JPH0393732A - 改良された溶解特性を有する医薬組成物 - Google Patents
改良された溶解特性を有する医薬組成物Info
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- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、少なくとも１活性医薬剤物質を薬剤溶解促進
剤としての脱水シクロデキストリンと共に含んでいる医
薬的組成物及びこの調製方法に関する。
剤としての脱水シクロデキストリンと共に含んでいる医
薬的組成物及びこの調製方法に関する。
薬剤の溶解性を改良することは、医薬分野において最も
一般的な問題であり、シクロデキストリンは度々この問
題を解決する効果的な手段を提供する． シクロデキストリン（以下、ＣＤと称す）は、種々のゲ
スト分子を包含できる円筒状の空孔構造を有する広く公
知の化合物である．実際ＣＤの最も興味深い特性は、包
接化合物または錯体を形戒する能力である．医薬的レベ
ルでは、これらの包接物の利用は本質的に被包接分子の
安定性を改良し、且つ何よりも、その溶解性、溶解特性
及びバイオ適性を改良する．前記包接物は通常、例えば
水または他の溶媒などの液体媒質の存在下で調製し、次
いで乾燥すると、粉体状で得られる．一般的に使用され
る技術としては、共沈澱方法（Ｃｒａｓｓｏｎｓら．，
５ｔｈ Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．ＰｈａｒｍａｃｅｕＬｉ
ｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｒ ｉｓ ，
１９８９年５月３０日〜６月１日）、凍結乾燥または噴
霧乾燥法（Ｋｏｒｕｚｕｍｉら．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｉ３ｕｌｌ．２３．３０６２（１９７５） Ｈ Ｋ
ａｔａら．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ３９，８５６（１９
８４））、相一溶解図結晶化（Ｕｅｋａｍａら．，Ｉｎ
ｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｃ．１０．１（１９８２））、また
は混練り方法（Ｊ．Ｓｚｅｊｔｌｉ．“Ｃｙｃｌ６ｄｅ
ｘｔｒｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｃｌｕ
ｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ． ＾ｋａｄｅｉｓ
ｉａｉ Ｋｉａｄｏ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ（１９８２）
，ｐ．１０９−１１４ ； Ｋｙｏｗａ Ｊａｐ．Ｐｒ
ｏｖ．Ｐａｔ．Ｐｕｂｌｎ．Ｎｏ．１０６６９８（１９
８２））である．ある場合、固相での錯形成は熱力学的
に自然に起こることであり、包接は通常粉砕によって（
Ｔｅｒａｄａら．．３ｒｄ Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐ
ａｒｉｓ，１９８３年５月３１日，６月２日、Ｖｏｌ．
Ｖ ，２４６ ； Ｃａｒｌｉら．，Ｃｈｉｍｉｃａ
ｏｇｇｉ，６１．１９８７年５月； Ｓ．Ｙ．Ｌｉｎら
．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．１４（１
） ，９９−１１８（１９８８））またはローリング（
Ｎｏｚａｗａ及びＹａｍａ＋＊ｏＬｏ，Ｐｈａｒｍ．＾
ｅｔａ Ｈｅｌｖ．，６４（１）．２４（１９８４）
）によって達成される． 錯体調製で使用するＣＤは、一般にそのままでまたは水
から再結晶して使用する．その含水量は約１２〜１４１
である．乾燥工程を通常、形成したばかりの包接化合物
または錯体に摘要し、溶媒を除去し望ましい割合にまで
含水量を調節する．事実幾つかの水分子がＣＤ分子１個
と錯形成し得る．＾． Ｓｚａｆｒａｎｅｃｋ（Ｊ．
Ｔｈｅｒｍ．＾ｎａｌｙｓｉｓ，ｖｏｌ．３４，９１７
−９２５．１９８８）は、前記複数の水分子がシクロデ
キストリンの空孔と外部空間の間に配分されていること
を報告している．薬剤が完全にまたは部分的にＣＤの空
孔中に置換されるため、薬剤一ＣＤ錯体形成は、含有水
分子の除去が関与している．薬剤の溶解特性及びバイオ
適性は、無水または脱水ＣＤの使用、即ち包接水をＣＤ
と薬剤とを混合する前に殆ど完全に取り除いたＣＤの使
用によって更に改良し得ることを本発明者は見いだした
．よって、本発明は少なくとも活性薬剤物質及び無水ま
たは脱水ＣＤからなる医薬組成物を提供する．本発明は
脱水形である任意のＣＤの使用について−ａに言及する
が、β一ＣＤなど結晶水を保持するようなＣＤの使用に
特にｒｆＲ係する．『無水または脱水ＣＤＪという用語
は、５重量２未満の含水量であるＣＤを意味する，明確
にはこのような定義は含水量がＯＳであるようなＣＤ、
つまり無水ＣＤも含む，一般に本発明による薬剤一ＣＤ
組成物の残存含水量は、９ｚ未満であり、好ましくは５
重量２未満である．含水量は２重量２未満にもなり得る
．このように非常に低い残存含水量は、本発明による無
水または脱水ＣＤを使用することによって得られる．薬
剤物質と脱水ＣＤ間の割合は、例えば１：０．５〜１：
１Ｇ（モル比）の範囲を変動する．好ましいモル比は、
１：１〜１：４である．好適な範囲は１：１及び１：２
である． 本発明による薬剤−ＣＤ組成物は、固体活性薬剤物質と
前記含水量の固体脱水ＣＤの混合過程を含む方法により
調製される．この方法は単に機械的な混合または共粉砕
技術によって達成され得、非常に低い含水量の薬剤一Ｃ
Ｄ組戒物、即ち溶液中に取り入れられると真の薬剤一Ｃ
Ｄ包接化合物となり得る組戒物を与える。
一般的な問題であり、シクロデキストリンは度々この問
題を解決する効果的な手段を提供する． シクロデキストリン（以下、ＣＤと称す）は、種々のゲ
スト分子を包含できる円筒状の空孔構造を有する広く公
知の化合物である．実際ＣＤの最も興味深い特性は、包
接化合物または錯体を形戒する能力である．医薬的レベ
ルでは、これらの包接物の利用は本質的に被包接分子の
安定性を改良し、且つ何よりも、その溶解性、溶解特性
及びバイオ適性を改良する．前記包接物は通常、例えば
水または他の溶媒などの液体媒質の存在下で調製し、次
