JPH03880B2 - - Google Patents
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- JPH03880B2 JPH03880B2 JP58114257A JP11425783A JPH03880B2 JP H03880 B2 JPH03880 B2 JP H03880B2 JP 58114257 A JP58114257 A JP 58114257A JP 11425783 A JP11425783 A JP 11425783A JP H03880 B2 JPH03880 B2 JP H03880B2
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- formula
- alkyl
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- hydrogen atom
- lower alkyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/003—Peptides being substituted by heterocyclic radicals, e.g. bleomycin, phleomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Description
本発明は新規アミノプロピルアミノブレオマイ
シン誘導体に関する。ブレオマイシンは1966年本
発明者の一人である梅沢らにより発見された制癌
性抗生物質で（梅沢ら：ジヤーナル・オブ・アン
チビオチクス、200頁1966年）放線菌ストレプト
ミセス・バーチシラスにより生産される１原子の
２価の銅を容易にキレートする塩基性水溶性糖ペ
プチドで、通常常の培養法では16種の含銅体が生
産され、単離されている。（例えば、梅沢ら：ジ
ヤーナル・オブ・アンチビオチクス19A，210頁，
1966年）。これらブレオマイシンのうち、A1，
A2，A5，B2、デメチルA2等は、その混合物の
脱銅体（以下「ブレオマイシン・コンプレツク
ス」という。）が現在すでに癌治療の臨床面で広
く使用されており、とくに偏平上皮癌を中心に、
皮膚癌、頭頚部癌、肺癌、悪性リンパ腫などに優
れた成績をあげている。 また、米国特許第3922262号及び米国特許第
Re30451号には種々のブレオマイシン類が開示さ
れている。 しかしながら、ブレオマイシン類は使用法によ
つては肺毒性などの副作用を生じるため、使用法
等がいちじるしく制限される。 そこで本発明者らはブレオマイシン類の肺毒性
などの副作用をへらすために種々研究の結果３−
（4′−アミノブチルアミノ，プロピルアミノブレ
オマイシン（以下「BLMA5」と略す）のアミノ
基を修飾することによりBLMA5の肺毒性が著じ
るしく減ずることを見いだし本発明を完成した。 本発明の新規アミノプロピルアミノブレオマイ
シン誘導体は含銅体及び脱銅体の双方を含み一般
式〔〕 〔BX〕−NH−（CH2）3−Ａ−（CH2）4−Ｂ
〔〕 〔式中〔BX〕は次式 で表わせる（含銅体の場合はキレート銅を省略）
ブレオマイシン酸のカルボキシル基から水酸基を
除いた残基を示し、Ａは式
シン誘導体に関する。ブレオマイシンは1966年本
発明者の一人である梅沢らにより発見された制癌
性抗生物質で（梅沢ら：ジヤーナル・オブ・アン
チビオチクス、200頁1966年）放線菌ストレプト
ミセス・バーチシラスにより生産される１原子の
２価の銅を容易にキレートする塩基性水溶性糖ペ
プチドで、通常常の培養法では16種の含銅体が生
産され、単離されている。（例えば、梅沢ら：ジ
ヤーナル・オブ・アンチビオチクス19A，210頁，
1966年）。これらブレオマイシンのうち、A1，
A2，A5，B2、デメチルA2等は、その混合物の
脱銅体（以下「ブレオマイシン・コンプレツク
ス」という。）が現在すでに癌治療の臨床面で広
く使用されており、とくに偏平上皮癌を中心に、
皮膚癌、頭頚部癌、肺癌、悪性リンパ腫などに優
れた成績をあげている。 また、米国特許第3922262号及び米国特許第
Re30451号には種々のブレオマイシン類が開示さ
れている。 しかしながら、ブレオマイシン類は使用法によ
つては肺毒性などの副作用を生じるため、使用法
等がいちじるしく制限される。 そこで本発明者らはブレオマイシン類の肺毒性
などの副作用をへらすために種々研究の結果３−
（4′−アミノブチルアミノ，プロピルアミノブレ
オマイシン（以下「BLMA5」と略す）のアミノ
基を修飾することによりBLMA5の肺毒性が著じ
るしく減ずることを見いだし本発明を完成した。 本発明の新規アミノプロピルアミノブレオマイ
シン誘導体は含銅体及び脱銅体の双方を含み一般
式〔〕 〔BX〕−NH−（CH2）3−Ａ−（CH2）4−Ｂ
〔〕 〔式中〔BX〕は次式 で表わせる（含銅体の場合はキレート銅を省略）
ブレオマイシン酸のカルボキシル基から水酸基を
除いた残基を示し、Ａは式
【式】
で示される基（ここでR1は(1)水素原子、(2)C1〜
C10のアルキル、(3)フエニル、シクロアルキルで
１つ以上置換されたアルキル基（これらの置換基
はさらにハロゲン原子、低級アルキル、低級アル
コキシ、ベンジルオキシから選ばれる１種又は２
種以上で置換していてもよいR2は低級アルキル、
ベンジルを示しＢは式 で示される基（ここでR3，R4はそれぞれ(1)水素
原子、(2)C5〜C10のアルキル、(3)フエニル、シク
ロアルキルで１つ以上置換されたアルキル（これ
らの置換基はさらにハロゲン原子、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ベンジルオキシから選ばれ
る１種又は２種以上で置換していてもよい））を
示す。但し、R3，R4のどちらか少なくとも一方
は水素原子以外の基である。〕で表わされる。 上記において、低級アルキルとしては、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル等が、ハロゲンとしては、例
えばフツ素、塩素、臭素等が、シクロアルキルと
