16（3H、ｓ、CH3）、1.64（1H、bs、
OH）、および1.31ppm（3H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz、
CH3）；ir（CH2Cl2）νnax：3560（ｍ、OH）、1785
（ｓ、β−ラクタムＣ＝Ｏ）、1710（ｓ、ラクトン
Ｃ＝Ｏ）および1635cm-1（ｍ、オレフイン）；［α］
D 22＋83.8゜（ｃ0.128、MeOH）；元素分析、計算値
（C10H12NO3SBr）：C39.23、H3.95、N4.57；測
定値：C38.31、H4.63、N4.61。 Ｃ アンヒドロ−6α−ブロモ−6β−〔（1′R）−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕ペニ
シリン アンヒドロ−6α−ブロモ−6β−〔（1′R）−ヒド
ロキシエチル〕ペニシリン（6.0ｇ、19.6ミリモ
ル）の冷（氷浴）塩化メチレン（60ml）溶液に、
初めに２，６−ルチジン（4.50ml、39ミリモル）
を加え、次にｔ−ブチルジメチルシリルトリフレ
ート（7.8ml、34ミリモル）を滴加した。混合物
を１時間かきまぜ（５℃）、次いで1N水性HCl、
水、1M水性NaHCO3およびブラインで洗浄し
た。生じた有機相を乾燥（MgSO4）し、エーテ
ル−石油エーテル（１：２）の混合物等容積で希
釈し、活性炭で処理した。溶媒を蒸発した固体残
留物を熱ヘキサンに再び溶解して結晶化させると
表題の化合物、5.35ｇが生じた。母液を濃縮し、
活性炭で処理して低温で結晶化させた（５℃、
1.28ｇ）。２つの収穫を合せて保護ヒドロキシル
誘導体（6.63ｇ、15.7ミリモル、収率80.6％）が
生じた。融点116〜117℃（MeOH）： 1Hmr（CDCl3）δ：5.53（1H、ｓ、Ｈ−５）、
4.27（1H、ｑ、Ｊ＝6.1Hz、Ｈ−1′）2.20（3H、ｓ、
CH3）、2.13（3H、ｓ、CH3）、1.28（3H、ｄ、Ｊ
＝6.1Hz、CH3）、0.91（9H、ｓ、ｔ−ブチル）、
0.09（3H、ｓ、CH3）および0.07（3H、ｓ、
CH3）；ir（CH2Cl2）νnax：1785（ｓ、β−ラクタ
ムＣ＝Ｏ）、1700（ｓ、ラクトンＣ＝Ｏ）および
1635cm-1（ｍ、オレフイン）；［α］D 22＋119.6゜ （c0.14MeOH）；元素分析、計算値 （C16H27NO3SBrSi）：C45.60、H6.45、 N3.32；測定値：C46.38、H6.02、N3.23。 Ｄ アンヒドロ−6α−〔（1′R）−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕ペニシリン アンヒドロ−6α−ブロモ−6β−〔（1′R）−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕ペニシリ
ン（1.00ｇ、2.38ミリモル）のTHF−MeOHの
25％混合物（25ml）中の−45℃に冷却した溶液に
Zn（Ag）〓（10ｇ）を加えた。混合物を出発物質
のすべてが消費されるまでかきまぜ（TLCプレ
ート、Rf0.4、２％CH3CN／CH2Cl2）、次いでセ
ライト（CHLITE）パツドを通して冷1M水性
NH4Cl溶液中へ濾過した。相をふりまぜ、分離
し、水相をエーテル（３×10ml）で抽出した。有
機相を合せ、順次1N水生HCl、水、1M水性
NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）
した。溶媒を蒸発させると油が生じ、それを真空
で結晶化した（915mg、2.38ミリモル、収率99.6
％）。固体のHPLC分析は次の割合を示した：出
発物質0.70％、シス異性体2.51％および表題の化
合物96.79％、融点56〜７℃（MeOH）。 1Hmr（CDCl3）δ：5.29（1H、ｄ、Ｊ＝1.8、Ｈ
