JPH0378397B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、鎮痙又は鎮静作用を有する新規なピ
ロロジアゼピン誘導体、その製法、及びこれらの
新規化合物を含む医薬品組成物に関する。 本発明の第１の目的である新規なピロロジアゼ
ピン誘導体は、次の一般式 （式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、１−
メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２
−メチルプロピル又は１，１−ジメチルエチルを
表わし、R₁は水素を表わし、R₂は水素、メチル、
エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、
１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は
１，１−ジメチルエチルを表わし、そしてR₃は
水素、クロロ、フルオロ、ブロモ又はトリフルオ
ロメチルを表わす）を有する。本発明の新規なピ
ロロジアゼピンは鎮痙剤及び鎮静剤として有用で
ある。 好ましい部類に属する化合物は、式のＲがメ
チル、R₁が水素、R₂が水素又はメチル、そして
R₃が水素、クロロ又はフルオロのものからなる。
最も好ましい部類は式のＲがメチル、R₁が水
素、R₂が水素又はメチル、そしてR₃が水素又は
クロロを表わす化合物からなる。 ピロール環上に縮合した１，４−ジアゼピンに
ついては、ベルギー特許826925号に記載されてい
る。それらの化合物は、３−位において
CHOT基の代りにメチレン基が存在している点
で本発明の化合物とは構造的に異なる。薬理的な
面から見て、３−位にヒドロキシ官能性を導入す
ることにより、Ｃ−３に水素原子を有する従来技
術の化合物よりも鎮痙剤及び鎮静剤としての効果
がはるかにまさり、毒性がかなり低く、しかし驚
くほど誘導作用（inducing activity）がない一
群の化合物が得られる。 本発明の新規化合物は、式 （式中のＲ、R₁、R₂及びR₃は前記と同義であ
る）を有するＮ−（４−アロイル−５−メチル−
（1H）ピロル−３−イル）−２−ヨードアセトア
ミドを原料に用い、 (a) ヒドロキシルアミンと反応させて式 を有するＮ−（４−アロイル−５−メチル−
（1H）ピロル−３−イル）−２−ヒドロキシル
アミノアセトアミドを得、 (b) 得られたこの中間体を環化して式 のＮ−オキシドを得、 (c) この最後の化合物を無水酢酸で処理して式 の３−アセトキシ−ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピンに転位し、次いで (d) 温和なアルカリ性の加水分解によつて式を
有する所望の目的化合物を得ることを包含する
多工程式合成法によつて製造される。 実際に製造する場合には、前記の反応機構の第
１工程、すなわち、ヨードアセトアミド誘導体と
ヒドロキシルアミンとの反応は、好ましくはヒド
ロキシルアミン塩酸塩の水溶液にアルカリ金属水
酸化物を加えてその場で調製した過剰のヒドロキ
シルアミンと、ヨードアセトアミド誘導体とを低
級アルカノール中で反応させて行う。 薄層クロマトグラフイーで調べて反応が完結し
たならば、例えば反応溶媒を蒸発させた後、得ら
れた残留物を洗浄するか、又は反応混合物を食塩
水で思いきり稀釈し、生成する沈殿を回収するな
どの常法によつて、中間体のヒドロキシルアセト
アミドを回収する。所望によつては、このよう