しては、例えばシクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデ
カニル、シクロウンデカニル等が、低級アルコキ
シとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ等が挙げられる。 上記Ａにおける
C10のアルキル、(3)フエニル、シクロアルキルで
１つ以上置換されたアルキル基（これらの置換基
はさらにハロゲン原子、低級アルキル、低級アル
コキシ、ベンジルオキシから選ばれる１種又は２
種以上で置換していてもよいR2は低級アルキル、
ベンジルを示しＢは式 で示される基（ここでR3，R4はそれぞれ(1)水素
原子、(2)C5〜C10のアルキル、(3)フエニル、シク
ロアルキルで１つ以上置換されたアルキル（これ
らの置換基はさらにハロゲン原子、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ベンジルオキシから選ばれ
る１種又は２種以上で置換していてもよい））を
示す。但し、R3，R4のどちらか少なくとも一方
は水素原子以外の基である。〕で表わされる。 上記において、低級アルキルとしては、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル等が、ハロゲンとしては、例
えばフツ素、塩素、臭素等が、シクロアルキルと
しては、例えばシクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデ
カニル、シクロウンデカニル等が、低級アルコキ
シとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ等が挙げられる。 上記Ａにおける
【式】としては例えば
【式】
【式】等が、
【式】としては例えば
【式】
【式】等があげられる。
本発明化合物のうち代表的なものとしては例え
ば第一表の化合物があげられる。
ば第一表の化合物があげられる。
【表】
【表】
上記一般式〔〕で示される本発明化合物は次
のように製造することができる。 一般式〔〕 〔BX）−NH−（CH2）3−A′−（CH2）4−NH2
〔〕 〔式中〔BX〕は前記と同じであり、A′は式
のように製造することができる。 一般式〔〕 〔BX）−NH−（CH2）3−A′−（CH2）4−NH2
〔〕 〔式中〔BX〕は前記と同じであり、A′は式
で示されるアミンの共存下にストレプトミセス・
バーチシラス（Streptomyces verticillus）に属
するブレオマイシン生産菌例えばストレプトミセ
ス・バーチシラスNK−68−144（American
Type Culture、Collection No.31307）を培養す
ることによつて得る。この方法により得られる化
合物としては例えばBLM−A5が挙げられる。 又、一般式〔〕においてＡが４級塩の場合は
次のようにしても合成することができる。即ち前
記方法により得られたBLM−A5の末端アミン部
分の一級アミノ基に公知の方法を用いて、例えば
tert−ブトキシカルボニル基などのアミノ保護基
を導入し、一般式〔〕 〔BX〕−NH−（CH2）3−NH−（CH2）4−NH
−Ｚ 〔〕 〔式中〔BX〕は前記と同じ、Ｚは保護基を示
す〕の化合物を得る。 次にR1，R2が同じである場合は式〔〕の化
合物に一般式〔〕 R″1X 〔〕 〔式中R″1は低級アルキルを、Ｘはハロゲン原子
を示す。〕 で表わされるハライドを反応せしめて、一般式
〔〕 〔式中〔BX〕、R″1、Ｚは前記に同じ〕 で表わされる四級塩とし、次いで公知の方法を用
いて、例えばＺがthrt−ブトキシカルボニル基で
ある場合には氷冷下で６規定塩酸を用いてtert−
ブチルオキシカルボニル基を除去し、一般式
〔〕の化合物を得ることができるこの方法によ
り得られる化合物としては例えばA5MMHHが
挙げられる。 次にR1とR2が異なる場合は前の式〔〕の化
合物に一般式〔〕の化合物を還元的に縮合して
一般式〔〕 とし、この化合物に一般式〔〕の化合物を反応
させ一般式〔〕 〔式中R1″，R′2，Ｚは前記に同じ〕 で示される四級塩とする。次いで前記の方法で保
護基を除去し一般式〔〕の化合物を得ることが
できる。この方法による得られる化合物としては
例えばA5MBZHHが挙げられる。 次に本発明のアミノプロピルアミノブレオマイ
シン誘導体の代表的な化合物につき、理化学的性
質を第２表に示す。
バーチシラス（Streptomyces verticillus）に属
するブレオマイシン生産菌例えばストレプトミセ
ス・バーチシラスNK−68−144（American
Type Culture、Collection No.31307）を培養す
ることによつて得る。この方法により得られる化
合物としては例えばBLM−A5が挙げられる。 又、一般式〔〕においてＡが４級塩の場合は
次のようにしても合成することができる。即ち前
記方法により得られたBLM−A5の末端アミン部
分の一級アミノ基に公知の方法を用いて、例えば
tert−ブトキシカルボニル基などのアミノ保護基
を導入し、一般式〔〕 〔BX〕−NH−（CH2）3−NH−（CH2）4−NH
−Ｚ 〔〕 〔式中〔BX〕は前記と同じ、Ｚは保護基を示
す〕の化合物を得る。 次にR1，R2が同じである場合は式〔〕の化
合物に一般式〔〕 R″1X 〔〕 〔式中R″1は低級アルキルを、Ｘはハロゲン原子
を示す。〕 で表わされるハライドを反応せしめて、一般式
〔〕 〔式中〔BX〕、R″1、Ｚは前記に同じ〕 で表わされる四級塩とし、次いで公知の方法を用
いて、例えばＺがthrt−ブトキシカルボニル基で
ある場合には氷冷下で６規定塩酸を用いてtert−
ブチルオキシカルボニル基を除去し、一般式
〔〕の化合物を得ることができるこの方法によ
り得られる化合物としては例えばA5MMHHが
挙げられる。 次にR1とR2が異なる場合は前の式〔〕の化
合物に一般式〔〕の化合物を還元的に縮合して
一般式〔〕 とし、この化合物に一般式〔〕の化合物を反応
させ一般式〔〕 〔式中R1″，R′2，Ｚは前記に同じ〕 で示される四級塩とする。次いで前記の方法で保
護基を除去し一般式〔〕の化合物を得ることが
できる。この方法による得られる化合物としては
