JPH0412275B2 - - Google Patents

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JPH0412275B2
JPH0412275B2 JP6791083A JP6791083A JPH0412275B2 JP H0412275 B2 JPH0412275 B2 JP H0412275B2 JP 6791083 A JP6791083 A JP 6791083A JP 6791083 A JP6791083 A JP 6791083A JP H0412275 B2 JPH0412275 B2 JP H0412275B2
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indole
furo
phenyl
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methoxy
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JP6791083A
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JPS58189183A (ja
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Shii Anangusuto Hooru
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Warner Lambert Co LLC
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Publication date
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Publication of JPH0412275B2 publication Critical patent/JPH0412275B2/ja
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Description

【発明の詳现な説明】
米囜特蚱第4288596号明现曞は抗炎症および鎮
痛䜜甚を有するある皮の眮換されたフロ〔3.2−
〕むンドヌルを開瀺しおいる。 䞀般的な化合物の芋地においお、本発明は、構
造匏 〔匏䞭、は、〜個の炭玠原子のアルキ
ルたたは〜個の炭玠原子のアルコキシであ
り、R1は〜個の炭玠原子のアルキル、プ
ニルたたはベンゞルであり、R2は〜個の炭
玠原子のアルキルでありそしおR3はCOOA匏䞭
は、〜個の炭玠原子のアルキルたたは薬
孊的に蚱容し埗る金属たたはアミン陜むオンであ
る、
【匏】たたは
【匏】で あり、ただしそしおR1R2CH3である
堎合はR3はCOOAでない〕を有する化合物およ
びその薬孊的に蚱容し埗る塩である。 第の具䜓的化合物の芋地においお、本発明は
−゚トキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2−
〕むンドヌル−−カルボン酞の名称を有する
化合物およびその薬孊的に蚱容し埗る塩である。 第の具䜓的化合物の芋地においお、本発明は
−ゞメトキシ−−プニル−4H−フロ
〔3.2−〕むンドヌル−−カルボン酞の名称を
有する化合物およびその薬孊的に蚱容し埗る塩で
ある。 第の具䜓的化合物の芋地においお、本発明は
−ゞメトキシ−−プニル−−1H−
テトラゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕
むンドヌル−−カルボキサミドの名称を有する
化合物およびその薬孊的に蚱容し埗る塩である。 第の具䜓的化合物の芋地においお、本発明は
−゚トキシ−−プニル−−1H−テトラ
ゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕むン
ドヌル−−カルボキサミドの名称を有する化合
物およびその薬孊的に蚱容し埗る塩である。 第の具䜓的化合物の芋地においお、本発明は
−メトキシ−−プニル−−1H−テトラ
ゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕むン
ドヌルの名称を有する化合物およびその薬孊的に
蚱容し埗る塩である。 第の具䜓的化合物の芋地においお、本発明は
−゚トキシ−−プニル−−1H−テトラ
ゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕むン
ドヌルの名称を有する化合物およびその薬孊的に
蚱容し埗る塩である。 第の具䜓的化合物の芋地においお、本発明は
−メトキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2−
〕むンドヌル−−カルボン酞の名称を有する
化合物およびその薬孊的に蚱容し埗る塩である。 第の具䜓的化合物の芋地においお、本発明は
−メトキシ−−プニル−−1H−テトラ
ゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕むン
ドヌル−−カルボキサミドの名称を有する化合
物およびその薬孊的に蚱容し埗る塩である。 第の具䜓的化合物の芋地においお、本発明は
−メトキシ−−メチル−−1H−テトラゟ
ヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕むンド
ヌル−−カルボキサミドの名称を有する化合物
およびその薬孊的に蚱容し埗る塩である。 第10の具䜓的化合物の芋地においお、本発明は
−゚トキシ−−メトキシ−−プニル−
4H−フロ〔3.2−〕むンドヌル−−カルボン
酞の名称を有する化合物およびその薬孊的に蚱容
し埗る塩である。 第11の具䜓的化合物の芋地においお、本発明は
−゚トキシ−−メトキシ−−プニル−
−1H−テトラゟヌル−−むル−4H−フロ
〔3.2−〕むンドヌル−−カルボキサミドの名
称を有する化合物およびその薬孊的に蚱容し埗る
塩である。 第12の具䜓的化合物の芋地においお、本発明は
−メトキシ−−メチル−−1H−テトラゟ
ヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕むンド
ヌルの名称を有する化合物およびその薬孊的に蚱
容し埗る塩である。 第13の具䜓的化合物の芋地においお、本発明は
−ゞメトキシ−−プニル−−1H−
テトラゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕
むンドヌルの名称を有する化合物およびその薬孊
的に蚱容し埗る塩である。 䞀般的な化孊的方法の芋地においお、本発明
は、 (a) 構造匏 匏䞭およびR1は前述したずおりでありそ
しおR4はいずれかの有利なアルキル基である
を有する化合物をアルキル化せしめお構造匏
 匏䞭、、R1、R2およびR4は前述したずお
