JPH03876B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 〔式中、R¹はアシル基、X¹及びX²は水素原
子、メトキシ基、水酸基、ハロゲン原子又は低級
アルキル基、Y¹及びY²は水素原子、アルコキシ
基又は水酸基であり、Ｚは水素原子、又は保護さ
れた水酸基である。〕で表わされるアントラサイ
クリン誘導体の製造方法に関する。 本発明により得られる前記一般式（）で表わ
されるアントラサイクリン誘導体は緩和な条件下
で水酸基又はアミノ基の保護基を除去することに
より優れた制がん作用を有するアントラサイクリ
ン抗生物質、例えばダウノマイシン、４−デメト
キシダウノマイシン、アドリアマイシン、４−デ
メトキシアドリアマイシン、４−デメトキシ−11
−デオキシアドリアマイシン等に容易に導くこと
が出来る。 従来、前記一般式（）で表わされるアントラ
サイクリン誘導体を製造するための種々のグリコ
シル化反応が開発されている。具体的には(1)アン
トラサイクリノン誘導体と１−ハロ糖の反応を(イ)
トリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下に行う
方法〔M.J.Broadhurst et al.，J.Chem.Soc.
Perkin Ｉ，1982，2249；特開昭57−53497号；
F.Arcamone et al.，Experientia，34，1255
（1978）等及び下記比較例参照〕、(ロ)酸化水銀及び
臭化水銀の混合物あるいはシアン化水銀及び臭化
水銀の混合物の存在下に行う方法（T.H.Smith
et al.，J.Org.Chem.，42，3653（1977）；F.
Arcamone et al.，Cancer Treat.Rep.，60，
829（1976）；特公昭58−33880号；特公昭58−
40555号；特公昭58−40557号等参照〕、(2)アント
ラサイクリノン誘導体とグリカールの反応を(イ)酸
触媒の存在下に行う方法〔特公昭59−40556号；
特開昭50−149663号；H.Umezawa et al.，J.
Antibiotics，33，1581（1980）等参照〕あるいは
(ロ)Ｎ−ヨードコハク酸イミドの存在下に行う方法
〔D.Horton et al.，“Anthracycline
Antibiotics，“ed.by H.S.EI Khadem，
Academic Press，1982，p221〕、および(3)アン
トラサイクリノン誘導体と１−アシル糖をｐ−ト
ルエンスルホン酸またはルイス酸触媒存在下に反
応させる方法〔C.Monneret et al.，
“Anthracycline Antibiotics，“ed.by H.S.El
Khadem，Academic Press，1982，p232；H.S.
El Khadem，et al．，Ibid．，1982，P265；H.S.
El Khadem et al.，Carbohydrate Research，
101，C1（1982）；J.Boivin， et al.，
Tetrahedron，24，4219（1981）等及び下記比較
例参照〕を挙げることができる。しかしながら(1)
の(イ)の方法は目的とするα−アノマーのみが選択
的に生成するものの不安定な１−ハロ糖を使用す
ることおよびアントラサイクリノン誘導体に対し
て高価なトリフルオロメタンスルホン酸銀を当量
以上用いる必要があることが欠点である。(1)の(ロ)
の方法は(イ)と同様に１−ハロ糖を用い、しかも、
場合によつては１−ハロ糖をアントラサイクリノ
ン誘導体に対して３〜９倍量用いなければならな
いこと、目的とするα−アノマー以外に不要なβ
−アノマーが通常副生すること及びグリコシル化
剤に有毒な水銀塩を用いている点が欠点である。
(2)の方法では、(1)で原料として用いた１−ハロ糖
を更にシアン化水銀又は炭酸銀で処理するか、あ
るいは、１−ヒドロキシ糖をｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド−ピリジンで処理して得られるグリ
カールを通常アントラサイクリノン誘導体に対し
て２〜４倍量用いねばならないこと、また、(1)の
(ロ)と同様にβ−アノマーの副生する場合が多いこ
と、さらに(2)の(ロ)の方法では、グリコシル化反応
につづいて脱ヨード化反応が必須であることが欠
点である。(3)の方法は１−ハロ糖より安定な１−
アシル糖を用いているが、α−アノマーおよびβ
−アノマーの生成比は最大９：１程度にとどまつ
ており、しかも、四塩化スズ等のルイス酸を用い
た場合には、反応後生成物の分離操作が容易でな
いことが欠点である。また、(1)〜(3)いずれの方法
も目的とするアントラサイクリン誘導体が通常50
〜60％の収率で得られる程度であり、未反応のア
ントラサイクリノン誘導体が残存し、しかもβ−
アノマーが副生する場合が多く、カラムクロマト
グラフイー等による分離操作が不可欠となる。以
上の理由からこれらの方法をアントラサイクリン
誘導体の合成に採用するには多大の困難を伴い、
工業化するには問題が多い。 本発明者等は従来法の欠点を克服すべく検討し
た結果、安価な試剤をもつてグリコシル化を行な
い高立体選択的にα−アノマーのみを高収率で製
造できることを見出し本発明を完成したものであ
る。即ち、本発明は前記の(3)の方法と同様に１−