例えばA5MBZHHが挙げられる。 次に本発明のアミノプロピルアミノブレオマイ
シン誘導体の代表的な化合物につき、理化学的性
質を第２表に示す。
【表】
○Ｒ
註2：アビセルS (FMC社)ギ酸−酢酸−水(27
：75：900v／v)800V、15分 Ala＝1.0
次に本発明の化合物の代表例によつて調べた生
物学的諸性質を以下に説明する。 １ ミコバクテリウム・スメグマチス・
ATCC697、及びパチルス・ズブチリスに対す
る抗菌活性 上記の検定菌を用いて、寒天平板円筒法によ
り測定した。ただし、標準物質ブレオマイシン
A2（脱銅体）を1000mcg力価／mgとした。 ２ 培養HeLaS3細胞に対する増殖阻害効果プラ
スチツク・シヤーレの培養基（10％仔牛血清添
加MEM）にHaLaS3細胞を接種し、２日後に
ブレオマイシン類を添加した。さらに３日間培
養を続けた後、細胞数を測定した。増殖阻害率
は次式 阻害率（％）＝100×（Ｂ−Ａ）／（Ｂ−Ｃ） 〔式中、Ａは被験試料添加後３日目の最終細胞
数、Ｂは被験試料を添加しない対照における最
終細胞数、Ｃは被験試料添加時の細胞数を表わ
す。〕を用いて算出した。試料濃度と阻止率の
グラフから、ID50値（50％阻害のための濃度）
を求めた。以上１）、２）の結果を第３表に示
す。
註2：アビセルS (FMC社)ギ酸−酢酸−水(27
：75：900v／v)800V、15分 Ala＝1.0
次に本発明の化合物の代表例によつて調べた生
物学的諸性質を以下に説明する。 １ ミコバクテリウム・スメグマチス・
ATCC697、及びパチルス・ズブチリスに対す
る抗菌活性 上記の検定菌を用いて、寒天平板円筒法によ
り測定した。ただし、標準物質ブレオマイシン
A2（脱銅体）を1000mcg力価／mgとした。 ２ 培養HeLaS3細胞に対する増殖阻害効果プラ
スチツク・シヤーレの培養基（10％仔牛血清添
加MEM）にHaLaS3細胞を接種し、２日後に
ブレオマイシン類を添加した。さらに３日間培
養を続けた後、細胞数を測定した。増殖阻害率
は次式 阻害率（％）＝100×（Ｂ−Ａ）／（Ｂ−Ｃ） 〔式中、Ａは被験試料添加後３日目の最終細胞
数、Ｂは被験試料を添加しない対照における最
終細胞数、Ｃは被験試料添加時の細胞数を表わ
す。〕を用いて算出した。試料濃度と阻止率の
グラフから、ID50値（50％阻害のための濃度）
を求めた。以上１）、２）の結果を第３表に示
す。
【表】
３ マウスの肺毒性（肺線維化）ICR系マウス
（雄性15週令）を一群19匹として用いた。各薬
剤の投与量は、５mg／Kgとし、１日１回、連続
10日間、腹腔内注射し、投与終了後、５週間飼
育し、観察後、屠殺剖検し、肺の線維化の頻
度、及び程度を調べた。 成績は、投与群の肺線維化をもつマウス数の
頻度（Incidence）及び、の強弱の程度
（Grade）について比較した。その結果を第４
表に示す。
（雄性15週令）を一群19匹として用いた。各薬
剤の投与量は、５mg／Kgとし、１日１回、連続
10日間、腹腔内注射し、投与終了後、５週間飼
育し、観察後、屠殺剖検し、肺の線維化の頻
度、及び程度を調べた。 成績は、投与群の肺線維化をもつマウス数の
頻度（Incidence）及び、の強弱の程度
（Grade）について比較した。その結果を第４
表に示す。
【表】
【表】
なお表中の点数は下記のとおりである。
０点：線維化を認めない。
１点：肺胞に浸出液の蓄積がみられ、肺胞中隔
に線維化様変化が見られる。 ２点：数か所にみられる線維化 ４点：散在性にみられる線維化 ６点：２／３以上の広範囲にみられる線維化 また、表中の比はブレオマイシンコンプレツク
スとの比率を示す。 以上の結果から明らかなように、本発明化合物
は培養HeLaS3細胞に対する増殖阻害活性が強
く、優れた抗菌活性をも有している一方、肺毒性
が全く認められないものであることがわかり、臨
床面での有用性を強く示唆している。 次に本発明を実施例により具体的に説明する。 実施例 １ Ａステツプ ３−（4′−アミノプチルアミノ）プロピルアミ
ノブレオマイシン３塩酸塩（含銅体）1.0gを30ml
のメタノールに溶解しベンズアルデヒド987.8mg
を添加し、ついで78.0mgのシアノ水素化ホウ素ナ
トリウムを添加した。室温24時間反応した後、６
規定塩酸水溶液で反応液のPHを1.0に下げ、10分
間放置して反応を止めた。１規定水酸化ナトリウ
ムで中和したのち、減圧下でメタノールを溜去
し、残渣に蒸留水を加えて50mlとした。これを50
mlのエーテルで抽出し過剰のアルデヒドを除い
た。予め４％酢酸アンモニウム水溶液／２％酢酸
水溶液（１：1v／ｖ）を用いて充填したアンバ
ーライト XAD−２（ローム・アンド・ハース社
製）のカラムに（100ml容に注入して、目的物を
吸着した。上記緩衝液500mlにメタノール500mlを
連続的に加える直線濃度勾配法により溶出した。
メタノール濃度75％前後で溶出される波長290ミ
リミクロン付近に吸収極大を示す目的の分画200
mlをあつめた。この分画からメタノールを減圧溜
去して得た水溶液を予め溜留水で充填したアンバ
ーライト XAD−２（ローム・アンド・ハース社
製）のカラムに（100ml容）に注入して、目的物
を吸着した。溜留水150mlでカラムをあらつた後、
１／50M塩酸水溶液−メタノール（１：4v／ｖ）
で溶出した。ブレオマイシン誘導体の青色の分画
を集め、陰イオン交換樹脂、ダウエツクス 44
（OH型；ザ・ダウ・ケミカル社製）で中和した
のち、減圧下で濃縮して凍結乾燥した。 上記の粉末を蒸留水10mlに溶解し、あらかじめ
PH4.5，１／20モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液
で平衡化したCMセフアデツクス Ｃ−25（Na＋
型：フアルマシア、フアインケミカル社製）を充
填したカラム（100ml容）に注入し吸着した。上
記の緩衝液に連続的に塩化ナトリウムを加えるこ
とによりナトリウム濃度を1.0モルまで徐々に上
昇させる直線濃度勾配法により溶出した。550ml
の溶出液を流し、0.65モル前後で溶出する青色の
分画120mlを集め、先に用いたアンバーライト
