JPH0413356B2 - - Google Patents
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- JPH0413356B2 JPH0413356B2 JP60062536A JP6253685A JPH0413356B2 JP H0413356 B2 JPH0413356 B2 JP H0413356B2 JP 60062536 A JP60062536 A JP 60062536A JP 6253685 A JP6253685 A JP 6253685A JP H0413356 B2 JPH0413356 B2 JP H0413356B2
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は染料などの工業原料、農薬、医薬の製
造上の原料として有用な１，７−結合したイサチ
ン誘導体およびその製法に関する。 更に詳しくは、本発明は、 一般式 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を表わし、R2
は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表わし、R3は水素原子ま
たは低級アルキル基を表わし、Ｘはメチレン基、
酸素原子または硫黄原子を表わすが、ただし、い
ずれの場合もＸがメチレン基であつて、かつR1，
R2およびR3が水素原子である化合物、R1がメチ
ル基でR2およびR3が水素原子である化合物、R1
が塩素または臭素でR2およびR3が水素原子であ
る化合物、R1およびR3がメチル基でR2が水素原
子である化合物を除く）で表わされる１，７−結
合したイサチン誘導体およびその製法に関する。 本明細書において、低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピルなど直鎖状または分枝状の炭素数１〜３のも
のがあげられる。低級アルコキシ基としては、例
えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシなどの炭素数１〜３のものがあげられ
る。ハロゲン原子としては、例えばフツ素、塩
素、臭素、ヨウ素があげられる。 一般式［］が表わされる本発明化合物は、酸
素アルドースレダクターゼの強力な阻害作用を有
し、低毒性で副作用のない糖尿病合併症（例えば
糖尿病性白内障、糖尿病性神経症、糖尿病性腎
症、もしくは糖尿病性網膜症等）の治療薬である
スピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の合成
中間体として有用である。 従来の技術 イサチンおよびその誘導体は古くから知られて
おり、染料などの工業原料として、農薬・医薬の
製造上の中間体として有用である（FD.Popp，in
“Advances in Heterocyclic Che−mistry”
（AR.Katritzky and AJ.Boulton，ed.）Vol18，
ppl，Academic Press，New York，1975）。 一方、イサチンの１位と７位が環構造を形成し
て結合している１，７−結合したイサチン誘導体
は、ごく限られた構造についてのみ知られている
だけである。例えば、一般式［］において、Ｘ
はメチレン基である化合物の一部にその例を認め
る。このような化合物は、テトラハイドロキノリ
ン類とジエチルメソキサレートを縮合させ、つい
で空気酸化する（J.Martinet，Compt rend166
998（1918）か、シユウ酸クロライドと反応させ
たのち熱あるいは無水塩化アルミニウムのような
強酸で環化（Ger，Offen，２，117，116；
US.4151282）するか、あるいはジハロゲン化物
のアルカリ加水分解（G.Kollenzら、Justus
Liebig Ann.Chem.，1974 1634；US.Patent
397，838）などにより得られている。 あるいは、イサチンの１と７位が炭素数２ある
いは４以上の炭素鎖で結合している化合物（W.
J.Welstead Jr.ら、J.Med.Chem.，221074
（1979）；Ger Offen ２，117，116）が炭素鎖４
以上で芳香環を伴なう化合物（B.A.Hessら、J.
Am.Chem.Soc.，91 1072（1969）などが知られ
ている。 しかしながら、おどろくべきことに、一般式
［］において、Ｘが酸素原子および硫黄原子で
ある１，７−結合したイサチン誘導体について
は、文献上記載がなく、新規である。 さらに、一般式［］で表わされる化合物につ
いて、種々の置換基を有する誘導体を得るため
に、適当な親電子試薬等による置換基導入の例に
ついても文献上記載をみない。 発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、糖尿病合併症の予防および改
善に有用で新規なスピロピロリジン−２，５−ジ
オン誘導体の製造中間体である新規な１，７−結
合したイサチン誘導体およびその製法を提供する
ことである。 更に詳しくは、一般式［］において、Ｘが酸
素原子または硫黄原子である新規な１，７−結合
したイサチン誘導体を提供するため、新規な製法
を見い出すと共に、その製法によつてＸがメチレ
ンである公知の１，７−結合したイサチン誘導体
を好収率かつ高純度で得る方法を提供するにあ
る。更に該製法によつて得られる１，７−結合し
たイサチン誘導体に適当な親電子的置換反応を行
なうことにより、更に新たな誘導体を提供するこ
とも本発明の目的の１つである。 問題を解決するための手段 本発明者等は、新規な１，７−結合したイサチ
ン誘導体とその製法を提供するため、鋭意研究を
重ねた結果、 一般式 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を表わし、R2
は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表わし、R3は水素原子ま
たは低級アルキル基を表わし、Ｘはメチレン基、
酸素原子または硫黄原子を表わすが、ただし、い
ずれの場合もＸがメチレン基であつて、かつR1，
R2およびR3が水素原子である化合物、R1がメチ
ル基でR2およびR3が水素原子である化合物、R1
が塩素または臭素でR2およびR3が水素原子であ
る化合物、R1およびR3がメチル基でR2が水素原
子である化合物を除く）で表わされる新規な１，
７−結合したイサチン誘導体が温和な条件下で収
率良く得られることを見い出し本発明を完成した
ものである。 一般式［］で表わされる新規な１，７−結合
したイサチン誘導体は以下の方法で製造すること
ができる。 一般式［］の化合物は、一般式［］の化合
物を出発原料として下記の経路によつて製造され
る（式中R1，R2，R3およびＸは上記のものを表
わし、Ｙは塩素原子または臭素原子を表わす） 一般式［］で表わされる環状アミンモノハロ
ゲノアセチル体をピリジンと反応させることによ
り、一般式［］のピリジニウムハライドを得
る。一般式［］の化合物とピリジンとの反応
は、通常過剰量のピリジン中で行なうか、等モル
量よりやや過剰のピリジンを含む不活性な溶媒、
例えばベンゼンやトルエンなどの中で行なわれ
る。生成するピリジニウムハライド［］は一般
にピリジンに難溶であるため結晶として析出する
が、場合によつて不活性な溶媒中で反応を行なえ
ば有利に取り出すことができる。反応応温度は用
いる溶媒によつて異なるが、通常溶媒の沸点ない
し100℃である。得られるピリジニウムハライド
は一般に吸湿性であるので、ベンゼン、アセトン
あるいはアセトニトリルなどで洗い出したのち、
あるいはアルカノール類、例えばメタノール、エ
タノールあるいはイソプロパノールなどで再結晶
したのち直ちに次の反応に用いる。 次いで一般式［］の化合物とＰ−ニトロソ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを希アルカリの存在下
で反応させ、一般式［］で表わされるニトロン
誘導体を得る。Ｐ−ニトロソ−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリンは市販されているものでもよく、あるい
