JPH0413334B2

JPH0413334B2 -

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Publication number: JPH0413334B2
Application number: JP2331001A
Authority: JP
Inventors: Fuerudaa Erunsuto; Pitore Dauide; Tsutsutaa Hansu
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1978-07-19
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 1992-03-09
Also published as: DE2928873A1; DK152488C; IT7968488A0; DE2928873C2; FR2456081B1; IL57812A0; JPH03246253A; JPS5517380A; CS220790B2; NO792387L; ES482596A1; IL57812A; DD145531A5; SU1029826A3; FI792184A7; YU173679A; EP0007116A1; PH19001A; SG84185G; JPS5935381B2

Description

【発明の詳細な説明】

（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフ
タレン酢酸［＝Ｄ−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）プロピオン酸］は効果的な消炎剤／鎮痛
剤／解熱剤である。たとえば、西ドイツ特許明細書2039602号によ
ると、これは、ラセミ化合物からの選択的な生物
学的減成によつて、または、たとえばシンコニジ
ンのような、分割した、光学的に活性なアミン塩
基による６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタ
レン酢酸のジアステレオ異性体を調製し、次いで
生成するジアステレオ異性体を分別結晶化により
分離することによつて取得することができる。分
離したジアステレオ異性体を、次いで強酸を用い
て加水分解することによつて、相当する（＋）−
または（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−
ナフタレン酢酸を取得する。６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢
酸のラセミ化合物は、自然分離および鏡像異性体
の中の一方の優先的な選択的結晶化によつては分
割することができない。分離段階のための光学的に活性なアミン塩基と
しては、シンコニジンのほかに、西ドイツ特許明
細書2007177号および2008272号中に、特に下記の
化合物が提案されている。：天然産のアルカロイ
ド類、アナバシン、ブルシン、コネシン、シンコ
ニシン、シンコニン、Ｄ−デスオキシエフエドリ
ン、Ｌ−エフエドリン、エピキニン、モルヒネ、
キニジン、キニーネ、ストリキニン、デヒドロア
ビエチルアミン、およびソラニジン、ならびにコ
レステリルアミン、Ｄ−メチルアミン、グルコサ
ミン、第一、第二および第三アミン類、たとえば
Ｌ−２−アミノ−１−プロパノール、Ｌ−２−ア
ミノブタノール、Ｄ−２−アミノブタノール、Ｄ
−トレオ−２−アミノ−１−ｐ−ニトロフエニル
−１，３−プロパンジオール、Ｄ−アンフエタミ
ン、Ｌ−２−ベンジルアミノ−１−プロパノー
ル、Ｄ−４−ジメチルアミノ−１，２−ジフエニ
ル−３−メチル−２−ブタノール、Ｄ−α−（１
−ナフチル）エチルアミン、Ｌ−α−（１−ナフ
チル）−エチルアミン、Ｄ−α−メチルベンジル
アミンおよびＬ−α−メチルベンジルアミン。アルカロイド類、シンコニジン、デヒドロアビ
エチルアミンおよびキニーネが、西ドイツ特許明
細書1934460号、2013641号、2007177号、2005454
号、2008272号および2039602号によれば、好適で
ある。その他のアルカロイド類および塩基類は、西ド
イツ特許明細書2007177号の実施例７および西ド
イツ特許明細書2008272号の実施例３に記されて
いる。西ドイツ特許明細書2005454号は、炎症、発熱
などの治療と軽減のために適する、６−メトキシ
−α−メチル−２−ナフタレン酢酸の薬剤として
受け入れることができる塩類について、特許請求
している。広く特許請求されているが、あまり詳
細には説明されていない塩類の中には、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−グルカミン塩がある。（＋）−６−メトキ
シ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸のＮ−メチ
ル−Ｄ−グルカミン塩は、可能性のある最終生成
物として西ドイツ特許明細書2005454号の実施例
26中に記されている。この塩は（＋）−６−メト
キシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸とＮ−メ
チル−Ｄ−グルカミンの反応によつて調製する。
しかしなが、６−メトキシ−α−メチル−２−ナ
フタレン酢酸のラセミ混合物のＮ−メチル−Ｄ−
グルカミン塩は、これまで記されていない。炭水化物構造を有する不斉な塩基は一般に分割
剤としては未知であり［エヌ・エル・アリンガー
およびイー・エル・エリール編、立体化学の諸問
題、第６巻、ワイリーインターサイエンス、ニユ
ーヨーク、1971年、有機化学における分割剤と分
割、エス・エツチワイレン；およびエス・エイチ
ワイレン、分割剤の表および光学的分割、イー・
エル・エリール編、1972、ノートルダム大学出版
部、参照］、また、本発明以前には、分割剤とし
ては不適当であるとみなされていた。西ドイツ特許明細書2007177号は、６−メトキ
シ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸の分割のた
めにグルコサミンを提案している。しかしなが
ら、この明細書は、特定の実施例を包含していな
い。グルコサミン［＝２−アミノ−２−デオキシ−
Ｄ−グルコース］は合成がきわめて難しく、実際
的にはキチン（Chitin）から取得できるのみであ
り、且つ比較的不安定である。（＋）−および
（−）−Ａ（ここでＡは６−メトキシ−α−メチル
−２−ナフタレン酢酸である）によるその塩の溶
解度を、分割剤としてのこの物質の適当性を解明
するために、滴定した（第１表）。

【表】無水
第１表は、望ましくない異性体、すなわち
（−）Ａ形態がグルコサミン塩を用いる場合に単
離される可能性があることを示している。実際上
不可避である40℃程度という低い温度においてす
ら、グルコサミン塩は不安定で分解してしまう。
これはグルコサミン塩類の調製、単離および恐ら
くは再生を、決定的にじやまする。実際に、工業
的な見地からは、グルコサミンは（＋）−および
（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレ
ン酢酸の混合物のための分割剤としては不適当で
あり、そのことは、炭水化物構造を有する不斎な
塩基は分割剤として極めて不適当であるという意
見を支持するものである。驚くべきことに、ここ
において、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンは（＋）
−および（−）−６−メトキシ−α−メチル−２
−ナフタレン酢酸の混合物を、それらの鏡像異性
体に分割するために工業的に適していることが見
出された。それ故、本発明の主題はＮ−メチル−Ｄ−グル
カミン［＝１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−
Ｄ−グルシトール］またはその塩を分解剤として
使用することを特徴とする、（＋）−および（−）
−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢
酸またはその可溶性塩の混合物を、それらの鏡像
異性体に分割するための方法である。そのために
は、（＋）−および（−）−６−メトキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸の混合物をＮ−メチル
−Ｄ−グルカミンと結合させ、かくて生成する
（＋）−および（−）−６−メトキシ−α−メチル
−２−ナフタレン酢酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ン塩の対に分別結晶化を施こす。また別の方法として、（＋）−および（−）−６
−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸の
可溶性塩類をＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの適当
な塩類を用いて分割することができる。取得した（＋）−および（−）−６−メトキシ−
α−メチル−２−ナフタレン酢酸Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミン塩を、たとえば鉱酸を用いて酸開裂
し、酸を沈澱させることによつて、または塩基を
用いて開裂させたのち酸性化して有利の酸を生ぜ
しめることによつて、個々に分解させる。望まし
い（＋）−形態を純粋な状態で取得することがで
きる。次いで公知の方法を使用して、（−）−形態
をラセミ化し且つＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを
酸性の母液から回収する。光学的に活性な塩基Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ン［＝１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−
グルシトール］の（＋）−および（−）−６−メト
キシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸による塩
類は、きわめて大きな溶解度の差を有しており、
これはジアステレオ異性体の分離に対して理想的