XAD−２脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥する
と３−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（4′−ジベンジルアミ
ノブチル）アミノ〕プロピルアミノブレオマイシ
ンの含銅体680mgが青色の無定形粉末で得られた。
（収率60.5％） Ｂステツプ Ａステツプで得た含銅体680mgを18mlの蒸留水
に溶解し、脱銅のため蒸留水でで充填したアンバ
ーライトXAD−２のカラム（100ml容）に注入し
吸着する。樹脂を塩化ナトリウムと５％の
EDTA・2Naからなる水溶液300mlで洗い、２％
塩化ナトリウム100ml、蒸留水150mlの順序で洗浄
した後、最後に１／50規定塩酸水溶液−メタノー
ル（１：4v／ｖ）で溶出し波長290ミリミクロン
付近に吸収極大を示す分画を集めた。ダウエツク
ス44（OH型；ザ・ダウ・ケミカル社製）でPH6.0
に合わせた後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して３
−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（4′−ジベンジルアミノブ
チル）アミノ〕プロピルアミノブレオマイシン
（化合物No.１）の脱銅体、３塩酸塩645mgが白色の
無形粉末で得られた。（収率98.2％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は
292mμE1％／１cmは89であつた。臭化カリ錠剤
法で測定した赤外吸収極大波数（cm- +） 3350，2950，1650，1550，1510，1455，1400，
1320，1255，1130，1090，1050，970，910，
805，740，695 であつた。その他の理化学的性状は第２表に示し
た通りである。 上記のアルデヒドとしてm.p−ジベンジルオキ
シベンズアルデヒド1185.4mgを用いて27℃70時間
反応した後上記の方法で精製及び脱銅し３−｛Ｎ
−ｍ，ｐ−ジベンジルオキシベンジル−Ｎ−
〔4′−ビス（ｍ，ｐ−ジベンジルオキシベンジル）
アミノブチル〕アミノ｝プロピルアミノブレオマ
イシン（化合物No.10）の脱銅体・３塩酸塩664.8
mgを無色無定型粉末として得た。（収率43.6％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は
285mμE1％／１cmは88であつた。臭化カリ錠剤
法で測定した赤外吸収極大波数（cm-1）は、 3350，2950，1650，1550，1510，1460，1430，
1390，1270，1190，1140，1060，1020，910，
850，810，740，690 であつた。 同様にアルデヒドとしてシクロオクタンカルボ
キサアルデヒド1305.3mgを用い室温で16時間反応
した後、精製脱銅して３−｛Ｎ−シクロオクチル
メチル−Ｎ−〔4′−ビス（シクロオクチルメチル）
アミノブチル〕アミノ｝プロピルアミノブレオマ
イシン（化合物No.６）の脱銅体・３塩酸塩876.9
mgを無色無定型粉末として得た。（収率73.5％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は
292mμE1％／１cmは97であつた。臭化カリ錠剤
法で測定した赤外吸収極大波数（cm-1）は 3350，2925，1650，1550，1520，1450，1400，
1330，1260，1190，1140，1100，1060，1020，
980，910，810であつた。 本実施例と同様にして第５表の化合物が製造さ
れた。
に線維化様変化が見られる。 ２点：数か所にみられる線維化 ４点：散在性にみられる線維化 ６点：２／３以上の広範囲にみられる線維化 また、表中の比はブレオマイシンコンプレツク
スとの比率を示す。 以上の結果から明らかなように、本発明化合物
は培養HeLaS3細胞に対する増殖阻害活性が強
く、優れた抗菌活性をも有している一方、肺毒性
が全く認められないものであることがわかり、臨
床面での有用性を強く示唆している。 次に本発明を実施例により具体的に説明する。 実施例 １ Ａステツプ ３−（4′−アミノプチルアミノ）プロピルアミ
ノブレオマイシン３塩酸塩（含銅体）1.0gを30ml
のメタノールに溶解しベンズアルデヒド987.8mg
を添加し、ついで78.0mgのシアノ水素化ホウ素ナ
トリウムを添加した。室温24時間反応した後、６
規定塩酸水溶液で反応液のPHを1.0に下げ、10分
間放置して反応を止めた。１規定水酸化ナトリウ
ムで中和したのち、減圧下でメタノールを溜去
し、残渣に蒸留水を加えて50mlとした。これを50
mlのエーテルで抽出し過剰のアルデヒドを除い
た。予め４％酢酸アンモニウム水溶液／２％酢酸
水溶液（１：1v／ｖ）を用いて充填したアンバ
ーライト XAD−２（ローム・アンド・ハース社
製）のカラムに（100ml容に注入して、目的物を
吸着した。上記緩衝液500mlにメタノール500mlを
連続的に加える直線濃度勾配法により溶出した。
メタノール濃度75％前後で溶出される波長290ミ
リミクロン付近に吸収極大を示す目的の分画200
mlをあつめた。この分画からメタノールを減圧溜
去して得た水溶液を予め溜留水で充填したアンバ
ーライト XAD−２（ローム・アンド・ハース社
製）のカラムに（100ml容）に注入して、目的物
を吸着した。溜留水150mlでカラムをあらつた後、
１／50M塩酸水溶液−メタノール（１：4v／ｖ）
で溶出した。ブレオマイシン誘導体の青色の分画
を集め、陰イオン交換樹脂、ダウエツクス 44
（OH型；ザ・ダウ・ケミカル社製）で中和した
のち、減圧下で濃縮して凍結乾燥した。 上記の粉末を蒸留水10mlに溶解し、あらかじめ
PH4.5，１／20モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液
で平衡化したCMセフアデツクス Ｃ−25（Na＋
型：フアルマシア、フアインケミカル社製）を充
填したカラム（100ml容）に注入し吸着した。上
記の緩衝液に連続的に塩化ナトリウムを加えるこ