−５）、4.34（1H、dq、Ｊ＝6.3、Ｊ＝3.5Hz、Ｈ−
1′）、3.52（1H、dd、Ｊ＝3.5Hz、Ｊ＝1.8Hz、Ｈ−
６）、2.17（3H、ｓ、CH3）、2.08（3H、ｓ、
CH3）、1.25（3H、ｄ、Ｊ＝6.3Hz、CH3）、0.89
（9H、ｓ、ｔ−ブチル）、および0.99ppm（6H、
ｓ、CH3）；ir（CH2Cl2）νnax：1775（ｓ、β−ラ
クタムＣ＝Ｏ）、1965（ｓ、ラクトンＣ＝Ｏ）およ
び1635cm-1（ｍ、オレフイン）；［α］D 22＋4.28゜（
ｃ
0.114、MeOH）；元素分析、計算値
（C16H27NO3SSi）：C56.10、H8.24、N4.09、
S9.38；測定値：C56.65、H7.82、N4.07、S9.04。 対応する６−β−（1′R）異性体を油状物質と
して分離した： 1Hmr（CDCl3）δ：5.35（1H、ｄ、Ｊ＝4.6、Ｈ
−５）、4.31（1H、dq、Ｊ＝6.0、Ｊ＝9.4、Ｈ−
1′）、3.83（1H、dd、Ｊ＝4.6、Ｊ＝9.4、Ｈ−６）、
2.18（3H、ｓ、CH3）、2.08（3H、ｓ、CH3）、1.23
（3H、ｄ、Ｊ＝6.0、CH3）、0.89（9H、ｓ、ｔ−
ブチル）、0.10（3H、ｓ、CH3）および0.06ppm
（3H、ｓ、CH3）；ir（CH2Cl2）δnax：1785（ｓ、
β−ラクタムＣ＝Ｏ）、1965（ｓ、ラクトンＣ＝
Ｏ）、および1635cm-1（ｍ、オレフイン）；［α］D 22
＋171.2゜（ｃ0.084、MeOH）。 ＊ 亜鉛銀カツプルは酢酸銀１部とZn11.7部とか
ら調製した。 なお、参考までに以下最終製品に至るまでの参
考例を記載する。 Ｅ α−〔（3R）−〔（1′R）−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）〕−（4R）−アセトキシ−２−ア
ゼチジノン−１−イル〕−β−メチルクロトン
酸 アンヒドロ−6α−〔（1′R）−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕ペニシリン（5.00ｇ、
14.6ミリモル）の酢酸（75ml）中の溶液を22℃で
酢酸第二水銀（14ｇ、44ミリモル）で処理し、24
時間かきまぜた。混合物にさらに酢酸第二水銀
（9.3ｇ、29ミリモル）を加え、かきまぜをさらに
２時間続けた。反応混合物をセライトパツドを通
して濾過し、固体を酢酸で洗浄した。濾過を水
（150ml）で希釈し、エーテル（５×40ml）で抽出
した。有機抽出物を合せて水（３×40ml）、ブラ
インで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、活性炭で処
理した。溶媒を蒸発させると油が生じ、それは真
空下に結晶化した（5.33ｇ、13.8ミリモル、収率
95％）、融点119〜20℃（CH2Cl2／石油エーテル
９／１）； 1Hmr（CDCl3）δ：6.32（1H、ｄ、Ｊ＝1.4、Ｈ
−４）、4.24（1H、５線の中心、Ｊ＝6.0、Ｈ−
1′）、3.20（1H、dd、Ｊ＝1.4、Ｊ＝5.8、Ｈ−３）、
2.24（3H、ｓ、CH3）、2.05（3H、ｓ、CH3CO2）、
1.97（3H、ｓ、CH3）、1.29（3H、ｄ、Ｊ＝6.3、
CH3）、0.86（9H、ｓ、ｔ−ブチル）、0.08（3H、
ｓ、CH3）、および0.05ppm（3H、ｓ、CH3）；ir
（CH2Cl2）νnax：1770（ｓ、β−ラクタムＣ＝
Ｏ）、1745（ｍ、CH3C＝Ｏ、1690（ｍ、CO2H）、
および1620cm-1（ｗ、オレフイン）；［α］D 22＋
18.9゜（ｃ0.088、MeOH）；元素分析、計算値
（C18H31NO6Si）：C56.07、H8.10、N3.63；測定
値：C56.00、H8.25、N3.73。 Ｆ （4R）−アセトキシ−（3R）−〔（1′R）−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−