ハロ糖に比べはるかに安定で長期保存に適してい
る１−アシル糖を原料として使用できること、グ
リコシル化反応において副生物がほとんどなくα
−アノマーのみを選択的に得ることができるため
分離操作が容易である等の利点がある。 本発明は一般式 R⁵R⁴R³SiOSO₂A −（） 〔式中、R³、R⁴及びR⁵はアルキル基であり、
Ａはアルキル基、アリール基、ポリフルオロアル
キル基又は水素原子である。）で表わされるシリ
ルスルホン酸誘導体の存在下、一般式 （式中、Ｒは水素原子又はトリアルキルシリル
基、X¹及びX²は水素原子、メトキシ基、水酸基、
ハロゲン原子又は低級アルキル基、Y¹及びY²は
水素原子、アルコキシ基又は水酸基であり、Ｚは
水素原子、又は保護された水酸基である。）で表
わされるアントラサイクリノン誘導体と、一般式 （式中、R¹及びR²はアシル基である。）で表わ
される１−アシル糖とをハロゲン系溶媒とエーテ
ル系溶媒との混合溶媒中で反応させ前記一般式
（）で表わされるアントラサイクリン誘導体を
製造するものである。 本発明の原料である前記一般式（）で表わさ
れるアントラサイクリノン誘導体のうちＲが水素
原子の化合物は公知の方法〔F.Arcamone，at
al.，Experientia，34，1255（1978）；H.
Umezawa，et al.，J.Antibiotics，33，1581
（1980）；S.Terashima，et al.，Chem.Pharm.
Bill.，31，811，821（1983）；S.Terashima，et
al.，Tetrahedron Letters，23，4107（1982）；S.
Terashima，et al.，第43回有機合成化学総合研
究発表講演会講演要旨集、1983，P94等参照〕に
従い容易に入手できる化合物である。又、Ｒが−
SiR³R⁴R⁵で表わされる化合物はＲが水素原子の
化合物をケテンシリルアセタールあるいは１，３
−ジケトンシリルエノールエーテルと反応させる
ことにより容易に得られる化合物である。ケテン
シリルアセタールはカルボン酸エステルをリチウ
ムジイソプロピルアミドなどの強塩基と反応させ
て生成したリチウムエノラートにR⁵R⁴R³SiClを
反応させることにより得られる化合物であり、
１，３−ジケトンシリルエノールエーテルは１，
３−ジケトンをイミダゾール存在下R⁵R⁴R³SiCl
と反応させることにより得られる化合物である。
R³、R⁴及びR⁵としてはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基等の低級アルキル基を例示で
きる。前記一般式（）で表わされるアントラサ
イクリノン誘導体のX¹及びX²としては水素原子、
メトキシ基、水酸基、塩素原子、臭素原子等のハ
ロゲン原子、メチル基、エチル基等の低級アルキ
ル基を例示でき、Y¹及びY²としては水素原子、
メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基又は水
酸基を例示できる。又、Ｚとしては水素原子、保
護された水酸基、例えばアセトキシ基、ｔ−ブト
キシカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等
のアシルオキシ基、メトキシ基、ベンジルオキシ
基、テトラヒドロピラニルオキシ基、２−メトキ
シエトキシ基、（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ基等のアルコキシ基、トリメチルシリルオキシ
基、ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ基等のト
リアルキルシリルオキシ基の他に水酸基の保護と
同時に隣接するカルボニルの保護のために
【式】（Ｒは低級アルキル基であ る。）の如き保護基をも例示することができる。
尚、９位の水酸基と14位の水酸基は例えば （Ｒは低級アルキル基である。）の様に分子内
で同時に保護することもできる。 一方前記一般式（）で表わされる１−アシル
糖は対応するアミノ糖より容易に得られる化合物
であり、R¹及びR²としてｐ−ニトロベンゾイル
基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、ベン
ゾイル基等のアシル基を例示することができる。
１−アシル糖の使用量はアントラサイクリノン誘
導体に対し、通常1.1〜1.5当量用いるものであ
る。 本発明は前記一般式（）で表わされるシリル
スルホン酸誘導体の存在下に行うことが必要であ
る。シリルスルスン酸誘導体としてはトリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネート、トリメ
チルシリルジフルオロメタンスルホネート、トリ
メチルシリクロロジフルオロメタンスルホネー
ト、トリメチルシリル−１，１，２，２−テトラ
フルオロエタンスルホネート、トリエチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート、ジメチルイソ
プロピルシリルトリフルオロメタンスルホネー
ト、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタ
ンスルホネート、トリメチルシリルペルフルオロ
ブタンスルホネート、トリメチルシリルペルフル
オロオクタンスルホネート、トリメチルシリルメ