とによりナトリウム濃度を1.0モルまで徐々に上
昇させる直線濃度勾配法により溶出した。550ml
の溶出液を流し、0.65モル前後で溶出する青色の
分画120mlを集め、先に用いたアンバーライト
XAD−２脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥する
と３−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（4′−ジベンジルアミ
ノブチル）アミノ〕プロピルアミノブレオマイシ
ンの含銅体680mgが青色の無定形粉末で得られた。
（収率60.5％） Ｂステツプ Ａステツプで得た含銅体680mgを18mlの蒸留水
に溶解し、脱銅のため蒸留水でで充填したアンバ
ーライトXAD−２のカラム（100ml容）に注入し
吸着する。樹脂を塩化ナトリウムと５％の
EDTA・2Naからなる水溶液300mlで洗い、２％
塩化ナトリウム100ml、蒸留水150mlの順序で洗浄
した後、最後に１／50規定塩酸水溶液−メタノー
ル（１：4v／ｖ）で溶出し波長290ミリミクロン
付近に吸収極大を示す分画を集めた。ダウエツク
ス44（OH型；ザ・ダウ・ケミカル社製）でPH6.0
に合わせた後、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して３
−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（4′−ジベンジルアミノブ
チル）アミノ〕プロピルアミノブレオマイシン
（化合物No.１）の脱銅体、３塩酸塩645mgが白色の
無形粉末で得られた。（収率98.2％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は
292mμE1％／１cmは89であつた。臭化カリ錠剤
法で測定した赤外吸収極大波数（cm- +） 3350，2950，1650，1550，1510，1455，1400，
1320，1255，1130，1090，1050，970，910，
805，740，695 であつた。その他の理化学的性状は第２表に示し
た通りである。 上記のアルデヒドとしてm.p−ジベンジルオキ
シベンズアルデヒド1185.4mgを用いて27℃70時間
反応した後上記の方法で精製及び脱銅し３−｛Ｎ
−ｍ，ｐ−ジベンジルオキシベンジル−Ｎ−
〔4′−ビス（ｍ，ｐ−ジベンジルオキシベンジル）
アミノブチル〕アミノ｝プロピルアミノブレオマ
イシン（化合物No.10）の脱銅体・３塩酸塩664.8
mgを無色無定型粉末として得た。（収率43.6％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は
285mμE1％／１cmは88であつた。臭化カリ錠剤
法で測定した赤外吸収極大波数（cm-1）は、 3350，2950，1650，1550，1510，1460，1430，
1390，1270，1190，1140，1060，1020，910，
850，810，740，690 であつた。 同様にアルデヒドとしてシクロオクタンカルボ
キサアルデヒド1305.3mgを用い室温で16時間反応
した後、精製脱銅して３−｛Ｎ−シクロオクチル
メチル−Ｎ−〔4′−ビス（シクロオクチルメチル）
アミノブチル〕アミノ｝プロピルアミノブレオマ
イシン（化合物No.６）の脱銅体・３塩酸塩876.9
mgを無色無定型粉末として得た。（収率73.5％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は
292mμE1％／１cmは97であつた。臭化カリ錠剤
法で測定した赤外吸収極大波数（cm-1）は 3350，2925，1650，1550，1520，1450，1400，
1330，1260，1190，1140，1100，1060，1020，
980，910，810であつた。 本実施例と同様にして第５表の化合物が製造さ
れた。
【表】
実施例 ２
Ａステツプ
３−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（4′−アミノブチ
ル）アミノ〕プロピルアミノブレオマイシン３塩
酸塩（含銅体）200mgを６mlのメタノールに溶解
し、ベンズアルデヒド129.7mgを添加し、ついで
10.2mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し
た。室温16時間反応した後、実施例１と同様に塩
酸処理、エーテル抽出、アンバーライト XAD
−２カラムによるクロマトグラフイーを行なつた
後、先に用いたアンバーライトXAD−２脱塩法
で脱塩したのち、凍結乾燥すると、３−〔Ｎ，Ｎ
−ジメチル−Ｎ−（4′−ジベンジルアミノブチル）
アミノ〕プロピルアミノブレオマイシンの含銅体
が青色の無定型粉末で155.4mg得られた。 （収率70％） Ｂステツプ Ａステツプで得た含銅体155.4mgを10mlの蒸留
水に溶解し、実施例1Bステツプと同様に脱銅し、
減圧下で濃縮し、凍結乾燥して３−〔Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−Ｎ−（4′−ジベンジルアミノブチル）ア
ミノ〕プロピルアミノブレオマイシン（化合物No.
11）の脱銅体・３塩酸塩が白色の無定型粉末とし
て142.6mg得られた。（収率95％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は
292mμE1％／１cmは86であつた。臭化カリ錠剤
法で測定した赤外吸収極大波数（cm-1）は 3325，2950，1660，1540，1490，1450，1400，
1330，1260，1190，1100，1060，1020，980，
800，740，695 であつた。 又原料として３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（4′−アミノブチル）アミノ〕プロピルア
ミノブレオマイシン・３塩酸塩（含銅体）200mg
を用い、ベンズアルデヒド123.7mgを上記と同様