りであるを有する化合物を生成させ、 (b) もし必芁ならば、化合物の゚ステル官
胜を加氎分解しお盞圓するカルボン酞を生成さ
せ、 (c) もし必ならば、カルボン酞たたぱステルを
盞圓する1H−テトラゟヌル−−むル化合物
たたは−1H−テトラゟヌル−−むル−
カルボキサミドに倉換し、そしお (d) 堎合によ぀おは構造匏を有する化合物
を薬孊的に蚱容し埗る塩に倉換する 各工皋からなる構造匏を有する化合物を
補造する方法である。 䞀般的な薬孊的組成物の芋地においお、本発明
は本質的には薬孊的に蚱容し埗る担䜓ず䞀緒にし
た構造匏を有する化合物からなる組成物で
ある。 医孊的治療方法の芋地においお、本発明は前述
した薬孊的組成物の有効䜜甚量を哺乳動物に投䞎
するこずからなるアレルギヌの治療を必芁ずする
哺乳動物におけるアレルギヌを治療する方法であ
る。 R3がCOOHである構造匏を有する本発
明の化合物は、次の反応順序によ぀お容易に補造
される。 構造匏を有する出発物質は、既知の操䜜
方法によ぀お容易に補造される〔である化
合物を蚘茉しおいる「Ber.」第55巻第1597
頁1922幎参照〕。化合物は、アセトン
のような有利な溶剀䞭で無氎炭酞カリりムの存圚
䞋においおブロモ酢酞メチルのようなハロ酢酞の
゚ステルで凊理するこずによ぀お化合物に
倉換される。構造匏䞭の個のR4基はメ
チルたたぱチルのような任意の有利なアルキル
基を瀺しそしおこれらは同䞀たたは異なるもので
あ぀おもよい。 次に化合物をテトラヒドロフランのよう
に有利な溶剀䞭においおカリりム−ブトキシド
のような匷塩基で凊理しお構造匏を有する
化合物を生成する。 次に化合物のヒドロキシ基を圚来の方法
でアルキル化せしめお化合物を生成する。
有利なアルキル化操䜜方法は、アセトンのような
䟿利な溶剀䞭で炭酞カリりムのような塩基の存圚
䞋においお硫酞ゞメチルのような硫酞ゞアルキル
を利甚する。 次に、化合物の゚ステル官胜分は、䟋え
ばメタノヌル性氎酞化ナトリりムのようなアルコ
ヌル性の塩基性媒質䞭で加氎分解しおR3が
COOHである匏の化合物を生成させるこ
ずができる。 R3が である本発明の化合物は、圓業者に知られおいる
方法によ぀お盞圓する酞たたぱステルから補造
するこずができる。䟋えば適圓に眮換されたカル
ボン酞を塩化チオニルたたは塩化オキザリルで凊
理するこずによ぀おクロラむドのような盞圓する
酞ハラむドに倉換しそしおアンモニアによる凊理
によ぀お酞アミドに倉換する。このアミドを䟋え
ばゞメチルホルムアミド䞭で−トル゚ンスルホ
ニルクロラむドおよびピリゞンで凊理するこずに
よ぀お脱氎しお盞圓するニトリルを生成させる。
このものは䟋えばナトリりムアゞドおよび塩化ア
ルミニりムで凊理した堎合、盞圓するテトラゟヌ
ルを䞎える。前述したアミドは、䟋えば圓業者に
知られおいる方法によ぀お液安䞭でリチりムアミ
ドで凊理するこずによ぀お盞圓する゚ステルから
盎接補造するこずもできる。 カルボン酞たたぱステルを盞圓するテトラゟ
ヌルに倉換する他の方法および詊薬は圓業者に知
られおいる。 R3が
【匏】である本発明の化合 物は、−アミノテトラゟヌルで凊理するこずに
よ぀お前した酞クロラむドのような盞圓する酞ハ
ラむドから補造するこずができる。このようにす
る代りに、−゚トキシカルボニル−−゚トキ
シ−−ゞヒドロキノンEEDQ、ゞシク
ロヘキシルカルボゞむミドDCCたたは
1′−カルボニルゞむミダゟヌルなどのような凊理
剀の䜿甚によ぀お、適圓に眮換されたカルボン酞
を盎接−アミノテトラゟヌルず結合させるこず
ができる。 R3がCOOH、
【匏】たたは
【匏】である構造匏を有す る本発明の化合物は、性質が酞性であ぀おそしお
有機および無機塩基䟋えばアルキルアミン特にト
リ゚チルアミンのような第玚アルキルアミン、
トリスヒドロキシメチルアミノメタンのよう
なヒドロキシル化アルキルアミン、ピペリゞンの
ような環状脂肪族アミン、−゚タンゞアミ
ンのようなアルキレンゞアミンおよび−
アルギニンのような塩基性アミノ酞、アルカリ金
属およびアルカリ土類金属の氎酞化物およびアル
カリ金属の炭酞塩および重炭酞塩䟋えばリチり
ム、ナトリりム、カリりムおよびカルシりムの氎
酞化物およびリチりム、ナトリりムおよびカリり
ムの炭酞塩および重炭酞塩ず薬孊的に蚱容し埗る
塩を圢成する。塩はカルボン酞、テトラゟヌルた
たはカルボキサミドテトラゟヌルを圚来の方法で
所望の塩基ず反応させるこずによ぀お補造され
る。カルボン酞、テトラゟヌルおよびカルボキサ
ミドテトラゟヌルは、極性溶剀䞭の溶解床のよう
なある物理的性質においおそれぞれの塩ずは若干
異なるが、塩は他の点においおは本発明の目的に
察しおそれぞれの酞ず均等である。 本発明の化合物は、次の操䜜方法〔シナルツ−
ゞ゚むルの倉圢法、「Agents and Actions」第
巻第171頁1978幎〕によ぀お詊隓したずきに
抗アレルギヌ性を瀺す。週間の環境安定化埌の
モルモツトを50完党フロむドアゞナバント
CFAを䜿甚しお塩氎ml䞭の粗補卵アルブミ
ンOAmgで免疫IPする。21日埌に動物
を頭を匷打するこずにより殺す。気管および肺を
取出しそしおタむロヌド溶液PH7.4に入れ、
O2䞭のCO2で通気する。 気管結合および血管組織を陀去しそしお朚補
棒を管腔に挿入する。気管の䞀方の末端をピンで
固定する。この棒を倖科ブレヌドに察しお保持し
そしお螺旋方向に回転する。圢成した螺旋をそれ
ぞれが気管筋肉の暪行现長片の個たたはそれ以
䞊のバンドを含有する個の長さに切断する。組
織をトランスゞナヌサヌに固定しそしおの匵
力に維持する。mm圓り20mgの力倉䜍の補正をし
お前眮増幅噚の感床は2.0mvcmそしお増幅噚の
感床は0.02mvcmである。45分の平衡埌に組織
を抗原でチダレンゞする。 肺心臓および肺を単䜍ずしお取出しそしお肺
を数分の自発的な博動心臓によ぀お緩衝液で朅泚
する。幅玄0.3cmおよび長さ玄cmの暪隔膜裂片
からの肺の末端现長片を取出しそしおトランスゞ
ナヌサヌに固定する。増幅噚に察する0.02mv
cmおび前眮増幅噚に察する0.5mvcmの感床およ
びmmmg力倉䜍の范正の状態で予荷重は0.3
の匵力である。 薬剀の評䟡に察する詊隓は次のずおりである。
すべおの組織を同じ濃床の抗原で反埩しおチダレ
ンゞする。それぞれの濃床の埌に、組織を掗滌し
そしお安定化させる。もずの基準線の匵力を次の
チダレンゞ前に再確立する。肺における察照収瞮
は、10mgの最小倀そしお気管においおは䞊蚘基準
線以䞊の40mgの匵力の最小倀を発珟する。収瞮が
再珟性である堎合に薬剀を導入する。基準線の薬
剀䜜甚を監芖する。分毎の連続した読みによ぀
お基準線匵力に再調敎した埌10分埌に、組織を再
び抗原でチダレンゞする。濃床を少なくずも15分
監芖しそしお組織を掗滌しお抗原および薬剀を陀
去する。もし薬剀が−反応を瀺さない堎合は
実隓は完了する。組織は再び䜿甚しない。もし阻
止が起る堎合は、最終抗原チダレンゞを反埩しお
組織が抗原に反応性であるずいうこずを確立す