いで乾燥すると、粉体状で得られる．一般的に使用され
る技術としては、共沈澱方法（Ｃｒａｓｓｏｎｓら．，
５ｔｈ Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．ＰｈａｒｍａｃｅｕＬｉ
ｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｒ ｉｓ ，
１９８９年５月３０日〜６月１日）、凍結乾燥または噴
霧乾燥法（Ｋｏｒｕｚｕｍｉら．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｉ３ｕｌｌ．２３．３０６２（１９７５） Ｈ Ｋ
ａｔａら．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ３９，８５６（１９
８４））、相一溶解図結晶化（Ｕｅｋａｍａら．，Ｉｎ
ｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｃ．１０．１（１９８２））、また
は混練り方法（Ｊ．Ｓｚｅｊｔｌｉ．“Ｃｙｃｌ６ｄｅ
ｘｔｒｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｃｌｕ
ｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ． ＾ｋａｄｅｉｓ
ｉａｉ Ｋｉａｄｏ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ（１９８２）
，ｐ．１０９−１１４ ； Ｋｙｏｗａ Ｊａｐ．Ｐｒ
ｏｖ．Ｐａｔ．Ｐｕｂｌｎ．Ｎｏ．１０６６９８（１９
８２））である．ある場合、固相での錯形成は熱力学的
に自然に起こることであり、包接は通常粉砕によって（
Ｔｅｒａｄａら．．３ｒｄ Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐ
ａｒｉｓ，１９８３年５月３１日，６月２日、Ｖｏｌ．
Ｖ ，２４６ ； Ｃａｒｌｉら．，Ｃｈｉｍｉｃａ
ｏｇｇｉ，６１．１９８７年５月； Ｓ．Ｙ．Ｌｉｎら
．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．１４（１
） ，９９−１１８（１９８８））またはローリング（
Ｎｏｚａｗａ及びＹａｍａ＋＊ｏＬｏ，Ｐｈａｒｍ．＾
ｅｔａ Ｈｅｌｖ．，６４（１）．２４（１９８４）
）によって達成される． 錯体調製で使用するＣＤは、一般にそのままでまたは水
から再結晶して使用する．その含水量は約１２〜１４１
である．乾燥工程を通常、形成したばかりの包接化合物
または錯体に摘要し、溶媒を除去し望ましい割合にまで
含水量を調節する．事実幾つかの水分子がＣＤ分子１個
と錯形成し得る．＾． Ｓｚａｆｒａｎｅｃｋ（Ｊ．
Ｔｈｅｒｍ．＾ｎａｌｙｓｉｓ，ｖｏｌ．３４，９１７
−９２５．１９８８）は、前記複数の水分子がシクロデ
キストリンの空孔と外部空間の間に配分されていること
を報告している．薬剤が完全にまたは部分的にＣＤの空
孔中に置換されるため、薬剤一ＣＤ錯体形成は、含有水
分子の除去が関与している．薬剤の溶解特性及びバイオ
適性は、無水または脱水ＣＤの使用、即ち包接水をＣＤ
と薬剤とを混合する前に殆ど完全に取り除いたＣＤの使
用によって更に改良し得ることを本発明者は見いだした
．よって、本発明は少なくとも活性薬剤物質及び無水ま
たは脱水ＣＤからなる医薬組成物を提供する．本発明は
脱水形である任意のＣＤの使用について−ａに言及する
が、β一ＣＤなど結晶水を保持するようなＣＤの使用に
特にｒｆＲ係する．『無水または脱水ＣＤＪという用語
は、５重量２未満の含水量であるＣＤを意味する，明確
にはこのような定義は含水量がＯＳであるようなＣＤ、
つまり無水ＣＤも含む，一般に本発明による薬剤一ＣＤ
組成物の残存含水量は、９ｚ未満であり、好ましくは５
重量２未満である．含水量は２重量２未満にもなり得る
．このように非常に低い残存含水量は、本発明による無
水または脱水ＣＤを使用することによって得られる．薬
剤物質と脱水ＣＤ間の割合は、例えば１：０．５〜１：
１Ｇ（モル比）の範囲を変動する．好ましいモル比は、
１：１〜１：４である．好適な範囲は１：１及び１：２
である． 本発明による薬剤−ＣＤ組成物は、固体活性薬剤物質と
前記含水量の固体脱水ＣＤの混合過程を含む方法により
調製される．この方法は単に機械的な混合または共粉砕
技術によって達成され得、非常に低い含水量の薬剤一Ｃ
Ｄ組戒物、即ち溶液中に取り入れられると真の薬剤一Ｃ
Ｄ包接化合物となり得る組戒物を与える。
『共粉砕１という用語は、固体薬剤及び固体脱水ＣＤを
まず単に一緒に混合し、次いで一緒に粉砕することを意
味する．このような技術は、ｒ機械化学活性化』として
定義されるが、ある程度は、キャリヤー中に分子レベル
で分散した薬剤の錯形戒及び／またはアモルファス化の
ため、またある程度は、発生しうる表面積の増加のため
他の方法よりもより良い結果を肩す． 従って１実施例においては、固体薬剤物質及び固体脱水
ＣＤは制御された相対湿度条件下で一緒に混合されると
、得られる混合物の残存含水量は５重量２未満になる． もう一つの実施例では、固体薬剤物質及び固体脱水ＣＤ
を一緒に混合し、次いで制御された相対湿度条件下で粉
砕によってさらに混合して９重量２未満の残存含水量の
混合物を得る．共粉砕組成物については、粉砕操作中の
水分の吸湿を殆ど避けられないという事実から考えて、
いくらか高い含水量も許容し得る． 共粉砕手法を使用する際、例えば時間、紛体一粉砕手段
、容積一容積比などの粉砕パラメーターを２構成戒分間
のモル比に依存して注意深く選択するべきである． 本発明の薬剤−ＣＤ組戒物の調製には、脱水ＣＤはその
ままの状態でまたは望ましい直径範囲になるように粒径
を調節する為に前粉砕してから使用され得る．無論この
場合、再水和を避けるために制御された相対湿度条件下
で処理することが必要である． 本発明に有用な脱水ＣＤを得るには、例えば１２重量２
〜１４重量２の水を含む市販で入手可能な脱水形のＣＤ
は、一般的には約１００゜〜約２２０ｍ、好ましくは約
１００゜〜約１４０゜内の加熱時間に応じた温度でオー
ブンで加熱する．加熱時間は温度に依存するが、約２〜
約４８時間、好ましくは８〜１２時間常圧または減圧下
、不活性ガスの存在下（静止または流して）または非存
在下で、好ましくは例えばシリカゲル、塩化カルシウム