は公知の方法で容易に得られる。一般式［］の
化合物とＰ−ニトロソ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ンの反応は、それぞれ等モル量を用い、20〜50％
の水を含む水溶性の溶媒、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、メタノールある
いはエタノール中で、０〜20℃の温度範囲で行な
われる。希アルカリとしては等モル量の１〜２規
定の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用
い、反応混合物中に徐々に滴下する。反応時間は
用いる溶媒系によつて異なるが、希アルカリ添加
後30分〜６時間で反応は完結する。この後、水で
希釈することにより反応溶媒中より固型物あるい
は結晶として有利にニトロソ誘導体を得る。ニト
ロソ誘導体はアルカノール類やアセトニトリルな
ど一般の溶剤で再結晶し、単離精製されるが、精
製せず直ちに次の反応に用いることもできる。 ついで、一般式［］で表わされるニトロソ誘
導体を酸で加水分解することにより、一般式
［］で表わされる１，７−結合したイサチン誘
導体を得る。酸加水分解は、通常、無機酸例えば
濃塩酸、希塩酸、希硫酸またはポリリン酸中、０
〜20℃で、２〜５時間撹拌することによつて行な
われる。一般式［］の化合物は水に不溶である
ので、反応溶媒中より結晶として析出する。必要
に応じ、水で希釈すれば有利に取り出すことがで
きる。ここに得られる一般式［］の化合物はほ
とんど純品であるが、さらに精製が必要な場合は
公知の溶媒抽出、晶出、再結晶またはクロマトグ
ラフイーなどにより単離精製することができる。 なお一般式［］のモノハロゲノアセチル体は
一般に公知（Brit.Pat.1，137，796）であるか、
または公知の方法、例えば１，２，３，４−テト
ラハイドロキノリン、３，４−2H−ジヒドロベ
ンゾオキサジンあるいは３，４−2H−ジヒドロ
ベンゾチアジンおよびその誘導体にトリエチルア
ミンまたはピリジンなどの有機塩基の存在下、ク
ロルアセチルクロライドまたはブロムアセチルブ
ロマイドなどでアセチル化することにより容易に
得られる。 本発明によると一般式［］の化合物は、従来
のように、強酸と共に加熱するといつた激しい条
件や複雑な中間体を用いることなく、温和な条件
下で簡単な操作により高収率で得られ、かつ一般
式［］で表わされる新規な化合物をも製造する
事が可能である。 一般式［］において、R1が塩素原子または
臭素原子である化合物は、R1が水素原子である
一般式［］の化合物を適当なハロゲン化剤と反
応させることによつても得ることができる。 ハロゲン化は常法により行なわれる。例えば塩
素化または臭素化はそれぞれ元素状の塩素または
臭素を用い、場合によつては塩化第二鉄あるいは
臭化第二鉄のような触媒の存在下、クロロホル
ム、四塩化炭素や酢酸のような溶剤中、10〜100
℃で実施することができる。場合により、塩化ス
ルフリルまたは臭化スルフリルを用い、必要に応
じ触媒としてヨウ素の存在下、酢酸またはクロロ
ホルムのような溶剤中10〜100℃で実施される。
あるいは、有機ハロゲン化剤、例えば、Ｎ−クロ
ルコハク酸イミドまたはＮ−ブロムコハク酸アミ
ドを用い、酢酸、クロロホルムまたは四塩化炭素
のような溶剤中10〜100℃で実施される。ハロゲ
ン化剤は等モル量から２倍モル量を用いるのが好
ましく、水過剰は避けるべきである。一般に反応
は２〜24時間で完結する。 作 用 本発明で得られる一般式［］で表わされる
１，７−結合したイサチン誘導体から、例えば下
記反応式に示すように、糖尿病合併症の予防や改
善に有効な一般式［］で表わされるスピロピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体に導くことができ
る。 実施例 次に、本発明化合物を製造するための原料化合
物およびスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導
体の製造例を参考例として挙げ、ついで本発明化
合物の実施例を挙げるが、本発明はこれらに限定
されるものではない。 参考例 １ ７−クロロ−４−クロルアセチル−
３，４−ジヒドロ−2H−１，４−ベンゾオキ
サジン ２，４−ジクロロニトロベンベン12ｇ（0.0625
モル）をジメチルスルホキシド120mlに溶解し、
10％水酸化カリウム85mlを加え、60〜70℃で18時
間撹拌した。氷水600mlに投じ、水溶液をエーテ
ルで洗つた。水溶液を6N塩酸で酸性としたのち
分離油状物をベンゼン抽出した。ベンゼン溶液を
水洗し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した。溶媒
を留去、冷却し、黄色針状晶の５−クロロ−２−
ニトロフエノール10.4ｇ（95.9％）、融点40℃、
を得た。 上記化合物32ｇ（0.19モル）、１，２−ジブロ
モエタン214.2ｇ（1.14モル）、炭酸カリウム77.8
ｇ（0.57当量）およびジメチルホルムアミド190
mlを70〜80℃で３時間撹拌した。無機塩を濾別し
たのち、ジメチルホルムアミドを留去し、残渣を
クロロホルム抽出した。水洗、乾燥したのち溶媒
を留去し、濃黄色油状物質の２−（２−ブロモエ
トキシ）−４−クロロニトロベンゼン48ｇ（90.1
％）を得た。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）； 3.68（ｔ，2H，−CH2Br）、4.42（ｍ，2H，−
OCH2−）、7.00〜7.10および7.78〜7.89
（ｍ，3H，芳香族プロトン）。 上記化合物48ｇ（0.17モル）、酢酸170mlおよび
水171mlの溶液に、撹拌下40ｇの還元鉄を１時間
要して少しずつ加えた。ついで1.5時間還流した
後、水500mlに投じた。不要の無機物を濾別し、
濾液中の油状物をベンゼンで抽出した。ベンゼン
溶液を水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水の順で
洗い乾燥した。溶媒留去後、残留油状物質を130
〜133℃／45mmHgで蒸留することにより、無色油
状物質の７−クロロ−３，４−ジヒドロ−2H−
１，４−ベンゾオキサジン10.6ｇ（36.8％）を得
た。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）； 3.41（ｔ，2H，−CH2N−）、3.50（Ｓ，1H，
NH，重水交換後消失）、4.20（ｔ，2H，−
OCH2−）、6.42〜6.77（ｍ，3H，芳香族プ
ロトン）。 上記化合物10.5ｇ（0.062モル）、ピリジン4.9ｇ
（0.062モル）およびベンゼン60mlの溶液を５℃に
冷却し、撹拌下クロルアセチルクロライド７ｇ
（0.062モル）のベンゼン20ml溶液を滴下した。２
時間室温で撹拌ついで一夜放置後、水100mlを加
えベンゼン抽出した。ベンゼン溶液を希塩酸、水
の順で洗い乾燥した。溶媒留去し、冷却すること
によつて無色プリズム晶の７−クロロ−４−クロ
ルアセチル−３，４−ジヒドロ−2H−１，４−
ベンゾオキサジン14.5ｇ（95％）、融点98〜100
℃、を得た。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）； 3.93（ｔ，2H，−CH2N−）、4.26（Ｓ，2H，
−CH2Cl）、4.37（ｔ，2H，−OCH2−）、
6.83〜6.94（ｍ，3H，芳香族プロトン）。 元素分析値 C10H9Cl2NO2として、 計算値 C48.80；H3.67；N5.69 実測値 C48.67；H3.68；N5.67 参考例 ２ ７−クロロ−４−クロルアセチル−
３，４−ジヒドロ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン ７−クロロ−2H−１，４−ベンゾチアジン−
３（4H）−オン29.95ｇ（0.15モル）をジオキサン
200mlに懸濁し、水酸化ホウ素ナトリウム25.53ｇ
（0.675モル）を加え、撹拌下酢酸40.53ｇを約40