アゼチジノン α−（3R）−〔（1′R）−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル〕−（4R）−アセトキシ−２−ア
ゼチジノン−１−イル〕−β−メチルクロトン酸
（2.0ｇ、5.2ミリモル）のCH2Cl2（30ml）中の溶液
に−15℃（氷−MeOH浴）でEEDQ（1.63ｇ、
6.20ミリモル）を加えた。冷浴を除き、反応混合
物を22℃で18時間かきまぜた。それを順次1N水
性HCl、水、1M水性NaHCO3、ブラインで洗浄
し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を蒸発させると
混合酸無水物（2.14ｇ、収率93.3％）がカルボン
酸保護誘導体として生じた： 1Hmr（CDCl3）δ6.23（1H、Ｄ、Ｊ＝1.4、Ｈ−
４）、4.32（2H、ｑ、Ｊ＝7.1、CH 2CH3）、4.05−
4.39（1H、ｍ、Ｊ＝6.1、Ｈ−1′）、3.23（1H、dd、
Ｊ＝1.4、Ｊ＝6.1、Ｈ−３）、2.25（3H、ｓ、
CH3）、2.06（3H、ｓ、CH 3CO）、1.17（3H、ｓ、
CH3）、1.35（3H、ｔ、Ｊ＝7.1、CH 3CO2）、1.29
（3H、ｄ、Ｊ＝6.1、CH3）、0.86（9H、ｓ、ｔ−
ブチル）、0.08（3H、ｓ、CH3）および0.05ppm
（3H、ｓ、CH3）；ir（CH2CL2）νnax：1800（ｓ、
混成無水物）、1775（ｓ、β−ラクタムＣ＝Ｏ）、
1750（ｓ、アセタートＣ＝Ｏ）および1625cm-1
（ｗ、オレフイン）。 得られた混合酸無水物（2.10ｇ、4.76ミリモ
ル）を−78℃（アセトン−ドライアイス浴）に冷
却したCH2Cl2（30ml）に溶解し、全出発物質が消
失するまで（1.5時間）オゾン分解した。オゾニ
ドの冷（−78℃）溶液を（CH3）2S（６ml）で還元
し、室温で1.5時間かきまぜた。メタノール（30
ml）を加え、次いで２，６−ルチジン（1.2ml）
を加えた。混合物を22℃で２時間かきまぜ、エー
テルで希釈し、1N水性HCl、水、1M水性
NaHCO3、ブラインで洗浄して乾燥（MgSO4）
した。溶媒を蒸発させると表題の化合物（1.31
ｇ、4.56ミリモル、収率95％）が白色固体として
生じた：融点104〜106℃、エーテル／石油エーテ
ル：１／１〔文献*融点104〜106℃〔α〕D 22＋47.4゜
（C.0.136、CHCl3）〔文献〓、〔α〕D＋48.8゜
（C.0.41、CHCl3）。 ＊ Chem.Pharm.Bull（Tokyo）29、2899
（1981）。 実施例 ２ 6α−ブロモ−6β−〔（1′R）−ヒドロキシエチル〕
アンヒドロペニシリンおよび6α−ブロモ−６
−β−〔（1′R）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕アンヒドロペニシリン−比較的
高い（−20℃）温度におけるアルドール縮合の
例示 【表】 手 順 アンヒドロ６，６−ジブロモペニシリン
（10.23ｇ）の乾燥THF（150ml）中の−20℃に冷
却した溶液に臭化メチルマグネシウム（12.21ml）
を10分間にわたり、温度を−15〜−20゜に維持し
ながら滴加した。生じた溶液を−20゜で10分間か
きまぜ、次にアセトアルデヒド（8.4ml）を初め
は一滴ずつで五分間にわたり、温度を−15〜−
20゜に維持して加えた。溶液を−20゜で15分間かき
まぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム（10
ml）を加え次に水（80ml）を加えた。次いで混合
物を酢酸エチル（150ml、50ml）で抽出した。酢
酸エチル抽出物をブラインで（２回、各100ml）
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮す
