JPH04149179A - アセチルチオフェン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、アセチルチオフェン誘導体、即ち５−アセチ
ル−２−チオフェンカルボン酸エステル及び２，５−ジ
アセチルチオフェンの新規な製造方法に関する。

５−アセチル−２−チオフェンカルボン酸エステルから
導かれる５〜アセチル−２−チオフェンカルボン酸は、
例えば、特開昭５０−２５５６２号公報や特開昭５０−
７６０６９号公Ｍに記載されている不整脈、各種心疾患
及び高血圧治療剤であるチエニルチアゾリルチオアミノ
アルコール誘導体 Ｈ３ の重要な中間体である。

［従来の技術・発明が解決しようとする課題］従来、５
−アセチル−２−チオフェンカルボン酸エステル及び、
２，５−ジアセチルチオフェンを工業的に容易に且つ高
収率にて製造し得る方法は知られていない。例えば、５
−アセチル−２−チオフェンカルボン酸の製造方法とし
て、５−シアノ−２−アセチルチオフェンの加水分解に
よる方法（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　　１９３７．９
４１）　、２．　５−ジアセチルチオフェンの酸化によ
る方法（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓａｃ、、　６９．１０１２　（１９４７））、２−テ
ノイル酸エステルのアシル化による方法（Ａｎｎ、　ｄ
ｅｒ　Ｃｈｅｍ、、　１　（１９６２））、２−メチル
−２′−チエニル−１，３ジオキソランのカルボキシル
化反応による方法、２−チエニル酢酸のアセチル化によ
って得られる５−アセチル−２−チエニル酢酸又はその
エステルを酸化する方法（特開昭５３−１４１２６４号
公報）等が知られているか、いずれも工業的には原料、
反応の安全性や制御性からみて好ましい方法ではない。

そこで、これらの方法における問題を解決するために、
特開昭６３−１０７９７４号公報や特開昭６２−２６５
２８２号公報に記載されているように、２−（α−アル
コキシイミノ）エチルチオフェンをアセチル化する方法
か提案されているか、この方法は反応工程数か多く、決
して工業的に有利な方法ではない。

また、前記２，５−ジアセチルチオフェンの製造方法と
しては、例えば、２−アセチルチオフェンをアセチル化
する方法（Ｊ、Ａｒｎ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　６９゜
１０１２　（１９４７））か知られているが、収率か極
めて低く工業的に有利な方法ではない。

［課題を解決するだめの手段］ 二のような状況に鑑みて本発明者らは、前記した５−ア
セチル−２−チオフェンカルボン酸エステル及び２．５
−ジアセチルチオフェンの工業的に有利な製造方法を見
出すべく鋭意研究し、出発原料として２．５−チオフェ
ンジカルボン酸ジエステル（二着目した。

すなわち、２，５−チオフェンジカルボン酸ジエステル
とジメチルスルホキシドを反応させ、次いて還元するこ
とによりワンポットで効率よく目的とするアセチルチオ
フェン誘導体が得られることを見出し本発明に至った。

即ち、本発明の要旨は、 一般式（１） 〔式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。〕で表
わされる２、５−チオフェンジカルボン酸ジエステルに
塩基の存在下てジメチルスルホキシドを反応させ、 一般式（ＩＩ） 〔式中、Ｙは−ＯＲまたは−ＣＨ２ＳＯＣＨ３、Ｒは炭
素数１〜４のアルキル基を示す。〕で表わされる（メチ
ルスルフィニル）アセチルチオフェン誘導体を得、次い
で還元することを特徴とする、一般式（Ｉｎ） 〔式中、Ｚは−ＯＲまたは−ＣＨ３、Ｒは炭素数１〜４
のアルキル基を示す。〕 て表わされるアセチルチオフェン誘導体の製造方法に関
する。

前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩ［）において、
Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示し、このアルキル基
は直鎖状でも分岐状でもよい。従って、かかるアルキル
基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
Ｓ−ブチル基及び１−ブチル基を挙げることかできる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される２、５−チオフェ
ンジカルボン酸ジエステルの具体例としては、２．５−
チオフェンジカルボン酸ジメチルエステル、２，５−チ
オフェンジカルボン酸ジエチルエステル、２，５−チオ
フェンジカルボン酸ジ−ｎ−プロピルエステル、２，５
−チオフェンジカルボン酸ジ−イソプロピルエステル、
２，５−チオフェンジカルボン酸ジ−ｎ−ブチルエステ
ル等を挙げることがてきる。