分要して滴下した。50℃で２時間撹拌ついで還流
を３時間行なつた。溶媒を留去し、残渣に氷を
徐々に加えて還元剤を分解した。不溶物を濾別し
たのち、濾液中の油状物質をベンゼン抽出した。
ベンゼン溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水の順に洗い、乾燥した。溶媒留去後、残留油状
物質を155〜165℃／1.5mmHgで蒸留した。そのの
ち、無色固型物として７−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ−2H−１，４−ベンゾチアジン21.6ｇ（77.6
％）、融点71〜72℃、を得た。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）； 3.04（ｍ，2H，−CH2N−）、3.54〜3.65（ｍ，
3H，−OCH2−とNH）、6.30〜6.70（ｍ，
3H，芳香族プロトン）。 上記化合物21.5ｇ（0.116モル）とピリジン9.18
ｇ（0.16モル）のベンゼン110ml溶液を氷冷し、
撹拌下にクロルアセチルクロライド13.1ｇ
（0.116モル）のベンゼン50ml溶液を滴下した。室
温で２時間撹拌したのち、水を加えベンゼン抽出
した。ベンゼン溶液を水、希塩酸、水の順で洗
い、乾燥した。溶媒を留去し、濃黄色油状物質と
して７−クロロ−４−クロロアセチル−３，４−
ジヒドロ−2H−１，４−ベンゾチアジン30.4ｇ
（定量的）を得た。一部四塩化炭素より再結する
と、淡黄色プリズム晶、融点104〜105℃の目的物
を得た。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）； 3.23（ｔ，2H，−CH2N−）、4.00（ｔ，2H，
−OCH2−）、4.14（Ｓ，2H，COCH2Cl）、
7.02〜7.28（ｍ，3H，芳香族プロトン）。 元素分析値 C10H9Cl2NOSとして、 計算値 C45.81；H3.46；N5.34 実測値 C45.65；H3.38；N5.43 参考例 ３ 8′−クロロ−2′，3′−ジヒドロスピ
ロ［ピロリジン−３，6′−ピロロ［１，２，３
−de］［１，４］ベンゾオキサジン］−２，５，
5′（6′H）−トリオン ８−クロロ−２，３−ジヒドロピロロ［１，
２，3.de］−１，４−ベンゾオキサジン−５，６
−ジオン（実施例８の化合物）28.5ｇ（0.127モ
ル）エチルシアノアセテート15.8ｇ（0.14モル）
およびピペリジン0.5mlを含むエタノール（340
ml）溶液を4.5時間還流した。冷却後、析出結晶
を濾取し、エタノールで洗い乾燥した。暗赤色微
結晶のエチル ８−クロロ−α−シアノ−２，３
−ジヒドロ−５−オキソ−△6,〓−ピロロ［１，
２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジンアセテ
ート32.3ｇ（79.8％），mp，173〜175℃を得た。
一部エタノール；アセトニトリル（５：１）から
再結し、暗赤色針状晶、mp.172−173℃、を得
た。 上記化合物30.4ｇ（0.09モル）のメタノール
（100ml）懸濁液に、撹拌下アシン化カリウム9.31
ｇ（0.143モル）を加えた。30〜40℃で２時間撹
拌したのち、不溶物を濾別除去した。濾液を氷冷
し、塩化水素ガスを導通し飽和した。反応液を一
夜放置したのち、50℃に１時間加温、ついで４時
間還流した。放冷後、水100mlを加え分離した粘
性物質を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。
溶媒留去し得られた褐色粘性物質を酢酸100mlに
溶かし、18時間還流した。溶媒を留去し、残渣に
ベンゼンを加え結晶化させ、濾取、乾燥した。淡
褐色粉末17.2ｇ（61.9％）を得た。これを酢酸よ
り再結し、無色プリズム晶の8′−クロロ−2′，
3′−ジヒドロスピロ［ピロリジン３，6′−ピロロ
［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジン］
−２，５，5′（6′H）−トリオン、14.1（50.7％）、
融
点270〜270.5℃、を得た。 元素分析値 C13H9ClN2O4として 計算値 C53.34；H3.10；N9.57 実測値 C53.34；H2.98；N9.48 参考例 ４ ５，６−ジヒドロ−4H−ピロロ
［３，２，１−ij］キノリン−１，２−ジオン (1) １，２，３，４−テトラハイドロキノリノカ
ルボニルメチルピリジニウム塩化物 １，２，３，４−テトラハイドロキノリン26.6
ｇ（0.2モル）、ピリジン15.8ｇ（0.2モル）および
ベンゼン200mlの混合物に、氷冷撹拌下クロルア
セチルクロライド22.6ｇ（0.2モル）のベンゼン
溶液（30ml）を滴下した。室温で１時間撹拌後、
水100mlを加え、ベンゼン抽出した。ベンゼン溶
液を水洗、乾燥したのち、ベンゼンを留去して、
油状の１−クロルアセチル−１，２，３，４−テ
トラハイドロキノリンを得た。これにピリジン
200mlを加え、10分間還流し冷却、析出結晶を濾
取し、ピリジンで洗い乾燥した。エチルアルコー
ル−石油エーテルで再結し、無色板状晶52.2ｇ
（90.4％）、融点211−212℃の目的物を得た。 (2) １−［２−（ｐ−ジメチルアミノフエニル）イ
ミノアセチル］−１，２，３，４−テトラハイ
ドロキノリン、N′−オキシド 上記化合物52.2ｇ（0.18モル）の水180ml溶液
に、ｐ−ニトロソ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
27.2ｇ（0.18モル）のジメチルホルムアミド180
mlの溶液を加え、これを０℃に冷却、撹拌下に
2N−水酸化ナトリウム90.5mlを滴下した。室温
で30分撹拌したのち、水600mlを滴下し結晶を析
出させた。これを濾取、水洗、乾燥するとほぼ定
量的に粗結晶品を得た。一部エタノールより再結
すると、融点130℃より分解する黄色針状晶を得
た。 (3) ５，６−ジヒドロ−4H−ピロロ［３，２，
１−ij］キノリン−１，２−ジオン 上記粗結晶品58ｇ（0.18モル）を室温、撹拌下
の6N−塩酸120ml中に徐々に加えた。約３時間撹
拌したのち、一夜放置した。析出した赤色結晶を
濾取、水洗、乾燥後、エタノールから再結晶し、
暗赤色プリズム晶18.5ｇ（54.6％）、融点199℃の
目的物を得た。 元素分析値 C11H9NO2として、 計算値 C70.58；H4.85；N7.48 実測値 C70.52；H4.67；N7.40 実施例 １ ５，６−ジヒドロ−４−メチル−
4H−ピロロ［３，２，１−ij］キノリン−１，
２−ジオン ２−メチル−１，２，３，４−テトラハイドロ
キノリンより参考例４と同様にして得た（全収率
60.4％）。赤色針状晶、融点132〜133℃（エタノ
ール再結）。 元素分析値 C12H11NO2として、 計算値 C71.62；H5.51；N6.96 実測値 C71.73；H5.45；N7.03 実施例 ２ ２，３−ジヒドロピロロ［１，２，
３−de］［１，４］ベンゾオキサジン−５，６
−ジオン (1) ３，４−ジヒドロ−2H−１，４−ベンゾオ
キサジノカルボニルメチルピリジニウム塩化物 ３，４−ジヒドロ−2H−１，４−ベンゾオキ
サジン25ｇ（0.185モル）をベンゼン100ml中、ピ
リジン14.63ｇ（0.185モル）の存在下、クロルア
セチルクロライド20.9ｇ（0.185モル）によりク
ロルアセチル化し、無色微結晶の４−クロルアセ
チル−３，４−ジヒドロ−2H−１，４−ベンゾ
オキサジン36.9ｇ（94.4％）、融点107〜108℃。
を得た。 本化合物36.9ｇ（0.174モル）をピリジン174ml
中、５分間還流したのち、冷却した。析出結晶を
濾取、ピリジン、ベンゼンの順で洗い乾燥した。
これをエタノールから再結し、無色針状晶の49.1
ｇ（93.2％）、融点256〜257℃（分解）のピリジ
ニウム塩化物を得た。 (2) ４−［２−（ｐ−ジメチルアミノフエニル）イ
ミノアセチル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，