タンスルホネート、トリメチルシリルエタンスル
ホネート、トリメチルシリルベンゼンスルホネー
ト、トリメチルシリルｐ−ブロモベンゼンスルホ
ネート、トリメチルシリルｐ−トルエンスルホネ
ート等を使用することができる。シリルスルホン
酸誘導体の使用量は前記一般式（）で表わされ
るアントラサイクリノン誘導体のＲが水素原子で
表わされる化合物を用いる場合、そのアントラサ
イクリノン誘導体に対し0.1〜４当量使用するも
のであり、前記一般式（）で表わされるアント
ラサイクリノン誘導体のＲがトリアルキルシリル
基を有する化合物を用いる場合、そのアントラサ
イクリノン誘導体に対し0.05〜0.3当量の触媒量
を使用するものである。 本発明はハロゲン系溶媒とエーテル系溶媒との
混合溶媒中で行うものであり、例えば塩化メチレ
ン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒
とジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエー
テル系溶媒との混合溶媒を使用することができ
る。 反応は通常−20〜20℃で円滑に進行する。 以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳
細に説明するが、本発明は実施例により何ら限定
されるものではない。 ２，３，６−トリデオキシ−１，４−ジ−Ｏ−
ｐ−ニトロベンゾイル−３−トリフルオロアセト
アミド−α−Ｌ−リキソヘキソピラノース〔J.
Org.Chem.，42，3653（1977）．の方法により合成
mp：202〜203℃（mp 203〜204℃）〕82.8mg
（0.15mmol）、モレキユラーシープ4A400mg、無
水塩化メチレン４ml、無水エーテル４mlの混合物
に−40℃でトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホネート0.06ml（0.31mmol）を加え、−３〜
−５℃で0.5時間撹拌した。反応液を−15〜−20
℃に冷却後、４−デメトキシダウノマイシノン
4.20mg（0.11mmol）の無水塩化メチレン溶液14
mlを10分間にわたつて滴下した。さらにその温度
で20分間撹拉を続けた。飽和炭酸水素ナトリウム
溶液50mlと酢酸エチル50mlを０℃で激しく撹拉し
た混合液中に反応液を注加し反応を止めた。有機
層を分離後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。
残渣のTLCは完全に４−デメトキシダウノマイ
シノンが消失していることを示した。これをシリ
カゲルシヨートカラム（ベンゼン／酢酸エチル＝
４）に通し、4′−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−
3′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４−デメトキシ
ダウノマイシン80.0mg（98％収率）をオレンジ色
の結晶として得た。 mp：165〜170℃．〔α〕²⁰ _D−88.6゜（ｃ＝0.10、ジ
オキサン）（lit，mp 171〜175℃，〔α〕²⁰ _D−89.8゜
（ｃ＝0.1 ジオキサン）；M.J.Broadhurst et al，
J.Chem，Soc.，Perkin Ｉ，1982，2249）。 NMR（CDCl₃） δ（ppm）：1.25（3H，ｄ，Ｊ
＝６Hz，6′−CH₃），1.98〜2.38（4H，ｍ，
2H₂′＋22H₈），2.45（3H，ｓ，COCH₃），
3.00（1H，ｄ，Ｊ＝19Hz，H_10ax），3.36（1H，
ｄ，Ｊ＝19Hz，H_10eq），4.22（1H，ｓ，９−
OH），4.34〜4.66（2H，ｍ，H₃′＋H₅′），5.36
（1H，brs，H₇），5.51（1H，ｍ，H₄′），5.70
（1H，brs，W_H＝６Hz，H₁′），6.24（1H，
brd，Ｊ＝７Hz，NH），7.76〜7.94（2H，ｍ，
ArH），8.20〜8.48（6H，ｍ，ArH），13.35
（1H，ｓ，ArOH），13.68（1H，ｓ，
ArOH）． 4′−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−3′−Ｎ−トリ
フルオロアセチル−４−デメトキシダウノマイシ
ン74.3mg（0.10mmol）を塩化メチレン１mlとメ
タノール100mlに溶解し、0.1N水酸化ナトリウム
溶液２mlを０℃で加え、20分間撹拌した。反応液
がオレンジ色になるまで氷酢酸で中和したのち、
100mlの水を加え、酢酸エチルで抽出した（２×
50ml）。抽出液を飽和食塩水（30ml）で洗浄した
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧
下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（クロロホルム／アセトン＝15）で精製
し55.4mg（98％）の3′−Ｎ−トリフルオロアセチ
ル−４−デメトキシダウノマイシンを得た。 mp 150〜154℃．〔α〕²⁰ _D＋190゜（c0.10 ジオキ
サン）（lit，mp 155〜156℃，〔α〕²⁰ _D＋190゜（c0.1
ジオキサン）；M.J.Broadhurst，et al.，J.
