JPH0380796B2 - - Google Patents
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- JPH0380796B2 JPH0380796B2 JP57029594A JP2959482A JPH0380796B2 JP H0380796 B2 JPH0380796 B2 JP H0380796B2 JP 57029594 A JP57029594 A JP 57029594A JP 2959482 A JP2959482 A JP 2959482A JP H0380796 B2 JPH0380796 B2 JP H0380796B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
本発明は、一般式
（式中R1はモルホリノ基またはピロリジノ基
を、R2は水素、低級アルキル基またはベンジル
基をそれぞれ表わす〕で示されるチオピラノピリ
ミジン誘導体およびその酸付加塩に関する。 前記の低級アルキル基としてはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
イソブチル基などが適当である。 また、前記の酸付加塩としては生理的に許容し
うる無機酸または有機酸であればよく、例えば塩
酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩などが
好適である。 チエノピリミジン誘導体に関する薬理学的研究
は比較的多く見られるものの、チオピラノピリミ
ジン誘導体に関するそれは、ほとんど見当らな
い。 そこで、本発明者らはチオピラノピリミジン誘
導体の合成およびその医薬への応用に関し、鋭意
に研究を重ねた結果、優れた血糖降下作用、血小
板凝集抑制作用、抗ヒスタミン作用、抗アレルギ
ー作用などを有する本発明物質を見出すことに
成功した。 本発明の目的物質は次のようにして製造する
ことが出来る。 即ち、一般式 〔式中R1は前記せると同じ意味〕で示される
２−クロロチオピラノピリミジン体に、無溶媒
下、またはジクロルメタン、クロロホルム、ベン
ゼン、テトラヒドロフランなどの溶媒存在下に、
過剰の所望するピペラジン誘導体を室温〜加熱下
に、30分〜10時間反応させた後、再結晶あるいは
カラムクロマトグラフイーなどの化学的操作を施
すことにより目的物質を得ることができる。 また、目的物質の内、R2が水素以外の化合
物の場合は、R2が水素である目的物質に、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、テトラヒドロフランなどの溶媒中、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、メチ
ルブロミド、エチルブロミド、プロピルクロリド
などの低級アルキルハライドまたはベンジルハラ
イドを反応させることによつても製造することが
できる。 なお、原料の２−クロロチオピラノピリミジン
体は新規物質であり、次のフローシートに従い
製造することができる。 即ち、エチル３−オキソテトラヒドロチオピラ
ン−２−カルボキシレートとＳ−メチルイソチオ
尿素とを、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ドなどの塩基の存在下に、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなどの溶媒中で反応させて２−メチ
ルチオチオピラノピリミジン体を得、ついでこ
れを酸性条件下、望ましくは酢酸−水混液中で加
熱して２，４−ジヒドロキシチオピラノピリミジ
ン体を得、続いてこれをオキシ塩化リンと、単
独あるいはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアニリンなどの第３級アミンの存在下に
加熱して２，４−ジクロロチオピラノピリミジン
体を得、さらにこれを、無溶媒あるいはジクロ
ルメタン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒド
ロフランなどの溶媒中で、過剰のモルホリンまた
はピロリジンと氷冷〜室温下に反応させることに
より得ることができる。 このようにして得られた本発明物質は遊離塩
基であり、水、メタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール、ジクロルメタン、クロロホル
ムなどの溶媒中で、所望の酸と常法に従い反応さ
せることにより酸付加塩として得ることができ
る。 次に本発明物質の合成例および薬理作用につい
て、更に詳細に説明する。 実施例 １ ２−クロロ−４−ピロリジン−７，８−ジヒド
ロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン
10ｇとピペラジン10ｇをベンゼン50mlと共に、外
浴70〜80℃で４時間加熱する。のち溶媒を留去
し、残留物をジクロルメタンにとかし、水洗後乾
燥する。のち溶媒を留去し得られる結晶をエーテ
ルにてよく洗浄し、淡黄色結晶性粉末の２−ピペ
ラジノ−４−ピロリジノ−７，８−ジヒドロ−
6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン7.3ｇ
（61％）を得る。NMR（CDCl3）δ：1.57−2.30
（ｍ，6H）、1.83（ｓ，1H）、2.40〜2.97（ｍ，8H）、
3.37〜3.83（ｍ，8H）。 次に、この結晶をエタノール中にてマレイン酸
の少過剰と熱時反応させ、得られる結晶をエタノ
ール−エーテル混液から再結晶する。無色針状
晶、熔融点183℃の２−ピペラジノ−４−ピロリ