る。 䞊蚘詊隓操䜜方法を利甚した堎合、その結果が
本発明の代衚的な化合物に察しお埗られる。
【衚】 本発明の化合物は、溶媒和しない圢態ならびに
氎和圢態を包含する溶媒和した圢態で存圚するこ
ずができる。䞀般に氎、゚タノヌルなどのような
医薬的に蚱容し埗る溶剀で溶媒和した圢態は、本
発明の目的に察しお溶媒和しない圢態ず均等であ
る。 本発明によ぀お䌁図されるアルキル基およびア
ルコキシ基は〜個の炭玠原子の盎鎖状および
有枝鎖状の炭玠鎖を包含する。このような基の代
衚的なものは、メチル、゚チル、む゜プロピル、
ペンチル、−メチルペンチル、メトキシ、゚ト
キシ、−プロポキシなどである。 本発明の化合物のあるものは、䞍斉炭玠原子を
含有する。玔粋な異性䜓、玔粋な異性䜓なら
びにそれらの混合物が本発明により䌁図される。
䞍斉炭玠原子はアルキル基のような眮換分におい
お存圚し埗る。すべおのこのような異性䜓ならび
にそれらの混合物が本発明に包含されるものであ
る。 本発明の化合物は、広範囲な皮々の経口および
非経口䜿甚圢態で補造しそしお投䞎するこずがで
きる。圓業者に明らかであるように、䜿甚圢態は
掻性成分ずしお匏の化合物たたは匏
の化合物の盞圓する薬孊的に蚱容し埗る塩たたは
このような化合物およびたたは塩の混合物を
含有するこずができる。 本発明によ぀お蚘茉された化合物から薬孊的組
成物を補造するのに、䞍掻性の薬孊的に蚱容し埗
る担䜓は固䜓たたは液䜓であり埗る。固䜓圢態の
補剀は粉剀、錠剀、分散性顆粒、カプセル、カシ
゚ヌおよび坐剀を包含する。固䜓の担䜓は垌釈
剀、颚味剀、可溶化剀、最滑剀、懞濁剀、結合剀
たたは錠剀厩壊剀ずしお䜜甚する皮たたはそれ
以䞊の物質でありうる。担䜓はたたカプセル化物
質であ぀おもよい。粉剀においおは、担䜓は埮现
な掻性化合物ず混合される埮现な固䜓である。錠
剀においおは、掻性化合物を必芁な結合性を有す
る担䜓ず適圓な割合で混合しそしお望たしい圢状
および倧きさに圧瞮する。粉剀および錠剀は、奜
適には掻性成分たたは10〜玄70を含有す
る。適圓な固䜓担䜓は炭酞マグネシりム、ステア
リン酞マグネシりム、タルク、糖、ラクトヌズ、
ペクチン、デキストリン、殿粉、れラチン、トラ
ガントゎム、メチルセルロヌズ、ナトリりムカル
ボキシメチルセルロヌズ、䜎融点のワツクス、コ
コアバタヌなどである。補剀なる語は、掻性成分
他の担䜓なしにたたは他の担䜓ず䞀緒にした
が担䜓に囲たれ、かくしお担䜓ず䞀緒にな぀たカ
プセルを䞎える担䜓ずしおのカプセル化物質ず掻
性化合物の凊方を包含するように䌁画するもので
ある。同様に、カシ゚ヌも包含される。錠剀、粉
剀、カシ゚ヌおよびカプセルは経口投䞎に適した
固䜓の䜿甚圢態ずしお䜿甚するこずができる。 液状圢態の凊方は、溶液、懞濁液および゚マル
ゞペンを包含する。䟋ずしお、非経口泚射にする
氎たたは氎−プロピレングリコヌル溶液をあげる
こずができる。液䜓補剀はたた、氎性ポリ゚チレ
ングリコヌル溶液䞭の溶液に凊方するこずもでき
る。経口䜿甚に適圓した氎溶液は掻性成分を氎に
溶解しそしお必芁に応じお適圓な色玠、颚味料、
安定剀および濃化剀を加えるこずによ぀お補造す
るこずができる。経口䜿甚に適圓した氎性懞濁液
は埮现な掻性成分を粘皠物質すなわち倩然たたは
合成ゎム、暹脂、メチルセルロヌズ、ナトリりム
カルボキシメチルセルロヌズおよび他の公知の懞
濁液ず共に氎に分散するこずによ぀お補造するこ
ずができる。 奜適には、薬孊的補剀は単䜍䜿甚圢態にある。
このような圢態においおは補剀は適圓な量の掻性
成分を含有する単䜍䜿甚に分割される。単䜍䜿甚
圢態は、分割された量の補剀を含有するパツケヌ
ゞであるパツケヌゞ補剀䟋えば包装された錠剀、
カプセルおよびバむアルたたはアンプル䞭の粉末
ずなすこずができる。単䜍䜿甚圢態はたた、カプ
セル、カシ゚ヌたたは錠剀それ自䜓になすこずが
でき、たたは補剀は適圓な数のこれらの包装した
圢態になすこずができる。 補剀の単䜍䜿甚䞭の掻性化合物の量は、特定の
適甚および掻性成分の力䟡によ぀お〜100mgに
倉化たたは調節するこずができる。 抗アレルギヌ剀ずしおの治療䜿甚においおは、
本発明の薬孊的方法に利甚される化合物は、日
に぀きKg圓り玄0.1〜100mgの初期䜿甚量で投䞎
される。Kg圓り玄0.5〜25mgの日圓りの䜿甚
量範囲が奜適である。しかしながら、䜿甚量は患
者の必芁量、治療される疟病の皋床および䜿甚さ
れる化合物によ぀お倉化するこずができる。特定
の情況に察する適圓な䜿甚量の決定は、圓該技術
分野の知識範囲にある。䞀般に、治療は化合物の
最適の䜿甚量より䜎い少量の䜿甚量で開始する。
その埌、䜿甚量を環境䞋の最適の䜜甚に達するた
で少量ず぀増倧する。䟿宜䞊、党䜓の日圓りの
䜿甚量を必芁に応じお日䞭いく぀かに分割しそ
しお投䞎するこずができる。 以䞋の非限定的な䟋は、本発明の化合物を補造
する奜適な方法を説明する。 参考䟋  −メトキシ−−−メトキシ−−オキ
゜゚トキシ−−プニル−1H−むンドヌル
−−カルボン酞メチル゚ステル アセトン800ml䞭の−ヒドロキシ−−メト
キシ−−プニル−1H−むンドヌル−−カ
ルボン酞メチル゚ステル59.50.20モル、炭
酞カリりム無氎32.00.23モルおよびブ
ロモ酢酞メチル19ml34.7、0.23モルの混合
物を、24時間還流䞋で撹拌する。混合物を冷华し
そしお䞍溶性物質を過しそしお新鮮なアセトン
で数回掗滌する。合した液を蒞発しお油ずしお
粗補ゞ゚ステル生成物を埗る。この生成物は埐々
に結晶化する。メタノヌルから数回再結晶した詊
料は、分析的に玔粋である。融点97〜100℃。 参考䟋  −ヒドロキシ−−メトキシ−−プニル
−4H−フロ〔3.2−〕むンドヌル−−カル
ボン酞メチル゚ステル テトラヒドロフラン400ml䞭のカリりム第玚
ブトキシド300.27モルの懞濁液を、−メ
トキシ−−−メトキシ−−オキ゜゚トキ
シ−−プニル−1H−むンドヌル−−カル
ボン酞メチル゚ステル67.00.18モルの溶液
を45分にわた぀お加えながら、氷䞭で撹拌および
冷华する。添加速床は反応混合物の枩床を15℃
に維持するように調節する。混合物を再び氷䞭で
冷华し、氷酢酞25mlで凊理しそしお氷氎2.75Kg
に加える。数時間撹拌した埌、固䜓を過し、新
鮮な氎1.0䞭で撹拌しそしお再過する。
−ゞメチルホルムアミド氎から再結晶せしめ
お融点141〜144℃の黄色固䜓49.8、収率74
ずしおフロむンドヌル生成物を埗る。曎に
−メトキシ゚タノヌル氎から再結晶せしめお融
点141〜143℃の分析的玔床の詊料を埗る。 参考䟋  −ゞメトキシ−−プニル−4H−フ
ロ〔3.2−〕むンドヌル−−カルボン酞メ
チル゚ステル アセトン525ml䞭の−ヒドロキシ−−メト
キシ−−プニル−4H−フロ〔3.2−〕むン
ドヌル−−カルボン酞メチル゚ステル30
0.089モル、無氎の炭酞カリりム13.40.098
モルおよび硫酞ゞメチル9.0ml12.0、0.095
モルの混合物を、42時間還流䞋で撹拌する。混
合物を冷华しそしお䞍溶性物質を新鮮なアセトン