である。望ましい（＋）−６−メトキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グ
ルカミンによる塩は、（−）−６−メトキシ−α−
メチル−２−ナフタレン酢酸の相当する塩よりも
著るしく溶解度が低く、そのために、きわめて容
易に純粋形態で取得することができる。（＋）−および（−）−６−メトキシ−α−メチ
ル−２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グル
カミンによるジアステレオ異性体塩の対の各種溶
剤中における溶解度を第２表に示すが、この表中
でＡは前記と同様である。

【表】溶解度の差は水中においてすらきわめて顕著で
あるが、このようなことは、調査した他の異性体
塩の対に対しては全く存在しない。冷および熱メタノール中の溶解度の差は、更に
かなり大である。その差は、室温において1.3：
18（１：14）であり沸点において6.5：100（１：
15.4）であつて、望ましい（＋）Ａ形態の異性体
の単離に好都合である。この好都合な条件および
（−）ＡのＮ−メチル−Ｄ−グルカミンによる塩
の溶解度の比較的高い絶対値は、最低の溶剤の消
費と最高の分割効果、すなわち所望の生成物の最
高の光学的純度と同時に高い収率を伴なう経済的
な分離を可能とする。６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢
酸の分割のためのＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの
使用は、安価で且つ無制限の量で入手することが
できるＤ−グルコース（ブドウ糖）のメチルアミ
ンの存在における還元によつてきわめて容易にＮ
−メチル−Ｄ−グルカミンを入手することができ
るという理由によつてもまた、有利である。本発明の意図する分割は、（＋）−６−メトキシ
−α−メチル−２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル
−Ｄ−グルカミンによる塩の溶解度と（−）−６
−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸の
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンによる塩の溶解度の
間に著るしい相異を有する不活性有機溶剤中で、
一般には、室温すなわち常温から一般には使用す
る溶剤の還流温度に至るまでの高温の間で行なわ
れる。（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナ
フタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンによ
る塩は、溶剤中において、（−）−６−メトキシ−
α−メチル−２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−
Ｄ−グルカミンによる塩よりも著しく溶解度が低
くなければならず、それ故、加熱した溶液を、一
般には常温すなわち室温までまたはその近くまで
冷却すると、（＋）−６−メトキシ−α−メチル−
２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミ
ンによる塩が優先的に溶液から結晶化する。適当
な溶剤は、たとえばメタノール、エタノール、ｎ
−プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサ
ノール、２−エチルヘキサノール、ベンジルアル
コール、フルフリルアルコールおよびその他のよ
うなC₁〜C₁₀1価アルコール、たとえばエチレング
リコール、１，２−プロピレングリコール、１，
３−プロピレングリコールおよびその他のような
C₂〜C₆2価アルコール、たとえばグルセリンなど
のようなC₃〜C₄3価アルコール、たとえばアセト
ン、アセチルアセトン、エチルメチルケトン、ジ
イソブチルケトン、およびその他のようなC₃〜
C₁₁ケトンを包含する。その他の溶剤としてはエ
チレングリコールおよびジエチレングリコールの
モノ−およびジ−（低級）アルキルエーテル、ジ
メチルスルホキシド、スルホラン、ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、ピリジン、ジオキサン、ジメチルアセトアミ
ド、その他が含まれる。C₁〜C₃アルコール、た
とえばメタノールおよびイソプロパノール、特に
メタノールが、本発明における好適溶剤である。
必要に応じ、溶剤に添加した全物質を可溶化する
ために充分な水を、溶剤に加えることができる。出発物質［すなわち、（＋）−６−メトキシ−α
−メチル−２−ナフタレン酢酸と（−）−６−メ
トキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸の混合
物］を、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンの存在にお
いて、一般には約60℃乃至約100℃または溶剤の
還流温度の範囲の高い温度に加熱することによつ
て、溶剤に加えた全物質を可溶化する。所望する
ならば、全物質が溶解し終るまで高い温度に保つ