ジノ−7.8−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔3.2−
ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩を得る。 なお、原料の２−クロロ−４−ピロリジノ−
7.8−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔3.2−ｄ〕ピリ
ミジンは次のようにして合成した。 エチル ３−オキソテトラヒドロチオピラン−
２−カルボキシレート20ｇを、水酸化カリウム９
ｇを含むメタノール溶液120mlに、室温撹拌下に
加える。次にここへ、Ｓ−メチルイソチオ尿素・
臭化水素酸塩20ｇを少量宛加え２時間撹拌を継続
する。のち反応液を氷水中に注ぎ、酢酸にて酸性
とし析出する結晶を取する。酢酸から再結晶
し、無色針状晶、熔融点248℃の４−ヒドロキシ
−２−メチルチオ−７，８−ジヒドロ−6H−チ
オピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジンを得る。
NMR（DMSO−d6）δ：1.90−3.10（ｍ，6H）、
2.50（ｍ，3H）。 次に、この結晶24ｇを酢酸120mlと水70mlの混
液に加え、50時間還流する。冷後析出する結晶を
取、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶
し、無色板状晶、熔融点300℃以上の２，４−ジ
ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラ
ノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン19ｇ（92％）を得
る。NMR（DMSO−d6）δ：1.80−2.23（ｍ，
2H）、2.30−2.67（ｍ，2H）、2.70−3.00（ｍ，
2H）、10.84（br ｓ，1H）、11.50（br ｓ，1H）。 次いで、この結晶６ｇ、オキシ塩化リン15mlお
よびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１mlからなる混液
を３時間還流する。冷後反応液を氷水中に注ぎ、
ジクロルメタンにて抽出、水洗後乾燥する。溶媒
を留去し得られる結晶をジクロルメタン−ｎ−ヘ
キサン混液から再結晶する。無色プリズム晶、熔
融点110℃の２，４−ジクロロ−７，８−ジヒド
ロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン
６ｇ（83％）を得る。NMR（CDCl3）δ：2.07−
2.60（ｍ，2H）、2.78−3.37（ｍ，4H）。 続いて、この結晶20ｇをジクロルメタン80mlに
とかし、氷水冷却下にピロリジン20mlを滴下し、
のち３時間撹拌する。反応液を水洗、乾燥後溶媒
を留去する。残留物を酢酸エチルから再結晶し、
無色プリズム晶、熔融点76℃の２−クロロ−４−
ピロリジノ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラ
ノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン17ｇ（74％）を得
る。NMR（CDCl3）δ：1.50−2.43（ｍ，6H）、
2.50−3.10（ｍ，4H）、3.53−4.03（ｍ，4H）。 実施例 ２ ２−クロロ−４−ピロリジノ−７，８−ジヒド
ロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン
10ｇとＮ−メチルピペラジン25mlからなる混液を
外浴70〜80℃にて５時間加熱する。冷後反応液に
クロロホルム70ml、次いで水を加え、クロロホル
ム層を分取、乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
アルミナカラムクロマトグラフイー（酢酸エチ
ル）にて精製し、淡黄色油状物９ｇ（72％）を得
る。 次に、この油状物をエタノールにとかし、マレ
イン酸の少過剰を加え熱時反応させ、得られる結
晶をエタノール−エーテル混液から再結晶する。
無色針状晶、熔融点191℃の２−（４−メチルピペ
ラジノ）−４−ピロリジノ−７，８−ジヒドロ−
6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン・マ
レイン酸塩を得る。 実施例 ３ ２−クロロ−４−モルホリノ−７，８−ジヒド
ロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン
10ｇとピペラジン30ｇを実施例１と同様に操作、
処理し、淡黄色結晶性粉末の４−モルホリノ−２
−ピペラジノ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピ
ラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン11ｇ（93％）を得
る。MNR（CDCl3）δ：1.80（ｓ，1H）、1.93−
2.33（ｍ，2H）、2.53−3.02（ｍ，8H）、3.17−3.50
（ｍ，4H）、3.52−3.87（ｍ，8H）。 次に、この結晶をエタノール中、マレイン酸と
反応させて得られる結晶をエタノール−エーテル
混液から再結晶する。無色針状晶、熔融点161℃
の４−モルホリノ−２−ピペラジノ−７，８−ジ
ヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミ
ジン・マレイン酸塩を得る。 なお、原料の２−クロロ−４−モルホリノ−
７，８−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２−
