JPH03850B2 - - Google Patents
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- JPH03850B2 JPH03850B2 JP61133230A JP13323086A JPH03850B2 JP H03850 B2 JPH03850 B2 JP H03850B2 JP 61133230 A JP61133230 A JP 61133230A JP 13323086 A JP13323086 A JP 13323086A JP H03850 B2 JPH03850 B2 JP H03850B2
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- JP
- Japan
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- sorbitol
- substance
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- sorbitol accumulation
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
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- Hematology (AREA)
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- Biochemistry (AREA)
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- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は下記一般式（）で表わされるアミノ
安息香酸誘導体又は医薬上許容し得るその塩を活
性成分とするソルビトール蓄積阻害剤に関するも
のである。 代謝性疾患である糖尿病は、合併症の病気とも
いわれ、眼、神経や腎など全体にわたつて重大な
支障をきたす。最近になつて糖尿病合併症とソル
ビトールとの関連が強く示唆されている。生体内
に取り込まれたグルコースは、hexokinaseによ
るリン酸化で始まる解糖系で代謝されてエネルギ
ー源となる。また、グルコースの一部は
polyolpathwayと呼ばれる代謝系でソルビトール
を経てフルクトースへと変換される。糖尿病で長
期間高血糖を継続しているケースでは、組織細胞
内糖濃度の昂騰に加えてアルドースレダクターゼ
活性の亢進をきたし、ソルビトール産生が著しく
高まる。ソルビトールは、細胞外へ排除されにく
い性質のものであつて浸透圧平衡を破壊し、組織
の浸透圧亢進などの原因となるといわれる。この
現象は眼のレンズや網膜あるいは神経、血管や腎
糸球体の基底膜細胞、赤血球など、いわゆるイン
スリン非依存性組織細胞において顕著である、こ
のようにソルビトールの蓄積は糖尿病合併症の原
因を推定され、ソルビトールの蓄積を阻害するこ
とは前記合併症予防、軽減あるいは治療に肝要で
ある。 そこで本発明者等は副作用の少ないソルビトー
ル蓄積阻害剤を鋭意検討した結果、一般式（）
で示されるアミノ安息香酸誘導体、又は医薬上許
容し得るその塩が有効であることを見い出し本発
明に至つた。 ［ただしR1は単糖残基を示す］ 本発明における上記一般式（）で示される化
合物（以下「本物質」と称する）は簡単な構造で
ありながら、極めて低毒性であり、かつ抗菌活性
がないので腸内菌叢撹乱などの心配もなく、長期
連用が可能である。また、本物質は変異原性や細
胞性および体液性免疫にも影響を与えず、したが
つて健康な人に対する催奇形性やアレルギー反応
などの危検もなく、極めて安全性の高い薬剤であ
る。加えてソルビトール蓄積に由来する糖尿病合
併症としての白内障，網膜症および神経症等に有
効である。 前記式（）中R1は単糖残基を表わすがこれ
らの糖はＤもしくはＬ体又はα―アノマーもしく
はβ−アノマーの形又はアノマーの混合物の形を
とることができる。したがつて、本物質はαもし
くはβ又はこれらの混合物アノマーであることが
できる。ここでいう糖について１例を示すと次の
ようなものがあげられる。アラビノース、キシロ
ース、マンノース、グルコース、ガラクトース、
フラクトースおよびラムノース等である。前記一
般式（）中R1は特に還元末端より１個の水酸
基の除かれた単糖残基であることが好ましい。 本物質のアミノ基の位置はｏ−，ｍ−，ｐ−と
三種あり、それぞれ活性に多少の違いがみられる
ことがあるが、本質的にはいずれも有用である。 本物質は塩の形態であつてもよく、その場合医
薬上許容し得る塩であればいずれも包含される。
その中にはアルカリ金属塩，アルカリ土類金属
塩，アルミニウム金属塩が含まれる。通常はNa，
Ｋ，Mg，Ca，Alなどが好ましく、特にNaが好
ましい。 本物質の製造方法及び物理学的特性は特願昭53
−161385等に開示されている。 次に本物質の毒物学的特性を急性毒性につき示
す。 ICR−JCL系マウスを用いて強制経口投与によ
る急性毒性を調べた。本物質を蒸留水に溶解又は
懸濁し、これを胃ゾンデを用いて所定の量に調整
して与えた。 投与後中毒症状の観察を続け、７日目までの経
時的死亡率からLD50値を求めた。生存例、死亡
例とも解剖して所見を得た。LD50値はリツチフ
イールド・ウイルコクソン（Litchfield−
wilcoxon）図計算法により求めた。結果を表１
に示す。いずれもLD50値が大きく、いずれも極
めて低毒性の物質であることが明らかである。
安息香酸誘導体又は医薬上許容し得るその塩を活
性成分とするソルビトール蓄積阻害剤に関するも
のである。 代謝性疾患である糖尿病は、合併症の病気とも
いわれ、眼、神経や腎など全体にわたつて重大な
支障をきたす。最近になつて糖尿病合併症とソル
ビトールとの関連が強く示唆されている。生体内
に取り込まれたグルコースは、hexokinaseによ