てもよい。溶液を望ましい時間にわたつて加熱下
に保つたのち、それを徐々に常温まで冷却する。
この冷却の間に、溶液中に（＋）−６−メトキシ
−α−メチル−２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル
−Ｄ−グルカミンによる塩を種子として加えるこ
とが好ましい。生成する結晶性の沈殿は（＋）−
６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸
のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンによる塩に富んで
いる。溶液を持ちきたすべき最終温度は、実際的
な考慮によつて選ぶが、一般には温度差が高収率
の結晶を与えるために充分なものとなるように選
ぶ。結晶化する混合物を、結晶化が完了するま
で、またはほとんど完了するまで、通常は約30分
乃至約数時間あるいはそれ以上にわたつて、低い
温度に保つ。生成する結晶性の沈殿を濾過によつ
て取出して洗浄する。本発明の方法のこの段階において取得する結晶
性物質［すなわち、（＋）−６−メトキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グ
ルカミンによる塩に富んでいる材料］を、濾過に
よる分離および洗浄後に、必要に応じ、水中に入
れて加熱することによつて、結晶性の物質を再溶
解してもよい。生成する溶液を、たとえば硫酸ま
たは塩酸のような鉱酸、あるいは酢酸またはｐ−
トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて酸性
とし、それによつて得た結晶性の沈殿を濾過によ
つて分離し、洗浄し且つ乾燥する。かくして実質
的に（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナ
フタレン酢酸に富んでいる白色の結晶生成物を取
得する。別の方法として、（＋）−６−メトキシ−
α−メチル−２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−
Ｄ−グルカミンによる塩に富んだ材料を、たとえ
ば水酸化カリウムまたは10を超えるpKa値を有す
るその他の強塩基のような、強塩基を用いて処理
して塩を開裂させたのち、たとえば塩酸または硫
酸のような鉱酸あるいは、たとえば酢酸のような
有機酸を用いて酸性化することによつて、濾過、
洗浄および乾燥後に、実質的に（＋）−６−メト
キシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸に富んだ
白色の結晶性生成物を得ることができる。（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフ
タレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンによる
塩に富んだ材料の再溶解とそれに続いての（＋）
−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢
酸を取得するための酸性化に先立つて、一般に、
塩に富んだ材料を別の溶剤物質に再溶解し、望ま
しい温度まで溶剤を加熱したのち、生成する溶液
に（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフ
タレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンによる
塩を種子として加えたのち、冷却することによつ
て、更に１回以上の再結晶を行なうことが望まし
い。このような再結晶の度ごとに、その再結晶し
た材料中の（＋）−６−メトキシ−α−メチル−
２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミ
ンによる塩の割合が増大する。約97〜99％の程度
の（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフ
タレン酢酸の純度を有する生成物は、生ずる結晶
生成物の再溶解および引続く酸性化前に１回のみ
の再結晶段階を行なうことによつて、達成するこ
とができる。（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフ
タレン酢酸またはそのＮ−メチル−Ｄ−グルカミ
ン塩に富んだ材料を処理することによつて、（−）
−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢
酸を回収することができ、次いでそれを公知の方
法によつてラセミ化することによつて、それより
も高い含量の（＋）−６−メトキシ−α−メチル
−２−ナフタレン酢酸を有する材料を与えること
ができる。たとえば、ダイソンのアメリカ合衆国
特許3686183号参照。この材料は、単独でまたは
（＋）−および（−）−６−メトキシ−α−メチル
−２−ナフタレン酢酸の他の混合物と組合わせ
て、本発明の分割方法のための追加の出発材料を
与えるために、再循環させることができる。本発明に従がつて使用するＮ−メチル−Ｄ−グ
ルカミンの量（分割せしめる（＋）−および（−）