ｄ〕ピリミジンは２，４−ジクロロ−７，８−ジ
ヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミ
ジン6.5ｇとモルホリン20mlを実施例１と同様に
操作、処理し得られる結晶をジクロルメタン−ｎ
−ヘキサン混液から再結晶して得られる。無色プ
リズム晶、熔融点91℃。NMR（CDCl3）δ：1.90
−2.40（ｍ，2H）、2.60−3.10（ｍ，4H）、3.27−
3.93（ｍ，8H）。 実施例 ４ ２−クロロ−４−モルホリノ−７，８−ジヒド
ロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン
6.5ｇとＮ−メチルピペラジン15mlからなる混液
を外浴70〜80℃にて３時間加熱する。冷後、反応
液をクロロホルムにて抽出、水洗後乾燥する。溶
媒を留去し得られる結晶をジクロルメタン−ｎ−
ヘキサン混液から再結晶する。無色針状晶、熔融
点100℃の２−（４−メチルピペラジノ）−４−モ
ルホリノ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラノ
〔３，２−ｄ〕ピリミジン5.5ｇ（69％）を得る。
NMR（CDCl3）δ：2.00−2.60（ｍ，6H）、2.30
（ｓ，3H）、2.62−3.03（ｍ，4H）、3.27−3.57（ｍ，
4H）、3.63−3.97（ｍ，8H）。 次に、この結晶をエタノール中、マレイン酸と
反応させて得られる結晶を、エタノール−エーテ
ル混液から再結晶し、無色プリズム晶、熔融点
169℃の２−（４−メチルピペラジノ）−４−モル
ホリノ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラノ
〔３，２−ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩を得る。 実施例 ５ ４−モルホリノ−２−ピペラジノ−７，８−ジ
ヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミ
ジン３ｇ、炭酸カリウム４ｇおよびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド30mlからなる混液に、室温撹拌
下、ベンジルクロリド1.6ｇを滴下する。のち５
時間撹拌を継続する。反応液を酢酸エチルにて抽
出し、水洗後乾燥する。溶媒を留去し、得られる
結晶をエーテル−石油エーテル混液から再結晶す
る。淡黄色プリズム晶、熔融点125℃の２−（４−
ベンジルピペラジノ）−４−モルホリノ−７，８
−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピ
リミジン3.1ｇ（82％）を得る。NMR（CDCl3）
δ：1.82−3.03（ｍ，10H）、3.08−3.93（ｍ，
12H）、3.47（ｓ，2H）、6.95−7.40（ｍ，5H）。 次にこの結晶をエタノール中、マレイン酸と反
応させて得られる結晶を、エタノール−エーテル
混液から再結晶し、無色針状晶、熔融点197℃の
２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−モルホリノ
−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２
−ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩を得る。
を、R2は水素、低級アルキル基またはベンジル
基をそれぞれ表わす〕で示されるチオピラノピリ
ミジン誘導体およびその酸付加塩に関する。 前記の低級アルキル基としてはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
イソブチル基などが適当である。 また、前記の酸付加塩としては生理的に許容し
うる無機酸または有機酸であればよく、例えば塩
酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩などが
好適である。 チエノピリミジン誘導体に関する薬理学的研究
は比較的多く見られるものの、チオピラノピリミ
ジン誘導体に関するそれは、ほとんど見当らな
い。 そこで、本発明者らはチオピラノピリミジン誘
導体の合成およびその医薬への応用に関し、鋭意
に研究を重ねた結果、優れた血糖降下作用、血小
板凝集抑制作用、抗ヒスタミン作用、抗アレルギ
ー作用などを有する本発明物質を見出すことに
成功した。 本発明の目的物質は次のようにして製造する
ことが出来る。 即ち、一般式 〔式中R1は前記せると同じ意味〕で示される
２−クロロチオピラノピリミジン体に、無溶媒
下、またはジクロルメタン、クロロホルム、ベン
ゼン、テトラヒドロフランなどの溶媒存在下に、
過剰の所望するピペラジン誘導体を室温〜加熱下
に、30分〜10時間反応させた後、再結晶あるいは
カラムクロマトグラフイーなどの化学的操作を施
すことにより目的物質を得ることができる。 また、目的物質の内、R2が水素以外の化合
物の場合は、R2が水素である目的物質に、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、テトラヒドロフランなどの溶媒中、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、メチ
ルブロミド、エチルブロミド、プロピルクロリド
などの低級アルキルハライドまたはベンジルハラ
イドを反応させることによつても製造することが
できる。 なお、原料の２−クロロチオピラノピリミジン
体は新規物質であり、次のフローシートに従い
製造することができる。 即ち、エチル３−オキソテトラヒドロチオピラ