るリン酸化で始まる解糖系で代謝されてエネルギ
ー源となる。また、グルコースの一部は
polyolpathwayと呼ばれる代謝系でソルビトール
を経てフルクトースへと変換される。糖尿病で長
期間高血糖を継続しているケースでは、組織細胞
内糖濃度の昂騰に加えてアルドースレダクターゼ
活性の亢進をきたし、ソルビトール産生が著しく
高まる。ソルビトールは、細胞外へ排除されにく
い性質のものであつて浸透圧平衡を破壊し、組織
の浸透圧亢進などの原因となるといわれる。この
現象は眼のレンズや網膜あるいは神経、血管や腎
糸球体の基底膜細胞、赤血球など、いわゆるイン
スリン非依存性組織細胞において顕著である、こ
のようにソルビトールの蓄積は糖尿病合併症の原
因を推定され、ソルビトールの蓄積を阻害するこ
とは前記合併症予防、軽減あるいは治療に肝要で
ある。 そこで本発明者等は副作用の少ないソルビトー
ル蓄積阻害剤を鋭意検討した結果、一般式（）
で示されるアミノ安息香酸誘導体、又は医薬上許
容し得るその塩が有効であることを見い出し本発
明に至つた。 ［ただしR1は単糖残基を示す］ 本発明における上記一般式（）で示される化
合物（以下「本物質」と称する）は簡単な構造で
ありながら、極めて低毒性であり、かつ抗菌活性
がないので腸内菌叢撹乱などの心配もなく、長期
連用が可能である。また、本物質は変異原性や細
胞性および体液性免疫にも影響を与えず、したが
つて健康な人に対する催奇形性やアレルギー反応
などの危検もなく、極めて安全性の高い薬剤であ
る。加えてソルビトール蓄積に由来する糖尿病合
併症としての白内障，網膜症および神経症等に有
効である。 前記式（）中R1は単糖残基を表わすがこれ
らの糖はＤもしくはＬ体又はα―アノマーもしく
はβ−アノマーの形又はアノマーの混合物の形を
とることができる。したがつて、本物質はαもし
くはβ又はこれらの混合物アノマーであることが
できる。ここでいう糖について１例を示すと次の
ようなものがあげられる。アラビノース、キシロ
ース、マンノース、グルコース、ガラクトース、
フラクトースおよびラムノース等である。前記一
般式（）中R1は特に還元末端より１個の水酸
基の除かれた単糖残基であることが好ましい。 本物質のアミノ基の位置はｏ−，ｍ−，ｐ−と
三種あり、それぞれ活性に多少の違いがみられる
ことがあるが、本質的にはいずれも有用である。 本物質は塩の形態であつてもよく、その場合医
薬上許容し得る塩であればいずれも包含される。
その中にはアルカリ金属塩，アルカリ土類金属
塩，アルミニウム金属塩が含まれる。通常はNa，
Ｋ，Mg，Ca，Alなどが好ましく、特にNaが好
ましい。 本物質の製造方法及び物理学的特性は特願昭53
−161385等に開示されている。 次に本物質の毒物学的特性を急性毒性につき示
す。 ICR−JCL系マウスを用いて強制経口投与によ
る急性毒性を調べた。本物質を蒸留水に溶解又は
懸濁し、これを胃ゾンデを用いて所定の量に調整
して与えた。 投与後中毒症状の観察を続け、７日目までの経
時的死亡率からLD50値を求めた。生存例、死亡
例とも解剖して所見を得た。LD50値はリツチフ
イールド・ウイルコクソン（Litchfield−
wilcoxon）図計算法により求めた。結果を表１
に示す。いずれもLD50値が大きく、いずれも極
めて低毒性の物質であることが明らかである。
【表】
【表】
次に本物質のソルビトール蓄積阻害作用につき
述べる。 ８週令の正常ウイスター系雄性ラツトを軽エー
テル麻酔下に断頭放血死させ、水晶体を摘出し
た。この組織の重量を測定後、本物質の３×
10-6Mを溶解させたメデイウム５ml中で水晶体を
37℃にて１時間振盪孵置した。孵置終了後、水晶
体細胞内に蓄積したソルビトール含量を８％過塩
素酸にてホモジナイズ、除蛋白および中和した
後、Ｆ−キツトＤ−ソルビトール／キシリトール
（ベ−リンガー・マンハイム山之内）にて測定し
た。本物質のかわりに蒸溜水を添加した時のソル
ビトール含量を100％とし、本物質添加時のソル
ビトール含量をソルビトール蓄積阻害率で表わ
し、結果を表２にまとめて示した。
述べる。 ８週令の正常ウイスター系雄性ラツトを軽エー
テル麻酔下に断頭放血死させ、水晶体を摘出し
た。この組織の重量を測定後、本物質の３×
10-6Mを溶解させたメデイウム５ml中で水晶体を
37℃にて１時間振盪孵置した。孵置終了後、水晶
体細胞内に蓄積したソルビトール含量を８％過塩
素酸にてホモジナイズ、除蛋白および中和した
後、Ｆ−キツトＤ−ソルビトール／キシリトール
（ベ−リンガー・マンハイム山之内）にて測定し
た。本物質のかわりに蒸溜水を添加した時のソル
ビトール含量を100％とし、本物質添加時のソル
ビトール含量をソルビトール蓄積阻害率で表わ
し、結果を表２にまとめて示した。
【表】
【表】
〓対象のラツ〓 〓本質質処理〓
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（）で表わされているアミノ安
息香酸誘導体又は医薬上許容し得るその塩の少な
くとも１種を含有することを特徴とするソルビト
ール蓄積阻害剤。 ［ただしR1は単糖残基を示す］ ２ 単糖はアラビノース、キシロース、グルコー
ス、ガラクトース、フラクトース、マンノース又
はラムノースである特許請求の範囲第１項記載の
ソルビトール蓄積阻害剤。 ３ 医薬上許容し得るその塩がナトリウム塩であ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
のソルビトール蓄積阻害剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61133230A JPS62289594A (ja) | 1986-06-09 | 1986-06-09 | アミノ安息香酸誘導体よりなるソルビト−ル蓄積阻害剤 |
| BE8700625A BE1004392A4 (fr) | 1986-06-09 | 1987-06-05 | Agent derive de l'acide adinobenzoique anti-accumulation de sorbitol . |