２．５−チオフェンジカルボン酸ジエステルは、例えば
特願平１−６１１８５号に記載されている製造方法又は
これに準じる方法により、アジピン酸から容易に合成す
ることかできる。即ち、アジピン酸から誘導されるα、
α′−ジハロアジピン酸ジエステルと無機硫化塩とを水
不溶性溶媒と水からなる２相系溶媒中で反応させて得ら
れるテトラヒドロチオフェンジカルボン酸ジエステルを
ハロゲン化し、引き続き脱ハロゲン化水素反応させるこ
とにより得られる。

本発明において、中間体である一般式（ＩＩＩ）て表さ
れる（メチルスルフィニル）アセチルチオフェン誘導体
を単離し、その後還元することにより目的物を得ること
も可能であるか、該中間体は比較的不安定であるため単
離することなく直接アセチルチオフェン誘導体に導く方
法が好ましい。

一般式（Ｉ）て表される２、５−チオフェンジカルボン
酸ジエステルとジメチルスルホキシドを反応させ一般式
（ＩＩ）で表される（メチルスルフィニル）アセチルチ
オフェン誘導体となす際に用いる塩基としては、水素化
ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、
ｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリウム等のｔ
−ブトキシアルカリ金属等を使用することができるが、
好ましくは水素化ナトリウムである。

塩基およびジメチルスルホキシドの使用量は、目的によ
り異なる。すなわち２，５−チオフェンジカルボン酸ジ
エステルの片方のエステルを（メチルスルフィニル）ア
セチルに変換し、一般式〔式中、Ｒは炭素数１〜４のア
ルキル基を示す。〕で表される５−（メチルスルフィニ
ル）アセチル２−チオフェンカルボン酸エステルを主に
得る場合、塩基およびジメチルスルホキシドの使用量は
、２，５−チオフェンジカルボン酸ジエステルに対し、
いずれも１．５〜４．０倍モル、好ましくは２０〜４０
倍モルの範囲である。ただし、ジメチルスルホキシドに
ついては、同時に溶媒としても用いる場合にはこれを越
える量であってもよい。

一方２．５−チオフェンジカルボン酸ジエステルの両方
のエステルを（メチルスルフィニル）アセチルに変換し
、式（■）′ て表される２、５−ビス−（メチルスルフィニル）アセ
チルチオフェンを主に得る場合、塩基およびジメチルス
ルホキシドの使用量は、いずれも２゜５−チオフェンジ
カルボン酸ジエステルに対し３０〜８．０倍モル、好ま
しくは５．０〜７０倍モルの範囲である。ただし、ジメ
チルスルホキシドについては、前記の５−（メチルスル
フィニル）アセチル−２−チオフェンカルボン酸エステ
ルを主に得る場合と同様に、同時に溶媒としても用いる
場合にはこれを越える量であってもよい。

反応溶媒としては、前述の通り反応試剤であるジメチル
スルホキシドをそのまま用いることもてきるが、本反応
において不活性である限りは特に限定されるものてはな
く、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素、
クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等を使用する
ことかてきる。当該溶媒としては、後処理の容易な点か
らクロロベンゼン、トルエン等を使用するのか好ましい
。溶媒の使用量は、原料の２，５−チオフェンジカルボ
ン酸ジエステルの重量に対し、通常３〜２０倍量である
。

反応温度は、通常２０°Ｃ〜８０°Ｃの範囲てあり好ま
しくは３０°Ｃ〜６０°Ｃの範囲である。反応温度か８
０’Ｃよりも高いときは副反応かおこり、他方、反応温
度か２０°Ｃよりも低いときは反応速度か実用上遅すぎ
るので好ましくない。

反応時間は、反応温度により一概には言えないか、通常
１〜２４時間の範囲である。

上述のようにして得られた反応液は、通常、水で希釈後
適当な抽出溶媒により生成した（メチルスルフィニル）
アセチルチオフェン誘導体を抽出した後、還元して目的
とするアセチルチオフェン誘導体に変換することかでき
る。

還元には通常、還元剤を用いることかでき、還元剤とし
ては、特に限定されるものではないか亜鉛、スズ等の金
属と塩酸、硫酸等の鉱酸あるいは、酢酸、プロピオン酸
等の有機酸の系を好適に用いることかできる。

反応溶媒としては、特に限定されるものではないか、水
とメタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸、プ
ロピオン酸等の有機酸、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、ジクロルエタン、クロロホルム、ク
ロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族化合物類等およびこれらの
２種類以上の混合物を挙げることかできる。当該溶媒と
しては、収率、操作性等の点から水、アルコールの系を
使用するのか好ましい。溶媒の使用量は、原料である２
、５−チオフェンジカルボン酸ジエステルの重量に対し
、通常３〜２０倍量である。