−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢
酸に対するモル的な割合）は約50〜100％の範囲
である。しかしながら、（＋）−６−メトキシ−α
−メチル−２−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ
−グルカミンによる比較的不溶性の塩を生成させ
るためには約50％（分割せしめる（＋）−および
（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレ
ン酢酸に対するモル基準で）のＮ−メチル−Ｄ−
グルカミンを必要とするのみであるから、所望す
るならば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンの残部
（一般には約40〜50モル％に至るまでの程度）を、
たとえば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムのようなアルカリ金属水酸化物の如き無機塩
基、あるいは、たとえば、トリエチルアミン、ト
リエタノールアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンな
どのような有機第三アミンを包含する、比較的安
価な塩基で置き換えることができる。（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフ
タレン酢酸と（−）−６−メトキシ−α−メチル
−２−ナフタレン酢酸の分離により生ずる水性の
母液は、たとえば、酸性化段階に使用した酸によ
るＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの塩を含有する。
このような母液を無機塩基で処理することによつ
て不溶性の無機塩を生成させて、Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミンを溶液中に残すことができる。たと
えば、水酸化カルシウムの懸濁液によつて処理し
て相当するカルシウム塩を沈澱させ、それを濾過
によつて除去する。濾液を減圧下に加熱して乾固
するまで濃縮する。この濃縮工程の初期段階の間
に更に生成する塩、たとえばカルシウム塩を、先
ず除去する。残渣を適当な溶剤中に、その還流温
度に至るまでの加熱下に溶解し、次いで室温まで
冷却することによつて分割剤を結晶性の沈殿とし
て取得し、それを単独で、または新しい物質と共
に、本発明の分割方法において再使用することが
できる。あるいは別の方法として、陰イオン交換
樹脂の使用によつてＮ−メチル−Ｄ−グルカミン
を回収して、それを再使用のために循環させるこ
ともできる。 “（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフ
タレン酢酸と（−）−６−メトキシ−α−メチル
−２−ナフタレン酢酸の混合物”という表現は、
本発明の分割方法において使用する溶剤に可溶
な、それらの塩類の混合物をも包含するものとす
る。このような塩類は、たとえば、相当するナト
リウム塩、カリウム塩、リチウム塩などを包含す
る。かかる塩類は、アルカリ金属水酸化物、たと
えば水酸化ナトリウムまたはカリウムのような塩
基を（＋）−および（−）−６−メトキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸の混合物の溶液に添加
することによつて、調製することができる。生成
する（＋）−および（−）−６−メトキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸塩の混合物は、本発明
に従つて、（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２
−ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン
との塩を形成するように反応する分割剤の塩の使
用により、分割することができる。適当なＮ−メ
チル−Ｄ−グルカミン塩は、たとえば、塩酸塩お
よび酢酸塩を包含する。その他の塩としては、プ
ロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、硫酸塩、硝
酸塩などが含まれる。それ故、“Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミン”は、（＋）−および（−）−６−メ
トキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸の混合
物と共に使用するときに本発明において意図する
分割を達成することができるＮ−メチル−Ｄ−グ
ルカミンの塩類をも包含するものとする。実施例１（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフ
タレン酢酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩 460.7ｇのラセミ体の６−メトキシ−α−メチ
ル−２−ナフタレン酢酸（２モル）と390.5ｇの
