JPH0414034B2

JPH0414034B2 -

Info

Publication number: JPH0414034B2
Application number: JP58227049A
Authority: JP
Inventors: Teiji Tsuruta; Yasuhisa Sakurai; Mitsuo Okano; Kazunori Kataoka; Atsushi Maruyama
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1983-12-02
Filing date: 1983-12-02
Publication date: 1992-03-11
Also published as: JPS60119956A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、人工臓器、医療機器材料、培養床材
料など生体材料として好適な合成高分子に関する
ものである。

近年の高分子工業の多様化は、いわゆる生体用
高分子と言われる領域まで及んでおり、現在まで
多くの物質の応用が試みられてきた。このような
高分子としては、ポリスチレン、ポリエチレン、
エリコーンゴム、ポリプロピレン、テフロン、天
然ゴム、、エポキシ樹脂、ポリフツ化ビニリデン、
ナイロン、アイオノマー、ポリウレタン、ポリビ
ニルクロライド、ポリエステルなどが挙げられ
る。

応用例を挙げるならば、例えば、人工血管であ
る。手術の際などに一時的に使用するような場合
においては、ヘパリンなどの、いわゆる抗凝血剤
を構造剤としての高分子体に塗布するなどの方法
により使用することができる。しかしながら、こ
れを長時間にわたつて使用する場合、さらには、
体内へのインプランテーシヨンを行なう場合に
は、生体との癒着性や抗血液凝固性などに問題が
あり、未だ充分満足できるものは得られていない
のが現状である。また、人工腎臓は比較的広く使
用されている人工臓器と言えるもので、これは透
析膜によつて、尿素、クレアチニン、尿酸などを
始めとするタンパク代謝物や電解質の調節機能を
代行させたものである。その他、各種の人工臓器
や医用材料として、高分子は応用への研究が進め
られ、一部の実用化も見られてきた。しかしなが
ら、これらの材料は、血液凝固時間、組織培養阻
害度で代表的に示されるような、いわゆる生体適
合性という面でみると、未だ満足できるものでは
なかつた。さらに一部のものは、急性毒性試験、
発熱性物質試験によつて試みられる如き、材料か
らの溶出物が問題となつたり、さらには、材料自
身が体内劣化を起すなどの問題を有するものであ
つた。

かゝる見地から、本発明者らは、鋭意検討を重
ねてきた結果、特定の組成と物理構造をもつてな
る重合体が、極めて良好な生体材料として用い得
ることを見い出し、本発明を完成するに至つた。

すなわち、本発明は、pKaが4.0以上の塩基性
含窒素官能基を有し、その官能基中の窒素含量が
全高分子の0.05〜3.5重量％である重合体であつ
て、100Å〜100μの平均長のミクロドメイン構造
を有することを特徴とする生体材料用合成高分子
である。窒素含量とは、上記官能基中の窒素原子
の全高分子中における重量％である。窒素含量が
0.5〜1.5％のときは、さらに良い性能を発現す
る。

重合体は、線状重合体、グラフト重合体、架橋
重合体などの重合形態に関係なく、また、単独重
合体あるいは二つ以上の共重合体のいずれでもよ
い。

しかし、架橋重合体においては、重合鎖が固定
される以前にミクロドメイン構造を形成しておか
なければならないという不利な点を有する。ま
た、単独重合体においては、一般に長い分子長の
ものでないとミクロドメインを形成し難い。この
ような見地からすれば、線状共重合体やグラフト
共重合体の方が、よりミクロドメインを形成しや
すいものであると言える。

塩基性含窒素官能基は、次式(イ)で表わされるも
のである。

置換基であるR₁，R₂，R₃に特に制限はなく、
任意の置換基を与えることができるが、どこかの
置換基が重合の主鎖と接続されているものであ
る。例えば、水素、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、フエニル基、ベンジル基などの炭化水素置
換基であつてもよいし、メチロール、エチロール
などの異核種の原子を含んだ置換基でもよい。し
かし、結果として塩基性官能基のpKaが4.0以上
とならなければ、本発明の効果を発現しない。