に反応させ精製、脱銅して３−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−ベンジル−Ｎ−（4′−ジベンジルアミノブチル）
アミノ〕プロピルアミノブレオマイシン（化合物
No.12）の３塩酸塩の脱銅体132mgを無色無定型粉
末として得た。（収率61.8％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は
292mμE1％／１cmは９であつた。臭化カリ錠剤
法で測定した赤外吸収極大波数（cm-1）は 3375，2950，1640，1540，1500，1450，1390，
1320，1250，1190，1130，1050，1020，970，
900，800，740，695 であつた。 実施例 ３ ３−（4′−tert−ブトキルカルボニルアミノブチ
ルアミノ）プロピルアミノブレオマイシン・２塩
酸塩（含銅体）300mgをメタノール15mlに溶解し、
０℃でトリ−ｎ−ブチルアミノ414.9mgとヨウ化
メチル1271.3mgを加え３日反応を続けた。氷酢酸
でPHを６に修正し過剰のヨウ化メチル及びメタノ
ールを減圧溜去し残液にアセトンを加えブレオマ
イシンを沈澱せしめた。この沈澱を取しアセト
ンで洗浄したのち、２mlの蒸留水に溶解し氷冷下
で濃塩酸２mlを添加しそのまま90分反応してtert
−ブチルキシカルボニル基を脱離した。この反応
液を２規定の酢酸カリウム水溶液で中和し黒褐色
の沈澱を去し液を予め４％酢酸アンモニウム
水溶液／２％酢酸水溶液（１：1v／ｖ）を用い
て充填したアンバーライト XAD−２（ローム・
アンド．ハース社製）のカラム（100ml容）に注
入し反応物を吸着した。上記緩衝液500mlにメタ
ノール500mlを連続的に加える直線濃度勾配法に
より溶出した。メタノール濃度10％前後で溶出さ
れる波長290ミリミクロン付近に吸収極大を示す
目的の分画を集め、この分画よりメタノールを減
圧留去して得た水溶液を予め蒸留水で充填したア
ンバーライト XAD−２（ローム・アンド・ハー
ス社製）のカラム（100ml容）に注入して目的物
を吸着後、蒸留水125mlで脱塩し１／50規定塩酸
水溶液−メタノール（１：4v／ｖ）で溶出した。
目的物の青色の分画を集め必要ならば、陰イオン
交換樹脂ダウエツクス 44（OH型）；ザ・ダウ・
ケミカル社製）で中和した後減圧下で濃縮し凍結
乾燥し３−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（4′−アミノ
ブチル）アミノ〕プロピルアミノブレオマイシ
ン・３塩酸塩（含銅体）211.0mgを青色無定型粉
末で得た。 （収率72％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は293，
243mμで各E1％／１cmは122，151であつた。臭
化カ錠剤法で測定した赤外吸収極大波数（cm-1）
は3300，2975，2950，2900，1715，1670，1580，
1460，1400，1340，1300，1200，1140，1100，
1080，1020，920，880，810，770，740であつた。
その他の理化学的性質を第６表に示す。 実施例 ４ ３−（4′−tert−ブトキシカルボニルアミノブチ
ルアミノ）プロピルアミノブレオマイシン・２塩
酸塩（含銅体）300mgを10mlのメタノールに溶解
し、これにベンズアルデヒド76mgとシアノ水素化
ホウ素ナトリウム7.5mgを添加した。室温で24時
間反応した後、エーテルを添加しブレオマイシン
を沈澱せしめた後この青色の沈澱を取しエーテ
ルで洗浄した後予め蒸留水で充填したアンバーラ
イト XAD−２（ローム・アンド・ハース社製）
のカラム（100ml容）に注入し反応物を吸着した。
蒸留水を150ml流した後１／50規定塩酸水溶液−
メタノール（１：4v／ｖ）で溶出した。目的物
の青色の分画を合し必要ならば陰イオン交換樹脂
ダウエツクス 44（OH型）；ザ・ダウ・ケミカル
社製）で中和した後減圧下で濃縮乾燥した。残渣
にメタノール15mlを加え、０℃に冷却後、これに
トリーｎ−ブチルアミン207.5mgとヨウ化メチル
635.7mgを添加して３日間反応した後、実施例４
に準じて後処理を行い、精製後、凍結乾燥し３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（4′−アミノブ
チル）アミノ〕プロプルアミノブレオマイシン
（A5MBZHH）の３塩酸塩（含銅体205mgを青色
無定型粉末で得た。（収率66.7％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は293，
294mμ各E1％／１cmは120，150であつた。臭化
カリ錠剤法で測定した赤外吸収極大波数（cm-1）
は3350，2950，1715，1660，1560，1460，1400，
1330，1300，1250，1200，1140，1100，1060，
1010，920，880，810，770，720，700であつた。 その他の理化学的性質を第６表に示す。
ル）アミノ〕プロピルアミノブレオマイシン３塩
酸塩（含銅体）200mgを６mlのメタノールに溶解
し、ベンズアルデヒド129.7mgを添加し、ついで
10.2mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し
た。室温16時間反応した後、実施例１と同様に塩
酸処理、エーテル抽出、アンバーライト XAD
−２カラムによるクロマトグラフイーを行なつた
後、先に用いたアンバーライトXAD−２脱塩法
で脱塩したのち、凍結乾燥すると、３−〔Ｎ，Ｎ
−ジメチル−Ｎ−（4′−ジベンジルアミノブチル）
アミノ〕プロピルアミノブレオマイシンの含銅体
が青色の無定型粉末で155.4mg得られた。 （収率70％） Ｂステツプ Ａステツプで得た含銅体155.4mgを10mlの蒸留
水に溶解し、実施例1Bステツプと同様に脱銅し、
減圧下で濃縮し、凍結乾燥して３−〔Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−Ｎ−（4′−ジベンジルアミノブチル）ア
ミノ〕プロピルアミノブレオマイシン（化合物No.