| DE19873719124 DE3719124A1 (de) | 1986-06-09 | 1987-06-06 | Ein aminobenzoesaeurederivat enthaltendes mittel zum verhindern der anreicherung von sorbit in einem lebenden koerper |
| AU74039/87A AU581368B2 (en) | 1986-06-09 | 1987-06-09 | Agent for preventing the accumulation of sorbitol in a living body, which comprises a derivative of aminobenzoic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61133230A JPS62289594A (ja) | 1986-06-09 | 1986-06-09 | アミノ安息香酸誘導体よりなるソルビト−ル蓄積阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62289594A JPS62289594A (ja) | 1987-12-16 |
| JPH03850B2 true JPH03850B2 (ja) | 1991-01-09 |
Family
ID=15099766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61133230A Granted JPS62289594A (ja) | 1986-06-09 | 1986-06-09 | アミノ安息香酸誘導体よりなるソルビト−ル蓄積阻害剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62289594A (ja) |
| AU (1) | AU581368B2 (ja) |
| BE (1) | BE1004392A4 (ja) |
| DE (1) | DE3719124A1 (ja) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5716898A (en) * | 1980-07-03 | 1982-01-28 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Prostaglandin controller containing aminobenzoic derivative |
| SE448602B (sv) * | 1978-04-06 | 1987-03-09 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Medicinsk komposition innehallande ett derivat av ortoaminobensoesyra sasom aktiv bestandsdel |
| SE446299B (sv) * | 1978-04-11 | 1986-09-01 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Medicinsk komposition innehallande ett derivat av para-aminobensoesyra som aktiv bestandsdel |
| JPS5924967B2 (ja) * | 1981-07-27 | 1984-06-13 | 呉羽化学工業株式会社 | アミノ安息香酸誘導体を含有する抗糖尿病剤 |
| JPS57136519A (en) * | 1982-01-19 | 1982-08-23 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Antidiabetic containing aminobenzoic acid derivative |
| JPS5939408B2 (ja) * | 1982-01-27 | 1984-09-22 | 呉羽化学工業株式会社 | オルト又はメタアミノ安息香酸誘導体を含有する抗糖尿病剤 |
| AU554396B2 (en) * | 1982-12-03 | 1986-08-21 | Kureha Kagaku Kogyo K.K. | Pharmaceutical compositions of amino benzoic acid derivatives |
-
1986
- 1986-06-09 JP JP61133230A patent/JPS62289594A/ja active Granted
-
1987
- 1987-06-05 BE BE8700625A patent/BE1004392A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-06-06 DE DE19873719124 patent/DE3719124A1/de active Granted
- 1987-06-09 AU AU74039/87A patent/AU581368B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3719124C2 (ja) | 1991-08-08 |
| DE3719124A1 (de) | 1987-12-10 |
| BE1004392A4 (fr) | 1992-11-17 |
| AU581368B2 (en) | 1989-02-16 |
| AU7403987A (en) | 1987-12-17 |
| JPS62289594A (ja) | 1987-12-16 |
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