、五酸化リン、さらに好ましくはシリカゲルなどの非反
応性乾燥剤の存在下に継続する．特に好ましい条件とし
ては、機械的に脱気し、約１１５゛〜約１３０゜の範囲
の温度で８時間加熱することである． 物理的混合物または共粉砕組戒物のいずれかとして本発
明による薬剤−ＣＤ組成物を与えるために、いかなる活
性薬剤物質、特に、溶解性に問題があるが、ＣＤと相互
作用可能ないかなる活性薬剤物質も有効に使用できる． 薬剤物質の例としては、例えばメドロキシプロゲステロ
ン酢酸塩（１４Ｐ＾）、プロゲステロン、テストステロ
ン、プルドニソロン、デキサメタゾン、べ一タメタゾン
、６−メチレンアンドロスター１．４−ジエンー３．１
７−ジオンなどのステロイド類；例えばグリセオフルビ
ン、セファロスポリン、ペニシリン、半合成ペニシリン
などの抗生物質類；例えばテマゼバム、オキサゼパム、
ジアゼバム、ニトラゼバムなどのペンゾジアゼビン類な
どの興奮剤；例えば２−シアノー３−（１．４−ジヒド
ロ−１−フエニルー（１）ペンゾチオビラン）−（４．
３−Ｃ）一ビラゾールー３−イル３−オキソーＮ−フェ
ニループロパンアミドなどの免疫調節剤類；例えばイン
ドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフエン、フル
フエナミン酸弊学輯掴詣などの炎症抑制剤類；例えばイ
ダルビシン（即ち、４−デメトキシダウノルビシン）、
ドキソルビシン、３゛−デアミノ−３゜−（３−シアノ
ー４−モルフオリニル）一ドキソルビシンなどのアンス
ラサイクリングリコシド類、エトボサイド、テニボサイ
ド及び他のボドフィ口トキシン類などの抗腫瘍薬類が挙
げられる． 本発明による薬剤−ＣＤ物理的または共粉砕混合物は、
医薬的配合物において通常使用される賦形剤の一種以上
を添加または添加せずに、固形特にカプセル、錠剤、包
みなどの経口投薬を調製するのに使用し得る。
まず単に一緒に混合し、次いで一緒に粉砕することを意
味する．このような技術は、ｒ機械化学活性化』として
定義されるが、ある程度は、キャリヤー中に分子レベル
で分散した薬剤の錯形戒及び／またはアモルファス化の
ため、またある程度は、発生しうる表面積の増加のため
他の方法よりもより良い結果を肩す． 従って１実施例においては、固体薬剤物質及び固体脱水
ＣＤは制御された相対湿度条件下で一緒に混合されると
、得られる混合物の残存含水量は５重量２未満になる． もう一つの実施例では、固体薬剤物質及び固体脱水ＣＤ
を一緒に混合し、次いで制御された相対湿度条件下で粉
砕によってさらに混合して９重量２未満の残存含水量の
混合物を得る．共粉砕組成物については、粉砕操作中の
水分の吸湿を殆ど避けられないという事実から考えて、
いくらか高い含水量も許容し得る． 共粉砕手法を使用する際、例えば時間、紛体一粉砕手段
、容積一容積比などの粉砕パラメーターを２構成戒分間
のモル比に依存して注意深く選択するべきである． 本発明の薬剤−ＣＤ組戒物の調製には、脱水ＣＤはその
ままの状態でまたは望ましい直径範囲になるように粒径
を調節する為に前粉砕してから使用され得る．無論この
場合、再水和を避けるために制御された相対湿度条件下
で処理することが必要である． 本発明に有用な脱水ＣＤを得るには、例えば１２重量２
〜１４重量２の水を含む市販で入手可能な脱水形のＣＤ
は、一般的には約１００゜〜約２２０ｍ、好ましくは約
１００゜〜約１４０゜内の加熱時間に応じた温度でオー
ブンで加熱する．加熱時間は温度に依存するが、約２〜
約４８時間、好ましくは８〜１２時間常圧または減圧下
、不活性ガスの存在下（静止または流して）または非存
在下で、好ましくは例えばシリカゲル、塩化カルシウム
、五酸化リン、さらに好ましくはシリカゲルなどの非反
応性乾燥剤の存在下に継続する．特に好ましい条件とし
ては、機械的に脱気し、約１１５゛〜約１３０゜の範囲
の温度で８時間加熱することである． 物理的混合物または共粉砕組戒物のいずれかとして本発
明による薬剤−ＣＤ組成物を与えるために、いかなる活
性薬剤物質、特に、溶解性に問題があるが、ＣＤと相互
作用可能ないかなる活性薬剤物質も有効に使用できる． 薬剤物質の例としては、例えばメドロキシプロゲステロ
ン酢酸塩（１４Ｐ＾）、プロゲステロン、テストステロ
ン、プルドニソロン、デキサメタゾン、べ一タメタゾン
、６−メチレンアンドロスター１．４−ジエンー３．１
７−ジオンなどのステロイド類；例えばグリセオフルビ
ン、セファロスポリン、ペニシリン、半合成ペニシリン
などの抗生物質類；例えばテマゼバム、オキサゼパム、
ジアゼバム、ニトラゼバムなどのペンゾジアゼビン類な
どの興奮剤；例えば２−シアノー３−（１．４−ジヒド
ロ−１−フエニルー（１）ペンゾチオビラン）−（４．
３−Ｃ）一ビラゾールー３−イル３−オキソーＮ−フェ
ニループロパンアミドなどの免疫調節剤類；例えばイン
ドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフエン、フル
フエナミン酸弊学輯掴詣などの炎症抑制剤類；例えばイ
ダルビシン（即ち、４−デメトキシダウノルビシン）、
ドキソルビシン、３゛−デアミノ−３゜−（３−シアノ
ー４−モルフオリニル）一ドキソルビシンなどのアンス
ラサイクリングリコシド類、エトボサイド、テニボサイ
ド及び他のボドフィ口トキシン類などの抗腫瘍薬類が挙
げられる． 本発明による薬剤−ＣＤ物理的または共粉砕混合物は、
医薬的配合物において通常使用される賦形剤の一種以上
を添加または添加せずに、固形特にカプセル、錠剤、包
みなどの経口投薬を調製するのに使用し得る。
本発明の薬剤一ＣＤ組成物を含む医薬配合物は、本発明
の範徊内に含まれるが、以下の公知及び慣用の手法にて
調製し得る．医薬的に許容可能なキャリヤーまたは希釈
剤が存在してもよい６上記のようにして得られた薬剤−
ＣＤ組戊物は、驚くほどに活性物質の非常に改良された
溶解挙動を示した．この明細書の表は、本発明による物
理的混合物即ち脱水ＣＤと活性物質との物理的混合物中
に取り入れられた薬物の溶解挙動と、従来技術によって
即ち、永和ＣＤを使用して得られた対応する物理的混合
物との間の比較を表している。
の範徊内に含まれるが、以下の公知及び慣用の手法にて
調製し得る．医薬的に許容可能なキャリヤーまたは希釈
剤が存在してもよい６上記のようにして得られた薬剤−
ＣＤ組戊物は、驚くほどに活性物質の非常に改良された
溶解挙動を示した．この明細書の表は、本発明による物