４−ベンゾオキサジン N′−オキシド 上記化合物49.6ｇ（0.164モル）を水200mlに溶
かし、ｐニトロソ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
24.6ｇ（0.164モル）のジメチルホルムアミド160
ml溶液を加えた。０℃、撹拌下に2N−水酸化ナ
トリウム82mlを約１時間要して滴下し、ついで撹
拌を30分続行した。生成した褐色油状物中に氷水
１を加え、攪拌し、結晶化した。これを濾取、
水洗、乾燥し、目的物を粗製品として定量的に得
た。一部をエタノールより再結すると、濃黄色針
状晶、融点147〜150℃（分解）の目的物を得た。 (3) ２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−de］
−１，４−ベンゾオキサジン−５，６−ジオン 上記粗製品53ｇ（0.163モル）を濃塩酸100mlに
氷冷、撹拌下で徐々に加えた。ついで室温で３時
間撹拌し、一夜放置した。水100mlを加え、析出
結晶を濾取し、水洗、乾燥した。粗結晶22ｇ（71
％）を得た。アセトニトリルより再結し、赤色微
結晶13.5ｇ（40.6％）、融点188〜188.5℃（分解）
の目的物を得た。 元素分析値 C10H7NO3として、 計算値 C63.49；H3.73；N7.41 実測値 C63.41；H3.55；N7.42 実施例３〜11 実施例２と同様の方法により、式［］の化合
物から式［］の化合物を得た（表１）。 （ただし位置番号はＸが０またはＳの場合を示
す。）
造上の原料として有用な１，７−結合したイサチ
ン誘導体およびその製法に関する。 更に詳しくは、本発明は、 一般式 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を表わし、R2
は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表わし、R3は水素原子ま
たは低級アルキル基を表わし、Ｘはメチレン基、
酸素原子または硫黄原子を表わすが、ただし、い
ずれの場合もＸがメチレン基であつて、かつR1，
R2およびR3が水素原子である化合物、R1がメチ
ル基でR2およびR3が水素原子である化合物、R1
が塩素または臭素でR2およびR3が水素原子であ
る化合物、R1およびR3がメチル基でR2が水素原
子である化合物を除く）で表わされる１，７−結
合したイサチン誘導体およびその製法に関する。 本明細書において、低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピルなど直鎖状または分枝状の炭素数１〜３のも
のがあげられる。低級アルコキシ基としては、例
えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシなどの炭素数１〜３のものがあげられ
る。ハロゲン原子としては、例えばフツ素、塩
素、臭素、ヨウ素があげられる。 一般式［］が表わされる本発明化合物は、酸
素アルドースレダクターゼの強力な阻害作用を有
し、低毒性で副作用のない糖尿病合併症（例えば
糖尿病性白内障、糖尿病性神経症、糖尿病性腎
症、もしくは糖尿病性網膜症等）の治療薬である
スピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の合成
中間体として有用である。 従来の技術 イサチンおよびその誘導体は古くから知られて
おり、染料などの工業原料として、農薬・医薬の
製造上の中間体として有用である（FD.Popp，in
“Advances in Heterocyclic Che−mistry”
（AR.Katritzky and AJ.Boulton，ed.）Vol18，
ppl，Academic Press，New York，1975）。 一方、イサチンの１位と７位が環構造を形成し
て結合している１，７−結合したイサチン誘導体
は、ごく限られた構造についてのみ知られている
だけである。例えば、一般式［］において、Ｘ
はメチレン基である化合物の一部にその例を認め
る。このような化合物は、テトラハイドロキノリ
ン類とジエチルメソキサレートを縮合させ、つい
で空気酸化する（J.Martinet，Compt rend166
998（1918）か、シユウ酸クロライドと反応させ
たのち熱あるいは無水塩化アルミニウムのような
強酸で環化（Ger，Offen，２，117，116；
US.4151282）するか、あるいはジハロゲン化物
のアルカリ加水分解（G.Kollenzら、Justus
Liebig Ann.Chem.，1974 1634；US.Patent
397，838）などにより得られている。 あるいは、イサチンの１と７位が炭素数２ある
いは４以上の炭素鎖で結合している化合物（W.
J.Welstead Jr.ら、J.Med.Chem.，221074
（1979）；Ger Offen ２，117，116）が炭素鎖４
以上で芳香環を伴なう化合物（B.A.Hessら、J.
Am.Chem.Soc.，91 1072（1969）などが知られ
ている。 しかしながら、おどろくべきことに、一般式
［］において、Ｘが酸素原子および硫黄原子で
ある１，７−結合したイサチン誘導体について
は、文献上記載がなく、新規である。 さらに、一般式［］で表わされる化合物につ
いて、種々の置換基を有する誘導体を得るため
に、適当な親電子試薬等による置換基導入の例に
ついても文献上記載をみない。 発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、糖尿病合併症の予防および改
善に有用で新規なスピロピロリジン−２，５−ジ
オン誘導体の製造中間体である新規な１，７−結
合したイサチン誘導体およびその製法を提供する
ことである。 更に詳しくは、一般式［］において、Ｘが酸
素原子または硫黄原子である新規な１，７−結合
したイサチン誘導体を提供するため、新規な製法
を見い出すと共に、その製法によつてＸがメチレ
ンである公知の１，７−結合したイサチン誘導体
を好収率かつ高純度で得る方法を提供するにあ
る。更に該製法によつて得られる１，７−結合し
たイサチン誘導体に適当な親電子的置換反応を行
なうことにより、更に新たな誘導体を提供するこ
とも本発明の目的の１つである。 問題を解決するための手段 本発明者等は、新規な１，７−結合したイサチ
ン誘導体とその製法を提供するため、鋭意研究を
重ねた結果、 一般式 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を表わし、R2
は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表わし、R3は水素原子ま
たは低級アルキル基を表わし、Ｘはメチレン基、
酸素原子または硫黄原子を表わすが、ただし、い
ずれの場合もＸがメチレン基であつて、かつR1，
R2およびR3が水素原子である化合物、R1がメチ
ル基でR2およびR3が水素原子である化合物、R1
が塩素または臭素でR2およびR3が水素原子であ
る化合物、R1およびR3がメチル基でR2が水素原
子である化合物を除く）で表わされる新規な１，
７−結合したイサチン誘導体が温和な条件下で収
率良く得られることを見い出し本発明を完成した
ものである。 一般式［］で表わされる新規な１，７−結合
したイサチン誘導体は以下の方法で製造すること
ができる。 一般式［］の化合物は、一般式［］の化合
物を出発原料として下記の経路によつて製造され
る（式中R1，R2，R3およびＸは上記のものを表
わし、Ｙは塩素原子または臭素原子を表わす） 一般式［］で表わされる環状アミンモノハロ
ゲノアセチル体をピリジンと反応させることによ
り、一般式［］のピリジニウムハライドを得
る。一般式［］の化合物とピリジンとの反応
は、通常過剰量のピリジン中で行なうか、等モル
量よりやや過剰のピリジンを含む不活性な溶媒、
例えばベンゼンやトルエンなどの中で行なわれ
る。生成するピリジニウムハライド［］は一般
にピリジンに難溶であるため結晶として析出する
が、場合によつて不活性な溶媒中で反応を行なえ
ば有利に取り出すことができる。反応応温度は用
いる溶媒によつて異なるが、通常溶媒の沸点ない