Chem，Soc.，Perkin Ｉ，1982，2249）。 NMR（CDCl₃） δ（ppm）：1.34（3H，ｄ，Ｊ
＝７Hz，6′−CH₃），1.80〜2.38（4H，ｍ，
2H₈＋2H₂′），2.43（3H，ｓ，COCH₃），2.99
（1H，ｄ，Ｊ＝19Hz，H_10ax），3.34（1H，
dd，Ｊ＝19，1.5Hz，H_10eq），3.62〜3.78
（1H，ｍ，H₄′），4.32（1H，ｓ，９−OH），
4.10〜4.42（2H，ｍ，H₃′＋H₅′），5.30（1H，
bd，Ｊ＝4.2Hz，H₇），5.54（1H，brd，Ｊ＝
３Hz，H₁′），6.67（1H，brd，Ｊ＝８Hz，
NH），7.81〜7.93（2H，ｍ，ArH），8.35〜
8.47（2H，ｍ，ArH），13.38（1H，ｓ，
ArOH），13.66（1H，ｓ，ArOH）． IR（KBr）：3530（NH），3475（OH），1720（CO）
cm^-1. 3′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４−デメトキ
シダウノマイシン77.0mg（0.14mmol）をアルゴ
ン気流下0.1N水酸化ナトリウム溶液15ml中で30
分間撹拌した。反応液を5NHClでPH８に調整し、
クロロホルム（５×30ml）で抽出した。抽出液を
50mlの水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残渣を少量のメタノール−
クロロホルム（１：10）に溶解し、0.25NHClメ
タノール溶液0.6mlを加えたのち、20mlのエーテ
ルで希釈し４−デメトキシダウノマイシン塩酸塩
の結晶を析出させた。収量45.2mg（65％）。 mp：184〜187℃（分解） （lit，183〜185
℃：F.Arcamone，et al.，Cancer Treatment
Rep.60，829（1976）．）． 〔α〕²⁰ _D＋188゜（c0.10 CH₃OH）（lit，＋187゜（c0.
1
CH₃OH）：M.J.Broadhurst，et al，J.Chem，
Soc.，Perkin Ｉ，1982，2249）。 NMR（d₆−DMSO）δ（ppm）：1.15（3H，ｄ，
Ｊ＝６Hz，6′6′−CH₃），1.60〜2.22（4H₁，
ｍ，2H₂′＋2H₈），2.30（3H，ｓ，COCH₃），
2.97（2H，brs，2H₁₀），3.50〜3.73（1H，
brs，H₄′），4.22（1H，brd，Ｊ＝６Hz，
H₅′），4.95（1H，brs，H₇），5.33（1H，brs，
W_H＝６Hz，H₁′），5.36〜5.62（2H，ｍ，９−
OH＋4′−OH），7.85〜8.12（2H，brs，
ArH），8.18〜8.34（2H，brs，ArH）． ２，３，６−トリデオキシ−１，４−ジ−Ｏ−
トリフルオロアセチル−３−トリフルオロアセト
アミド−α−Ｌ−リキソヘキソピラノース〔（特
公昭58−33880の方法により合成）mp133〜135℃
（lit，132〜134℃）〕6.10mg（0.15mmol）、モレキ
ユラーシーブ4A400mg、無水塩化メチレン４ml、
無水エーテル４mlの混合物に−40℃でトリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネート0.06ml
（0.31mmol）を加え、−40℃で0.5時間撹拌した。
反応液に４−デメトキシダウノマイシン41.5mg
（0.11mmol）の塩化メチレン溶液14mlを10分間で
滴下、さらに20分間撹拌したのち、反応液の温度
を−２℃に上昇しその温度で２時間撹拌した。実
施例１と同様に処理し、3′，4′−Ｎ，Ｏ−ビスト
リフルオロアセチル−４−デメトキシダウノマイ
シンを得た。3′，4′−Ｎ，Ｏ−ビストリフルオロ
アセチル−４−デメトキシダウノマイシンはＮ−
トリフルオロアセチル−４−デメトキシダウノマ
イシンに誘導しその構造を確認した。即ち、3′，
4′−Ｎ，Ｏ−ビストリフルオロアセチル−４−デ
メトキシダウノマイシンを30mlのメタノールに溶
解し、０℃にて0.1N NaOH2mlで加水分解（20
分間）したのち、氷酢酸で中和し抽出し、水洗、
乾燥ののち、）シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（クロロホルム／アセトン＝15）で精製し、
40.0mg（61％）のＮ−トリフルオロアセチル−４
−デメトキシダウノマイシンを得た。その
NMR、IRスペクトルは参考例１のそれらと一致
した。 ２，３，６−トリデオキシ−１，４−ジ−Ｏ−
ｐ−ニトロベンゾイル−３−トリフルオロアセト
アミド−α−Ｌ−リキソヘキソピラノース40.0mg
（0.074mmol）、モレキユラーシーブ4A200mg、無
水塩化メチレン２ml、無水エーテル２mlの混合物