ン−２−カルボキシレートとＳ−メチルイソチオ
尿素とを、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ドなどの塩基の存在下に、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなどの溶媒中で反応させて２−メチ
ルチオチオピラノピリミジン体を得、ついでこ
れを酸性条件下、望ましくは酢酸−水混液中で加
熱して２，４−ジヒドロキシチオピラノピリミジ
ン体を得、続いてこれをオキシ塩化リンと、単
独あるいはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアニリンなどの第３級アミンの存在下に
加熱して２，４−ジクロロチオピラノピリミジン
体を得、さらにこれを、無溶媒あるいはジクロ
ルメタン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒド
ロフランなどの溶媒中で、過剰のモルホリンまた
はピロリジンと氷冷〜室温下に反応させることに
より得ることができる。 このようにして得られた本発明物質は遊離塩
基であり、水、メタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール、ジクロルメタン、クロロホル
ムなどの溶媒中で、所望の酸と常法に従い反応さ
せることにより酸付加塩として得ることができ
る。 次に本発明物質の合成例および薬理作用につい
て、更に詳細に説明する。 実施例 １ ２−クロロ−４−ピロリジン−７，８−ジヒド
ロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン
10ｇとピペラジン10ｇをベンゼン50mlと共に、外
浴70〜80℃で４時間加熱する。のち溶媒を留去
し、残留物をジクロルメタンにとかし、水洗後乾
燥する。のち溶媒を留去し得られる結晶をエーテ
ルにてよく洗浄し、淡黄色結晶性粉末の２−ピペ
ラジノ−４−ピロリジノ−７，８−ジヒドロ−
6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン7.3ｇ
（61％）を得る。NMR（CDCl3）δ：1.57−2.30
（ｍ，6H）、1.83（ｓ，1H）、2.40〜2.97（ｍ，8H）、
3.37〜3.83（ｍ，8H）。 次に、この結晶をエタノール中にてマレイン酸
の少過剰と熱時反応させ、得られる結晶をエタノ
ール−エーテル混液から再結晶する。無色針状
晶、熔融点183℃の２−ピペラジノ−４−ピロリ
ジノ−7.8−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔3.2−
ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩を得る。 なお、原料の２−クロロ−４−ピロリジノ−
7.8−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔3.2−ｄ〕ピリ
ミジンは次のようにして合成した。 エチル ３−オキソテトラヒドロチオピラン−
２−カルボキシレート20ｇを、水酸化カリウム９
ｇを含むメタノール溶液120mlに、室温撹拌下に
加える。次にここへ、Ｓ−メチルイソチオ尿素・
臭化水素酸塩20ｇを少量宛加え２時間撹拌を継続
する。のち反応液を氷水中に注ぎ、酢酸にて酸性
とし析出する結晶を取する。酢酸から再結晶
し、無色針状晶、熔融点248℃の４−ヒドロキシ
−２−メチルチオ−７，８−ジヒドロ−6H−チ
オピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジンを得る。
NMR（DMSO−d6）δ：1.90−3.10（ｍ，6H）、
2.50（ｍ，3H）。 次に、この結晶24ｇを酢酸120mlと水70mlの混
液に加え、50時間還流する。冷後析出する結晶を
取、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶
し、無色板状晶、熔融点300℃以上の２，４−ジ
ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラ
ノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン19ｇ（92％）を得
る。NMR（DMSO−d6）δ：1.80−2.23（ｍ，
2H）、2.30−2.67（ｍ，2H）、2.70−3.00（ｍ，
2H）、10.84（br ｓ，1H）、11.50（br ｓ，1H）。 次いで、この結晶６ｇ、オキシ塩化リン15mlお
よびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１mlからなる混液
を３時間還流する。冷後反応液を氷水中に注ぎ、
ジクロルメタンにて抽出、水洗後乾燥する。溶媒
を留去し得られる結晶をジクロルメタン−ｎ−ヘ
キサン混液から再結晶する。無色プリズム晶、熔
融点110℃の２，４−ジクロロ−７，８−ジヒド
ロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン
６ｇ（83％）を得る。NMR（CDCl3）δ：2.07−
2.60（ｍ，2H）、2.78−3.37（ｍ，4H）。 続いて、この結晶20ｇをジクロルメタン80mlに
とかし、氷水冷却下にピロリジン20mlを滴下し、
のち３時間撹拌する。反応液を水洗、乾燥後溶媒
を留去する。残留物を酢酸エチルから再結晶し、
無色プリズム晶、熔融点76℃の２−クロロ−４−
ピロリジノ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラ
ノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン17ｇ（74％）を得
る。NMR（CDCl3）δ：1.50−2.43（ｍ，6H）、
2.50−3.10（ｍ，4H）、3.53−4.03（ｍ，4H）。 実施例 ２ ２−クロロ−４−ピロリジノ−７，８−ジヒド
ロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン
10ｇとＮ−メチルピペラジン25mlからなる混液を
外浴70〜80℃にて５時間加熱する。冷後反応液に
クロロホルム70ml、次いで水を加え、クロロホル
ム層を分取、乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
アルミナカラムクロマトグラフイー（酢酸エチ
ル）にて精製し、淡黄色油状物９ｇ（72％）を得
る。 次に、この油状物をエタノールにとかし、マレ
イン酸の少過剰を加え熱時反応させ、得られる結
晶をエタノール−エーテル混液から再結晶する。
無色針状晶、熔融点191℃の２−（４−メチルピペ
ラジノ）−４−ピロリジノ−７，８−ジヒドロ−
6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン・マ
レイン酸塩を得る。 実施例 ３ ２−クロロ−４−モルホリノ−７，８−ジヒド
ロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン
10ｇとピペラジン30ｇを実施例１と同様に操作、
処理し、淡黄色結晶性粉末の４−モルホリノ−２
−ピペラジノ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピ
ラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン11ｇ（93％）を得
る。MNR（CDCl3）δ：1.80（ｓ，1H）、1.93−
2.33（ｍ，2H）、2.53−3.02（ｍ，8H）、3.17−3.50
（ｍ，4H）、3.52−3.87（ｍ，8H）。 次に、この結晶をエタノール中、マレイン酸と
反応させて得られる結晶をエタノール−エーテル
混液から再結晶する。無色針状晶、熔融点161℃
の４−モルホリノ−２−ピペラジノ−７，８−ジ
ヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミ
ジン・マレイン酸塩を得る。 なお、原料の２−クロロ−４−モルホリノ−
７，８−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２−
ｄ〕ピリミジンは２，４−ジクロロ−７，８−ジ
ヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミ
ジン6.5ｇとモルホリン20mlを実施例１と同様に
操作、処理し得られる結晶をジクロルメタン−ｎ
−ヘキサン混液から再結晶して得られる。無色プ
リズム晶、熔融点91℃。NMR（CDCl3）δ：1.90
−2.40（ｍ，2H）、2.60−3.10（ｍ，4H）、3.27−
3.93（ｍ，8H）。 実施例 ４ ２−クロロ−４−モルホリノ−７，８−ジヒド
ロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン
6.5ｇとＮ−メチルピペラジン15mlからなる混液
を外浴70〜80℃にて３時間加熱する。冷後、反応
液をクロロホルムにて抽出、水洗後乾燥する。溶
媒を留去し得られる結晶をジクロルメタン−ｎ−
ヘキサン混液から再結晶する。無色針状晶、熔融
点100℃の２−（４−メチルピペラジノ）−４−モ
ルホリノ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラノ
〔３，２−ｄ〕ピリミジン5.5ｇ（69％）を得る。
NMR（CDCl3）δ：2.00−2.60（ｍ，6H）、2.30
（ｓ，3H）、2.62−3.03（ｍ，4H）、3.27−3.57（ｍ，
4H）、3.63−3.97（ｍ，8H）。 次に、この結晶をエタノール中、マレイン酸と
反応させて得られる結晶を、エタノール−エーテ
ル混液から再結晶し、無色プリズム晶、熔融点
169℃の２−（４−メチルピペラジノ）−４−モル
ホリノ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラノ
〔３，２−ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩を得る。 実施例 ５ ４−モルホリノ−２−ピペラジノ−７，８−ジ
ヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミ
ジン３ｇ、炭酸カリウム４ｇおよびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド30mlからなる混液に、室温撹拌
下、ベンジルクロリド1.6ｇを滴下する。のち５
時間撹拌を継続する。反応液を酢酸エチルにて抽
出し、水洗後乾燥する。溶媒を留去し、得られる
結晶をエーテル−石油エーテル混液から再結晶す
る。淡黄色プリズム晶、熔融点125℃の２−（４−
ベンジルピペラジノ）−４−モルホリノ−７，８
−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピ
リミジン3.1ｇ（82％）を得る。NMR（CDCl3）
δ：1.82−3.03（ｍ，10H）、3.08−3.93（ｍ，
12H）、3.47（ｓ，2H）、6.95−7.40（ｍ，5H）。 次にこの結晶をエタノール中、マレイン酸と反
応させて得られる結晶を、エタノール−エーテル