し100℃である。得られるピリジニウムハライド
は一般に吸湿性であるので、ベンゼン、アセトン
あるいはアセトニトリルなどで洗い出したのち、
あるいはアルカノール類、例えばメタノール、エ
タノールあるいはイソプロパノールなどで再結晶
したのち直ちに次の反応に用いる。 次いで一般式［］の化合物とＰ−ニトロソ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを希アルカリの存在下
で反応させ、一般式［］で表わされるニトロン
誘導体を得る。Ｐ−ニトロソ−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリンは市販されているものでもよく、あるい
は公知の方法で容易に得られる。一般式［］の
化合物とＰ−ニトロソ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ンの反応は、それぞれ等モル量を用い、20〜50％
の水を含む水溶性の溶媒、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、メタノールある
いはエタノール中で、０〜20℃の温度範囲で行な
われる。希アルカリとしては等モル量の１〜２規
定の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用
い、反応混合物中に徐々に滴下する。反応時間は
用いる溶媒系によつて異なるが、希アルカリ添加
後30分〜６時間で反応は完結する。この後、水で
希釈することにより反応溶媒中より固型物あるい
は結晶として有利にニトロソ誘導体を得る。ニト
ロソ誘導体はアルカノール類やアセトニトリルな
ど一般の溶剤で再結晶し、単離精製されるが、精
製せず直ちに次の反応に用いることもできる。 ついで、一般式［］で表わされるニトロソ誘
導体を酸で加水分解することにより、一般式
［］で表わされる１，７−結合したイサチン誘
導体を得る。酸加水分解は、通常、無機酸例えば
濃塩酸、希塩酸、希硫酸またはポリリン酸中、０
〜20℃で、２〜５時間撹拌することによつて行な
われる。一般式［］の化合物は水に不溶である
ので、反応溶媒中より結晶として析出する。必要
に応じ、水で希釈すれば有利に取り出すことがで
きる。ここに得られる一般式［］の化合物はほ
とんど純品であるが、さらに精製が必要な場合は
公知の溶媒抽出、晶出、再結晶またはクロマトグ
ラフイーなどにより単離精製することができる。 なお一般式［］のモノハロゲノアセチル体は
一般に公知（Brit.Pat.1，137，796）であるか、
または公知の方法、例えば１，２，３，４−テト
ラハイドロキノリン、３，４−2H−ジヒドロベ
ンゾオキサジンあるいは３，４−2H−ジヒドロ
ベンゾチアジンおよびその誘導体にトリエチルア
ミンまたはピリジンなどの有機塩基の存在下、ク
ロルアセチルクロライドまたはブロムアセチルブ
ロマイドなどでアセチル化することにより容易に
得られる。 本発明によると一般式［］の化合物は、従来
のように、強酸と共に加熱するといつた激しい条
件や複雑な中間体を用いることなく、温和な条件
下で簡単な操作により高収率で得られ、かつ一般
式［］で表わされる新規な化合物をも製造する
事が可能である。 一般式［］において、R1が塩素原子または
臭素原子である化合物は、R1が水素原子である
一般式［］の化合物を適当なハロゲン化剤と反
応させることによつても得ることができる。 ハロゲン化は常法により行なわれる。例えば塩
素化または臭素化はそれぞれ元素状の塩素または
臭素を用い、場合によつては塩化第二鉄あるいは
臭化第二鉄のような触媒の存在下、クロロホル
ム、四塩化炭素や酢酸のような溶剤中、10〜100
℃で実施することができる。場合により、塩化ス
ルフリルまたは臭化スルフリルを用い、必要に応
じ触媒としてヨウ素の存在下、酢酸またはクロロ
ホルムのような溶剤中10〜100℃で実施される。
あるいは、有機ハロゲン化剤、例えば、Ｎ−クロ
ルコハク酸イミドまたはＮ−ブロムコハク酸アミ
ドを用い、酢酸、クロロホルムまたは四塩化炭素
のような溶剤中10〜100℃で実施される。ハロゲ
ン化剤は等モル量から２倍モル量を用いるのが好
ましく、水過剰は避けるべきである。一般に反応
は２〜24時間で完結する。 作 用 本発明で得られる一般式［］で表わされる
１，７−結合したイサチン誘導体から、例えば下
記反応式に示すように、糖尿病合併症の予防や改
善に有効な一般式［］で表わされるスピロピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体に導くことができ
る。 実施例 次に、本発明化合物を製造するための原料化合
物およびスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導
体の製造例を参考例として挙げ、ついで本発明化
合物の実施例を挙げるが、本発明はこれらに限定
されるものではない。 参考例 １ ７−クロロ−４−クロルアセチル−
３，４−ジヒドロ−2H−１，４−ベンゾオキ
サジン ２，４−ジクロロニトロベンベン12ｇ（0.0625
モル）をジメチルスルホキシド120mlに溶解し、
10％水酸化カリウム85mlを加え、60〜70℃で18時
間撹拌した。氷水600mlに投じ、水溶液をエーテ
ルで洗つた。水溶液を6N塩酸で酸性としたのち
分離油状物をベンゼン抽出した。ベンゼン溶液を
水洗し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した。溶媒
を留去、冷却し、黄色針状晶の５−クロロ−２−
ニトロフエノール10.4ｇ（95.9％）、融点40℃、
を得た。 上記化合物32ｇ（0.19モル）、１，２−ジブロ
モエタン214.2ｇ（1.14モル）、炭酸カリウム77.8
ｇ（0.57当量）およびジメチルホルムアミド190
mlを70〜80℃で３時間撹拌した。無機塩を濾別し
たのち、ジメチルホルムアミドを留去し、残渣を
クロロホルム抽出した。水洗、乾燥したのち溶媒
を留去し、濃黄色油状物質の２−（２−ブロモエ
トキシ）−４−クロロニトロベンゼン48ｇ（90.1
％）を得た。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）； 3.68（ｔ，2H，−CH2Br）、4.42（ｍ，2H，−
OCH2−）、7.00〜7.10および7.78〜7.89
（ｍ，3H，芳香族プロトン）。 上記化合物48ｇ（0.17モル）、酢酸170mlおよび
水171mlの溶液に、撹拌下40ｇの還元鉄を１時間
要して少しずつ加えた。ついで1.5時間還流した
後、水500mlに投じた。不要の無機物を濾別し、
濾液中の油状物をベンゼンで抽出した。ベンゼン
溶液を水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水の順で
洗い乾燥した。溶媒留去後、残留油状物質を130
〜133℃／45mmHgで蒸留することにより、無色油
状物質の７−クロロ−３，４−ジヒドロ−2H−
１，４−ベンゾオキサジン10.6ｇ（36.8％）を得
た。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）； 3.41（ｔ，2H，−CH2N−）、3.50（Ｓ，1H，
NH，重水交換後消失）、4.20（ｔ，2H，−
OCH2−）、6.42〜6.77（ｍ，3H，芳香族プ
ロトン）。 上記化合物10.5ｇ（0.062モル）、ピリジン4.9ｇ
（0.062モル）およびベンゼン60mlの溶液を５℃に
冷却し、撹拌下クロルアセチルクロライド７ｇ
（0.062モル）のベンゼン20ml溶液を滴下した。２
時間室温で撹拌ついで一夜放置後、水100mlを加
えベンゼン抽出した。ベンゼン溶液を希塩酸、水
の順で洗い乾燥した。溶媒留去し、冷却すること
によつて無色プリズム晶の７−クロロ−４−クロ
ルアセチル−３，４−ジヒドロ−2H−１，４−
ベンゾオキサジン14.5ｇ（95％）、融点98〜100
℃、を得た。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）； 3.93（ｔ，2H，−CH2N−）、4.26（Ｓ，2H，