にして得られた化合物を結晶化によつて精製して
もよいし又は得られたままの化合物を第２の反応
工程であるＮ−オキシドへの環化に用いてもよ
い。この環化反応は二つの工程を経由する。最初
の工程においては、強酸HXを存在させた低級ア
ルカノール中のヒドロキシルアミノアセトアミド
誘導体の懸濁液を加熱、好ましくは還流するこ
とにより、ヒドロキシルアミノアセトアミド誘導
体を式 の中間生成ジアゼピニウム塩に変換する。この工
程で用いるのに有効な酸は塩酸、硫酸、メタンス
ルホン酸等である。次の工程においては、アルコ
ール性の溶媒から結晶法で回収した中間体のジア
ゼピニウム塩の特性値を測定し、又は測定せず
に、塩基水溶液例えばアルカリ金属の水酸化物又
は炭酸塩の水溶液で処理することによつてＮ−オ
キシドに変形する。室温でＮ−オキシドを無
水酢酸中に懸濁させることにより、Ｎ−オキシド
の無水酢酸による転位は容易に達成される。し
かし、一般的には反応を完結させる目的で反応混
合物を数分間加熱する。反応混合物から結晶法で
回収された生成３−アセトキシ誘導体に温和な
アルカリ性加水分解を施すことによつて所望の式
の目的化合物が得られる。この加水分解工程
は、３−アセトキシ誘導体５と、等モル量のアル
カリ金属水酸化物の水性アルコール溶液とを加熱
することによつて簡単に実施できる。さらに、式
のR₂が低級アルカリ基である化合物が所望さ
れる場合には、R₂が水素である式の化合物を
出発原料に用い、上記の方法で得られた３−アセ
トキシ中間体又はＮ−オキシドのうちのいず
れかに対し、これらの中間体を上記のようにさら
に加工処理する前に普通のアルキル化処理を施す
ことによつて上記の目的化合物を製造することが
できる。 前者の場合には、アルカリ金属のアミド、水素
化物、水酸化物又はアルコキシドのような強塩基
の存在下において、３−アセトキシ中間体とハロ
ゲン化アルキルR₂X（式中、R₂は前記に定義した
ような低級アルキル基であり、そしてＸはクロ
ロ、ブロモ又はヨードを表わす）とを接触させ、
アルキル化反応が完結した時点で水を加えて脱ア
セチル化することにより、反応を有利に実施する
ことができる。 後者の場合、すなわち、Ｎ−オキシドをアルキ
ル化する場合には、アルカリ水溶液中でアルキル
化を行う方が有利である。 式を有する出発原料のヨードアセトアミド誘
導体は、フインケルシユタイン反応に従い、エタ
ノール又はアセトン中においてアルカリ金属沃化
物と反応させることにより、式 を有する対応するクロロアセトアミド誘導体か
ら容易に製造することができる。ところでこのク
ロロアセトアミド誘導体は、クロロ酢酸クロリ
ドを式 （式中のＲ、R₁、R₂及びR₃は前記と同義であ
る）を有する３−アロイル−４−アミノピロール
と反応させることによつて製造される。式を有
する化合物は、式

【式】を有するα− アミノニトリルと、式

【式】を有するβ− ジケトンとを常法によつて反応させて得られる、
対応する３−アロイル−４−アミノピロール誘導
体（ただし、Ｒ及びR₂は水素である）を、ピロ
ール環窒素原子において、及び場合によつてはさ
らにアミン窒素原子においてアルキル化すること
によつて得られる。 本発明のさらに別の特定的な目的は、上記合成
の過程において得られる式及びを有する中間
生成物である。 本発明による新規化合物ならびに式及びの
中間生成物は鎮痙及び鎮静作用を有している。 鎮痙作用を評価するため、本発明の化合物を用
いてマウスによる抗ペンチレンテトラゾール生物
試験を行つた。この実験は、J.Pharm.Exptl.