R₁，R₂，R₃は二つ以上で環状となつているも
のでもよく、例えば、ピリジン、イミダゾール、
ピペリジン、ピロール、ピリミジンなどがこれに
相当する。

官能基は必ずしも重合体の側鎖に存在する必要
はなく、ポリエチレンイミンに代表されるような
主鎖を形成するものでもよい。

このようなアミンの具体例を挙げれば（モノマ
ー単位として表現するのが通常である）、アリル
アミン、ジアリルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアリ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアリルアミン、Ｎ，
N′−ジアリルピペラジン、Ｎ，N′−ジアリルア
ニリン、Ｎ，N′−ジアリルメラミン、アミノス
チレン、Ｎ，N′−ジメチルアミノスチレン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノスチレン、ビニルベンジルア
ミン、ビニルフエネチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルビニルフエネチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルビ
ニルフエネチルアミン、Ｎ−プロピルビニルフエ
ネチルアミン、ビニルピリジン、２−メチル−５
−ビニルピリジン、２−エチル−５−ビニルピリ
ジン、２−ビニルキノリン、２−ビニルイミダゾ
ール、４−ビニルイミダゾール、ビニルピラゾリ
ン、ビニルピラジン、４−ビニルピリミジン、ビ
ニルアミン、ビニルカルバゾール、エチレンイミ
ン、Ｎ−フエニルエチレンイミン、Ｎ，N′−ジ
エチル−Ｎ−ビニルフエネチルアミンおよびその
オリゴマー、ポリアミンマクロマーなどである。

これらの中でも、ジエチルアミノエチルスチレ
ンやＮ，N′−ジエチル−Ｎ−ビニルフエネチル
アミンおよびそのオリゴマー、ポリアミンマクロ
マーなどは好ましい例である。

本発明の重合体中には、ヒドロキシル基が含ま
れていることが好ましい。ヒドロキシル基の重合
体中における結合方式に特に制限はなく、アルカ
ノール基、フエノール基などがそれらの例であ
る。重合単位を単量体としての名前で例示すれ
ば、ヒドロキシスチレン、ヒドロキシメチルスチ
レン、ビニルアルコール、２−ヒドロキシエチル
アクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレ
ートなどである。

本発明におけるミクロドメイン構造とは、重合
体表面において重合体組成物がミクロに相分離し
ている状態の構造をさしていう。一般に、このよ
うなミクロドメイン構造は、球状構造、棒状構
造、層状構造に便宜的に分類されているが、現実
的には、完全な球状や直線状の棒状ではありえな
い場合が多い。表面構造に限れば、島状および帯
状である構造が代表的である。ミクロドメインの
平均長とは、島状構造のものについては島の平均
径を、帯状構造については帯の平均長をさして言
うものとする。この平均長としては100Å〜100μ
が好ましく、さらに好ましくは0.01〜1μで、良好
な生体材料としての機能を発現することができ
る。

このようなミクロドメイン構造を形成する手法
としては、該高分子体を適当な溶剤を用いて一度
溶解させた後、溶剤を留去させる方法や、さらに
は重合時に適切な溶剤の条件下に重合させる手法
などにより達成することができる。

ミクロドメインの大きさは、一般にアミノ基の
量や、重合体中における繰り返し単位のブロツク
性、さらには、グラフト体にあつては側鎖長など
によつて任意に変化させうるものである。これら
の中にあつて100Å〜100μのミクロドメイン構造
を有する重合体が驚くべき生体適合性を示すこと
を見い出したことが、本発明の主体をなすもので
ある。

また、本発明の物質は、いわゆる合成高分子で
あり、天然に存在するものに比し、製造上の優位
性を有するものである。

本発明の高分子体を製造するのに特に制限はな
く、単量体によるラジカル重合、アニオン重合な
どを始めとする付加重合、開環重合、脱ハロゲン
化水素による重合、縮合反応などを用いることが
できる。さらには、ポリマー反応による方法も採
用できる。例えば、所定の原料ポリマーに既知の
方法でアミノ化したり、あるいは必要によりヒド
ロキシル基を導入したりすることができる。グラ
フトポリマーを製造する場合には、マクロマーと
他のモノマーの共重合によつて得ることもできる
し、高分子原料にグラフト反応を行なうことも可
能である。

本発明における生体材料とは、いわゆるバイオ
マテアリアル（Biomaterial）であり、血液の接
触の下で使用される人工血管、人工弁、人工心
肺、人工腎臓、人工心臓などを始めとする人工臓
器、人工骨、人工関節、ペースメーカーなどの組
織内に埋め込まれる人工臓器、さらには、生体物
質の吸着剤、酸素運搬材料、マイクロカプセル材
料、生体接着材料、注射器、カテーテルなどを始
めとする医療機器材料、培養床材料などを言う。