−CH2Cl）、4.37（ｔ，2H，−OCH2−）、
6.83〜6.94（ｍ，3H，芳香族プロトン）。 元素分析値 C10H9Cl2NO2として、 計算値 C48.80；H3.67；N5.69 実測値 C48.67；H3.68；N5.67 参考例 ２ ７−クロロ−４−クロルアセチル−
３，４−ジヒドロ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン ７−クロロ−2H−１，４−ベンゾチアジン−
３（4H）−オン29.95ｇ（0.15モル）をジオキサン
200mlに懸濁し、水酸化ホウ素ナトリウム25.53ｇ
（0.675モル）を加え、撹拌下酢酸40.53ｇを約40
分要して滴下した。50℃で２時間撹拌ついで還流
を３時間行なつた。溶媒を留去し、残渣に氷を
徐々に加えて還元剤を分解した。不溶物を濾別し
たのち、濾液中の油状物質をベンゼン抽出した。
ベンゼン溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水の順に洗い、乾燥した。溶媒留去後、残留油状
物質を155〜165℃／1.5mmHgで蒸留した。そのの
ち、無色固型物として７−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ−2H−１，４−ベンゾチアジン21.6ｇ（77.6
％）、融点71〜72℃、を得た。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）； 3.04（ｍ，2H，−CH2N−）、3.54〜3.65（ｍ，
3H，−OCH2−とNH）、6.30〜6.70（ｍ，
3H，芳香族プロトン）。 上記化合物21.5ｇ（0.116モル）とピリジン9.18
ｇ（0.16モル）のベンゼン110ml溶液を氷冷し、
撹拌下にクロルアセチルクロライド13.1ｇ
（0.116モル）のベンゼン50ml溶液を滴下した。室
温で２時間撹拌したのち、水を加えベンゼン抽出
した。ベンゼン溶液を水、希塩酸、水の順で洗
い、乾燥した。溶媒を留去し、濃黄色油状物質と
して７−クロロ−４−クロロアセチル−３，４−
ジヒドロ−2H−１，４−ベンゾチアジン30.4ｇ
（定量的）を得た。一部四塩化炭素より再結する
と、淡黄色プリズム晶、融点104〜105℃の目的物
を得た。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）； 3.23（ｔ，2H，−CH2N−）、4.00（ｔ，2H，
−OCH2−）、4.14（Ｓ，2H，COCH2Cl）、
7.02〜7.28（ｍ，3H，芳香族プロトン）。 元素分析値 C10H9Cl2NOSとして、 計算値 C45.81；H3.46；N5.34 実測値 C45.65；H3.38；N5.43 参考例 ３ 8′−クロロ−2′，3′−ジヒドロスピ
ロ［ピロリジン−３，6′−ピロロ［１，２，３
−de］［１，４］ベンゾオキサジン］−２，５，
5′（6′H）−トリオン ８−クロロ−２，３−ジヒドロピロロ［１，
２，3.de］−１，４−ベンゾオキサジン−５，６
−ジオン（実施例８の化合物）28.5ｇ（0.127モ
ル）エチルシアノアセテート15.8ｇ（0.14モル）
およびピペリジン0.5mlを含むエタノール（340
ml）溶液を4.5時間還流した。冷却後、析出結晶
を濾取し、エタノールで洗い乾燥した。暗赤色微
結晶のエチル ８−クロロ−α−シアノ−２，３
−ジヒドロ−５−オキソ−△6,〓−ピロロ［１，
２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジンアセテ
ート32.3ｇ（79.8％），mp，173〜175℃を得た。
一部エタノール；アセトニトリル（５：１）から
再結し、暗赤色針状晶、mp.172−173℃、を得
た。 上記化合物30.4ｇ（0.09モル）のメタノール
（100ml）懸濁液に、撹拌下アシン化カリウム9.31
ｇ（0.143モル）を加えた。30〜40℃で２時間撹
拌したのち、不溶物を濾別除去した。濾液を氷冷
し、塩化水素ガスを導通し飽和した。反応液を一
夜放置したのち、50℃に１時間加温、ついで４時
間還流した。放冷後、水100mlを加え分離した粘
性物質を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。
溶媒留去し得られた褐色粘性物質を酢酸100mlに
溶かし、18時間還流した。溶媒を留去し、残渣に
ベンゼンを加え結晶化させ、濾取、乾燥した。淡
褐色粉末17.2ｇ（61.9％）を得た。これを酢酸よ
り再結し、無色プリズム晶の8′−クロロ−2′，
3′−ジヒドロスピロ［ピロリジン３，6′−ピロロ
［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジン］
−２，５，5′（6′H）−トリオン、14.1（50.7％）、
融
点270〜270.5℃、を得た。 元素分析値 C13H9ClN2O4として 計算値 C53.34；H3.10；N9.57 実測値 C53.34；H2.98；N9.48 参考例 ４ ５，６−ジヒドロ−4H−ピロロ
［３，２，１−ij］キノリン−１，２−ジオン (1) １，２，３，４−テトラハイドロキノリノカ
ルボニルメチルピリジニウム塩化物 １，２，３，４−テトラハイドロキノリン26.6
ｇ（0.2モル）、ピリジン15.8ｇ（0.2モル）および
ベンゼン200mlの混合物に、氷冷撹拌下クロルア
セチルクロライド22.6ｇ（0.2モル）のベンゼン
溶液（30ml）を滴下した。室温で１時間撹拌後、
水100mlを加え、ベンゼン抽出した。ベンゼン溶
液を水洗、乾燥したのち、ベンゼンを留去して、
油状の１−クロルアセチル−１，２，３，４−テ
トラハイドロキノリンを得た。これにピリジン
200mlを加え、10分間還流し冷却、析出結晶を濾
取し、ピリジンで洗い乾燥した。エチルアルコー
ル−石油エーテルで再結し、無色板状晶52.2ｇ
（90.4％）、融点211−212℃の目的物を得た。 (2) １−［２−（ｐ−ジメチルアミノフエニル）イ
ミノアセチル］−１，２，３，４−テトラハイ
ドロキノリン、N′−オキシド 上記化合物52.2ｇ（0.18モル）の水180ml溶液
に、ｐ−ニトロソ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
27.2ｇ（0.18モル）のジメチルホルムアミド180
mlの溶液を加え、これを０℃に冷却、撹拌下に
2N−水酸化ナトリウム90.5mlを滴下した。室温
で30分撹拌したのち、水600mlを滴下し結晶を析
出させた。これを濾取、水洗、乾燥するとほぼ定
量的に粗結晶品を得た。一部エタノールより再結
すると、融点130℃より分解する黄色針状晶を得
た。 (3) ５，６−ジヒドロ−4H−ピロロ［３，２，
１−ij］キノリン−１，２−ジオン 上記粗結晶品58ｇ（0.18モル）を室温、撹拌下
の6N−塩酸120ml中に徐々に加えた。約３時間撹
拌したのち、一夜放置した。析出した赤色結晶を
濾取、水洗、乾燥後、エタノールから再結晶し、
暗赤色プリズム晶18.5ｇ（54.6％）、融点199℃の
目的物を得た。 元素分析値 C11H9NO2として、 計算値 C70.58；H4.85；N7.48 実測値 C70.52；H4.67；N7.40 実施例 １ ５，６−ジヒドロ−４−メチル−
4H−ピロロ［３，２，１−ij］キノリン−１，
２−ジオン ２−メチル−１，２，３，４−テトラハイドロ
キノリンより参考例４と同様にして得た（全収率
60.4％）。赤色針状晶、融点132〜133℃（エタノ
ール再結）。 元素分析値 C12H11NO2として、 計算値 C71.62；H5.51；N6.96 実測値 C71.73；H5.45；N7.03 実施例 ２ ２，３−ジヒドロピロロ［１，２，
３−de］［１，４］ベンゾオキサジン−５，６
−ジオン (1) ３，４−ジヒドロ−2H−１，４−ベンゾオ
キサジノカルボニルメチルピリジニウム塩化物 ３，４−ジヒドロ−2H−１，４−ベンゾオキ
サジン25ｇ（0.185モル）をベンゼン100ml中、ピ
リジン14.63ｇ（0.185モル）の存在下、クロルア
セチルクロライド20.9ｇ（0.185モル）によりク