理的混合物即ち脱水ＣＤと活性物質との物理的混合物中
に取り入れられた薬物の溶解挙動と、従来技術によって
即ち、永和ＣＤを使用して得られた対応する物理的混合
物との間の比較を表している。
溶解プロフィールの比較では、本発明による薬剤一脱水
ＣＤｙＡ戒物を使用すると、いかに溶液中に放出された
薬剤濃度が著しく且つ予想以上に大きいかを示している
．その改良は、薬剤が実際不溶である場合に特別、驚く
ほど顕著である．薬剤溶解性が溶液中で包接錯体の形成
によって高まることは広く公知であり、且つ溶液中の薬
剤−ＣＤ錯体は常に速度論的及び熱力学的にその遊離構
成成分と平衡を保っている。一般にこの平衡は活性物質
と錯形戒用試薬即ちＣＤとの間での親和性を示すパラメ
ーターである安定度定数によって定量的に表される．安
定度定数の検出に使用される一般的な方法は、一定温度
でＣＤを添加することによって薬剤の溶解性の変化を検
査することに基づいている． 驚くことに脱水ＣＤを使
用すると、永和ＣＤを使用して得たのと同様に薬剤溶解
度が促進する．それは、極短時間を除いては、以下に示
される短時間溶解速度試験で観察され得る．さらに、本
発明による医薬的組成物で達成された薬剤の増加促進し
た溶解性は、固相に於ける粉体表面積または湿潤性の任
意の変化に呼応することが観測された． 固体物質と液体媒質との間の表面接触は、溶解速度に影
響する重要なパラメーターである．即ち表面積が大きけ
れば大きいほど、溶解が容易になるということである．
脱水ＣＤの使用による溶解速度の一促進は表面積での違
いによらないことが予想外にも明らかとなった．即ち水
和ＣＤと同一表面積を有する脱水ＣＤからなる組戒物は
、より速く且つより良い溶解挙動を示したのである．事
実、両組成物を物理的に混合することによって単に調製
した混合物の溶解性は、組戒物の固有の溶解速度を決定
する回転ディスク方法を使用して研究された／（Ｃｏｒ
ｒｉｇａｎ Ｏ．１． ら ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍ，４，８７（１９６９冫 〉 ，固有溶解速度は永
和ＣＤよりも脱水ＣＤを含む組戒物の方が速かった． 以下の実ＩｆＡ例は本発明をさらに例証する目的の為に
示されたものであり、本発明の範囲を限定するものでは
ない．総ての溶解挙動試験は浸漬条件下、ＵＳＰ ＸＸ
ＩＩ Ｎｏ．２溶解試験（Ｐａｄｄｌｅ Ｍｅｔｈｏｄ
）を用いて行われた．化合物を確認するためにＦＣＥ数
値符号または内部符号を用いた．実施例中、化学名は符
号自身の後に与えられている。百分率は重量２である。
ＣＤｙＡ戒物を使用すると、いかに溶液中に放出された
薬剤濃度が著しく且つ予想以上に大きいかを示している
．その改良は、薬剤が実際不溶である場合に特別、驚く
ほど顕著である．薬剤溶解性が溶液中で包接錯体の形成
によって高まることは広く公知であり、且つ溶液中の薬
剤−ＣＤ錯体は常に速度論的及び熱力学的にその遊離構
成成分と平衡を保っている。一般にこの平衡は活性物質
と錯形戒用試薬即ちＣＤとの間での親和性を示すパラメ
ーターである安定度定数によって定量的に表される．安
定度定数の検出に使用される一般的な方法は、一定温度
でＣＤを添加することによって薬剤の溶解性の変化を検
査することに基づいている． 驚くことに脱水ＣＤを使
用すると、永和ＣＤを使用して得たのと同様に薬剤溶解
度が促進する．それは、極短時間を除いては、以下に示
される短時間溶解速度試験で観察され得る．さらに、本
発明による医薬的組成物で達成された薬剤の増加促進し
た溶解性は、固相に於ける粉体表面積または湿潤性の任
意の変化に呼応することが観測された． 固体物質と液体媒質との間の表面接触は、溶解速度に影
響する重要なパラメーターである．即ち表面積が大きけ
れば大きいほど、溶解が容易になるということである．
脱水ＣＤの使用による溶解速度の一促進は表面積での違
いによらないことが予想外にも明らかとなった．即ち水
和ＣＤと同一表面積を有する脱水ＣＤからなる組戒物は
、より速く且つより良い溶解挙動を示したのである．事
実、両組成物を物理的に混合することによって単に調製
した混合物の溶解性は、組戒物の固有の溶解速度を決定
する回転ディスク方法を使用して研究された／（Ｃｏｒ
ｒｉｇａｎ Ｏ．１． ら ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍ，４，８７（１９６９冫 〉 ，固有溶解速度は永
和ＣＤよりも脱水ＣＤを含む組戒物の方が速かった． 以下の実ＩｆＡ例は本発明をさらに例証する目的の為に
示されたものであり、本発明の範囲を限定するものでは
ない．総ての溶解挙動試験は浸漬条件下、ＵＳＰ ＸＸ
ＩＩ Ｎｏ．２溶解試験（Ｐａｄｄｌｅ Ｍｅｔｈｏｄ
）を用いて行われた．化合物を確認するためにＦＣＥ数
値符号または内部符号を用いた．実施例中、化学名は符
号自身の後に与えられている。百分率は重量２である。
丈遣凱■一
β−シクロデキストリン（約１２１水を含むＨＯｆを、
非一反応性乾燥剤としてシリカゲルの存在下、１３０℃
で８時間軽く脱気した（３０ｎ＋ｍｌｌｇ＞オーブン中
に入れた．冷却後、回収したβ−シクロデキストリン（
８．９６ｇ）をカールフィッシャー分析（含水量１．７
５＄）、元素分析、示差走査熱量計、熱重量分析及びＸ
線回折パターンで検査した． 及販燵ｉ 湿度を制御した条件下で操作し、ＦＣＥ ２４５７８（
２−シアノー３−（１．４−ジヒドロ−１−７ェニルー
（１）一ベンゾチオピラン）−（４．３−Ｃ）一ビラゾ
ールー３−イル）−３−オキソーＮ−フェニルプロパン
アミド） ｌ （０ ．００４４ｍｏ ｌ ）及び実施
例１からの脱水β−シクロデキス１・リン５ｇ（０．０
０４４ｍｏＪ）を、１１５ｍ＋シーブで一緒にふるい、
次いで３０分間タンブラーで混合した．等モルの薬剤／
水和β−シクロデキストリン（１２．１５＄含水量〉の
物理的混合物を比較のために調製した。溶解挙動試験を
各混合物を比較するために行った．試験条件は３７℃、
ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中で１２Ｏｒｐｍであった。
非一反応性乾燥剤としてシリカゲルの存在下、１３０℃
で８時間軽く脱気した（３０ｎ＋ｍｌｌｇ＞オーブン中
に入れた．冷却後、回収したβ−シクロデキストリン（
８．９６ｇ）をカールフィッシャー分析（含水量１．７
５＄）、元素分析、示差走査熱量計、熱重量分析及びＸ
線回折パターンで検査した． 及販燵ｉ 湿度を制御した条件下で操作し、ＦＣＥ ２４５７８（