Ther.104，468（1952）に記載されたBergerの方
法論に本質的に準拠して行われた。より詳しく
は、痙れん剤を投与する30分前の潜在性の鎮痙剤
の選択された用量で処理された、各10匹で１群を
形成するマウスに対して致死量のペンチレンテト
ラゾール（140mg／Kg皮下）投与を行つた。これ
らの群のうちの一つは、「対照」用の群として鎮
痙剤を与えずに痙れん剤のみを投与した。30分以
内に対照群の動物は死亡したので、群の動物の総
数(10)のうち、ペンチレンテトラゾール投与後２時
間経過してもなお生存している動物の数によつ
て、供試化合物の各試験用量における有効性を表
示することにした。 種々の用量で各化合物の試験を行うことによ
り、該当するED₅₀すなわち、処理生物の50％が
保護される用量を計算した。これらの実験で得ら
れた結果を次の表Ａに示す。 表 Ａ 化合物 ED₅₀mg／Kg経口 例 ９ 7.5 例10 7.5 例11 ５ また、３，７−ジヒドロ−６，７−ジメチル−
５−フエニルピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−２（1H）−オン（） を用いて同じ試験を行つた。この化合物は、ベル
ギー特許826925に記載のピロロジアゼピンの部類
に属する化合物のうち、最も作用が強いとされて
いるものであるが、本発明の化合物について行つ
たと同じ方法で計算したED₅₀が15mg／Kg／経口
であることを考えると、この化合物の効力は、本
発明の化合物よりも２倍以上劣つていることが明
らかである。 本発明の化合物の鎮静作用は、化合物に対して
試験管内及び生体内の両方の「ベンゾジアゼピン
リセプター」試験を行うことによつて最初に実証
された。中枢神経系にはベンゾジアゼピンに対す
る特定の結合部位があつて、ベンゾジアゼピンの
精神安定作用を媒介する効果を有することが最近
になつて発見され、そして試験管内及び生体内の
両者における ³H−ジアゼパムに対する特定のラ
ツトの脳リセプターから ³H−ジアゼパムを放逐
する物質の能力が、該物質の精神安定作用と有意
な相関々係を有していることが発表された〔例え
ば、S.Lippaら：Pharmacol.Biochem.＆
Behaviour，Vol.9，853〜856（1978）やH.
Moehler及びT.Okada：Brit.Psychiat.，133，
261〜68（1978）参照〕。 試験管内の実験は、Life Science Vol.20，
2101〜2110（1977）に記載されたH.Moehler及び
T.Okadaの方法に従つて実施し、一方生体内実
験は、Pharmacol.Biochem.＆Behaviour，
Vol9，853〜856（1978）に記載されたS.Lippaら
の方法に従つて実施した。 本発明の代表的な化合物の若干と、ベルギー特
許826925に開示されている公知化合物である３，
７−ジヒドロ−６，７−ジメチル−５−フエニル
ピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２
−（1H）−オンについて実施したこれらの試験の
結果を表Ｂに示す。

【表】 ジアゼピン〓
2(1H)〓オン
次に本発明の化合物の有する精神安定作用を別
の動物実験によつて確認した。より詳しくは、薬
物の精神安定効果を知るうえにおいて有効な手段
である、焦燥状態における虐待時応答
（punished responding）を高める能力の評価を、
Psychopharmacologia，１，482（1960）に掲載
されたI.Geller及びJ.Seifterの方法に従い、ラツ
トに本発明の化合物を投与することによつて行つ
た。要約すると、この試験においては、褒美の餌
を得るためにレバーを押すようにラツトを訓練す
ると、各ラツトは特有の一定割合でレバーを押す
ようになる。２〜３分間耳に聞える信号を時々発
し、その間にレバーを押すごとに褒美の餌を与え
るが、それと同時に短時間の電気的シヨツクを与
える。ラツトは餌は欲いが感電が怖いので焦燥状
態に陥る。この虐待期間中にレバーを押す割合
は、薬剤処理をしないと著るしく低下し、各ラツ
トは焦燥期間中に特有の応答パターンを示す。 上記のように実施した実験の結果、非焦燥時に
おけるレバーを押す特有の割合になんら影響を与
えない用量において本発明の化合物を経口的にラ
ツトに与えると、焦燥期間中のラツトの応答を著
るしく高めうることが実証された。 本発明の化合物の鎮静効果が確認された別の挙
動試験は、性質のねじけた気性の荒いモンキーに
対して行つた、いわゆる「馴化効果（taming
effect）」試験である。 モンキーに対する「馴化効果」は、化合物の鎮
静作用を調べる際の最も重要で信頼できるパラメ
ーターの１つである。鎮静効果を有するが中枢神
経系抑圧剤ではないと推測される薬物は、動物を
不安から救済するが、外部の刺激に対しては正常