に−40℃でトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホネート0.03mlを加え、−３℃で0.5時間撹拌
後、−15℃でダウノマイシン21.3mg（0.056mmol）
の塩化メチレン溶液６mlを加え、30分間反応し
た。以下実施例１と同様に処理し4′−Ｏ−Ｐニト
ロベンゾイル−3′−Ｎ−トリフルオロアセチルダ
ウノマイシンを得た。収量41.0mg（95％）。4′−
Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−3′−Ｎ−トリフルオ
ロアセチルダウノマイシンはメタノール中、
0.1N NaOHで加水分解し、Ｎ−トリフルオロア
セチルダウノマイシンに変換し構造を確認した。 mp：170〜172℃，〔α〕²³ _D＝＋214゜
（c0.10CHCl₃）（lit，mp170〜171℃，〔α〕²³ _D＝＋
235゜（c0.1 CHCl₃）：特公昭58−40556号参照）。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）：1.33（3H，ｄ，Ｊ＝
７Hz，CH₃）1.95〜2.35（4H，ｍ，2H₈＋
2H₂′），2.41（1H，ｓ，COCH₃），2.98（1H，
ｄ，Ｊ＝19Hz，H_10ax），3.34（1H，dd，Ｊ＝
19，1.5Hz，H_10eq），3.62〜3.77（1H，ｍ，
H₄′），4.02（1H，ｓ，９−OCH₃），4.33
（1H，Ｓ，９−OH），4.11〜4.42（2H，ｍ，
H₃′＋H₅′），5.15（1H，brs，H₇），5.40（1H，
brd，Ｊ＝３Hz，H₁′），6.70（1H，brd，Ｊ＝
８Hz，NH），7.24〜8.00（3H，ｍ，ArH），
12.90（1H，ｓ，ArOH），13.65（1H，ｓ，
ArOH）． ２，３，６−トリデオキシ−１，４−ジ−Ｏ−
ｐ−ニトロベンゾイル−３−トリフルオロアセト
アミド−α−Ｌ−リキソヘキソピラノース35.5mg
（0.066mmol）、塩化メチレン２ml、エーテル２ml
の混合物に−40℃でトリメチルシリルトリフルオ
ロメタンスルホネート0.04mlを加え０℃〜−３℃
で30分間撹拌した。14−アセトキシ−４−デメト
キシダウノマイシノン（参考例２により合成）
22.0mg（0.052mmol）の塩化メチレン溶液８mlを
−15℃にて滴下し、続いて１時間撹拌した。実施
例１と同様に処理し、38.1mg（92％）の4′−Ｏ−
ｐ−ニトロベンゾイル−3′−Ｎ−トリフルオロア
セチル−14−アセトキシ−４−デメトキシダウノ
マイシンを得た。 mp：168〜172℃． NMR（CDCl₃）δ（ppm）：1.30（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz，6′−CH₃）2.00〜2.68（4H，ｍ，2H₂′＋
2H₈），2.22（3H，ｓ，COCH₃），3.10（1H，
ｄ，Ｊ＝19Hz，H_10ax），3.44（1H，dd，Ｊ＝
19，1.5Hz，H_10eq），4.39（1H，ｓ，９−
OH），4.35〜4.60（2H，ｍ，H₃′＋H₅′），5.10
（1H，ｄ，Ｊ＝19Hz，H₁₄），5.40（1H，brs，
H₇），5.44（1H，ｄ，Ｊ＝19Hz，H₁₄），5.54
（1H，brs，H₄′），5.74（1H，brs，W_H＝６
Hz，H₂′），6.31（1H，brs，Ｊ＝８Hz，NH）
7.80〜7.98（2H，ｍ，ArH），8.20〜8.50（6H，
ｍ，ArH），13.33（1H，ｓ，ArOH），13.69
（1H，ｓ，ArOH）． IR（KBr）：3500（NH），3350（OH），1730（CO）
cm^-1. 元素分析値：C₃₇H₃₁F₃N₂O₁₅・2H₂Oとしての 計算値：Ｃ；53.11，Ｈ；4.19，Ｎ；3.35％ 分析値：Ｃ；53.06，Ｈ；3.96，Ｎ：3.56％ ４−デメトキシダウノマイシノン74.0mg
（0.20mmol）をTHF7.5mlに溶解し、ピリジニウ
ムブロミドペルブロミド74.0mg（0.23mmol）を
加え、2.5時間撹拌した。反応液にアセトン7.5ml
を加え、15分間撹拌したのち、無水酢酸カリウム
225mg（2.30mmol）を加え、1.5時間撹拌した。
溶媒を減圧下留去し、残渣に水25mlを加えたの
ち、塩化メチレン（３×20ml）で抽出した。抽出
液を水、飽和食塩水で順次洗滌したのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ベンゼ
ン／酢酸エチル＝４）で精製し、赤色固体60mg
（70％収率）を得た。 分析サンプルを得るため、ベンゼン−エーテル−
ヘキサンの混合溶媒から再結晶した。 mp：187〜188.5℃．〔α〕²⁰ _D＋181゜（c0.10ジオキ