混液から再結晶し、無色針状晶、熔融点197℃の
２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−モルホリノ
−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２
−ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩を得る。
【表】
次に、このようにして得られる本発明物質の
一部につき、薬理作用および急性毒性試験を例示
する。 化合物Ａ：２−ピペラジノ−４−ピロリジノ−
７，８−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２
−ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩（実施例１） 化合物Ｂ：２−（４−メチルピペラジノ）−４−ピ
ロリジノ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラ
ノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩
（実施例２） 化合物Ｃ：４−モルホリノ−２−ピペラジノ−
７，８−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２
−ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩（実施例３） 化合物Ｄ：２−（４−メチルピペラジノ）−４−モ
ルホリノ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラ
ノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩
（実施例４） 血糖降下作用 ａ アロキサン糖尿病マウスに対する作用 体重28.2−29.5ｇのddY系雄マウスにアロキ
サン40mg／Kgを尾静脈内に注射し、７日後に被
検薬を経口投与して投与前および投与２時間後
の血糖値を測定した。 結果は表１に示した如く、化合物ＡおよびＣ
は200mg／Kgで有意な血糖降下作用を示した。
一方、対照薬のブフオルミン150mg／Kg、トル
ブタミド500mg／Kgは血糖降下の傾向は認めら
れたものの、有意性は得られなかつた。 ｂ アロキサン糖尿病ラツトに対する作用 体重200〜218ｇのウイスター系雄ラツトにア
ロキサン30mg／Kgを尾静脈内に注射し、３日後
に被検薬を経口投与して投与前および投与２時
間後の血糖値を測定した。 結果は表２に示した如く、化合物C100mg／
Kg、ブフオルミン100mg／Kg、トルブタミド300
mg／Kgで、いずれも有意な血糖降下作用を示し
たが、その作用は化合物Ｃが最も強かつた。
一部につき、薬理作用および急性毒性試験を例示
する。 化合物Ａ：２−ピペラジノ−４−ピロリジノ−
７，８−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２
−ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩（実施例１） 化合物Ｂ：２−（４−メチルピペラジノ）−４−ピ
ロリジノ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラ
ノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩
（実施例２） 化合物Ｃ：４−モルホリノ−２−ピペラジノ−
７，８−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２
−ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩（実施例３） 化合物Ｄ：２−（４−メチルピペラジノ）−４−モ
ルホリノ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラ
ノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩
（実施例４） 血糖降下作用 ａ アロキサン糖尿病マウスに対する作用 体重28.2−29.5ｇのddY系雄マウスにアロキ
サン40mg／Kgを尾静脈内に注射し、７日後に被
検薬を経口投与して投与前および投与２時間後
の血糖値を測定した。 結果は表１に示した如く、化合物ＡおよびＣ
は200mg／Kgで有意な血糖降下作用を示した。
一方、対照薬のブフオルミン150mg／Kg、トル
ブタミド500mg／Kgは血糖降下の傾向は認めら
れたものの、有意性は得られなかつた。 ｂ アロキサン糖尿病ラツトに対する作用 体重200〜218ｇのウイスター系雄ラツトにア
ロキサン30mg／Kgを尾静脈内に注射し、３日後
に被検薬を経口投与して投与前および投与２時
間後の血糖値を測定した。 結果は表２に示した如く、化合物C100mg／
Kg、ブフオルミン100mg／Kg、トルブタミド300
mg／Kgで、いずれも有意な血糖降下作用を示し
たが、その作用は化合物Ｃが最も強かつた。
【表】
【表】
血小板凝集抑制作用
無麻酔下に雄ウサギ（体重2.2〜2.6Kg）の頚動
脈より採血した血液と3.8％クエン酸ナトリウム
溶液を、９：１の割合で混合し、10分間、
1000rpmで遠心分離し、platelet rich plasma
（以下PRP）（約50万個／mm3）を得る。この
PRP180μに被検液10μを加え、２分後ADP溶
液（最終濃度５×10-6M）、アラキドンナトリウ
ム溶液（最終濃度５×10-4M）またはコラーゲン
（最終濃度５×10-6ｇ／ml）10μを加え、凝集率