ると油（8.9ｇ、97％）が生じた。HPLC〓：シ
ス92％、トランス異性体なし、不純物８％。 ＊カラム：μポラシル（Porasil）（ウオーター
ズ） 溶媒：３％ CH3CN／CH2Cl2 流速：90ml／ｈ 検出：UV 275nm アテニユエーシヨン：0.2 上記粗油状物質を0゜に冷却した乾燥CH2Cl2
（100ml）に溶解した。２，６−ルチジン（6.98
ml）を加え、次にｔ−ブチルジメチルシリルトリ
フルオロメチルスルホナート（10.02ml）を20分
間にわたり、温度を０〜5゜に維持して滴加した。
生じた溶液を０〜5゜で１時間かきまぜた。TLC
（シリカ、エーテル−石油エーテル１：１、I2）
は反応の完了を示した。反応混合物を1N−HCl
（100ml）、飽和NaHCO3（100ml）およびブライン
（100ml）でそれぞれ洗浄し、無水Na2SO4上で乾
燥して濃縮すると暗色油が生じ、それは徐々に凝
固した。この油を温石油エーテルに溶解し、炭素
処理して濃縮乾固した（14ｇ）。この粗固体を温
イソプロパノール（70ml）に再び溶解し、溶液が
温かい間に水（35ml）で希釈し、0゜に冷却して濾
過した。ケークをイソプロパノール／H2O（２：
１）で洗浄し、減圧デシケーター中で乾燥した。
収量7.0ｇ（２段階で55.5％） 実施例 ３ 6α−ブロモ−6β−〔（1′R）−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕アンヒドロペニシリ
ン−グリニヤール試薬としてCH3MgClの使用
の例示 【表】 手 順 アンヒドロ−６，６−ジブロモペニシリン
（34.1ｇ）の乾燥THF（350ml）中の溶液を−45゜に
冷却し、塩化メチルマグネシウム（39.6ml）を20
分間にわたり、温度を−40゜以下に維持して滴加
した。生じた溶液を−45〜−40゜で10分間かきま
ぜ、アセトアルデヒド（28ml）を初めは一滴ずつ
５分間にわたり、温度を−30゜以下に維持しなが
ら加えた。溶液を−40゜で15分間かきかぜた。反
応混合物に飽和塩化アンモニウム（35ml）を加え
次に水（400ml）を加えた。混合物をトルエン
（350ml、および150ml）で抽出した。トルエン抽
出物をブライン（２×300ml）で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥して容積が〜100mlにな
るまで濃縮した。濃縮溶液にトルエン（300ml）
を加え、次に〜300mlまで濃縮を続けた。(1) トルエン溶液を0゜に冷却し、２，６−ルチジン
（23.3ml）を加え次にトルフレート（27.6ml）を
15分間にわたり、温度を０〜5゜に維持しながら滴
加した。生じた溶液を0゜で１時間かきまぜた。(2)
反応混合物に水（250ml）を加え、PHを濃塩酸
（〜８ml）で5.0から2.5に調整した。有機層を分
離した。有機層に水（250ml）を加え、PHを１％
水酸化ナトリウム（〜10ml）で8.0に調整した。
有機層をブライン（２×250ml）で洗浄し、炭素
処理（15ｇ）し、〜50mlに濃縮した。濃縮物にイ
ソプロパノール（200ml）および水（一滴ずつ）
（100ml）をかきまぜながら加えた。溶媒100mlを
減圧下に除去するとスラリーが生じ、それを0゜に
冷却し、0.5時間かきまぜて濾過した。ケークを
氷冷したイソプロパノール−水（２：１）（80ml）
で洗浄し、減圧デシケーター中で乾燥した。収量
29.0ｇ（69％）、融点95〜100゜。粗生成物を次の
ように再結晶した：トルエン（150ml）に溶解し、
炭素処理し、できるだけ濃縮し、イソプロパノー
ル（200ml）を加え、次に水（100ml）を氷冷、撹
拌下に滴加した。沈澱生成物を濾過し、氷冷した
イソプロパール−水（２：１）で洗浄し、減圧デ
シケーター中で乾燥した。収量21.0ｇ（50％）、