サン）． NMR（CDCl₃）δ（ppm）：2.08（1H，dd，Ｊ＝
15，4.5Hz，H_8ax），2.21（3H，ｓ，OCH₃），
2.51（1H，dt，Ｊ＝15，２Hz，H_8eq），3.00
（1H，ｄ，Ｊ＝19Hz，H_10ax），3.31（1H，
dd，Ｊ＝19，1.5Hz，H_10eq），3.43（1H，brs，
７−OH），4.69（1H，ｓ，９−OH），5.17
（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，H₁₂），5.38（1H，brs，
H₇），5.42（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，H₁₂），7.76
〜8.01（2H，ｍ，ArH），8.24〜8.48（2H，
ｍ，ArH），13.19（1H，ｓ，ArOH），13.52
（1H，ｓ，ArOH）． IR（KBr）：3500（NH），3450（OH），1745（CO）
1735（CD）cm^-1. Ms ｍ／ｅ 426（M⁺）． 元素分析値：C₂₂H₁₈O₉としての 計算値：Ｃ；61.97，Ｈ；4.26％． 分析値：Ｃ；61.86，Ｈ；4.28％． ４−デメトキシダウノマイシノン90mg
（0.24mmol）を無水塩化メチレンに溶解し、メチ
ルケテンメチルトリメチルシリアルアセタール
〔Y.Kita et al，Tetrahedron Lett.，1979，4311
により合成した。bp45〜47℃／23mmHg（lit，
bp46.3〜46.5℃／23mmHg）〕220mg（1.38mmol）
を加え、アルゴン気流下で３時間還流した。反応
液を冷却後、減圧下で溶媒および未反応のケテン
メチルトリメチルシリルアセタールを留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ベ
ンゼン／酢酸エチル＝４）で精製し92.3mg（86
％）の７−トリメチルシリル−４−デメトキシダ
ウノマイシンを得た。分析サンプルを得るため７
−トリメチルシリル−４−デメトキシダウノマイ
シンをヘキサン／ベンゼン＝４で再結晶した。 mp：164〜165℃．〔α〕²⁰ _D＋210゜（ｃ 0.10ジオ
キサン）． NMR（CDCl₃）δ（ppm）：0.30（9H，ｓ，
（CH₃）₃Si），1.88〜2.20（2H，ｍ，2H₈），
2.45（3H，ｓ，COCH₃），2.95（1H，ｄ，Ｊ
＝18Hz，H_10ax），3.30（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz，
H_10eq），5.43（2H，brs，H₇＋９−OH），
7.73〜7.95（2H，ｍ，ArH），8.22〜8.42（2H，
ｍ，ArH），13.33（1H，ｓ，ArOH），13.60
（1H，ｓ，ArOH）． 元素分析値：C₂₃H₂₄O₇Siとしての 計算値：Ｃ；62.70，Ｈ；5.49％． 分析値：Ｃ；62.63，Ｈ；5.49％． ４−デメトキシダウノマイシン40.0mg
（0.109mmol）を無水塩化メチレン８mlに溶解し、
２，４−ペンタンジオントリメチルシリルエノー
ルエーテル〔T.Veysoglu et al，Tetrahedron
Letter22，1303（1981）の方法により合成〕140mg
（0.81mmol）を加え、２時間還流した。反応液か
ら揮発留分を真空下留去したのち、シリカゲルシ
ヨートカラム（ベンゼンついでベンゼン／酢酸エ
チル＝４）を通し７−トリメチルシリル−４−デ
メトキシダウノマイシノンを得た。収量43.6mg
（92％）。 NMRスペクトルは参考例３のそれと一致し
た。 ７−トリメチルシリル−４−デメトキシダウノ
マイシノン48.4mg（0.11mmol）、２，３，６−ト
リデオキシ−１，４−ジ−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾ
イル−３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ−
リキソヘキソピラノース80.0mg（0.15mmol）を
無水塩化メチレン−エーテル（３：１）の混合溶
媒15mlに溶解したのち、反応液を−３℃に冷却
後、0.1Mトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホネートの塩化メチレン溶液0.2ml
（0.02mmol）を加え、45分間撹拌した。反応液を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）と酢酸エチ
ル（50ml）を激しく撹拌した混合液に０℃で注入
したのち、有機層を分離した。それを飽和食塩水
（30ml）で洗滌、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去し61.2mg（7.5％）のグリコシドを得