に反応させるものでなくてはならない。すなわ
ち、中枢神経系抑圧の副作用を起こさない程度の
用量において、動物の有する敵愾心を和らげる効
果を示さなくてはならない。中枢神経系抑圧によ
るものでない、化合物の鎮静効果を示す真の「馴
化効果」が達成されるのは、動物が従順になり、
愛情を表わし、その結果観察者の手から餌を食べ
るようになつた時点においてである。この試験に
おいて、本発明の例10及び11の化合物を１mg／Kg
で経口投与したところ、被処理動物の少なくとも
50％において、真の「馴化効果」が発揮された。
さらに、従来技術による化合物と異なり、本発明
の化合物には誘導作用のないことがわかつた。 より詳しく説明すると、ベルギー特許826925に
記載の３，７−ジヒドロ−６，７−ジメチル−５
−フエニルピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−２（1H）−オンは、ラツトにおける１
mg／Kg（経口）のヘキソバルビタールで誘導され
た「眠り時間（sleeping time）」に対して増強作
用を示したが、本発明の例５及び11の化合物は、
それによりも用量を増加させても同じ条件の試験
においてこのような増強作用を示さなかつた。こ
のことは誘導作用がない証拠であると考察され
る。これらの好ましい薬理性状のほかに、本発明
の化合物は、従来技術の化合物に較べて毒性が低
いという利点を有する。例えば、マウスにおける
従来技術の３，７−ジヒドロ−６，７−ジメチル
−５−フエニルピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−２（1H）−オンによる急性経口毒性
（acute oral toxicity）は約500mg／Kgであるの
に対し、本発明の例５の化合物にあつては、それ
が600〜700mg／Kgであり、例11の化合物では
20000mg／Kgよりも高い。 以上述べたとおり、鎮痙剤及び鎮静剤として本
発明の化合物を利用することは、本発明の別の特
定的な目的である。 「利用する」という用語は、新規化合物を薬剤
組成物に造形することを含む、すべての工業的に
適用可能な態様を意味するものとする。 好適な薬剤組成物は、有機又は無機、固体又は
液体の製薬賦形剤と共にこれらの新規化合物を含
み、経口的にも非経口的にも投与することができ
る。好適な賦形剤は、新規化合物と反応しないも
のであつて、例えば水、ゼラチン、乳糖、殿粉、
ステアリン酸マグネシウム、タルカム、植物油、
ベンジルアルコール、ポリアルキレングリコール
その他の公知賦形剤である。新規化合物の投与
は、例えば経口投与、筋肉内投与又は静脉内投与
といつた種々の方法で行うことができる。経口投
与を行うには、錠剤、分散性粉剤、カプセル、粒
剤、シロツプ、エリキシル剤及び溶液のような形
態に物質を配合する。静脉内又は筋肉内投与に
は、注射可能な分量の形態に活性成分を調合す
る。この種の組成物は当技術分野で公知のとおり
に処方される。 鎮痙剤又は鎮静剤としての本発明の化合物の治
療投薬量は、個々の使用化合物、投与方法、及び
治療法のタイプを含む種々の要素によつて変動す
る。しかし、本発明の化合物を１日当り約0.05な
いし約３mg／Kgの割合とし、好ましくはこれをな
ん回かに分けて投与すると良好な結果が得られ
る。治療の対象となるものの個々の条件しだいで
は、前記の薬量を上まわる一日量を用いうること
はもちろんである。 以上述べたとおり、医薬として許容されるキヤ
リヤーと共に、活性成分として本発明の化合物の
一つを約2.5ないし約150mg含有する治療用組成物
が本発明によつて提供される。 本発明の実施に用いることのできる調剤処方例
を以下に示す： 配合錠剤の製造 １錠当り ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−１，６，７−トリメチルピ
ロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２
（1H）−オン 25mg 殿 粉 25mg Aerosil V200 1.25mg ステアリン酸マグネシウム １mg 乳糖の適量を加えて180mgとする。 配合カプセルの製造 ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−６，７−ジメチルピロロ
〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（1H）
−オン 20mg 殿 粉 20mg ステアリン酸マグネシウム １mg 乳糖の適量を加えて180mgとする 以下実施例により、本発明の化合物の若干につ
いて詳細に説明し、それらの製法を示すことにす
るが、これらの例は本発明の範囲を限定するもの
ではない。 例 １ Ｎ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル
（1H）ピロル−３−イル）−２−ヒドロキシル
アミノアセトアミド 水（370ml）に溶解したヒドロキシルアミン塩
酸塩（111ｇ）の溶液に水酸化ナトリウム（64ｇ）
を加え、得られた溶液をエタノール（3500ml）で
稀釈した。次にＮ−（４−ベンゾイル−１，５−
ジメチル（1H）ピロル−３−イル）−２−ヨード
アセトアミド（124.5ｇ）を加え、得られた懸濁
液を窒素流の下で約48時間撹拌した。塩を除去す
るために反応混合物を過し、液を減圧下に濃
縮乾固した。残渣を少量の水で洗い、酢酸エチル
から結晶させてmp140゜〜142℃の標記化合物82.5
ｇを得た。 例 ２ １，２，３，７−テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−６，７−ジメチル−２−オキソ−５−フエ
ニルピロル〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
ニウムクロリド 2.1％のHClを含むイソプロパノール（3700ml）
中に例１の化合物（79.4ｇ）を懸濁させ、撹拌下
に２時間還流した。次に反応混合物を０℃に冷却
し、生じた結晶を過により回収し、１回目の収
量61ｇの標記化合物を得た。母液を濃縮して２回
目の収量９ｇを得た。 mp220゜〜223℃（分解）。 例 ３ １，７−ジヒドロ−６，７−ジメチル−５−フ
エニルピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−２（1H）−オン−４−オキシド 例２の化合物（140ｇ〕を水（1400ml）に溶解
し、得られた溶液を過して清澄化し、撹拌下に
Na₂CO₃を加えてPHとした。次にこの懸濁液に
NaCl（400ｇ）を加え、さらに60分間撹拌を続け
た。沈殿した標記化合物を過により回収した
（113ｇ）。 mp255゜〜258℃。 例 ４ ３−アセトキシ−１，７−ジヒドロ−６，７−
ジメチル−５−フエニルピロロ〔３，４−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−２（1H）−オン 例３で得られた化合物を無水酢酸（500ml）中
に懸濁させ、２〜３分間で反応温度を75℃に上げ
た。反応混合物を撹拌下に20分間85℃に加熱し、
次に０℃に冷却し、結晶沈殿物を回収して標記化
合物117ｇを得た。 mp255゜〜256℃。 例 ５ １，７−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６，７−
ジメチル−５−フエニルピロロ〔３，４−ｅ〕
〔１，４〕ジアゼピン−２（1H）−オン 例４の化合物（40ｇ）のエタノール（2000ml）
中懸濁液を５℃に冷却し、1N NaOH（128ml）を
撹拌下に添加した。10分後に反応混合物を約４℃
に冷却し、この温度で１夜放置した。次にこの溶
液にCO₂を徐々に加えてPHを約８に下げた。減圧
下にエタノールを蒸発させ、得られた残留物を最
初に水、次にメタノールで洗つた後、エタノール
から結晶させて標記化合物30ｇを得た。 mp243℃（分解）。 例 ６ １，７−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１，６，
７−トリメチル−５−フエニルピロロ〔３，４
−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（1H）−オン 液体アンモニア（900ml）にナトリウム（2.2
ｇ）を加えて調製したナトリウムアミドの懸濁液
に例４の化合物（25ｇ）を徐々に加え、得られた
混合物を30分撹拌した。次に沃化メチル（40ml）
を滴下してから、アンモニウアが完全に蒸発する
まで撹拌を続けた。次に反応混合物を水で稀釈
し、油状の懸濁液を酢酸エチルで抽出した。この
酢酸エチル溶液を水で洗い、乾燥してから蒸発乾
固させた。最後にこの残留物をエタノールから再
結晶して、mp179゜〜181℃の化合物10.5ｇを得た。 例 ７ Ｎ−〔４−（２−クロロベンゾイル）−１，５−
ジメチル（1H）ピロル−３−イル〕−２−ヒド
ロキシルアセトアミド 反応時間を72時間に延長した以外は本質的には
例１の方法に従つて標記の化合物を得た。標記化
合物は、NaCl（5.5Kg）を含む大を用いて反応混
合物を稀釈し（最初の容量の５倍）、晶出する沈
殿を過することによつて回収された。 mp166゜〜168℃（分解）。 例 ８ ５−（２−クロロフエニル−１，７−ジヒドロ
−６，７−ジメチルピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２（1H）−オン−４−オキシ
ド 例７の化合物（137ｇ）のエタノール（3000ml）
中懸濁液にメタンスルホン酸（38ml）を加え、こ
の反応混合物を11時間還流した。次いで減圧下に
溶剤を蒸発させて除き、残渣を水に溶解した。こ
の溶液をNa₂CO₃でアルカリ性とし、NaClを加