融点104〜108゜。 (1) HPLC〓は92％の純度、トランス異性体のな
いことを示した。 ＊カラム：ポラシル（ウオーターズ） 溶媒：３％CH3CN／CH2Cl2 流速90ml／ｈ 検出：UV275nm アテニユエーシヨン：0.2 (2) TLC：シリカゲル、エーテル−石油エーテ
ル１：１、I2 実施例 ４ 6α−〔（1′R）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕アンヒドロペニシリン−亜鉛／酢
酸還元の使用の例示 試 薬 アンヒドロペニシリン 42.0ｇ（0.1モル） 亜鉛末
42.0ｇ〔（0.65モル、アナケミア
（Anachemia）〕 酢 酸
11ml≡11.54ｇ（0.19モル、d.1.049、氷状） CH3OH 1000ml 手 順 機械式かきまぜ機、温度計、滴下漏斗並びに窒
素の入口および出口管を設けた２の三口フラス
コ中でアンヒドロ−6α−ブロモ−6β−〔（1′R）−
ヒドロキシエチル〕ペニシリン（42ｇ）をメタノ
ール（100ml）中へ懸濁させた。反応混合物を−
20゜に冷却し、亜鉛末（42ｇ）を加え、次いで酢
酸（11ml）をゆつくり加えた。生じた混合物を−
25〜−15゜で0.5時間かきまぜた。TLC（シリカ、
エーテル−石油エーテル１：３、I2またはモリブ
デン酸塩溶液）は反応の完了を示した。反応混合
物をセライト上で飽和塩化アンモニウム（100ml）
中へ濾過し、セライトを塩化メチレンで洗浄し
た。濾液を水（500ml）で希釈し、塩化メチレン
（1000mlおよび500ml）で抽出した。塩化メチレン
抽出物をブライン（1000ml）で洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると油状物質
（34ｇ、収率100％、粗製品）が生じ、それは徐々
に結晶化した。分析はトランス83.3％、シス5.7
％、不純物11％を示した。 実施例 ５ 6α−および6β−〔（1′R）−ヒドロキシエチル〕
ペニシリンの製造 アンヒドロ−6α−ブロモ−6β−〔（1′R）−ヒド
ロキシエチル〕ペニシリン（4.20ｇ、13.7ミリモ
ル）のメタノール（40ml）中の冷（氷−メタノー
ル浴）溶液をZn（Ag）（42.ｇ）で処理し、15分間
かきまぜた。さらにZn（Ag）（1.1ｇ）を加え、混
合物を10分間かきまぜた。冷懸濁液をセライトパ
ツドを通して冷濃水性NH4Cl中へ濾過した。固
体をエーテルで洗浄して２相を分離した。水相を
エーテル（２×20ml）で抽出した。エーテル抽出
物を合せて、順次1N水性HCl、水、1M水性
NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いで乾燥
した。溶媒を蒸発した残留物を石油エーテル／エ
ーテル：９／１の冷混合物ですり砕くと6α−異
性体（1.3ｇ、5.7ミリモル、収率42％）〓が白色
固体として生じた：融点173〜４℃（CH2Cl2／エ
ーテル：２／８）；1Hmr（CDCl3）δ：5.28（1H、
ｄ、Ｊ＝1.7、Ｈ−５）、4.35（1H、五重線、Ｊ＝
6.2、Ｈ−1′、）、3.57（1H、dd、Ｊ＝6.2、Ｊ＝1.7、
Ｈ−６）、2.19（3H、ｓ、CH3）、2.11（3H、ｓ、
CH3）、1.72（1H、bs、OH）および1.40ppm（3H、
ｄ、Ｊ＝6.3、CH3）；ir（CH2Cl2）νnax：3500
（ｗ、OH）、1775（ｓ、β−ラクタムＣ＝Ｏ）、
1695（ｓ、ラクトンＣ＝Ｏ）および1635cm-1（ｍ、
オレフイン）；元素分析、計算値
（C10H13NO3S）：C52.84、H5.76、N6.16；測定
値：C52.86、H5.72、N6.08。 冷エーテル／石油エーテル：１／９混合物を蒸
発させ、純6β−異性体を分取TLC（２％
CH3CN／CH2Cl2）上で分離した。 1Hmr（CDCl3）δ：5.40（1H、ｄ、Ｊ＝4.6、Ｈ