２−シアノー３−（１．４−ジヒドロ−１−７ェニルー
（１）一ベンゾチオピラン）−（４．３−Ｃ）一ビラゾ
ールー３−イル）−３−オキソーＮ−フェニルプロパン
アミド） ｌ （０ ．００４４ｍｏ ｌ ）及び実施
例１からの脱水β−シクロデキス１・リン５ｇ（０．０
０４４ｍｏＪ）を、１１５ｍ＋シーブで一緒にふるい、
次いで３０分間タンブラーで混合した．等モルの薬剤／
水和β−シクロデキストリン（１２．１５＄含水量〉の
物理的混合物を比較のために調製した。溶解挙動試験を
各混合物を比較するために行った．試験条件は３７℃、
ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中で１２Ｏｒｐｍであった。
結果を表１に示した。
夕ロデキストリン９．５２ｇ（０．００８４ｍｏｌ）を
、１１５ｍシーブで一緒にふるい、次いで１５分間タン
ブラーで混合した．等モルの薬剤／水和β−シクロデキ
ストリン物理的混合物を比較のために調製した．溶解挙
動試験を各混合物について行った．試験条件は３７℃、
ｐＨ７．４のリン酸緩衝液及び１５０ｒｐｍであった．
結果を表２に示す。
、１１５ｍシーブで一緒にふるい、次いで１５分間タン
ブラーで混合した．等モルの薬剤／水和β−シクロデキ
ストリン物理的混合物を比較のために調製した．溶解挙
動試験を各混合物について行った．試験条件は３７℃、
ｐＨ７．４のリン酸緩衝液及び１５０ｒｐｍであった．
結果を表２に示す。
（分） （溶液百分率〉
ｏ ｏ．ｏ ｏ．ｏ１５
１．０ １０．５３０
２．４ １０．８４５
３．７ １０．１６０
５．３ １０．６及東燵工 湿度を制御した条件下で操作し、ＦＣＥ ２４３０４
（６メチレンアンド口スター１，４−ジェンー３，１７
−ジオン）２．４９ｙ（０．００８４ｍｏｌ）及び実施
例１からの脱水β−シ０．０ ３．７ ８．４ １２．９ ２０，８ ２７，９ ４０，７ ５４．４ ０．０ ６．７ １６．０ ２３．２ ３４．２ ４ｌ．８ ５２．４ ６２．５ １：２ ｍｏｌ／ｍａｔ比の薬剤／脱水β−シクロデキ
ストリン物６理的混合物を使用しても、類似水和物に対
し同様に改良された． え龜燵吏 薬剤としてメドロキシプレゲステロン（１７−アセトキ
シー６−メチループレグー４−エンー３．２０−ジオン
）をβ−シクロデキストリンとモル比１：１で使用して
、実施例３と同一手法を利用した．溶解挙動試験を各混
合物を比較して行った．試験条件は３７℃、ナトリウム
ラウリルサルフェート０．０５重量％を水に足したもの
で１００ｒｐ＠であった．結果を表３に示した． 老≦Ｌ （分〉 （溶液百分率） ｏ ｏ．ｏ ｏ．ｏ１
３．１９ ３．０４３
８．４０ ９．２７５
１４．７６ １５．７８ｌ０２８。９１
３２．１９ １５ ４１．５６ ４５．２９３
０ ６３．４２ ６７．７９６０
７６．２４ ８１．９２９０
８６．１０ ８８．２８１２０
８８．７こ ９１．３２１：２ Ｉ
ａｏｌ／論ｏ１比の薬剤／脱水β−シクロデキストリン
の物理著的混合物を用いても類似水和物に対し、同様に
改良された． 犬晃ｎ 薬剤としてテマゼパム（７−クロロ−１．３−ジヒドロ
３−ヒドロキシー１−メチル−５−フェニルー２Ｈ−１
．４−ペンゾージアゼビン−２−オン〉をβ−シクロデ
キストリンとモル比１：１で用いて、実施例３と同様の
手法を利用した． 溶解挙動試験を各混合物を比較するために行った．試験
条件は３７℃のｐＨ７．４のリンＭＭｆｌｌ液で１００
ｒｐｍで行った．結果を表４に示した．（溶液百分率） ０．０ １１．３ ２３．０ ３５．０ ４６．１ ５８，９ ７２．３ ７９．４ ０、０ ２２．７ ３３．９ ４５．８ ５７．７ ７４．２ ８６．８ ９１．８ 夾羞』１［ 湿度を制御した条件で掻作し、ＦＣＥ ２４５７８（
０．００４４ｍｏｌ）２１１及び実施例１がらの脱水β
−シクロデキストリン５ｇ（０．００４４ｍｏｌ）をタ
ンブラーで予め前混合したものを高エネルギーミル中に
入れて２時間粉砕した．得られた粉砕組成物を１１５ｍ
シーブでふるい、次いでタンブラーで混合した。二つの
異なる１：１薬剤／水和β−シクロデキストリン共粉砕
組成物を同一操作条件で比較用に作威した。その一つの
組成物は水和β−シクロデキストリンをそのまま使用し
たもので、もう一つは２時間単に前粉砕した水和β−シ
クロデキストリンを使用したものである． 溶解挙動試験を各混合物を比較するために行った．試験
の条件は、３７℃のｐＨ７．４のリン酸緩衝液で１２Ｏ
ｒｐｍである，結果を表５に示した．蟲」Ｌ 試験の条件は、３７℃のｐｌｌ７．４のリン酸緩衝液で
８０ｒｐｍであった．結果を表６に示す．（分）
（溶液百分率冫ｏ ｏ．ｏ
ｏ．ｏ ｏ．ｏ１５ ６９．８
７９．１ ９１．６３０ ７
９．３ ８２．９ ９０．９４５
８０．４ ８３．４ ９１．６６０
８２．３ ８２．３ ９０．３
Ｘ遣１ 湿度を制御した条件で操作し、予め前混合したグリセオ
フルビン（７−クロロー２゜，４．６−トリメトキシ−
６゛−メチルスビロ１−ペンゾフラン−２（３８）−１
’ ＋２１シクロヘキセン１−３．４゜−ジオン）２．
５ｇ（０．００７０ｍｏｌ＞及び実施例１からの脱水β
−シクロデキストリン７．５ｇ（０．００６６−ｏｆ）
を、高エネルギーミル中で１時間粉砕した．得られた粉
砕組成物を１１５ｍシーブでふるい、次いでタンブラー
で粉砕した． この混合物の溶解挙動試験を、水和β−シクロデキスト
リンとの類似共粉砕組成物と比較した。
１．０ １０．５３０
２．４ １０．８４５
３．７ １０．１６０
５．３ １０．６及東燵工 湿度を制御した条件下で操作し、ＦＣＥ ２４３０４
（６メチレンアンド口スター１，４−ジェンー３，１７
−ジオン）２．４９ｙ（０．００８４ｍｏｌ）及び実施
例１からの脱水β−シ０．０ ３．７ ８．４ １２．９ ２０，８ ２７，９ ４０，７ ５４．４ ０．０ ６．７ １６．０ ２３．２ ３４．２ ４ｌ．８ ５２．４ ６２．５ １：２ ｍｏｌ／ｍａｔ比の薬剤／脱水β−シクロデキ
ストリン物６理的混合物を使用しても、類似水和物に対
し同様に改良された． え龜燵吏 薬剤としてメドロキシプレゲステロン（１７−アセトキ
シー６−メチループレグー４−エンー３．２０−ジオン
）をβ−シクロデキストリンとモル比１：１で使用して
、実施例３と同一手法を利用した．溶解挙動試験を各混
合物を比較して行った．試験条件は３７℃、ナトリウム
ラウリルサルフェート０．０５重量％を水に足したもの