え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出層を
Na₂SO₄上で乾燥してから濃縮乾固して粗生成物
を得た。このものをエーテルで洗い、エタノー
ル／エーテルから結晶させて標記化合物115ｇを
得た。 mp220℃（分解）。 例 ９ ５−（２−クロロフエニル）−３−アセトキシ−
１，７−ジヒドロ−６，７−ジメチルピロロ
〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（1H）
−オン 例８の化合物の出発原料とした以外は例４に記
載の方法に従つて標記化合物を製造した。 mp244゜〜246℃、収率59.5％。 例 10 ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−６，７−ジメチルピロロ
〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（1H）
−オン 例９の化合物を出発原料とした以外は、本質的
には例５に記載の方法に従つて標記の化合物を製
造した。 mp201゜〜203℃。 例 11 ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−１，６，７−トリメチルピ
ロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２
（1H）−オン 例９の化合物を出発原料に用いた以外は例６の
方法に従つて標記の化合物を得た。 mp178゜〜180℃。 例 12 ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒドロ
−６，７−ジメチルピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２（1H）−オン−４−オキシ
ド 水（2400ml）中硫酸（250ml）の溶液に懸濁さ
せたＮ−〔４−（２−クロロベンゾイル）−１，５
−ジメチル（2H）−ピロル−３−イル〕−２−ヒ
ドロキシルアミノアセトアミド（130ｇ）の懸濁
液を80℃において１時間加熱した。反応混合物を
20℃に冷却し、過によつて清澄化し、水（1500
ml）で稀釈してから再度過した。次にこの酸性
溶液にNa₂CO₃を加えて慎重にアルカリ性とし、
クロロホルムで抽出した。有機抽出液を減圧下に
室温で濃縮乾固し、標記化合物80ｇを回収した。 例 13 ５−（２−クロロフエニル−１，７−ジヒドロ
−１，６，７−トリメチルピロロ〔３，４−
ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（1H）−オン−４
−オキシド エタノール（940ml）中に微細に懸濁させた５
−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒドロ−
６，７−ジメチルピロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−２（1H）−オン−４−オキシド（165
ｇ）に、NaOH（27ｇ）を水（4700ml）に溶解し
た溶液を撹拌下に添加した。次に温度を約20℃に
保ちながら、ジメチルスルフエート（54.7ml）を
10分間で加えた。この温度で反応混合物を２時間
撹拌し、減圧過して不溶物を除去した。透明溶
液にNaClを加えてからクロロホルムで抽出した。
有機抽出液をNa₂SO₄上で乾燥し、25゜〜30℃にお
いて減圧に濃縮乾固した。残留物をエチルエーテ
ルで洗浄し、標記の化合物135ｇを得た。 mp198゜〜200℃（イソプロパノールからの結晶）。 例 14 ３−アセトキシ−５−（２−クロロフエニル）−
１，７−ジヒドロ−１，６，７−トリメチルビ
ロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２
（1H）−オン 例13の化合物（160ｇ）を無水酢酸（660ml）中
に懸濁し、反応フラスコを55℃の水浴中に浸漬し
た。15分間撹拌した後、減圧下に反応混合物を濃
縮乾固し、得られた残渣を沸騰エタノールに溶解
したうえ木炭で処理した。 600mlの容量に濃縮して冷却したところ、標記
の化合物（103ｇ）が晶出した。 mp202゜〜204℃。 例 15 ５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−１，６，７−トリメチルピ
ロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２
（1H）−オン エタノール（1500ml）中に懸濁させた３−アセ
トキシ−５−（２−クロロフエニル）−１，７−ジ
ヒドロ−１，６，７−トリメチルピロロ〔３，４
−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２（1H）−オン