−５）、4.36（1H、dq、Ｊ＝6.1、Ｊ＝9.0、Ｈ−
1′）、3.74（1H、dd、Ｊ＝9.0、Ｊ＝4.6、Ｈ−６）、
2.19（3H、ｓ、CH3）、2.25−1.90（1H、bs、
OH）、2.09（3H、ｓ、CH3）および1.27ppm（3H、
ｄ、Ｊ＝6.0、CH3）；ir（CH2Cl2）νnas：3580（ｗ、
OH）、1770（ｓ、β−ラクタムＣ＝Ｏ）、1700
（ｓ、ラクトンＣ＝Ｏ）および1640cm-1（ｍ、オレ
フイン）。 ＊ 反応条件は最適化されていない；−50℃で繰
返したとき、6α−異性体の56.6％の収率を生じ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R′は水素または普通のヒドロキシ保
護基である） を有する化合物。 ２ 式 を有する、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式 （式中、R″は普通のヒドロキシ保護基である） を有する、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ R″がかさ高いトリオルガノシリル保護基で
ある、特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ R″がｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソ
プロピルシリルまたはｔ−ブチルジフエニルシリ
ルである、特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ 式 （式中、R″が普通のヒドロキシ保護基である） を製造する方法であつて、 (a) 式 （式中、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨード
である） の６，６−二置換アンヒドロペニシリンと、
式、R1MgXのグリニヤール試薬または式、
R1Liのオルガノリチウム化合物（式中、R1は
（低級）アルキルまたはアリールであり、Ｘは
前記のとおりである）から選んだ試薬とを、無
水の不活性有機溶媒中で、０〜−78℃の範囲内
の温度で反応させ、次にアセトアルデヒドを加
えて 式 （式中、Ｘは前記のとおりである） のシス異性体を排他的に生成させる段階、 (b) 前記中間体ａを、 式 （式中、R″は普通のヒドロキシ保護基であ
り、Ｘは前記のとおりである） に転化する段階、および (c) 前記中間体ｂを不活性溶媒中で還元し、生
じた 式 （式中、R″は前記のとおりである） の５，６−トランス異性体を単離する段階、 からなる製造法。 ７ 段階(b)において中間体ａが 式 （式中、R″はかさ高いトリオルガノシリルヒ
ドロキシ保護基である） に転化される、特許請求の範囲第６項記載の方
法。 ８ 式、 （式中、R′は水素または普通のヒドロキシ保
護基である） を製造する方法であつて、 (a) 式、 （式中、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨード
である） の６，６−二置換アンヒドロペニシリンと、
式、R1MgXのグリニヤール試薬または、式、
R1Liのオルガノリチウム化合物（式中、R1は
（低級）アルキルまたはアリールであり、Ｘは
前記のとおりある）から選ばれた試薬とを、無
水の不活性有機溶媒中で、０〜−78℃の範囲内
の温度で反応させ、次にアセトアルデヒドを加
えて、 式 （式中、Ｘは前記のとおりである） のシス異性体を排他的に生成させる段階、 (b) 前記中間体ａを不活性溶媒中で還元し、生
じた 式 の５，６−トランス異性体を単離する段階、お
よび所望により (c) 中間体ａを、 式 （式中、R″は普通のヒドロキシ保護基であ
る） に転化する段階、 からなる製造法。
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