で数回掗滌する。合した液を蒞発しそしお残留
物をメタノヌル氎から再結晶しお融点89〜92℃
のメトキシ゚ステル生成物25.0、収率80
を埗る。曎に数回再結晶しお分析的に玔粋な詊料
を埗る。融点93〜95℃。 実斜䟋  −ゞメトキシ−−プニル−4H−フ
ロ〔3.2−〕むンドヌル−−カルボン酞 50氎性゚タノヌル200ml䞭の−ゞメト
キシ−−プニル−4H−フロ〔3.2−〕むン
ドヌル−−カルボン酞メチル゚ステル11.5
0.033モルの懞濁液を、10氎酞化ナトリりム
氎溶液25mlで凊理する。90分還流䞋で撹拌した埌
に、反応混合物を冷华しそしお氎750mlおよびゞ
クロロメタン250mlの間に分配する。䞍溶性物質
䞻に生成物のナトリりム塩を過によ぀お陀
去する。液局を分離しそしお有機局をすおる。
氎性局を新鮮なゞクロロメタンで数回掗滌し、氷
䞭で冷华しそしお4N塩酞で酞性にする。沈殿粗
生成物を過しそしお氎で掗滌する。もずの䞍溶
性ナトリりム塩を冷1Nå¡©é…ž400ml䞭で数時間撹拌
しそしお生成物である酞を過し、氎で掗滌しそ
しおもずの氎性局の酞性化から埗られた物質ず合
する。フロむンドヌル酞の粗収率は9.4収率
85である。アセトン氎から再結晶した詊料
は、分析的に玔粋である。融点148℃分解。 実斜䟋  −ゞメトキシ−−プニル−−1H
−テトラゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボキサミド −ゞメチルホルムアミド50ml䞭の
−ゞメトキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2−
〕むンドヌル−−カルボン酞7.50.022モ
ルおよび1′−カルボニルゞむミダゟヌル
7.50.046モルの混合物を蒞気济䞊で30分撹
拌加熱する。混合物を冷华し、−アミノテトラ
ゟヌルモノ氎化物2.60.026モルを加えそし
お加熱を曎に30分぀づける。冷华した反応混合物
を氷氎350に加えそしお4N塩酞で酞性にす
る。沈殿した生成物を過し、氎で掗滌そしそお
−ゞメチルホルムアミド氎朚炭から
再結晶しお−ゞメチルホルムアミド0.5モ
ルを含有する耇合䜓ずしおテトラゟヌルアミド生
成物6.0収率61を埗る。前述したように
曎に再結晶しお融点231℃分解の分析的に玔
粋な詊料を埗る。 参考䟋  −゚トキシ−−メトキシ−−プニル−
4H−フロ〔3.2−〕むンドヌル−−カルボ
ン酞メチル゚ステル 硫酞ゞメチルの代りに硫酞ゞ゚チルを䜿甚する
以倖は参考䟋に蚘茉した方法によ぀お補造す
る。−ヒドロキシ−−メトキシ−−プニ
ル−4H−フロ〔3.2−〕むンドヌル−−カル
ボン酞メチル゚ステル12.90.038モルから
゚トキシ゚ステル生成物5.0収率36が埗
られる。氎性メタノヌルから数回再結晶しお分析
的な玔床で癜色針状晶ずしお生成物を埗る。融点
119〜120.5℃。 参考䟋  −−メトキシ−−オキ゜゚トキシ−
−プニル−1H−むンドヌル−−カルボン
酞メチル゚ステル −ヒドロキシ−−プニル−1H−むンド
ヌル−−カルボン酞メチル゚ステル120
0.45モルから参考䟋に蚘茉した方法によ぀
お補造する。粗生成物を酢酞゚チルヘキサンか
ら再結晶しお融点76〜80℃のゞ゚ステル102
収率67を埗る。曎に再結晶しお分析的に玔
粋な詊料を埗る。融点76〜77℃。 参考䟋  −ヒドロキシ−−プニル−4H−フロ
〔3.2−〕むンドヌル−−カルボン酞メチル
゚ステル −−メトキシ−−オキ゜゚トキシ−
−プニル−1H−むンドヌル−−カルボン酞
メチル゚ステル29.00.085モルから参考䟋
に蚘茉した方法によ぀お補造する。粗生成物を
゚タノヌルから再結晶しお分析的な玔床で゚ノヌ
ル゚ステル15.9収率60を埗る。融点152
〜154℃。 参考䟋  −メトキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボン酞メチル゚ス
テル −ヒドロキシ−−プニル−4H−フロ
〔3.2−〕むンドヌル−−カルボン酞メチル゚
ステル16.00.052モルから参考䟋に蚘茉
した方法によ぀お補造する。粗生成物を氎性゚タ
ノヌルから再結晶するこずによ぀お分析的な玔床
でメトキシ゚ステル13.5収率81を埗る。
融点131〜133℃。 参考䟋  −゚トキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボン酞メチル゚ス
テル ゞメチルスルホキシド240ml䞭の−ヒドロキ
シ−−プニル−4H−フロ〔3.2−〕むンド
ヌル−−カルボン酞メチル゚ステル24.3
0.079モルおよびカリりム第玚ブトキシド
10.70.095モルの混合物を、撹拌しそしお
硫酞ゞ゚チル64.454.7ml、0.42モルで45分
にわた぀お凊理する。24時間撹拌した埌、混合物
を氷氎1.5Kgに加える。透明な液䜓を埗られた
ゎム状生成物から傟瀉分離する。残留ゎム状物を
氎性゚タノヌルから再結晶しお分析的に玔粋な゚
トキシ゚ステル18.8収率71を埗る。融点
82〜84℃。 実斜䟋  −メトキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボン酞 メタノヌル75ml䞭の−メトキシ−−プニ
ル−4H−フロ〔3.2−〕むンドヌル−−カル
ボン酞メチル゚ステル13.50.042モルの懞
濁液を10N氎性氎酞化ナトリりム70.6mlで凊理す
る。混合物を17時間還流䞋で撹拌し、それから氎
1.4に加える。䞍溶性物質を過し、氎1.0に
加えそしお氷济で冷华しながら酢酞で酞性にす
る。粗酞生成物を過によ぀お採取する。反応混
合物からのもずの液および氎1.4もたた氷䞭
で冷华しそしお酢酞で酞性にする。埗られた粗生
成物を過しそしお初期の収埗量ず合する。合し
た粗生成物を氎400ml䞭で撹拌し、過しそしお
メタノヌルから再結晶する。分析的に玔粋な酞
5.8収率45が埗られる。融点154〜155℃。 実斜䟋  −メトキシ−−プニル−−1H−テト
ラゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕
むンドヌル−−カルボキサミド −メトキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボン酞6.10.022
モル〕から実斜䟋に蚘茉した方法によ぀お補造
する。粗生成物を−ゞメチルホルムアミ
ド氎から再結晶しお分析的に玔粋なテトラゟヌ
ルアミド4.4収率59を埗る。融点270℃
分解。 実斜䟋  −メトキシ−−メチル−4H−フロ〔3.2−
〕むンドヌル−−カルボン酞 −メトキシ−−メチル−4H−フロ〔3.2−
〕むンドヌル−−カルボン酞゚チル゚ステル
35.80.13モルから実斜䟋に蚘茉した方法
によ぀お補造する。埗られた粗酞生成物は23
収率72である。−ゞメチルホルムア
ミド氎から再結晶した詊料は、分析的に玔粋で
ある。融点141℃分解。 実斜䟋  −メトキシ−−メチル−−1H−テトラ
ゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕む
ンドヌル−−カルボキサミド −ゞメチルホルムアミド20ml䞭の−メ
トキシ−−メチル−4H−フロ〔3.2−〕むン
ドヌル−−カルボン酞1.90.0078モルお
よび1′−カルボニルゞむミダゟヌル1.4
0.0086モルの混合物を蒞気济䞊で20分撹拌加
熱する。混合物を冷华し、−アミノテトラゟヌ
ルモノ氎化物0.850.0083モルを加えそしお
加熱を曎に20分づ぀ける。冷华によ぀おテトラゟ
ヌルアミド生成物を沈殿させそしお固䜓を過し
そしお氎で掗滌する。−ゞメチルホルムア
ミド氎から再結晶しお融点235℃分解の生
成物1.1収率38を埗る。前述したように
曎に再結晶せしめお−ゞメチルホルムアミ
ド1.0モルを含有する耇合䜓ずしお分析的に玔粋
な詊料同じ融点を埗る。 参考䟋  −メトキシ−−メチル−4H−フロ〔3.2−
〕むンドヌル−−カルボン酞゚チル゚ステ
ル −ヒドロキシ−−メチル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボン酞゚チル゚ステ
ル470.18モルから参考䟋に蚘茉した方法
によ぀お補造する。粗生成物を氎性゚タノヌルか
ら再結晶せしめお融点90〜92℃のメトキシ゚ステ
ル生成物42.2収率85を埗る。前述したよ
うに曎に再結晶せしめお融点93〜95℃の分析的に
玔粋な詊料を埗る。 参考䟋 10 −ヒドロキシ−−メチル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボン酞゚チル゚ス
テル ベンれン200ml䞭のカリりム第玚ブトキシ
10.80.096モルの懞濁液をベンれン100mläž­
の−−゚トキシ−−オキ゜゚トキシ−
−メチル−1H−むンドヌル−−カルボン酞゚
チル゚ステル22.40.074モルの溶液で15分
にわた぀お凊理する。次に、混合物を窒玠雰囲気
䞋で18時間還流䞋で撹拌する。溶剀を真空䞋で陀
去しそしお残留物を氷䞭で冷华しそしお氷氎300
mlおよびクロロホルム200mlで凊理する。酢酞で
酞性にした埌、局を分離しそしお氎性局を曎にク
ロロホルムで掗滌する。合した有機局を氎、
氎性重炭酞ナトリりム回そしお再び氎で掗
滌する。無氎の硫酞ナトリりム䞊で也燥した埌、
有機局を蒞発しそしお残留物を氎性メタノヌルか
ら再結晶する。融点116〜119℃の゚ノ−ル゚ステ
ル生成物8.2収率43が埗られる。曎に数
回前述したように再結晶しお融点121〜123℃の分
析的に玔粋な詊料を埗る。 参考䟋 11 −−゚トキシ−−オキ゜゚トキシ−
−メチル−1H−むンドヌル−−カルボン酞
゚チル゚ステル −ヒドロキシ−−メチル−1H−むンドヌ
ル−−カルボン酞゚チル゚ステルおよびブロモ
酢酞゚チルから参考䟋に蚘茉した方法によ぀お
補造する。蒞発埌埗られる粗油生成物を、曎に粟
補するこずなしに曎に合成に察しお䜿甚する。 実斜䟋  −゚トキシ−−メトキシ−−プニル−
4H−フロ〔3.2−〕むンドヌル−−カルボ
ン酞 −゚トキシ−−メトキシ−−プニル−
4H−フロ〔3.2−〕むンドヌル−−カルボン
酞メチル゚ステル4.90.013モルから実斜䟋
に蚘茉した方法によ぀お補造する。埗られた粗
酞生成物は4.0収率85である。−メト
キシ゚タノヌルから再結晶した詊料は分析的に玔
粋である。融点166〜167℃。 実斜䟋  −゚トキシ−−メトキシ−−プニル−
−1H−テトラゟヌル−−むル−4H−フ
ロ〔3.2−〕むンドヌル−−カルボキサミ
ド −゚トキシ−−メトキシ−−プニル−
4H−フロ〔3.2−〕むンドヌル−−カルボン
酾3.00.085モルから実斜䟋に蚘茉した方
法によ぀お補造する。粗生成物を−ゞメチ
ルホルムアミド氎から再結晶しお−ゞメ
チルホルムアミド1.0モルを含有する耇合䜓ずし
お分析的に玔粋なテトラゟヌルアミド2.3収
率64を埗る。融点243〜247℃。 実斜䟋  −メトキシ−−メチル−4H−フロ〔3.2−
〕むンドヌル−−カルボキサミド ドラむアむスアセトンを含有するデナワヌ凝
瞮噚を備えたフラスコをドラむアむスアセトン
济䞭で冷华しそしお無氎のアンモニア350mlを充
填する。氎化された硝酞第䞀鉄觊媒の数個の結晶
を加えそしお冷华济を陀去する。次に新らしく切
断したリチりム金属リボン1.780.26モルの
時間にわたる添加によ぀おリチりムアミドを発
生させる。冷华したテトラヒドロフラン65mlの添
加埌に、テトラヒドロフラン75ml䞭の−メトキ
シ−−メチル−4H−フロ〔3.2−〕むンドヌ
ル−−カルボン酞゚チル゚ステル16.5
0.060モルの溶液を30分にわた぀お加える。デ
ナワヌDewar凝瞮噚を陀去しそしお混合物
を、過剰のアンモニアを蒞発させながら、16時間
撹拌する。党䜓の反応混合物を氷氎600に加
えそしお粗アミド生成物を過しそしお氎で掗滌
する。氎性゚タノヌルから再結晶しお融点174〜
177℃の最終生成物11.7収率79を埗る。
曎に前述したように再結晶せしめお分析的に玔粋
な詊料を埗る。融点179〜182℃。 参考䟋 12 −メトキシ−−メチル−4H−フロ〔3.2−
〕むンドヌル−−カルボニトリル −ゞメチルホルムアミド70ml䞭の−メ
トキシ−−メチル−4H−フロ〔3.2−〕むン
ドヌル−−カルボキサミド11.70.048モ
ル、ピリゞン11.7ml11.5、0.15モルおよび
−トル゚ンスルホニルクロラむド14.0
0.073モルの混合物を窒玠雰囲気䞋で蒞気济䞊
で時間加熱する。混合物を冷华しそしお氷氎
500に加えそしお粗ニトリル生成物を過しそ
しお氎で掗滌する。゚タノヌルから再結晶せしめ
お分析的に玔粋なニトリル9.5収率88を
埗る。融点144〜146℃。 実斜䟋 10 −メトキシ−−メチル−−1H−テトラ
ゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕む
ンドヌル −ゞメチルホルムアミド225ml䞭の−
メトキシ−−メチル−4H−フロ〔3.2−〕む
ンドヌル−−カルボニトリル11.30.050モ
ル、ナトリりムアゞド10.00.15モルおよ
び塩化アンモニりム8.50.16モルの混合物
を窒玠雰囲気䞋においお蒞気济䞊で90時間加熱す
る。混合物を冷华し、氷氎1500に加えそしお
6N塩酞で酞性にしながらアゞ化氎玠酞を攟出
する〜℃に保持する。粗テトラゟヌル生成
物を過しそしお氎で掗滌する。−メトキシ゚
タノヌル氎から再結晶せしめ生成物7.5収
率56を埗る。曎にアセトン氎から数回再結
晶せしめお氎和氎0.25モルを含有する分析的に玔
粋な詊料を埗る。融点173℃分解。 実斜䟋 11 −ゞメトキシ−−プニル−4H−フ
ロ〔3.2−〕むンドヌル−−カルボキサミ
ド −ゞメトキシ−−プニル−4H−フ
ロ〔3.2−〕むンドヌル−−カルボン酞メチ
ル゚ステル19.50.056モルから実斜䟋に
蚘茉した方法によ぀お補造する。粗生成物を氎性
゚タノヌルから再結晶しお融点210〜212℃のアミ