ロルアセチル化し、無色微結晶の４−クロルアセ
チル−３，４−ジヒドロ−2H−１，４−ベンゾ
オキサジン36.9ｇ（94.4％）、融点107〜108℃。
を得た。 本化合物36.9ｇ（0.174モル）をピリジン174ml
中、５分間還流したのち、冷却した。析出結晶を
濾取、ピリジン、ベンゼンの順で洗い乾燥した。
これをエタノールから再結し、無色針状晶の49.1
ｇ（93.2％）、融点256〜257℃（分解）のピリジ
ニウム塩化物を得た。 (2) ４−［２−（ｐ−ジメチルアミノフエニル）イ
ミノアセチル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，
４−ベンゾオキサジン N′−オキシド 上記化合物49.6ｇ（0.164モル）を水200mlに溶
かし、ｐニトロソ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
24.6ｇ（0.164モル）のジメチルホルムアミド160
ml溶液を加えた。０℃、撹拌下に2N−水酸化ナ
トリウム82mlを約１時間要して滴下し、ついで撹
拌を30分続行した。生成した褐色油状物中に氷水
１を加え、攪拌し、結晶化した。これを濾取、
水洗、乾燥し、目的物を粗製品として定量的に得
た。一部をエタノールより再結すると、濃黄色針
状晶、融点147〜150℃（分解）の目的物を得た。 (3) ２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−de］
−１，４−ベンゾオキサジン−５，６−ジオン 上記粗製品53ｇ（0.163モル）を濃塩酸100mlに
氷冷、撹拌下で徐々に加えた。ついで室温で３時
間撹拌し、一夜放置した。水100mlを加え、析出
結晶を濾取し、水洗、乾燥した。粗結晶22ｇ（71
％）を得た。アセトニトリルより再結し、赤色微
結晶13.5ｇ（40.6％）、融点188〜188.5℃（分解）
の目的物を得た。 元素分析値 C10H7NO3として、 計算値 C63.49；H3.73；N7.41 実測値 C63.41；H3.55；N7.42 実施例３〜11 実施例２と同様の方法により、式［］の化合
物から式［］の化合物を得た（表１）。 （ただし位置番号はＸが０またはＳの場合を示
す。）
【表】
【表】
実施例12 ８−クロロ−５，６−ジヒドロ−
４−メチル−4H−ピロロ［３，２，１−ij］
キノリン−１，２−ジオン 実施例１の化合物8.05ｇ（0.04モル）を四塩化
炭素50mlに懸濁し、塩化スルフリル5.74ｇ
（0.043モル）を加え、24時間還流した。冷却して
赤色結晶（4.4ｇ）を得た。これをエタノールよ
り再結し、赤色プリズム晶2.93ｇ（31.1％）、融
点152〜154℃の目的物を得た。 元素分析値 C12H10ClNO2として、 計算値 C61.15；H4.28；N5.94 実測値 C61.14；H4.14；N6.20 実施例 13 ８−クロロ−２，３−ジヒドロピロ
ロ［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサ
ジン−５，６−ジオン 実施例２の化合物28.4ｇ（0.15モル）を酢酸
200mlに溶解し、これを撹拌下塩化スルフリル
16.2ml（0.2モル）を滴下した。ついで２時間覚
拌したのち、１時間還流した。反応液に水600ml
を加え、析出結晶を濾取、水洗、乾燥した。赤色
微結晶28.5ｇ（85.1％）、融点192−194℃、を得
た。一部をアセトニトリルより再結すると、赤色
プリズム晶、融点196〜197℃の目的物を得た。 元素分析値 C10H6ClNO3として、 計算値 C53.71；H2.70；N6.26 実測値 C53.80；H2.50；N6.39 本品は実施例８の化合物と一致した。 実施例 14 ８，９−ジクロロ−２，３−ジヒド
ロピロロ［１，２，３−de］−１，４−ベンゾ
オキサジン−５，６−ジオン 実施例13と同様の方法によつて、実施例３の化
合物から本化合物を赤色針状晶として得た（81.5
％）。融点237〜238℃。 元素分析値 C10H5Cl2NO3として、 計算値 C46.54；H1.95；N5.43 実測値 C46.25；H1.79；N5.37 実施例 15 ８−ブロモ−２，３−ジヒドロピロ
ロ［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサ
ジン−５，６−ジオン 実施例２の化合物3.78ｇ（0.02モル）、臭素3.36
ｇ（0.021モル）を酢酸30ml中、50℃で３時間覚
拌した。反応液に水50mlを加え、析出した暗赤色
粉末を濾取、水洗、乾燥した。これをアセトニト
リルより再結し、赤色プリズム晶3.47ｇ（64.7
％）を得た。融点224〜225℃。 元素分析値 C10H6BrNO3として、 計算値 C44.80；H2.27；N5.23 実測値 C44.92；H2.05；N5.30
４−メチル−4H−ピロロ［３，２，１−ij］
キノリン−１，２−ジオン 実施例１の化合物8.05ｇ（0.04モル）を四塩化
炭素50mlに懸濁し、塩化スルフリル5.74ｇ
（0.043モル）を加え、24時間還流した。冷却して
赤色結晶（4.4ｇ）を得た。これをエタノールよ
り再結し、赤色プリズム晶2.93ｇ（31.1％）、融
点152〜154℃の目的物を得た。 元素分析値 C12H10ClNO2として、 計算値 C61.15；H4.28；N5.94 実測値 C61.14；H4.14；N6.20 実施例 13 ８−クロロ−２，３−ジヒドロピロ
ロ［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサ
ジン−５，６−ジオン 実施例２の化合物28.4ｇ（0.15モル）を酢酸
200mlに溶解し、これを撹拌下塩化スルフリル
16.2ml（0.2モル）を滴下した。ついで２時間覚
拌したのち、１時間還流した。反応液に水600ml
を加え、析出結晶を濾取、水洗、乾燥した。赤色
微結晶28.5ｇ（85.1％）、融点192−194℃、を得
た。一部をアセトニトリルより再結すると、赤色
プリズム晶、融点196〜197℃の目的物を得た。 元素分析値 C10H6ClNO3として、 計算値 C53.71；H2.70；N6.26 実測値 C53.80；H2.50；N6.39 本品は実施例８の化合物と一致した。 実施例 14 ８，９−ジクロロ−２，３−ジヒド
ロピロロ［１，２，３−de］−１，４−ベンゾ
オキサジン−５，６−ジオン 実施例13と同様の方法によつて、実施例３の化
合物から本化合物を赤色針状晶として得た（81.5
％）。融点237〜238℃。 元素分析値 C10H5Cl2NO3として、 計算値 C46.54；H1.95；N5.43 実測値 C46.25；H1.79；N5.37 実施例 15 ８−ブロモ−２，３−ジヒドロピロ
ロ［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサ
ジン−５，６−ジオン 実施例２の化合物3.78ｇ（0.02モル）、臭素3.36
ｇ（0.021モル）を酢酸30ml中、50℃で３時間覚
拌した。反応液に水50mlを加え、析出した暗赤色
粉末を濾取、水洗、乾燥した。これをアセトニト
リルより再結し、赤色プリズム晶3.47ｇ（64.7
％）を得た。融点224〜225℃。 元素分析値 C10H6BrNO3として、 計算値 C44.80；H2.27；N5.23 実測値 C44.92；H2.05；N5.30
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を表わし、R2
は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表わし、R3は水素原子ま
たは低級アルキル基を表わし、Ｘはメチレン基、
酸素原子または硫黄原子を表わすが、ただし、い
ずれの場合もＸがメチレン基であつて、かつR1，
R2およびR3が水素原子である化合物、R1がメチ
ル基でR2およびR3が水素原子である化合物、R1
が塩素または臭素でR2およびR3が水素原子であ
る化合物、R1およびR3がメチル基でR2が水素原
子である化合物を除く）で表わされる１，７−結
合したイサチン誘導体。 ２ 一般式［］において、R1や水素原子、フ