で１００ｒｐ＠であった．結果を表３に示した． 老≦Ｌ （分〉 （溶液百分率） ｏ ｏ．ｏ ｏ．ｏ１
３．１９ ３．０４３
８．４０ ９．２７５
１４．７６ １５．７８ｌ０２８。９１
３２．１９ １５ ４１．５６ ４５．２９３
０ ６３．４２ ６７．７９６０
７６．２４ ８１．９２９０
８６．１０ ８８．２８１２０
８８．７こ ９１．３２１：２ Ｉ
ａｏｌ／論ｏ１比の薬剤／脱水β−シクロデキストリン
の物理著的混合物を用いても類似水和物に対し、同様に
改良された． 犬晃ｎ 薬剤としてテマゼパム（７−クロロ−１．３−ジヒドロ
３−ヒドロキシー１−メチル−５−フェニルー２Ｈ−１
．４−ペンゾージアゼビン−２−オン〉をβ−シクロデ
キストリンとモル比１：１で用いて、実施例３と同様の
手法を利用した． 溶解挙動試験を各混合物を比較するために行った．試験
条件は３７℃のｐＨ７．４のリンＭＭｆｌｌ液で１００
ｒｐｍで行った．結果を表４に示した．（溶液百分率） ０．０ １１．３ ２３．０ ３５．０ ４６．１ ５８，９ ７２．３ ７９．４ ０、０ ２２．７ ３３．９ ４５．８ ５７．７ ７４．２ ８６．８ ９１．８ 夾羞』１［ 湿度を制御した条件で掻作し、ＦＣＥ ２４５７８（
０．００４４ｍｏｌ）２１１及び実施例１がらの脱水β
−シクロデキストリン５ｇ（０．００４４ｍｏｌ）をタ
ンブラーで予め前混合したものを高エネルギーミル中に
入れて２時間粉砕した．得られた粉砕組成物を１１５ｍ
シーブでふるい、次いでタンブラーで混合した。二つの
異なる１：１薬剤／水和β−シクロデキストリン共粉砕
組成物を同一操作条件で比較用に作威した。その一つの
組成物は水和β−シクロデキストリンをそのまま使用し
たもので、もう一つは２時間単に前粉砕した水和β−シ
クロデキストリンを使用したものである． 溶解挙動試験を各混合物を比較するために行った．試験
の条件は、３７℃のｐＨ７．４のリン酸緩衝液で１２Ｏ
ｒｐｍである，結果を表５に示した．蟲」Ｌ 試験の条件は、３７℃のｐｌｌ７．４のリン酸緩衝液で
８０ｒｐｍであった．結果を表６に示す．（分）
（溶液百分率冫ｏ ｏ．ｏ
ｏ．ｏ ｏ．ｏ１５ ６９．８
７９．１ ９１．６３０ ７
９．３ ８２．９ ９０．９４５
８０．４ ８３．４ ９１．６６０
８２．３ ８２．３ ９０．３
Ｘ遣１ 湿度を制御した条件で操作し、予め前混合したグリセオ
フルビン（７−クロロー２゜，４．６−トリメトキシ−
６゛−メチルスビロ１−ペンゾフラン−２（３８）−１
’ ＋２１シクロヘキセン１−３．４゜−ジオン）２．
５ｇ（０．００７０ｍｏｌ＞及び実施例１からの脱水β
−シクロデキストリン７．５ｇ（０．００６６−ｏｆ）
を、高エネルギーミル中で１時間粉砕した．得られた粉
砕組成物を１１５ｍシーブでふるい、次いでタンブラー
で粉砕した． この混合物の溶解挙動試験を、水和β−シクロデキスト
リンとの類似共粉砕組成物と比較した。
（分） （溶液百分率〉
ｏ ｏ．ｏ ｏ．ｏ５
２５．３ ４０．４１０
３５．４ ５２．７１５
４４．０ ５８．３２０
５０．９ ６１．４３０ ５５
．５ ６５．３４５ ６０．６
６８．０６０ ６４．６
７１．３９０ ６８．３
７３．７１２０ ７１．２
７５．０夫蓬１ 湿度を制御した条件で操作し、予めタンブラーで前混合
したＦＣＥ ２４３０４ノ２．４９ｙ（０．００８４ｍ
ｏｌ）及ヒ実施例１がらの脱水β−シクロデキストリン
９．５４９（０．００８４＋＊ｏｌ）を、高エネルギー
ミル中に入れて２時間粉砕した。得られた粉砕組戒物を
１１５ｍシーブでふるい、次いでタンブラーで混合した
．この混合物の溶解挙動試験を水和β−シクロデキスト
リンとの類似共粉砕組成物と比較した。
２５．３ ４０．４１０
３５．４ ５２．７１５
４４．０ ５８．３２０
５０．９ ６１．４３０ ５５
．５ ６５．３４５ ６０．６
６８．０６０ ６４．６
７１．３９０ ６８．３
７３．７１２０ ７１．２
７５．０夫蓬１ 湿度を制御した条件で操作し、予めタンブラーで前混合
したＦＣＥ ２４３０４ノ２．４９ｙ（０．００８４ｍ
ｏｌ）及ヒ実施例１がらの脱水β−シクロデキストリン
９．５４９（０．００８４＋＊ｏｌ）を、高エネルギー
ミル中に入れて２時間粉砕した。得られた粉砕組戒物を
１１５ｍシーブでふるい、次いでタンブラーで混合した
．この混合物の溶解挙動試験を水和β−シクロデキスト
リンとの類似共粉砕組成物と比較した。
試験の条件は、３７℃のｐＨ７．４のリン酸Ｍ街液で１
５０ｒｐ＋ｎであった．結果を表７に示した．ｏ
ｏ．ｏ ｏ．ｏ１
４７．０ ５６．７
３ ６９．０ ７８
．３５ ７７．３
８４．２１０ ８４．２
８９．６１５ ８６．３
９１．０３０ ８９
．５ ９３．９８０
９１．７ ９５．９薬剤と脱水β−シク
ロデキストリン共粉砕組成物との比を１：２ ａ＋ｏｌ
／ｍｏｌで使用しても類似水和物に対し、同様に改良さ
れた． 犬遣ＩＬＬ 実施例３によって調製した等モルのＦＣＥ ２４３０４
２５０ｚｙ／脱水β〜シクロデキストリン物理的混合物
を、圧縮して非分散（くずれない）ディスク（表面積１
．０２ＣＪＩ−２）を得た，等モルの薬剤／水和β−シ
クロデキトリン物理的混合物のディスクを比較のために
同一圧縮圧で調製した． 試験条件は３７℃のｐＨ７．４のリン酸ｉｆ衝液で１０
Ｏｒｐｍであった．結果を表８に示す． 蟲』Ｌ １００ｒｐ−であった．結果を表９に示した。
５０ｒｐ＋ｎであった．結果を表７に示した．ｏ
ｏ．ｏ ｏ．ｏ１
４７．０ ５６．７
３ ６９．０ ７８
．３５ ７７．３
８４．２１０ ８４．２
８９．６１５ ８６．３
９１．０３０ ８９
．５ ９３．９８０
９１．７ ９５．９薬剤と脱水β−シク
ロデキストリン共粉砕組成物との比を１：２ ａ＋ｏｌ
／ｍｏｌで使用しても類似水和物に対し、同様に改良さ
れた． 犬遣ＩＬＬ 実施例３によって調製した等モルのＦＣＥ ２４３０４
２５０ｚｙ／脱水β〜シクロデキストリン物理的混合物
を、圧縮して非分散（くずれない）ディスク（表面積１
．０２ＣＪＩ−２）を得た，等モルの薬剤／水和β−シ
クロデキトリン物理的混合物のディスクを比較のために
同一圧縮圧で調製した． 試験条件は３７℃のｐＨ７．４のリン酸ｉｆ衝液で１０
Ｏｒｐｍであった．結果を表８に示す． 蟲』Ｌ １００ｒｐ−であった．結果を表９に示した。
（分） （ｚｃｇ／ｘｉ）ｏ
ｏ．ｏ ｏ．ｏ２
０．４９ ０．６９４
０．７２ １．１２６
１．０６ １．５２８
１．３２ １．９４１０１．７
１２。２４ １２ １．９７ ２．６
４１４ ２．２９ ３．