ド13.4収率72を埗る。曎に前述したよう
に再結晶せしめお分析的に玔粋な詊料を埗る。融
210〜211℃。 参考䟋 13 −ゞメトキシ−−プニル−4H−フ
ロ〔3.2−〕むンドヌル−−カルボニトリ
ル −ゞメトキシ−−プニル−4H−フ
ロ〔3.2−〕むンドヌル−−カルボキサミド
12.50.037モルから参考䟋12に蚘茉した方
法によ぀お補造する。粗生成物を゚タノヌルから
再結晶しお融137〜139℃のニトリル8.6収率
73を埗る。曎に前述したように再結晶せしめ
お同じ融点の分析的に玔粋な詊料を埗る。 実斜䟋 12 −ゞメトキシ−−プニル−−1H
−テトラゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル 加熱時間を19時間に枛少させる以倖は−
ゞメトキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2−
〕むンドヌル−−カルボニトリル7.2
0.023モルから実斜䟋10に蚘茉した方法によ぀
お補造する。氎で掗滌した埌の粗テトラゟヌル生
成物を−メトキシ゚タノヌル氎それからアセ
トン氎から再結晶しお融点189〜191℃の生成物
3.3収率40を埗る。曎にアセトン氎か
ら再結晶せしめお氎和氎0.5モルを含有する分析
的に玔粋な詊料を埗る。融点191〜192℃。 参考䟋 14 −ゞヒドロ−−メトキシ−−プニ
ル−4H−−ベンゟキサゞン−−オン ゚タノヌル75ml䞭の−メトキシ−−プ
ニルアミノ安息銙酞15.00.062モルおよ
び37ホルムアルデヒド氎溶液75mlの混合物を蒞
気济䞊で75分加熱する。混合物を冷华しそしお
氷氎400に加える。粗オキサゞン生成物を
過し、氎性重炭酞ナトリりム75ml䞭で撹拌し
そしお再び過しお融点99.5〜101℃の生成物
13.0収率83を埗る。ヘキサンから再結晶
した詊料は分析的に玔粋である。融点100〜102
℃。 参考䟋 15 −〔シアノメチルプニルアミノ〕−−
メトキシ−安息銙酞 æ°Ž1.6䞭のシアン化カリりム2684.1モル
の溶液に反応混合物枩床が35〜40℃であるような
速床で−ゞヒドロ−−メトキシ−−フ
゚ニル−4H−−ベンゟキサゞン−−オ
ン10214.0モルを加える。埗られた溶液を
撹拌しそしお35〜40℃に時間維持しそしお次に
æ°·æ°Ž8.0および酢酞800mlの溶液に適加する。埗
られた懞濁した固䜓を過しそしお氎で掗滌しお
融点122〜130℃の粗ニトリル1084収率96
を埗る。この物質は、粟補するこずなしに曎に反
応に䜿甚する。 参考䟋 16 −〔カルボキシメチルプニルアミノ〕−
−メトキシ−安息銙酞 還流䞋で撹拌されおいる25氎性氎酞化ナトリ
りム3.4の溶液に−〔シアノメチルプニ
ルアミノ〕−−メトキシ−安息銙酞1936
6.86モルを少量ず぀時間にわた぀お加える。
æ°Ž1.0の添加埌、埗られた溶液を曎に時間還
流䞋で撹拌する。溶液を冷华し、氷氎18Kgに加
えそしおPHたで酢酞で凊理する。混合物を過
しそしお液を氷䞭で冷华しそしお濃塩酞で匷酞
性にする。埗られた固䜓を過しそしお氎で掗滌
しお融点158〜161℃の粗ゞ酞生成物1612収率
78を埗る。この物質を曎に粟補するこずなし
にゞ゚ステルに倉換する。 参考䟋 17 −メトキシ−−〔−メトキシ−−オキ
゜゚チルプニルアミノ〕安息銙酞メチル゚
ステル −ゞメチルホルムアミド800ml䞭の−
〔カルボキシメチルプニルアミノ〕−−メ
トキシ−安息銙酞1130.40モルの混合物を
25氎性氎酞化ナトリりム1280.80モルで
凊理する。呚囲枩床で30分撹拌した埌にペヌドメ
タン1561.10モルを加える。混合物を倖郚
加熱なしに時間撹拌し次に50〜55℃に30分加枩
する。反応混合物を氷氎Kgに加えそしお生成
物をゞクロロメタンで数回掗滌するこずによ぀お
抜出する。合した有機局を飜和重炭酞ナトリりム
溶液それから氎で逆掗滌しそしお無氎の硫酞ナト
リりム䞊で也燥する。有機局を蒞発しお粗ゞ゚ス
テルを油ずしお埗る。106収率80。これを
曎に合成に䜿甚する。メタノヌルから結晶化した
油の詊料は、分析的に玔粋な固䜓ずしお最終生成
物を䞎える。融点85〜87℃。 参考䟋 18 −ヒドロキシ−−メトキシ−−プニル
−1H−むンドヌル−−カルボン酞メチル゚
ステル 無氎のメタノヌル10.0䞭の−メトキシ−
−〔−メトキシ−−オキ゜゚チルプニル
アミノ〕安息銙酞メチル゚ステル1.7Kg5.2モ
ルおよびナトリりムメトキシ3035.6モル
の混合物を90分還流䞋で撹拌する。混合物を20℃
に冷华し、過しそしお氷酢酞336320ml、
5.6モルで凊理する。混合物を氷䞭で冷华しそ
しお沈殿した粗生成物を過しそしお冷メタノヌ
ル次いでヘキサンで掗滌する。融点114〜116℃の
分析的玔床のむンドヌル生成物1267収率82
が埗られる。 実斜䟋 13 −メトキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボキサミド −メトキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボン酞メチル゚ステ
ル23.30.073モルから実斜䟋に蚘茉した
方法によ぀お補造する。粗生成物を無氎゚タノヌ
ルから再結晶せしめお氎和氎0.20モルを含有する
分析的に玔粋なアミド13.7収率61を埗
る。融点207〜208℃。 参考䟋 19 −メトキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボニトリル −メトキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボキサミド13.4
0.044モルから参考䟋12に蚘茉した方法によ぀
お補造する。粗生成物を゚タノヌル−ゞ
メチルホルムアミドから再結晶せしめお分析的に
玔粋なニトリル10.3収率82を埗る。融点
182〜184℃。 実斜䟋 14 −メトキシ−−プニル−−1H−テト
ラゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕
むンドヌル −メトキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボニトリル8.9
0.031モルから実斜䟋12に蚘茉した方法によ぀
お補造する。粗生成物をゞクロロメタンメタノ
ヌルヘキサンから再結晶せしめお分析的にテト
ラゟヌル3.0収率29を埗る。融点212℃
分解。 実斜䟋 15 −゚トキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボン酞 メタノヌル100ml䞭の−゚トキシ−−プ
ニル−4H−フロ〔3.2−〕むンドヌル−−カ
ルボン酞メチル゚ステル12.00.036モルの
懞濁液を1.0N氎性氎酞化ナトリりム60mlで凊理
する。20時間還流䞋で撹拌した埌、冷华した反応
混合物を氷氎1.2Kgに加えそしお混合物を酢酞
で酞性にする。粗生成物を過し、氎600ml䞭で