（200ｇ）の懸濁液に1NのNaOH（557ml）を０〜
５℃の温度に保ちながら添加した。５℃において
１時間撹拌した後、水（7500ml）に溶解した
NaCl（２Kg）の溶液に前記の懸濁液を徐々に注ぎ
こみ、生じた沈殿を減圧過により回収し、最初
に水、次に冷メタノールで洗浄して標記の化合物
160ｇを得た。液を酢酸エチルで抽出してから
抽出用溶剤を蒸発処理で除き、さらに17ｇの標記
化合物を得た。 mp182゜〜183℃（酢酸エチルからの結晶）。 出発原料のヨードアセトアミド誘導体の製造 例 16 Ｎ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル
（1H）ピロル−３−イル）−２−ヨードアセト
アミド (a) ４−アミノ−３−ベンゾイル−２−メチルピ
ロール 100mgのｐ−トルエンスルホン酸を存在させ
た30mlの無水ベンゼン中において、アミノアセ
トニトリル（0.04モル）とベンゾイル アセト
ン（0.04モル）とを４時間還流した。 冷却後反応混合物を過し、溶剤を蒸発させ
て除き、油状の残渣を得た。この油状物をナト
リウムエトキシド（0.041モル）が含まれてい
るエタノール溶液に溶解した。この混合物を室
温で12時間放置し、生じた固形の沈殿を過し
て回収した。 (b) Ｎ−（４−ベンゾイル−５−メチル（1H）ピ
ロル−３−イル）−２−クロロアセトアミド ４−アミノ−３−ベンゾイル−２−メチルピ
ロール（0.019モル）を水（40ml）に溶解し、
この溶液を木炭（0.1ｇ）で処理してから過
した。クロロアセチルクロリド（0.067モル）
及びNaOH水溶液（58.1ml、20％重量／容量）
を１時間の間にそれぞれ同時に撹拌下の前記水
溶液に加えた。反応混合物を1.5時間室温にお
いて不活性雰囲気下に保つた。反応混合物から
自然に晶出する標記化合物を過して回収し
た。 (c) Ｎ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル
（1H）ピロル−３−イル）−２−クロロアセト
アミド Ｎ−（４−ベンゾイル−５−メチル（1H）ピ
ロル−３−イル）−２−クロロアセトアミド
（0.019モル）をブタン−２−オン（60ml）に溶
解し、この溶液にK₂CO₃（4.5ｇ）及びジメチル
スルフエート（0.037モル）を加えた。反応混
合物を還流温度に５時間保つた後、室温で１夜
放置した。全工程を通して不活性雰囲気を保つ
た。無機の塩類を別した後の透明溶液を減圧
下に蒸発させて得られる残渣をメタノールから
結晶させて標記の化合物を得た。 (d) Ｎ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル
（1H）ピロル−３−イル）−２−ヨードアセト
アミド Ｎ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル
（1H）ピロル−３−イル）−２−クロロアセト
アミド（0.741モル）及び沃化カリウム（1.62
モル）をエタノール（3400ml）中で撹拌下に５
時間還流した。次いで反応混合物を冷却し、無
機の塩類を別した後溶剤を減圧下に蒸発させ
た。得られた残留物を最初に水、次に冷エタノ
ールで洗つて精製した。 mp135゜〜137℃、収率87％。 例 17 Ｎ−〔４−（２−クロロベンゾイル）−１，５−
ジメチル（1H）ピロル−３−イル〕−２−ヨー
ドアセトアミド ベンゾイルアセトンの代りに２−クロロベンゾ
イルアセトンを出発原料に用いた以外は、例16に
記載の方法に従つて標記の化合物を製造した。 mp155゜〜157℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、１−
   メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２
   −メチルプロピル又は１，１−ジメチルエチルを
   表わし、R₁は水素を表わし、R₂は水素、メチル、
   エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、
   １−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は
   １，１−ジメチルエチルを表わし、そしてR₃は
   水素、クロロ、フルオロ、ブロモ又はトリフルオ
   ロメチルを表わす）を有することを特徴とするピ
   ロロ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン誘導体。 ２ Ｒがメチルであり、R₁が水素であり、R₂が
   水素又はメチルであり、、そしてR₃が水素、クロ
   ロ又はフルオロを表わす特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ３ Ｒがメチルであり、R₁が水素であり、R₂が