11）の脱銅体・３塩酸塩が白色の無定型粉末とし
て142.6mg得られた。（収率95％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は
292mμE1％／１cmは86であつた。臭化カリ錠剤
法で測定した赤外吸収極大波数（cm-1）は 3325，2950，1660，1540，1490，1450，1400，
1330，1260，1190，1100，1060，1020，980，
800，740，695 であつた。 又原料として３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（4′−アミノブチル）アミノ〕プロピルア
ミノブレオマイシン・３塩酸塩（含銅体）200mg
を用い、ベンズアルデヒド123.7mgを上記と同様
に反応させ精製、脱銅して３−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−ベンジル−Ｎ−（4′−ジベンジルアミノブチル）
アミノ〕プロピルアミノブレオマイシン（化合物
No.12）の３塩酸塩の脱銅体132mgを無色無定型粉
末として得た。（収率61.8％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は
292mμE1％／１cmは９であつた。臭化カリ錠剤
法で測定した赤外吸収極大波数（cm-1）は 3375，2950，1640，1540，1500，1450，1390，
1320，1250，1190，1130，1050，1020，970，
900，800，740，695 であつた。 実施例 ３ ３−（4′−tert−ブトキルカルボニルアミノブチ
ルアミノ）プロピルアミノブレオマイシン・２塩
酸塩（含銅体）300mgをメタノール15mlに溶解し、
０℃でトリ−ｎ−ブチルアミノ414.9mgとヨウ化
メチル1271.3mgを加え３日反応を続けた。氷酢酸
でPHを６に修正し過剰のヨウ化メチル及びメタノ
ールを減圧溜去し残液にアセトンを加えブレオマ
イシンを沈澱せしめた。この沈澱を取しアセト
ンで洗浄したのち、２mlの蒸留水に溶解し氷冷下
で濃塩酸２mlを添加しそのまま90分反応してtert
−ブチルキシカルボニル基を脱離した。この反応
液を２規定の酢酸カリウム水溶液で中和し黒褐色
の沈澱を去し液を予め４％酢酸アンモニウム
水溶液／２％酢酸水溶液（１：1v／ｖ）を用い
て充填したアンバーライト XAD−２（ローム・
アンド．ハース社製）のカラム（100ml容）に注
入し反応物を吸着した。上記緩衝液500mlにメタ
ノール500mlを連続的に加える直線濃度勾配法に
より溶出した。メタノール濃度10％前後で溶出さ
れる波長290ミリミクロン付近に吸収極大を示す
目的の分画を集め、この分画よりメタノールを減
圧留去して得た水溶液を予め蒸留水で充填したア
ンバーライト XAD−２（ローム・アンド・ハー
ス社製）のカラム（100ml容）に注入して目的物
を吸着後、蒸留水125mlで脱塩し１／50規定塩酸
水溶液−メタノール（１：4v／ｖ）で溶出した。
目的物の青色の分画を集め必要ならば、陰イオン
交換樹脂ダウエツクス 44（OH型）；ザ・ダウ・
ケミカル社製）で中和した後減圧下で濃縮し凍結
乾燥し３−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（4′−アミノ
ブチル）アミノ〕プロピルアミノブレオマイシ
ン・３塩酸塩（含銅体）211.0mgを青色無定型粉
末で得た。 （収率72％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は293，
243mμで各E1％／１cmは122，151であつた。臭
化カ錠剤法で測定した赤外吸収極大波数（cm-1）
は3300，2975，2950，2900，1715，1670，1580，
1460，1400，1340，1300，1200，1140，1100，
1080，1020，920，880，810，770，740であつた。
その他の理化学的性質を第６表に示す。 実施例 ４ ３−（4′−tert−ブトキシカルボニルアミノブチ
ルアミノ）プロピルアミノブレオマイシン・２塩
酸塩（含銅体）300mgを10mlのメタノールに溶解
し、これにベンズアルデヒド76mgとシアノ水素化
ホウ素ナトリウム7.5mgを添加した。室温で24時
間反応した後、エーテルを添加しブレオマイシン
を沈澱せしめた後この青色の沈澱を取しエーテ
ルで洗浄した後予め蒸留水で充填したアンバーラ
イト XAD−２（ローム・アンド・ハース社製）
のカラム（100ml容）に注入し反応物を吸着した。
蒸留水を150ml流した後１／50規定塩酸水溶液−
メタノール（１：4v／ｖ）で溶出した。目的物
の青色の分画を合し必要ならば陰イオン交換樹脂
ダウエツクス 44（OH型）；ザ・ダウ・ケミカル
社製）で中和した後減圧下で濃縮乾燥した。残渣
にメタノール15mlを加え、０℃に冷却後、これに
トリーｎ−ブチルアミン207.5mgとヨウ化メチル
635.7mgを添加して３日間反応した後、実施例４
に準じて後処理を行い、精製後、凍結乾燥し３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（4′−アミノブ
チル）アミノ〕プロプルアミノブレオマイシン
（A5MBZHH）の３塩酸塩（含銅体205mgを青色
無定型粉末で得た。（収率66.7％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は293，
294mμ各E1％／１cmは120，150であつた。臭化
カリ錠剤法で測定した赤外吸収極大波数（cm-1）
は3350，2950，1715，1660，1560，1460，1400，
1330，1300，1250，1200，1140，1100，1060，
1010，920，880，810，770，720，700であつた。 その他の理化学的性質を第６表に示す。
【表】
参考例 １
３−（4′−アミノブチルアミノ）プロピルアミ
ノブレオマイシン・３塩酸塩（含銅体）1.5gをメ
タノール60mlに溶解し、これにトリーｎ−ブチル
アミン690.1mgとジ−tert−ブチル−ジカルボネー
ト203.2mgを氷冷下に添加し４時間撹拌し、反応
を終了した。氷酢酸で中和しメタノールを減圧溜
去した。残渣に水20mlを加え溶解し予め４％酢酸
アンモニウム水溶液／２％酢酸水溶液（１：
1v／ｖ）を用いて充填したアンバーライト
XAD−２（ローム・アンド・ハース社製）のカラ
ム（100ml容）に注入して反応物を吸着した。上
記緩衝液500mlにメタノール500mlを連続的に加え
る直線濃度勾配法により溶出した。メタノール濃
度35％前後で溶出される波長290ミリミクロン付
近に吸収極大を示す目的の分画200mlを集めた。
この分画からメタノールを減圧溜去して得た水溶
液を予め蒸留水で充填したアンバーライト
XAD−２（ローム・アンド・ハース社製）のカラ
ム（100ml容）に注入して目的物を吸着した。蒸
留水150mlでカラムをあらつた後、１／50規定塩
酸水溶液−メタノール（１：4v／ｖ）で溶出し
た。ブレオマイシン誘導体の青色の分画を集め陰
イオン交換樹脂ダウエツクス 44（OH型）；ザ・
ダウ・ケミカル社製で中和した後、減圧下で濃縮
し凍結乾燥し３−Ｎ−（4′−tert−ブチルオキシカ
ルボニルミノブチル）アミノプロピルアミノブレ
オマイシンの含銅体２塩酸塩（Boc−A5と略称
する）687mgが青色の無定型粉末で得られた。（収
率44％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は293，
244mμで各E1％／１cmは140，173であつた。臭
化カリ錠剤法で測定した赤外吸収極大波数（cm
-1）は3350，2950，1710，1670，1560，1460，
1400，1360，1330，1290，1250，1170，1130，
1100，1060，1010，920，880，800，760であつ
た。 その他の理化学的性質を第６表に示す。
ノブレオマイシン・３塩酸塩（含銅体）1.5gをメ
タノール60mlに溶解し、これにトリーｎ−ブチル
アミン690.1mgとジ−tert−ブチル−ジカルボネー
ト203.2mgを氷冷下に添加し４時間撹拌し、反応