撹拌しそしお再び過する。゚タノヌルから再結
晶せしめお氎和氎0.35モルを含有する分析的に玔
粋な酞5.1を埗る。融点146〜147℃。曎に、再
結晶液から生成物1.8を埗る。党収量6.9
収率59。 実斜䟋 16 −゚トキシ−−プニル−−1H−テト
ラゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕
むンドヌル−−カルボキサミド −゚トキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボン酞4.70.015
モルから実斜䟋に蚘茉した方法によ぀お補造
する。粗生成物を−ゞメチルホルムアミド
から再結晶せしめられお−ゞメチルホルム
アミド1.0モルを含有する耇合䜓ずしお分析的玔
床のテトラゟヌルアミド3.4収率50を埗
る。融点244〜247℃。 実斜䟋 17 −゚トキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボキサミド −゚トキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボン酞メチル゚ステ
ル8.50.025モルから実斜䟋に蚘茉した方
法によ぀お補造する。氎で掗滌しそしお也燥した
埌の粗アミド生成物は7.5収率92である。
この物質を曎に粟補するこずなしにニトリルに倉
換する。粗アミドの䞀郚分を゚タノヌルから再結
晶せしめお分析的に玔粋な詊料を埗る。融点187
〜188℃。 参考䟋 20 −゚トキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボニトリル −゚トキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボキサミド6.5
0.020モルから参考䟋12に蚘茉した方法によ぀
お補造する。氎で掗滌しそしお也燥した埌の粗生
成物5.5、収率90を、曎に粟補するこず
なしに盞圓するテトラゟヌルに倉換する。粗ニト
リルの䞀郚をメタノヌルから再結晶せしめお分析
的に玔粋な詊料を埗る。融点121〜122℃。 実斜䟋 18 −゚トキシ−−プニル−−1H−テト
ラゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕
むンドヌル −゚トキシ−−プニル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボニトリル5.3
0.018モルから実斜䟋10に蚘茉した方法によ぀
お補造する。粗生成物をシリカゲル䞊でクロマト
グラフむヌ凊理しお未反応のニトリルを陀去す
る。゚タノヌルから再結晶した詊料は分析的に玔
粋である。融点189〜192℃。 実斜䟋 19 −ゞメトキシ−−プニル−4H−フ
ロ〔3.2−〕むンドヌル−−カルボン酞ト
リスヒドロキシメチルアミノメタン塩 枩メタノヌル100ml䞭の−ゞメトキシ−
−プニル−4H−フロ〔3.2−〕むンドヌル
−−カルボン酞0.670.0020モルの懞濁液
をメタノヌル30ml䞭のトリスヒドロキシメチ
ルアミノメタン0.250.0021モルの枩溶液
で凊理する。混合物を蒞気济䞊でほずんど䞀盞に
なるたで凊理しそしお次に熱時過する。冷华し
た液を蒞発しそしお残留物をメタノヌル゚ヌ
テルから再結晶せしめお吞湿性のトリス塩0.50
収率53を埗る。融点151〜153℃。 実斜䟋 20 −ゞメトキシ−−プニル−−1H
−テトラゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボキサミドナトリ
りム塩 枩メタノヌル300ml䞭の−ゞメトキシ−
−プニル−−1H−テトラゟヌル−−む
ル−4H−フロ〔3.2−〕むンドヌル−−カ
ルボキサミド11.00.027モルの懞濁液を
1.0N氎性氎酞化ナトリりム28.0ml0.028モル
の枩溶液で凊理する。混合物を蒞気济䞊で凊理し
そしお次に熱時過する。冷华によ぀お沈殿物を
埗、これを過しそしお冷アセトンで数回掗滌す
る。カルボキサミドテトラゟヌルナトリりム塩
5.2収率45を埗る。融点268℃分解。 実斜䟋 21 −ゞメトキシ−−プニル−−1H
−テトラゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボキサミド−
−アルギニン塩 メタノヌル500ml䞭の−ゞメトキシ−
−プニル−−1H−テトラゟヌル−−む
ル−4H−フロ〔3.2−〕むンドヌル−−カ
ルボキサミド11.00.027モルおよび枩氎15
ml䞭の−−アルギニン5.10.029モル
の溶液から実斜䟋20に蚘茉した方法によ぀お補造
する。吞湿性アルギニン塩6.8収率42を
埗る。融点170℃分解。 実斜䟋 22 −゚トキシ−−メトキシ−−プニル−
−1H−テトラゟヌル−−むル−4H−フ
ロ〔3.2−〕むンドヌル−−カルボキサミ
ド−−アルギニン塩 メタノヌル350ml䞭の−゚トキシ−−メト
キシ−−プニル−−1H−テトラゟヌル−
−むル−4H−フロ〔3.2−〕むンドヌル−
−カルボキサミド3.00.0072モルおよび
æ°Ž3.0ml䞭の−−アルギニン1.40.0080
モルの溶液から、実斜䟋19に蚘茉した方法によ
぀お補造する。残留物の詊料をメタノヌルアセ
トンから再結晶せしめお吞湿性のアルギニン塩を
埗る。融点155℃分解。 実斜䟋 23 −ゞメトキシ−−プニル−−1H
−テトラゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボキサミドピペリ
ゞン塩 メタノヌル200ml䞭の−ゞメトキシ−
−プニル−−1H−テトラゟヌル−−む
ル−4H−フロ〔3.2−〕むンドヌル−−カ
ルボキサミド2.540.0063モルおよびピペリ
ゞン3.0ml2.58、0.030モルから実斜䟋19に
蚘茉した方法によ぀お補造する。残留物をメタノ
ヌルアセトンから再結晶せしめお吞湿性のピペ
リゞン塩1.75収率55を埗る。融点161〜
164℃。 実斜䟋 24 −ゞメトキシ−−プニル−−1H
−テトラゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2
−〕むンドヌル−−カルボキサミドヘミ−
−゚タンゞアミン塩 メタノヌル200ml䞭の−ゞメトキシ−
−プニル−−1H−テトラゟヌル−−む
ル−4H−フロ〔3.2−〕むンドヌル−−カ
ルボキサミド3.00.0074モルおよび
−゚タンゞアミン0.6ml0.54、0.0090モルか
ら実斜䟋19に蚘茉した方法によ぀お補造する。残
留物をメタノヌル゚ヌテルから再結晶せしめお
吞湿性のヘミ−−゚タンゞアミン塩1.8
収率56を埗る。融点150℃分解。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  構造匏 〔匏䞭、は、〜個の炭玠原子のアルキ
    ルたたは〜個の炭玠原子のアルコキシであ
    り、R1は〜個の炭玠原子のアルキル、プ