た。生成物のスペクトルデータは実施例１と一致
した。 ジイソプロピルアミン１ｇをTHF7.5mlに０℃
で溶解し、1.6M BuLiヘキサン液７mlを滴下、
０℃で15分間撹拌した。反応液を−78℃に冷却
後、プロピオン酸メチル0.88ｇ（10mmol）を加
え、30分後にジメチルイソプロピルシリルクロリ
ド1.64ｇ（12mmol）を加えさらに30分間撹拌し
た。−78℃でヨウ化メチル1.9mlとペンタン５mlを
反応液に加えたのち、氷浴にとりかえて０℃で30
分間撹拌したのち、冷蔵庫中に一夜放置した。反
応混合物を過したのち、液を減圧で留去し、
粗製のメチルケテンメチルジメチルイソプロピル
シリルアセタールを1.24ｇ（66％）得た。 NMR（CCl₄）δ（ppm）：0.12（6H，ｇ，
（CH₃）₂Si）0.96（6H，ｓ，CH（3H₃）₂），0.99
（1H，ｓ，CH（CH₃）₂），1.40（3H，ｄ，Ｊ＝
６Hz＝CHCH₃），3.45（3H，ｓ，OCH₃），
3.57（1H，ｑ，Ｊ＝６Hz，CH₃CH＝）． このものは精製することなく参考例６の反応に用
いた。 ４−デメトキシダウノマイシノン10.2mg
（0.028mmol）を無水塩化メチレン２mlに溶解し、
メチルケテンメチルジメチルイソプロピルシリル
アセタール〔参考例５により合成〕36.0mg
（0.192mmol）を加え、２時間還流した。実施例
５と同様に処理し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（ベンゼン／酢酸エチル＝50）で
精製し、７−ジメチルイソプロピルシリル−４−
デメトキシダウノマイシノンを9.0mg（69％）得
た。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）：0.29（6H，ｓ，
（CH₃）₃Si），0.96（6H，ｓ，CH（CH₃）₂），
0.99（1H，ｓ，CH（CH₃）₂），1.88〜2.20（2H，
ｍ，2H₈），2.43（3H，ｓ，COCH₃），2.95
（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，H_10ax），3.30（1H，ｄ，
Ｊ＝18Hz，H_10eq），5.44（2H，brs，H₇＋９
−OH），7.73〜7.95（2H，ｍ，ArH），8.22〜
8.42（2H，ｍ，ArH），13.30（1H，ｓ，
ArOH），13.60（1H，ｓ，ArOH）． ７−ジメチルイソプロピルシリル−４−デメト
キシダウノマイシノン48.0mg（0.11mmol）、２，
３，６−トリデオキシ−１，４−ジ−Ｏ−ｐ−ニ
トロベンゾイル−３−トリフルオロアセトアミド
−α−Ｌ−リキソヘキソピラノース80.0mg
（0.15mmol）を無水塩化メチレン−エーテル
（３：１）混合溶媒15mlに溶解し、−３℃にて
0.1Mトリメチルシリルトリフルオロメタンスル
ホネート塩化メチレン溶液0.2ml（0.02mmol）を
加え、１時間反応した。実施例５と同様に処理し
グリコシドを得た。収量58.8mg（72％）。 mp：166〜170℃ ダウノマイシノン46.0mg（0.12mmol）を無水
塩化メチレン30mlに溶解し、メチルケテンメチル
トリメチルシリルアセタール105mg（0.66mmol））
を加え、アルゴン気流下で３時間還流した。反応
液から揮発留分を真空下留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製し、７−トリ
メチルシリルダウノマイシノンを得た。収量47.7
mg（84％）。 NMR（CDCl₃）δ（ppm）：0.30（9H，ｓ，
（CH₃）₃Si），1.89〜2.20（2H，ｍ，2H₈），
2.45（3H，ｓ，COCH₃），2.97（1H，ｄ，Ｊ
＝18Hz，H_10ax），3.32（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，
H_10eq），4.02（1H，ｓ，OCH₃）5.44（2H，
brs，H₇＋９−OH），7.25〜8.03（3H，ｍ，
ArH），12.85（1H，ｓ，ArOH），13.54（1H，
ｓ，ArOH）． ７−トリメチルシリルダウノマイシノン30.0mg
（0.063mmol）、２，３，６−トリデオキシ−１，
４−ジ−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−３−トリフ
ルオロアセトアミド−α−Ｌ−リキソヘキソピラ
ノース46.0mg（0.085mmol）を無水塩化メチレン
−エーテル（３：１）の混合溶媒10mlに溶解した
のち、反応液を−３℃に冷却後、0.1Mトリメチ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネート塩化メ