をアグリコメーターで測定し、被検薬による凝集
抑制率を算出した。 その結果、本発明の化合物群は対照のアスピリ
ンに較べ、各血小板凝集剤に対し優れた抑制作用
を示した（表３）。
脈より採血した血液と3.8％クエン酸ナトリウム
溶液を、９：１の割合で混合し、10分間、
1000rpmで遠心分離し、platelet rich plasma
（以下PRP）（約50万個／mm3）を得る。この
PRP180μに被検液10μを加え、２分後ADP溶
液（最終濃度５×10-6M）、アラキドンナトリウ
ム溶液（最終濃度５×10-4M）またはコラーゲン
（最終濃度５×10-6ｇ／ml）10μを加え、凝集率
をアグリコメーターで測定し、被検薬による凝集
抑制率を算出した。 その結果、本発明の化合物群は対照のアスピリ
ンに較べ、各血小板凝集剤に対し優れた抑制作用
を示した（表３）。
【表】
抗ヒスタミン作用
体重350〜400ｇのハートレー系雄モルモツトの
摘出回腸を40mlのタイロード液を入れたマグネス
管中に懸垂し、筋運動を等張性ヘーベルを介して
煤煙紙上に描記した。浴槽内は25±0.5℃に保ち、
あらかじめ被検薬を加え、５分後にスタミンを加
えCumulative technique法にてpA2を算出した。 結果は表４に示した如く、化合物Ａ，Ｂはとも
に、対照のジフエンヒドラミンと同程度の抗ヒス
タミン作用を示した。
摘出回腸を40mlのタイロード液を入れたマグネス
管中に懸垂し、筋運動を等張性ヘーベルを介して
煤煙紙上に描記した。浴槽内は25±0.5℃に保ち、
あらかじめ被検薬を加え、５分後にスタミンを加
えCumulative technique法にてpA2を算出した。 結果は表４に示した如く、化合物Ａ，Ｂはとも
に、対照のジフエンヒドラミンと同程度の抗ヒス
タミン作用を示した。
【表】
急性毒性試験
体重24±２ｇのddY系雄マウスを用い、被検薬
を経口または尾静脈内に投与し、投与１週間後の
致死数からBehrens−Ka¨rber法にてLD50値を算
出した。結果を表５に示す。
を経口または尾静脈内に投与し、投与１週間後の
致死数からBehrens−Ka¨rber法にてLD50値を算
出した。結果を表５に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1はモルホリノ基またはピロリジノ基
をR2は水素原子、低級アルキル基またはベンジ
ル基をそれぞれ表わす）で示されるチオピラノピ
リミジン誘導体またはその酸付加塩。 ２ R1がピロリジノ基であり、R2が低級アルキ
ル基である特許請求の範囲第１項記載のチオピラ
ノピリミジン誘導体またはその酸付加塩。 ３ R2がメチル基である特許請求の範囲第２項
記載のチオピラノピリミジン誘導体またはその酸
付加塩。 ４ 一般式 （式中R1はモルホリノ基またはピロリジノ基
を、Ｘはハロゲン原子を表わす）で示されるハロ
ゲン化合物に、一般式 （式中R2は水素原子、低級アルキル基または
ベンジル基を表わす）で示されるピペラジン誘導
体を反応させることを特徴とする、一般式 （式中、R1、R2は前記意味を有する）で示さ
れるチオピラノピリミジン誘導体またはその酸付
加塩の製造法。 ５ R1がピロリジノ基であり、R2が低級アルキ
ル基である特許請求の範囲第４項記載の製造法。 ６ R2がメチル基である特許請求の範囲第５項
記載の製造法。 ７ 一般式 （式中R1はモルホリノ基またはピロリジノ基
を、R2は水素原子、低級アルキル基またはベン
ジル基をそれぞれ表わす）で示されるチオピラノ
ピリミジン誘導体またはその酸付加塩を含有する
血糖降下剤。 ８ R1がピロリジノ基であり、R2が低級アルキ
ル基である特許請求の範囲第７項記載の血糖降下
剤。 ９ R2がメチル基である特許請求の範囲第８項
記載の血糖降下剤。
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57029594A JPS58146586A (ja) | 1982-02-25 | 1982-02-25 | チオピラノピリミジン誘導体およびその酸付加塩 |
| AU11467/83A AU552533B2 (en) | 1982-02-25 | 1983-02-16 | Thiopyranopyrimidines |
| GB838304603A GB8304603D0 (en) | 1982-02-25 | 1983-02-18 | Substituted thiopyranopyrimidine pharmaceutical compounds |
| NL8300656A NL8300656A (nl) | 1982-02-25 | 1983-02-22 | Thiopyranopyrimidineverbindingen en zuuradditiezouten daarvan. |
| BE0/210188A BE895995A (fr) | 1982-02-25 | 1983-02-23 | Composes de thiopyrannopyrimidine et leurs sels d'addition d'acide |
| IT8347764A IT1212855B (it) | 1982-02-25 | 1983-02-23 | Composti tiopiranopirimidinici e loro sali di addizione ccon acidi |
| HU83641A HU189666B (en) | 1982-02-25 | 1983-02-24 | Process for producing thiopyrano-pyrimidine derivatives and acid additional salts |