ツ素、塩素、臭素、メチル基またはメトキシ基で
あり、R2が水素原子、フツ素、塩素、臭素、メ
チル基またはメトキシ基であり、R3が水素原子
またはメチル基であり、かつＸがメチレン基、酸
素原子または硫黄原子からなるが、ただし、いず
れの場合もＸがメチレン基であつて、かつR1，
R2およびR3が水素原子である化合物、R1がメチ
ル基でR2およびR3が水素原子である化合物、R1
が塩素または臭素でR2およびR3が水素原子であ
る化合物、R1およびR3がメチル基でR2が水素原
子である化合物を除く特許請求の範囲第１項記載
の１，７−結合したイサチン誘導体。 ３ 一般式 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を表わし、R2
は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表わし、R3は水素原子ま
たは低級アルキル基を表わすがR1，R2およびR3
が水素原子である化合物、R1がメチル基でR2お
よびR3が水素原子である化合物、R1が塩素また
は臭素でR2およびR3が水素原子である化合物、
R1およびR3がメチル基でR2が水素原子である化
合物を除く）で表わされる特許請求の範囲第１項
記載の１，７−結合したイサチン誘導体。 ４ 一般式［］において、R1が水素原子、フ
ツ素、塩素、臭素、メチル基またはメトキシ基で
あり、R2が水素原子、フツ素、塩素、臭素、メ
チル基またはメトキシ基であり、R3が水素原子
またはメチル基からなるが、ただし、R1，R2お
よびR3が水素原子である化合物、R1がメチル基
でR2およびR3が水素原子である化合物、R1が塩
基または臭素でR2およびR3が水素原子である化
合物、R1およびR3がメチル基でR2が水素原子で
ある化合物を除く特許請求の範囲第３項記載の
１，７−結合したイサチン誘導体。 ５ 一般式 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を表わし、R2
は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表わし、R3は水素原子ま
たは低級アルキル基を表わす）で表わされる特許
請求の範囲第１項記載の１，７−結合したイサチ
ン誘導体。 ６ 一般式［］において、R1が水素原子、フ
ツ素、塩素、臭素、メチル基またはメトキシ基で
あり、R2が水素原子、フツ素、塩素、臭素、メ
チル基またはメトキシ基であり、R3が水素原子
またはメチル基である特許請求の範囲第５項記載
の１，７−結合したイサチン誘導体。 ７ 一般式 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を表わし、R2
は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表わし、R3は水素原子ま
たは低級アルキル基を表わす）で表わされる特許
請求の範囲第１項記載の１，７−結合したイサチ
ン誘導体。 ８ 一般式［］において、R1が水素原子、フ
ツ素、塩素、臭素、メチル基またはメトキシ基で
あり、R2が水素原子、フツ素、塩素、臭素、メ
チル基またはメトキシ基であり、R3が水素原子
またはメチル基である特許請求の範囲第７項記載
の１，７−結合したイサチン誘導体。 ９ 一般式 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を表わし、R2
は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を表わし、R3は水素原子ま
たは低級アルキル基を表わし、Ｘはメチレン基、
酸素原子または硫黄原子を表わすが、ただし、い
ずれの場合もＸがメチレン基であつて、かつR1，
R2およびR3が水素原子である化合物、R1がメチ
ル基でR2およびR3が水素原子である化合物、R1
が塩素または臭素でR2およびR3が水素原子であ
る化合物、R1およびR3がメチル基でR2が水素原
子である化合物を除く）で表わされる１，７−結
合したイサチン誘導体を製造するにあたり、 一般式 （式中R1，R2，R3およびＸは上記のものを表
わし、Ｙは塩素原子または臭素原子を表わす）で
表わされるハロゲノアセチル体とピリジンとの反
応によつて得られる 一般式 （式中R1，R2，R3およびＹは上記のものを表
わす）で表わされるピリジニウムハロゲン化物
を、Ｐ−ニトロソ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンと
反応させて、 一般式 （式中R1，R2，R3およびＸは上記のものを表
わす）で表わされるニトロン誘導体を得、これを
無機酸で処理することを特徴とする一般式［］
で表わされる１，７−結合したイサチン誘導体の
製法。 １０ 一般式 （式中R1は水素原子であり、R2は水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコ
キシ基を表わし、R3は水素原子または低級アル
キル基を表わし、Ｘはメチレン基、酸素原子また
は硫黄原子を表わす）で表わされる１，７−結合
したイサチン誘導体をハロゲン化することを特徴
とする一般式［］においてR1がハロゲン原子
であるが、ただし、Ｘはメチレン基であつて、か
つR1が塩素または臭素でR2およびR3が水素原子
である化合物を除く一般式［］で表わされる
１，７−結合したイサチン誘導体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6253685A JPS60243088A (ja) | 1985-03-27 | 1985-03-27 | １，７−結合したイサチン誘導体およびその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6253685A JPS60243088A (ja) | 1985-03-27 | 1985-03-27 | １，７−結合したイサチン誘導体およびその製法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58245799A Division JPS60142984A (ja) | 1983-12-28 | 1983-12-28 | 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60243088A JPS60243088A (ja) | 1985-12-03 |
| JPH0413356B2 true JPH0413356B2 (ja) | 1992-03-09 |
Family
ID=13203029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6253685A Granted JPS60243088A (ja) | 1985-03-27 | 1985-03-27 | １，７−結合したイサチン誘導体およびその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60243088A (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1394373A (en) * | 1972-05-17 | 1975-05-14 | Pfizer Ltd | Control of plant diseases |
| US4151282A (en) * | 1977-12-29 | 1979-04-24 | A. H. Robins Company, Inc. | Compositions and methods for treating diabetic complications |
-
1985
- 1985-03-27 JP JP6253685A patent/JPS60243088A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60243088A (ja) | 1985-12-03 |
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