本発明における重合体は、第一に極めて優れた
血液適合性を示した。すなわち、アルブミン、フ
イブリノーゲン、グロブリンの該重合体に対する
吸着は極めて少なく、その吸着量は、アルブミ
ン、フイブリノーゲン、グロブリンの順に減少し
た。また、血小板の粘着も極めて少なく、凝固因
子の活性化がおこらないことが認められた。この
ような結果から、この重合体が優れた抗血栓性を
有していることがわかつた。

さらに第二には、該重合体は優れた組織適合性
を示した。すなわち、センイ芽細胞の培養を行な
つたところ、極めて良好な結果を示し、赤血球に
対する溶血性も認められなかつた。また、犬の皮
下に該重合体をインプランテーシヨンした結果、
組織に対する親和性は極めて良好であつた。

本発明の物質を生体材料として用いる方法を以
下に述べる。

人工血管、人工弁、人工心肺、人工腎臓、人工
心臓、人工骨、人工関節、ペースメーカー、生体
物質の吸着剤、酸素運搬材料、マイクロカプセル
などとして使用する場合においては、該重合体を
所望の形に成形することによつて、その機能を発
現することができる。例えば、膜状にキヤストし
たい場合においては、溶剤を用いるなどの公知の
手法により、所望の厚さでキヤストすることが可
能である。また、熱による可塑化などの手法によ
り、膜以外の形にも成形が可能である。注射器、
カテーテルを始めとする医療機器材料、培養床に
ついても、所望の形に整形することによつて、そ
の機能を発現することができる。さらには、該高
分子をそのまゝ構造剤として用いなくても、従来
公知の高分子体などに塗布する手法によつても、
本発明の効果を発現することができる。

以下に実施例を示すが、これらは本発明の範囲
を制限するものではない。

参考例Ｎ，N′−ジエチル−Ｎ−（ｐ−ビニルフエネチ
ル）エチレンジアミンをテトラヒドロフラン中、
リチウムジイソプロピルアミドを触媒として反応
させることにより、数平均分子量が5000のポリア
ミンマクロマーを合成した。このマクロマーと２
−ヒドロキシエチルメタクリレートとをエタノー
ル中で、２，2′−アゾビス−（２，４−ジメチル
バレロニトリル）を開始剤として重合することに
より共重合体を得た（＃01〜＃02）。スチレンと
上記ポリアミンマクロマーの共重合も同様の方法
によつて得た（＃03）。＃01〜＃03の重合体の窒
素含量は、それぞれ0.04，1.51，2.71であつた。

実施例硫酸および水で洗浄した48〜60メツシユのガラ
スビーズ20gを、＃01のポリマー40mgを溶解させ
た20mlのエタノール溶液に含浸した。これを室温
で１時間撹拌した後、窒素雰囲気下で過し乾燥
させた。このようにして調製したポリマーのコー
テイングされたガラスビーズを、オスミウム酸に
よる染色ののち電子顕微鏡により観察したとこ
ろ、平均径が0.8μの島状のドメインが見られた。

上記ガラスビーズを４mmφ、長さ10cmの塩化ビ
ニル製チユーブに充填し、ヘパリンを含有するラ
ツト新鮮血を流下させた。

ガラスビーズ表面にポリ−（２−ヒドロキシエ
チルアクリレート）をコートし、同様の実験を行
つたものが、30分でチユーブが詰り流下しなくな
つたのに対し、＃01のポリマーでは、３時間流下
させても“詰り”は見られなかつた。

＃02のポリマーについても同様の実験を行つ
た。このポリマーのドメインは、島状で平均径
1.4μであり、流下実験においても“詰り”は見ら
れなかつた。＃03のポリマーは0.03μの島状ドメ
インで、やはり“詰り”は見られなかつた。

Claims

【特許請求の範囲】１ pKaが4.0以上の塩基性含窒素官能基を有し、
その官能基中の窒素含量が全高分子の0.05〜3.5
重量％であつて、100Å〜100μの平均長のミクロ
ドメイン構造を有することを特徴とする生体材料
用合成高分子。２アミノスチレン、ジエチルアミノエチルスチ
レン、Ｎ，N′−ジエチル−Ｎ−（ｐ−ビニル）フ
エネチルエチレンジアミンおよびそのオリゴマー
とマクロマーのいずれかを含む特許請求の範囲第
１項記載の生体材料用合成高分子。３ヒドロキシル基を有する特許請求の範囲第１
項記載の生体材料用合成高分子。４ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシ
エチルメタアクリレートの重合単位を含む特許請
求の範囲第１項記載の生体材料用合成高分子。