   水素又はメチルであり、そしてR₃が水素又はク
   ロロである特許請求の範囲第２項に記載の化合
   物。 ４ 式 （式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、１−
   メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２
   −メチルプロピル又は１，１−ジメチルエチルを
   表わし、R₁は水素を表わし、R₂は水素、メチル、
   エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、
   １−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は
   １，１−ジメチルエチルを表わし、そしてR₃は
   水素、クロロ、フルオロ、ブロモ又はトリフルオ
   ロメチルを表わす）を有する化合物を製造するに
   当り、 (a) 式 式中、Ｒ、R₁、R₂、及びR₃は前記と同義で
   ある）を有するＮ−（４−アロイル−５−メチ
   ル−（1H）ピロル−３−イル）−２−ヨードア
   セトアミドとヒドロキシルアミンとを反応させ
   て対応する式 のＮ−（４−アロイル−５−メチル−（1H）ピ
   ロル−３−イル）−２−ヒドロキシルアミノア
   セトアミドを得、 (b) 得られた中間生成物を環化して、式 を有するＮ−オキシドを得、 (c) この最後の化合物を無水酢酸で処理すること
   により式 （式中、Ｒ、R₁、R₂及びR₃は前記と同義で
   ある）を有する３−アセトキシ−ピロロ〔３，
   ４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンに転位し、その
   後 (d) 温和なアルカリ性の加水分解を行うことから
   なり、さらにR₂がメチル、エチル、プロピル、
   １−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピ
   ル、２−メチルプロピル又は１，１−ジメチル
   エチルである式の化合物が所望されるときに
   は、R₂が水素であるヨードアセトアミド誘導
   体を出発原料とし、上記の一般的方法で得られ
   るアセトキシ誘導体又はＮ−オキシドのう
   ちのいずれかに対し、これらの中間生成物を上
   記の一般的方法によつてさらに加工する前に普
   通のアルキル化法を施すことによつて該化合物
   を製造しうることを特徴とする方法。 ５ 式 （式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、１−
   メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２
   −メチルプロピル又は１，１−ジメチルエチルを
   表わし、R₁は水素を表わし、R₂は水素、メチル、
   エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、
   １−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は
   １，１−ジメチルエチルを表わし、そしてR₃は
   水素、クロロ、フルオロ、ブロモ又はトリフルオ
   ロメチルを表わす）を有するピロロ〔３，４−
   ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン誘導体を有効成分とし
   て含む鎮痙剤。 ６ 医薬として許容されるキヤリヤーと共に、有
   効成分の一つを約2.5から約150mg含む特許請求の
   範囲第５項に記載の薬剤。 ７ 式 （式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、１−
   メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２
   −メチルプロピル又は１，１−ジメチルエチルを
   表わし、R₁は水素を表わし、R₂は水素、メチル、
   エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、
   １−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は
   １，１−ジメチルエチルを表わし、そしてR₃は
   水素、クロロ、フルオロ、ブロモ又はトリフルオ
   ロメチルを表わす）を有するピロロ〔３，４−
   ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン誘導体を有効成分とし
   て含む鎮静剤。 ８ 医薬として許容されるキヤリヤーと共に、有
   効成分の一つを約2.5から約150mg含む特許請求の
   範囲第７項に記載の薬剤。