０８１６ ２．６３ ３
．５３１８ ２，８６
４．００２０ ３．２０ −
４．４６Ｘ羞』ｕｌ 実施例５により調製された等モルのテマゼパム２５０ｍ
ｇ／脱水β−ＣＤ物理混合物を、圧縮して非分散ディス
クを得た．等モルの薬剤／水和β一ＣＤ物理的混合物の
ディスクを比較のために同一圧縮，圧で調製した． 試験条件は、３７℃のｐＨ７．４のリン酸Ｍ衝液でｏ．
ｏ ｏ．ｏ Ｏ．４７ １．３５ ０．８６ ２．３５ １．３１ ３．１０ １．７０ ３．７２ ２．１７ ４．３３ ２．５８ ４．９１ ３．０６ ５．４６ ３．４２ ６．０８ ３．８４ ６．４８ ４．２４ ７．０３ 犬Ａ劃ｕ上 脱水β−ＣＤ紛体ベッド（約２００１ｇ）を包装して、
Ｎｏｇａｍ ｉら．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ１ｌ
．１７．１４５０（１９６９）による浸透量測定用に液
体浸透装置に入れた．蒸留水の浸透量を時間の関数で検
知し、浸透速度定数を計算した．水和β−ＣＤの浸透度
測定を比較とじて検知した．ユニット重量当たりの浸透
量及び定数去ユ仝 を表１０に示した． 水和β−ＣＤ 脱水β−ＣＤ 浸透量（ｚｊ！／ｇ） ０．０３１ ０．０３５ ０．０４９ ０．０５５ ０．０６Ｇ ０．０８７ ０．０７０ ０．１２２ ０．０８４ ０．１５７ ０．０９７ ０．１９２ ０．１０Ｂ ０．２２７ ０．１１６ ０．２６１ ０．１２Ｂ ０．２９４ ０．１３７ ０．３２８ ０．１４７ ０．３６１ ０．１５４ ０．３８８ ０．１７１ ０．４４８ ０．１９０ ０．５０３ ０．２１０ ０．５６０ ０．２２９ ０。６１２ ０．２６５ ０．７１４ ０．２９９ ０．８１１ ０．３４０ ０．９０３ 時間 （秒） ｌ５ ３０ ４５ ６０ ７５ ９０ １０５ １２０ １３５ １５０ １６５ １８０ ２１０ ２４０ ２７０ ３００ ３６０ ４２０ ４８０ 浸透速度定数 永和シクロデキストリン 脱水シクロデキストリン Ｋ；３．９Ｘ１０−’ｘｌｈｔ Ｋ＝２．ＯＸ１０− ３ｘｉ／ｇ ＸＡ』ｕ１ 物理的混合より得られたテマゼパム／β一ＣＤ １：１
ｍｏｌ／ｍｏｌ（水和及び脱水の両方）の混合物の水浸
透速度を、実施例１１に記載されたように測定した．浸
透量及び定数を表１１に示した． 宍１１ 一マゼバム −ＣＤ 時間 （秒） １５ ３０ ４５ ６０ ９０ １２０ １５０ １８０ ２１０ ２４０ ２７０ ３００ ３３０ ３６０ 浸透速度定数 水和β−ＣＤ 脱水β−ＣＤ 水和β−ＣＤ 脱水β 浸透量（ｘｉ’／ｇ） ０．０５６ ０．０７１ ０．０８９ ０．１０５ ０．１３６ ０．１６５ ０．１９２ ０．２１６ ０．２４１ ０．２６１ ０．２８１ ０．３０１ ０．３１８ ０．３３９ ０．０６８ ０．１１０ ０．１５５ ０．１９９ ０．２９０ ０．３６４ ０．４３２ ０．４９７ ０．５５７ ０．６１８ ０．６７１ ０．７１７ ０．７８６ ０．８０６ Ｋ：４．４Ｘ１０−’ｍｌ／ｙ Ｋ＝２．２Ｘ１０−”ｘｉ／ｔｉ ＣＤ 衷遣』Ｕユ 正確に秤量したテマゼパム（ ７５０ｚｙ）を、脱水β
−ＣＤの種々の量が溶解しているｐＨ５．５（５０ｉｊ
！）の酢酸塩緩衝溶液を含んだフラスコに添加した．蓋
をしたフラスコを３７℃で振蕩した（１２０ｒｐｍ）
，活性物質濃度を予め１５分及び４時間後に枦遇したサ
ンプルをＨＰＬＣで検知した．類似実験を脱水β一ＣＤ
の代わりに水和物を使用して行った．結果を表１２に示
す．去ユｉ ＣＤの ｔ ′の一マゼパムの ０。２５ １．００ ５．００ １０．００ ２０．００ ０．１３１ ０．１３３ ０．１７７ ０．２４９ ０．２８６ ０．４３５ ０．４４２ ０。５８８ ０．８２８ ０．９５１ ０．１４５ ０．１５９ ０．２２１ ０．３１２ ０．４７５ ０．４８２ ０．５２９ ０．７３５ １．０３７ １．５７９ ０．２５ １．Ｏ０ ５．００ １０．００ ２０．００ ０．１３３ ０．１４６ ０．２１２ ０．２９１ ０．４５３ ０．４４２ ０．４８６ ０．７０５ ０．９６８ １．５０６ ０．１４５ ０。１６１ ０．２２４ ０．３０９ ０．４７１ ０．４８２ ０．５３５ ０．７４５ ｔ．ｏｚｓ １ ．５６６ 衷遣』１｛ 類似薬剤β−ＣＤ系と比較しつつ、テマゼバム／脱水β
−ＣＤ １：２ ａ＋ｏｌ／ｍｏｌ物理的混合物を、実
施例１２に従って試験した。試験条件は、３７℃でｐｔ
ｌ５．５の酢酸塩！Ｉ溶液で８０ｒｐ−であった．結果
を表ｌ３に示す。
ｏ．ｏ ｏ．ｏ２
０．４９ ０．６９４
０．７２ １．１２６
１．０６ １．５２８
１．３２ １．９４１０１．７
１２。２４ １２ １．９７ ２．６
４１４ ２．２９ ３．
０８１６ ２．６３ ３
．５３１８ ２，８６
４．００２０ ３．２０ −
４．４６Ｘ羞』ｕｌ 実施例５により調製された等モルのテマゼパム２５０ｍ
ｇ／脱水β−ＣＤ物理混合物を、圧縮して非分散ディス
クを得た．等モルの薬剤／水和β一ＣＤ物理的混合物の
ディスクを比較のために同一圧縮，圧で調製した． 試験条件は、３７℃のｐＨ７．４のリン酸Ｍ衝液でｏ．
ｏ ｏ．ｏ Ｏ．４７ １．３５ ０．８６ ２．３５ １．３１ ３．１０ １．７０ ３．７２ ２．１７ ４．３３ ２．５８ ４．９１ ３．０６ ５．４６ ３．４２ ６．０８ ３．８４ ６．４８ ４．２４ ７．０３ 犬Ａ劃ｕ上 脱水β−ＣＤ紛体ベッド（約２００１ｇ）を包装して、
Ｎｏｇａｍ ｉら．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ１ｌ
．１７．１４５０（１９６９）による浸透量測定用に液
体浸透装置に入れた．蒸留水の浸透量を時間の関数で検
知し、浸透速度定数を計算した．水和β−ＣＤの浸透度
測定を比較とじて検知した．ユニット重量当たりの浸透
量及び定数去ユ仝 を表１０に示した． 水和β−ＣＤ 脱水β−ＣＤ 浸透量（ｚｊ！／ｇ） ０．０３１ ０．０３５ ０．０４９ ０．０５５ ０．０６Ｇ ０．０８７ ０．０７０ ０．１２２ ０．０８４ ０．１５７ ０．０９７ ０．１９２ ０．１０Ｂ ０．２２７ ０．１１６ ０．２６１ ０．１２Ｂ ０．２９４ ０．１３７ ０．３２８ ０．１４７ ０．３６１ ０．１５４ ０．３８８ ０．１７１ ０．４４８ ０．１９０ ０．５０３ ０．２１０ ０．５６０ ０．２２９ ０。６１２ ０．２６５ ０．７１４ ０．２９９ ０．８１１ ０．３４０ ０．９０３ 時間 （秒） ｌ５ ３０ ４５ ６０ ７５ ９０ １０５ １２０ １３５ １５０ １６５ １８０ ２１０ ２４０ ２７０ ３００ ３６０ ４２０ ４８０ 浸透速度定数 永和シクロデキストリン 脱水シクロデキストリン Ｋ；３．９Ｘ１０−’ｘｌｈｔ Ｋ＝２．ＯＸ１０− ３ｘｉ／ｇ ＸＡ』ｕ１ 物理的混合より得られたテマゼパム／β一ＣＤ １：１