| GB08305175A GB2119368B (en) | 1982-02-25 | 1983-02-24 | Substituted thiopyranopyrimidine compounds |
| CA000422274A CA1217186A (en) | 1982-02-25 | 1983-02-24 | Thiopyranopyrimidine compounds and acid addition salts thereof |
| DE19833306485 DE3306485A1 (de) | 1982-02-25 | 1983-02-24 | Thiopyranopyrimidin-derivate und ihre verwendung als arzneistoffe |
| SE8301038A SE451135B (sv) | 1982-02-25 | 1983-02-24 | Tiopyranopyrimidinforeningar och syraadditionssalter derav |
| KR1019830000757A KR840003638A (ko) | 1982-02-25 | 1983-02-24 | 치오 피라노 피리미딘 화합물의 제조 방법 및 그 산(酸)부가염 |
| ES520075A ES8504810A1 (es) | 1982-02-25 | 1983-02-24 | Procedimiento de preparar compuestos tiopiranopirimidinicos farmacologicamente activos. |
| FR8303183A FR2522000B1 (fr) | 1982-02-25 | 1983-02-25 | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication |
| US06/469,657 US4435566A (en) | 1982-02-25 | 1983-02-25 | Thiopyranopyrimidine compounds and acid addition salts thereof |
| CH1077/83A CH651305A5 (de) | 1982-02-25 | 1983-02-25 | Thiopyranopyrimidin-verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren saeureadditionssalze. |
| ES538649A ES8604597A1 (es) | 1982-02-25 | 1984-11-30 | Procedimiento de preparar compuestos tiopiranopirimidinicos farmacologicamente activos. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57029594A JPS58146586A (ja) | 1982-02-25 | 1982-02-25 | チオピラノピリミジン誘導体およびその酸付加塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58146586A JPS58146586A (ja) | 1983-09-01 |
| JPH0380796B2 true JPH0380796B2 (ja) | 1991-12-26 |
Family
ID=12280396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57029594A Granted JPS58146586A (ja) | 1982-02-25 | 1982-02-25 | チオピラノピリミジン誘導体およびその酸付加塩 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58146586A (ja) |
| AU (1) | AU552533B2 (ja) |
| BE (1) | BE895995A (ja) |
| GB (1) | GB8304603D0 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0335979A4 (en) * | 1987-09-16 | 1992-02-26 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | Thienopyrimidine derivatives |
-
1982
- 1982-02-25 JP JP57029594A patent/JPS58146586A/ja active Granted
-
1983
- 1983-02-16 AU AU11467/83A patent/AU552533B2/en not_active Ceased
- 1983-02-18 GB GB838304603A patent/GB8304603D0/en active Pending
- 1983-02-23 BE BE0/210188A patent/BE895995A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE895995A (fr) | 1983-06-16 |
| AU552533B2 (en) | 1986-06-05 |
| JPS58146586A (ja) | 1983-09-01 |
| GB8304603D0 (en) | 1983-03-23 |
| AU1146783A (en) | 1983-09-01 |
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