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン［＝１−デオキシ−
１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール］（２モ
ル）を４リツトルの沸とうメタノール中に溶解し
た。この溶液を濾過して透明としたのち、緩速の攪
拌下に45℃まで注意して冷却した。次いで、１ｇ
の（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフ
タレン酢酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩結晶
（冷却し且つガラス棒でこすり、吸引下に濾過し
たのち、多少のメタノールで洗浄することによつ
て予備試験において取得したもの）を加えた。種
子の添加後直ちに、（＋）−６−メトキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミン塩の多量の結晶化が生じた。温度を45℃に
保ち、次いで除々に15℃に下げた。沈殿した結晶を濾別し、少量のメタノールで洗
浄した。収量：360ｇの（＋）−６−メトキシ−α−メチ
ル−２−ナフタレン酢酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン塩、すなわち理論の84％。融点：156〜158℃ 20℃における比旋光度：濃度＝水中１％

【表】取得した生成物（360ｇ）を4.4リツトルの沸と
うメタノール中に再溶解し、濾過し、徐々に冷却
し、純粋物質を種子として添加し、結晶を析出さ
せ、冷却し、濾過したのち、洗浄した。収量：278ｇの純粋な（＋）−６−メトキシ−α
−メチル−２−ナフタレン酢酸Ｎ−メチル−Ｄ−
グルカミン塩、すなわち、理論の65％。融点：160〜161℃ 20℃における比旋光度：濃度＝水中１％

【表】ミクロ分析：C₂₁H₃₁NO₈：計算値C59.28％；N3.29％測定値C59.58％；N3.42％母液を完全に蒸発させて、メタノールを回収し
た。蒸発残渣を水に溶解したのち、塩酸を加えて塩
溶液を酸性とした。（−）−６−メトキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸が沈殿した。収量：228ｇの（−）−６−メトキシ−α−メチ
ル−２−ナフタレン酢酸；すなわち、理論の99.1
％。［α］²⁰ _D589＝−45.8゜（濃度＝クロロホルム中１
％）光学純度：67.15％この生成物は、ラセミ化によつてラセミ化合
物、すなわち出発材料、にもどしたのち、分割工
程の間の別のバツチにおいて再使用することがで
きる。実施例２母液の再使用メタノール性の母液は、再生以前に、別の分割
操作において直接に使用することができる。同量の出発材料を用いて実施例１に記すと同様
な分割操作を行なつた。しかしながら、新しいメ
タノールの代りに、先行する同等のバツチからの
メタノール性母液を使用した。最初の生成物として次のものを得た： 431ｇの（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２
−ナフタレン酢酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン
塩、すなわち、理論の100％。融点：155〜158℃ 20℃における比旋光度：濃度＝水中１％

【表】 4.4リツトルの新しいメタノールからの再結晶
後に、下記の生成物を得た： 326ｇの（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２
−ナフタレン酢酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン
塩、すなわち、理論の76％。融点：159〜160℃ 20℃における比旋光度：濃度＝水中１％

【表】ラセミ体の６−メトキシ−α−メチル−２−ナ
フタレン酢酸の分割を、更に３回にわたり、常に
先行する操作からの母液を用いて、継続した。下記の物質収支を得た：使用物2303.5ｇのラセミ体の６−メトキシ−α
−メチル−２−ナフタレン酢酸取得物：1613.5ｇの（＋）−６−メトキシ−α
−メチル−２−ナフタレン酢酸Ｎ−メチル−
Ｄ−グルカミン塩、すなわち理論の75.8％ 1120ｇの（−）−６−メトキシ−α−メチル
−２−ナフタレン酢酸、［α］²⁰ _D＝−47±2゜、光学純度69％実施例３（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフ
タレン酢酸 460.7ｇのラセミ体の６−メトキシ−α−メチ
ル−２−ナフタレン酢酸（２モル）と390ｇのＮ
−メチル−Ｄ−グルカミンを、４リツトルの沸と
うメタノール中に溶解した。取得したジアステレ
オ異性体の対を、実施例１に記した方法によつ
て、分離した。取得物：370ｇの（＋）−６−メトキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸Ｎ−メチル−Ｄ−
グルカミン塩、すなわち理論の86.9％融点：158〜159℃。［α］²⁰ _D＝19.1゜、［α］²⁰ ₃₆₅＝−83.7゜（Ｃ＝水中１％）メタノール性母液を使用して（−）−６−メト
キシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸とＮ−メ
チル−Ｄ−グルカミンを回収した。取得した塩（370ｇ）を1750mlの水に溶解し、
その溶液を80℃に加温したのち、濾過して透明と
した。溶液を、攪拌下に250mlの4N硫酸を80℃に
おいて徐々に添加することによつて、酸性とし
た。取得した懸濁物を20℃まで冷却し、生成物を
濾別して水洗した。母液を集めた。濾過した生成
物を、硫酸イオンがなくなるまで、酸性の水
（0.001N塩酸）で洗浄した。取得物：196.3ｇの（＋）−６−メトキシ−α−
メチル−２−ナフタレン酢酸、すなわち使用
した塩に対して理論の98％、使用したラセミ
化合物に対して理論の85.16％。融点：156〜157℃；［α］²⁰ _D＝＋65.2゜含量：99.4％副生物：僅少乾燥減量：0.1％このようにして直接に取得した生成物の品質
は、たとえば＋63乃至68.5゜の［α］²⁰ _Dを必要とし
ている英国薬局方（補遺75）に公布されているよ
うな、関係当局の旋光度の必要条件に既に合致し
ている。実施例４（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフ
タレン酢酸（Ａ）の回収とＮ−メチル−Ｄ−グ
ルカミン（Ｂ）の回収（Ａ）の回収実施例３による異性体分離からのメタノール性
母液を蒸発乾固させた。残留物を80℃の2300mlの
水中に溶解した。実施例３に詳記した方法と同様
にして、290mlの4N硫酸による酸性化、冷却、濾
過および乾燥によつて、下記のものを取得した：
255ｇの（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−
ナフタレン酢酸；次いでこれを、公知の方法によ
つて、再循環のためにラセミ化することができ
る。物質収支＝（＋）−および（−）−６−メトキシ−α
−メチル−２−ナフタレン酢酸の収量／出発材料（ラセ
ミ化合物）＝98％（Ｂ）の回収Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン硫酸塩を含有す
る、実施例３からの６−メトキシ−α−メチル−
２−ナフタレン酢酸の（＋）−および（−）−形態
の分離からの水性の母液をいつしよにし、その中
に水酸化カルシウムの懸濁液［63.7ｇの酸化カル
シウム（すなわち、使用する硫酸に対して理論の
105％）を250mlの水を用いて消石灰とすることに
よつて取得した］を徐々に加えた。硫酸カルシウ
ムが生成し、その大部分が沈殿するので、それを
濾別して水洗した。濾液を僅かな量となるまで濃
縮し、新たに沈殿した硫酸カルシウムを濾別し
て、少量の水で洗浄した。次いで濾液を、85〜95
℃において、減圧下の蒸発によつて、乾固するま
で濃縮した。蒸発残渣を還流沸とう下の2400mlの95％エタノ
ール中に溶解し、熱い状態で濾過して透明とした
のち、15℃に冷却した。Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミンが析出した。量：351ｇのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン収率：理論の90％含量：99％融点：127〜128℃ ［α］²⁰ _D＝−16.95゜実施例５陰イオン交換樹脂を用いるＮ−メチル−Ｄ−グ
ルカミンの回収それぞれ、（＋）−および（−）−６−メトキシ
−α−メチル−２−ナフタレン酢酸Ｎ−メチル−
Ｄ−グルカミン塩の分解ならびに（＋）−および
（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレ
ン酢酸の沈殿のために、実施例３および４（Ａ）
において用いた硫酸の代りに塩酸を使用すること
も、可能である。その場合は、Ｎ−メチル−Ｄ−
グルカミン塩酸塩が水相に溶解したまま残り、そ
れからイオン交換樹脂の使用により、硫酸イオン
において可能であるよりも容易に、塩素イオンを
除去することができる。２モルの出発材料を用いる製造から、（＋）−お
よび（−）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナ
フタレン酢酸の沈殿により取得した、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン塩酸塩を含有する母液を、アン
モニアによつてPH７に中和したのち、1.6リツト
ルのアンバーライト IR−120を充填したイオン
交換塔中に通ずる。次いで交換樹脂を2.3リツト
ルの脱イオン水で洗浄する。塩素イオン含有流出
液は捨てる。 2400mlのアンモニア水（2.5N）と3.2リツトル
の脱イオン水を使用して、イオン交換樹脂からＮ
−メチル−Ｄ−グルカミンを溶出する。流出液を
いつしよにして、蒸発乾固により濃縮する。実施
例４に記したように、蒸発残渣を2400mlの95％エ
タノールから再結晶する。収量：351ｇのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン収率：90％含量：99.1％融点：127〜128℃ ［α］²⁰ _D＝−17゜実施例６ 4.60ｇのｄ，12−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸を、メタノール中の６％トルエ