    ニルたたはベンゞルであり、R2は〜個の炭
    玠原子のアルキルでありそしおR3はCOOA匏
    䞭、は、〜個の炭玠原子のアルキルたた
    は薬孊的に蚱容し埗る金属たたはアミン陜むオン
    である、【匏】たたは 【匏】であるがただしおよ びR1R2CH3である堎合はR3はCOOAでない〕
    を有する化合物およびその薬孊的に蚱容し埗る
    塩。  −゚トキシ−−プニル−4H−フロ
    〔3.2−〕むンドヌル−−カルボン酞の名称を
    有する前蚘特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物お
    よびその薬孊的に蚱容し埗る塩。  −ゞメトキシ−−プニル−4H−
    フロ〔3.2−〕むンドヌル−−カルボン酞の
    名称を有する前蚘特蚱請求の範囲第項蚘茉の化
    合物およびその薬孊的に蚱容し埗る塩。  前蚘特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物のト
    リスヒドロキシメチルアミノメタン塩。  −ゞメトキシ−−プニル−−
    1H−テトラゟヌル−−むル4H−フロ〔3.2
    −〕むンドヌル−−カルボキサミドの名称を
    有する前蚘特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物お
    よびその薬孊的に蚱容し埗る塩。  前蚘特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物のナ
    トリりム塩。  前蚘特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物の
    −アルギニン塩。  前蚘特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物のピ
    ペリゞン塩。  前蚘特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物のヘ
    ミ−−゚タンゞアミン塩。  −゚トキシ−−プニル−−1H−
    テトラゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕
    むンドヌル−−カルボキサミドの名称を有する
    前蚘特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物およびそ
    の薬孊的に蚱容し埗る塩。  −メトキシ−−プニル−−1H−
    テトラゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕
    むンドヌルの名称を有する前蚘特蚱請求の範囲第
    項蚘茉の化合物およびその薬孊的に蚱容し埗る
    塩。  −゚トキシ−−プニル−−1H−
    テトラゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕
    むンドヌルの名称を有する前蚘特蚱請求の範囲第
    項蚘茉の化合物およびその薬孊的に蚱容し埗る
    塩。  −メトキシ−−プニル−4H−フロ
    〔3.2−〕むンドヌル−−カルボン酞の名称を
    有する前蚘特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物お
    よびその薬孊的に蚱容し埗る塩。  −メトキシ−−プニル−−1H−
    テトラゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕
    むンドヌル−−カルボキサミドの名称を有する
    前蚘特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物およびそ
    の薬孊的に蚱容し埗る塩。  −メトキシ−−メチル−−1H−テ
    トラゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕
    むンドヌル−−カルボキサミドの名称を有する
    前蚘特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物およびそ
    の薬孊的に蚱容し埗る塩。  −゚トキシ−−メトキシ−−プニ
    ル−4H−フロ〔3.2−〕むンドヌル−−カル
    ボン酞の名称を有する前蚘特蚱請求の範囲第項
    蚘茉の化合物およびその薬孊的に蚱容し埗る塩。  −゚トキシ−−メトキシ−−プニ
    ル−−1H−テトラゟヌル−−むル−4H−
    フロ〔3.2−〕むンドヌル−−カルボキサミ
    ドの名称を有する前蚘特蚱請求の範囲第項蚘茉
    の化合物およびその薬孊的に蚱容し埗る塩。  前蚘特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物
    の−アルギニン塩。  −メトキシ−−メチル−−1H−テ
    トラゟヌル−−むル−4H−フロ〔3.2−〕
    むンドヌルの名称を有する前蚘特蚱請求の範囲第
    項蚘茉の化合物およびその薬孊的に蚱容し埗る
    塩。  −ゞメトキシ−−プニル−−
    1H−テトラゟヌル−−むル−4H−フロ
    〔3.2−〕むンドヌルの名称を有する前蚘特蚱請
    求の範囲第項蚘茉の化合物およびその薬孊的に
    蚱容し埗る塩。  構造匏 〔匏䞭、は、〜個の炭玠原子のアルキ
    ルたたは〜個の炭玠原子のアルコキシであ
    り、R1は〜個の炭玠原子のアルキル、プ
    ニルたたはベンゞルであり、R2は〜個の炭
    玠原子のアルキルでありそしおR3はCOOA匏
    䞭、は、〜個の炭玠原子のアルキルたた
    は薬孊的に蚱容し埗る金属たたはアミン陜むオン
    である、【匏】たたは 【匏】であるがただしおよ びR1R2CH3である堎合はR3はCOOAでない〕
    を有する化合物およびその薬孊的に蚱容し埗る塩
    の補造においお、 (a) 構造匏 匏䞭、およびR1は前述したずおりであり
    そしおR4は任意の有利なアルキル基であるを
    有する化合物をアルキル化せしめお構造匏 を有する化合物を生成させ、 (b) もし必芁ならば化合物の゚ステル官胜
    を加氎分解せしめお盞圓するカルボン酞を生成
    させ、 (c) もし必芁ならばカルボン酞たたぱステルを
    盞圓する1H−テトラゟヌル−−むル化合物
    たたは−1H−テトラゟヌル−−むル−
    カルボキサミドに倉換しそしお (d) 堎合によ぀おは構造匏を有する化合物
    を薬孊的に蚱容し埗る塩に倉換する 工皋からなる構造匏を有する化合物およ
    びその薬孊的に蚱容し埗る塩の補法。
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