ｍｏｌ／ｍｏｌ（水和及び脱水の両方）の混合物の水浸
透速度を、実施例１１に記載されたように測定した．浸
透量及び定数を表１１に示した． 宍１１ 一マゼバム −ＣＤ 時間 （秒） １５ ３０ ４５ ６０ ９０ １２０ １５０ １８０ ２１０ ２４０ ２７０ ３００ ３３０ ３６０ 浸透速度定数 水和β−ＣＤ 脱水β−ＣＤ 水和β−ＣＤ 脱水β 浸透量（ｘｉ’／ｇ） ０．０５６ ０．０７１ ０．０８９ ０．１０５ ０．１３６ ０．１６５ ０．１９２ ０．２１６ ０．２４１ ０．２６１ ０．２８１ ０．３０１ ０．３１８ ０．３３９ ０．０６８ ０．１１０ ０．１５５ ０．１９９ ０．２９０ ０．３６４ ０．４３２ ０．４９７ ０．５５７ ０．６１８ ０．６７１ ０．７１７ ０．７８６ ０．８０６ Ｋ：４．４Ｘ１０−’ｍｌ／ｙ Ｋ＝２．２Ｘ１０−”ｘｉ／ｔｉ ＣＤ 衷遣』Ｕユ 正確に秤量したテマゼパム（ ７５０ｚｙ）を、脱水β
−ＣＤの種々の量が溶解しているｐＨ５．５（５０ｉｊ
！）の酢酸塩緩衝溶液を含んだフラスコに添加した．蓋
をしたフラスコを３７℃で振蕩した（１２０ｒｐｍ）
，活性物質濃度を予め１５分及び４時間後に枦遇したサ
ンプルをＨＰＬＣで検知した．類似実験を脱水β一ＣＤ
の代わりに水和物を使用して行った．結果を表１２に示
す．去ユｉ ＣＤの ｔ ′の一マゼパムの ０。２５ １．００ ５．００ １０．００ ２０．００ ０．１３１ ０．１３３ ０．１７７ ０．２４９ ０．２８６ ０．４３５ ０．４４２ ０。５８８ ０．８２８ ０．９５１ ０．１４５ ０．１５９ ０．２２１ ０．３１２ ０．４７５ ０．４８２ ０．５２９ ０．７３５ １．０３７ １．５７９ ０．２５ １．Ｏ０ ５．００ １０．００ ２０．００ ０．１３３ ０．１４６ ０．２１２ ０．２９１ ０．４５３ ０．４４２ ０．４８６ ０．７０５ ０．９６８ １．５０６ ０．１４５ ０。１６１ ０．２２４ ０．３０９ ０．４７１ ０．４８２ ０．５３５ ０．７４５ ｔ．ｏｚｓ １ ．５６６ 衷遣』１｛ 類似薬剤β−ＣＤ系と比較しつつ、テマゼバム／脱水β
−ＣＤ １：２ ａ＋ｏｌ／ｍｏｌ物理的混合物を、実
施例１２に従って試験した。試験条件は、３７℃でｐｔ
ｌ５．５の酢酸塩！Ｉ溶液で８０ｒｐ−であった．結果
を表ｌ３に示す。
５ ５．３
ＩＱ ９．９
１５ １３．９
２０ １７．２
３０ ２１．６
６０ ２８．９
９０ ３２ ． ２１０．７
ｌ８．４
２２．３
２５．１
２８．６
３３．６
３５６４
夾羞』Ｕ互
テマゼパム／β−ＣＤ １：３論ｏｆ／ｓｏ！物理的混
合物を実施例１２及び１３に従って試験し，結果を表１
４に示した． 宍１± ５ ８，０ １０ １２．７ １５ １６．０ ２０ １９．２ ３０ ２３．４ ６０ ３１．２ ９０ ３５．３ １２．１ １７．７ ２１．０ ２３．７ ２７．２ ３３．１ ３５．４ 配遣』Ｕ生 ＦＣＥ ２４３０４／脱水β−シクロデキストリン（活
性薬剤の２５Ｒｇに対しモル比１：１）
１２０ ｉ＋ｇラクトース
６０ ｍｙＣｒｏｓｐｏｖｉｃｊｏｎｅ
１０ ｍｙ二酸十ケ］の コロ ド懸 液 ０．５ Ｈグリデリ
ルパルミトステアレート
合物を実施例１２及び１３に従って試験し，結果を表１
４に示した． 宍１± ５ ８，０ １０ １２．７ １５ １６．０ ２０ １９．２ ３０ ２３．４ ６０ ３１．２ ９０ ３５．３ １２．１ １７．７ ２１．０ ２３．７ ２７．２ ３３．１ ３５．４ 配遣』Ｕ生 ＦＣＥ ２４３０４／脱水β−シクロデキストリン（活
性薬剤の２５Ｒｇに対しモル比１：１）
１２０ ｉ＋ｇラクトース
６０ ｍｙＣｒｏｓｐｏｖｉｃｊｏｎｅ
１０ ｍｙ二酸十ケ］の コロ ド懸 液 ０．５ Ｈグリデリ
ルパルミトステアレート
Claims (10)
- （１）活性薬剤物質及び該薬剤に対し０．５：１〜１０
：１のモル比であるシクロデキストリンから少なくとも
なる医薬組成物。 - （２）前記シクロデキストリンが薬剤に対し４：１〜１
：１のモル比である請求項１に記載の医薬組成物。 - （３）シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンで
ある請求項１に記載の医薬組成物。 - （４）固体であって且つ含水量が７重量％未満であり、
シクロデキストリンが脱水形である請求項１に記載の医
薬組成物。 - （５）水分が５％未満である請求項１〜４いずれかに記
載の医薬組成物。 - （６）粉末化活性薬剤物質と含水量が５％未満である粉
末化脱水シクロデキストリンを混合することからなる請
求項１に記載の医薬組成物の調製方法。 - （７）シクロデキストリンが脱水β−シクロデキストリ
ンである請求項６に記載の方法。 - （８）前記混合物が、その含水量が７重量％未満である
条件下で粉砕される請求項６または７に記載の方法。 - （９）前記活性薬剤物質及び前記脱水シクロデキストリ
ンが、混合物の含水量が５重量％未満である条件下で混
合される請求項６または７に記載の方法。 - （１０）請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物及
び医薬的に許容可能なキャリヤーまたは希釈剤を含んで
なる医薬配合物。
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|---|---|
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- 1989-09-06 GB GB898920135A patent/GB8920135D0/en active Pending
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- 1990-09-04 GB GB9019236A patent/GB2236252B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-04 IT IT02137090A patent/IT1246445B/it active IP Right Grant
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