ン20ml中で、1.01ｇのトリエチルアミン（0.5当
量）と共に溶剤の還流温度に加熱することによつ
て、ｄ，12−（６−メトキシ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸を溶解させる。1.95ｇのＮ−メチル−
Ｄ−グルカミン（0.5当量）を加えたのち溶液を
冷却することによつて、d2−（６−メトキシ−２
−ナフチル）プロピオン酸のＮ−メチル−Ｄ−グ
ルカミンによる塩に富んだ物質3.52ｇを得る。後
者を約25mlの水中に溶解し、塩酸によつて酸性と
なるまで処理すると、そのとき溶液からd2−（６
−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸に富ん
だ物質が析出し、それを濾過によつて回収する
（［α］_D＋48.8゜）。 d2−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンによる塩に富
んだ物質1.00ｇを、10mlのメタノールと20mlのエ
タノールから再結晶し、還流温度で濃縮して５ml
の溶剤を除き、且つ冷却することによつて0.85ｇ
の再結晶した塩を取得する。この物質を前記のよ
うに塩酸で処理して、実質的に純粋なd2−（６−
メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸（［α］_D
＋64.6゜）を取得する。実施例７ 50ｇのｄ，12−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロピオン酸をを432mlのメタノールと21.1mlの
トルエンを用いてスラリー状とし、次いでこのス
ラリーに42.36ｇのＮ−メチル−Ｄ−グルカミン
を加える。混合物を還流するまで加熱すると、溶
液は透明となる。次いで溶液を50℃まで冷却し、
d2−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン
酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩の種子を加え
る。溶液を45℃まで冷却すると結晶化しはじめ
る。温度を１時間に10℃の割合で３時間にわたつて
低下させ、次いで溶液を15℃で30分間保つ。溶液
を濾過し、残留するケーキを20mlの新しいメタノ
ールで洗浄して、84.20ｇの湿つたケーキを取得
する。次いでこの湿つたケーキを直接に451mlのメタ
ノールと21.3mlのトルエン中に入れ、攪拌しなが
ら還流するまで加熱し、50℃まで冷却し、d2−
（６−メトキシ−２−ナフチル）ピロピオン酸の
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩を種子として添加
し、更に２時間かけて15℃まで冷却し、次いで15
℃で30分間保つ。溶液を濾過し、湿つたケーキを
メタノール中の５％トルエン50mlを用いて洗浄し
たのち部分的に乾燥して、38.77ｇの部分的に乾
燥したケーキを取得する。この部分的に乾燥したケーキを184mlの水中に
入れて攪拌しながら80℃に加熱する。この溶液を
0.97ｇの脱色炭によつて20分間処理する。次いで
溶液をセライト濾過助剤を通して濾過したのち、
溶液の温度を85℃まで上げる。 51mlの3.3N硫酸を30分間かけて加えると、実
質的にd2−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロ
ピオン酸に富んだ沈殿が生ずる。溶液を85゜で30
分間保つたのち、２時間かけて15℃まで冷却す
る。溶液を15℃で30分間熟成し、濾過し、中性と
なるまで洗浄したのち、乾燥する。18.84ｇ（直
接収率＝37.68％）のd2−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）プロピオン酸を取得する（［α］_D＋
64.6゜）。実施例８実施例７の手順を繰返して、20.02ｇ（直接収
率＝40.0％）のd2−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸（［α］_D＋65.4゜）を取得する。

Claims

【特許請求の範囲】１ (a)（±）−６−メトキシ−α−メチル−２−
ナフタレン酢酸のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンと
の塩類と、(b)分割温度において、（−）−６−メト
キシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸のＮ−メ
チル−Ｄ−グルカミンとの塩の溶解度が（＋）−
６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸
のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩の溶解度の
少なくとも10倍である溶剤との混合物から成ることを特徴とする分割媒体。