チレン溶液0.15ml（0.015mmol）を加え、１時間
反応した。反応液を実施例５と同様に処理し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し37.4
mg（77％）のグリコシドを得た。これはメタノー
ル中0.1N NaOHで加水分解されＮ−トリフルオ
ロアセチルダウノマイシンに定量的に変換され
た。 mp：169〜171゜〔α〕²³ _D＋210゜C0.10 ジオキサ
ン）． ４−デメトキシダウノマイシン20.9mg
（0.057mmol）と１−クロロ−Ｎ−トリフルオロ
アセチル−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイルダウノサミ
ン26.7mg（0.075mmol）〔２，３，６−トリデオ
キシ−１，４−ジ−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−
３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ−リキソ
ヘキソピラノースを塩化水素で処理して得た〕を
無水THF4mlに溶解し、撹拌下トリフルオロメタ
ンスルホン酸銀22.0mg（0.086mmol）の無水エー
テル溶液１mlを加えた。光をさえぎり反応液を室
温で１時間撹拌したのち、酢酸エチル20mlで希釈
し、過剰の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗滌し
た。有機層を分離し、乾燥後セライトを通して
過したのち溶媒を留去した。4′−Ｏ−ｐ−ニトロ
ベンゾイル−3′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４
−デメトキシダウノマイシンと４−デメトキシダ
ウノマイシノンの約１：１混合物が得られた。
4′−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−3′−Ｎ−トリフ
ルオロアセチル−４−デメトキシダウノマイシン
を分離することなく、反応残渣を少量の塩化メチ
レンに溶解し、さらにメタノール20mlを加え、氷
冷下0.1N NaOH溶液0.5mlで処理、氷酢酸で中和
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥
したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ベンゼン／酢酸エチル＝４）にて分離精製した。
未反応の４−デメトキシダウノマイシノン9.8mg
（47％）の回収を伴つて、16.5mg（51％）のＮ−
トリフルオロアセチル−４−デメトキシダウノマ
イシンが得られた。 ４−デメトキシダウノマイシノン10.3mg
（0.028mmol）、２，３，６−トリデオキシ−１，
４−ジ−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−３−トリフ
ルオロアセトアミド−α−Ｌ−リキソヘキソピラ
ノース20.0mg（0.037mmol）を無水塩化メチレン
３mlとエーテル0.5ml中に溶解し、無水四塩化ス
ズ約20mg（0.08mmol）を加え、室温で１時間撹
拌した。（３時間反応しても生成物の収率は向上
しなかつた）反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液と酢酸エチルの混合液に注加し生成するエマル
ジヨンを数回、飽和食塩水で洗滌後、乾燥、溶媒
を留去した。残渣のTLCは約50％のグリコシド
と原料アグリコンの存在を示した。生成したグリ
コシドを分離することなく0.1N NaOHで加水分
解したのち、カラムクロマトグラフイーで分離し
Ｎ−トリフルオロアセチル−４−デメトキシダウ
ノマイシン8.8mg（56％）を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 R⁵R⁴R³SiOSO₂A で表されるシリルスルスン酸誘導体の存在下、 一般式 で表されるアントラサイクリノン誘導体と一般式 で表される１−アシル糖とをハロゲン系溶媒とエ
   ーテル系溶媒との混合溶媒中で反応させることか
   らなる、一般式 で表されるアントラサイクリン誘導体の製造方法 〔式中、R³、R⁴及びR⁵はアルキル基、Ａはア
   ルキル基、アリール基、ポリフルオロアルキル基
   又は水素原子、Ｒは水素原子又はトリアルキルシ
   リル基、R¹及びR²はアシル基、X¹及びX²は水素
   原子、メトキシ基、水酸基、ハロゲン原子、又は
   低級アルキル基、Y¹及びY²は水素原子、アルコ
   キシ基又は水酸基であり、Ｚは水素原子、又は保
   護された水酸基である。〕。