を終了した。氷酢酸で中和しメタノールを減圧溜
去した。残渣に水20mlを加え溶解し予め４％酢酸
アンモニウム水溶液／２％酢酸水溶液（１：
1v／ｖ）を用いて充填したアンバーライト
XAD−２（ローム・アンド・ハース社製）のカラ
ム（100ml容）に注入して反応物を吸着した。上
記緩衝液500mlにメタノール500mlを連続的に加え
る直線濃度勾配法により溶出した。メタノール濃
度35％前後で溶出される波長290ミリミクロン付
近に吸収極大を示す目的の分画200mlを集めた。
この分画からメタノールを減圧溜去して得た水溶
液を予め蒸留水で充填したアンバーライト
XAD−２（ローム・アンド・ハース社製）のカラ
ム（100ml容）に注入して目的物を吸着した。蒸
留水150mlでカラムをあらつた後、１／50規定塩
酸水溶液−メタノール（１：4v／ｖ）で溶出し
た。ブレオマイシン誘導体の青色の分画を集め陰
イオン交換樹脂ダウエツクス 44（OH型）；ザ・
ダウ・ケミカル社製で中和した後、減圧下で濃縮
し凍結乾燥し３−Ｎ−（4′−tert−ブチルオキシカ
ルボニルミノブチル）アミノプロピルアミノブレ
オマイシンの含銅体２塩酸塩（Boc−A5と略称
する）687mgが青色の無定型粉末で得られた。（収
率44％） 本品の蒸留水で測定した紫外吸収極大は293，
244mμで各E1％／１cmは140，173であつた。臭
化カリ錠剤法で測定した赤外吸収極大波数（cm
-1）は3350，2950，1710，1670，1560，1460，
1400，1360，1330，1290，1250，1170，1130，
1100，1060，1010，920，880，800，760であつ
た。 その他の理化学的性質を第６表に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔BX）−NH−（CH2）3−Ａ−（CH2）4−Ｂ 〔式中〔BX）はブレオマイシン酸のカルボキ
シル基から水酸基を除いた残基を示し、Ａは式
【式】【式】 で示される基（ここでR1は(1)水素原子、(2)C1〜
C10アルキル、(3)フエニルC5〜C11のシクロアルキ
ル、で１つ以上置換されたメチル基（これらの置
換基はさらにハロゲン原子、低級アルキル、低級
アルコキシ、ベンジルオキシから選ばれる１種又
は２種以上で置換していてもよい）、R2は低級ア
ルキル、ベンジルである）を示しＢは式 で示される基（ここでR3，R4はそれぞれ(1)水素
原子、(2)C5〜C10のアルキル、(3)フエニル、シク
ロアルキルで１つ以上置換されたメチル基（これ
らの置換基はさらにハロゲン原子、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ベンジルオキシから選ばれ
る１種又は２種以上で置換していてもよい））を
示す。但し、R3，R4のどちらか少なくとも一方
は水素原子以外の基である〕で表されるアミノプ
ロピルアミノブレオマイシン、および、その塩 ２ 一般式 〔BX〕−NH−（CH2）3−A′−（CH2）4−NH2 〔式中〔BX〕はブレオマイシン酸のカルボキ
シル基から水酸基を除いた残基を示し、A′は式
【式】【式】 で示される基（ここでR′1は水素原子、低級アル
キル、R2は低級アルキル、またはベンジルを示
す〕で表わされるアミノプロピルアミノブレオマ
イシンを 一般式 R5−CO−R6 〔式中R5，R6はそれぞれ(1)水素原子、(2)C4〜
C9のアルキル、(3)シクロアルキル、(4)ハロゲン
原子、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジル
オキシの１種又は２種以上で置換されていてもよ
いフエニルを示す。〕で表わされるカルボニル化
合物と、還元的に縮合させることを特徴とする 〔BX〕−NH−（CH2）3−Ａ−（CH2）4−Ｂ 〔式中〔BX〕は前記と同じであり、Ａは式
【式】【式】 で示される基（ここでR1は(1)水素原子、(2)C1〜
C10アルキル、(3)フエニル、シクロアルキル、で
１つ以上置換されたメチル基（これらの置換基は
さらにハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコ
キル、ベンジルオキシから選ばれる１種又は２種
以上で置換していてもよい、R2は前記と同じで
ある。）、Ｂは式 で示される基（ここでR3，R4はそれぞれ(1)水素
原子、(2)C5〜C10のアルキル、(3)フエニル、シク
ロアルキル、で１つ以上置換されたメチル基（こ
れらの置換基はさらにハロゲン原子、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ベンジルオキシから選ばれ
る１種又は２種以上で置換していてもよい））を
示す。但し、R3，R4のどちらか少なくとも一方
は水素原子以外の基である〕で表わされる、アミ
ノプロピルアミノブレオマイシン誘導体およびそ
の塩の製造法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58114257A JPS606698A (ja) | 1983-06-27 | 1983-06-27 | 新規な３−（４′−アミノブチルアミノ）プロピルアミノブレオマイシン誘導体及びその製造法 |
| US06/622,884 US4808703A (en) | 1983-06-27 | 1984-06-21 | Novel 3-(4'-aminobutylamino) propylaminobleomycin derivatives |
| AT84107138T ATE32514T1 (de) | 1983-06-27 | 1984-06-21 | 3-(4'-aminobutylamino)-propylamino-bleomycinderivate, verfahren zur ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| EP84107138A EP0135675B1 (en) | 1983-06-27 | 1984-06-21 | Novel 3-(4'-aminobutylamino)-propylamino-bleomycin derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments |
| DE8484107138T DE3469358D1 (en) | 1983-06-27 | 1984-06-21 | Novel 3-(4'-aminobutylamino)-propylamino-bleomycin derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments |
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| GR75112A GR81639B (ja) | 1983-06-27 | 1984-06-26 | |
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| JP58114257A JPS606698A (ja) | 1983-06-27 | 1983-06-27 | 新規な３−（４′−アミノブチルアミノ）プロピルアミノブレオマイシン誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS606698A JPS606698A (ja) | 1985-01-14 |
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Family Applications (1)
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| JP58114257A Granted JPS606698A (ja) | 1983-06-27 | 1983-06-27 | 新規な３−（４′−アミノブチルアミノ）プロピルアミノブレオマイシン誘導体及びその製造法 |
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-
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