還元の反応温度は、通常０°Ｃ〜１００°Ｃの範囲、好
ましくは２０°Ｃ〜５０°Ｃの範囲である。反応温度か
１００°Ｃよりも高い時は副反応かおこり、他方、反応
温度が０°Ｃよりも低い時は反応速度か実用上遅すぎる
ので好ましくない。

還元の反応時間は、反応温度により一概には言えないか
、通常１〜２４時間の範囲である。

このようにして得られるアセチルチオフェン誘導体は、
通常の後処理、例えばエーテル抽出後、晶析することに
より単離することかてきる。

［発明の効果］ 本発明のアセチルチオフェン誘導体の製造方法によＩへ
医薬、農薬等の製造のための重要な中間体として広く用
いることのできる５−アセチル−２−チオフェンカルボ
ン酸エステル及び２，５−ノアセチルチオフェンを短い
工程数で容易にかつ高収率で製造することができ、経済
的にも有利である。

［実施例］ 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではな
い。

製造例１ ２．５−チオフェンジカルボン酸ジメチルエステルの製
造 攪拌機、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備えた３０
０ｍｊ容ｊｉ：４ツロフラスコにα、α°　−ジブロモ
アジピン酸ジメチルエステル３３２ｇ（０，１０モル）
、クロルベンセン１０（ｈｙ！’および相間移動触媒と
してペンサルコニウムクロライド（Ｃ，４８０％以上）
０．３ｇを仕込み、攪拌下これに６０％市販硫化ナトリ
ウム１３．６５ｇ（０，１，０５モル）を水１００ｍ１
に溶解した溶液を４０°Ｃ〜５０°Ｃの範囲て１時間を
要して滴下し、さらに同温度で２時間攪拌した。その後
分液し、クロルベンゼン溶液を水洗、乾燥し、テトラヒ
ドロチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステ
ルのクロルベンゼン溶液を得た。引き続き一１０°Ｃ〜
−５°Ｃにて塩素１４．９ｇ（０，２１モル）を１時間
で導入した。その後同温度て１時間熟成し、塩素化反応
を行なった。添加剤として、メタノール３５ｇを加え、
８０°Ｃにて６時間攪拌し、脱塩化水素反応を行なった
。

反応終了後、反応液を冷却し、析出した結晶を濾過、洗
浄、乾燥し、２，５−チオフェンジカルボン酸ジメチル
エステル１３．２ｇ　　を得た。αα′　−ジブロモア
ジピン酸ジメチルエステルに対する収率は６６．０％で
あった。

実施例１ 攪拌機、温度計、冷却管を備えた３００ｍ１４つロフラ
スコに窒素ガスを通じつつ６０％水素化ナトリウム８．
０ｇ　（０，２０モル）、ジメチルスルホキシドは溶媒
をかねて７０ｇ（０，９０モル）を仕込み、攪拌下、２
，５−チオフェンジカルボン酸ジメチルエステル２０．
０ｇ（０，１０モル）を溶解したジメチルスルホキシド
溶液９０ｇを室温にて３０分を要して滴下し、さらに４
５〜５０°Ｃで２時間攪拌した。この間窒素ガスを通じ
た。その後ジメチルスルホキシドを留去した。

次に得られた粗５−（メチルスルフィニル）アセチル−
２−チオフェンカルボン酸メチルエステルのナトリウム
塩に水１００ｇ、エタノール５０ｇ、および亜鉛３５ｇ
を加え、２０〜３０°Ｃの範囲て酢酸５５ｇを加え、さ
らに同温度で１時間攪拌した。

その後、固形物をろ過し、ろ液からエタノールを減圧留
去し、残留物を水で希釈した。次に、固形炭酸ナトリウ
ムで中和液生成物をエーテルで抽出した。さらに水洗浄
、乾燥後エーテルを留去し、目的とする５−アセチル−
２−チオフェンカルボン酸メチルエステル１１．３ｇを
得た。２，５−チオフェンジカルボン酸ジメチルエステ
ルに対する収率は６１．４％であった。

実施例２ 実施例１において６０％水素化ナトリウム２２０ｇ（０
，５５モル）、亜鉛７０ｇ、酢酸１００ｇを使用した以
外は、実施例１と同様の操作を行い、２，５−ジアセチ
ルチオフェン８．７ｇを得た。２．５−チオフェンジカ
ルボン酸ジメチルエステルに対する収率は５１．８％で
あった。

実施例３ 実施例１において２，５−チオフェンジカルボン酸ジメ
チルエステルの代わりに、２．５−チオフェンジカルボ
ン酸ジエチルエステル２２．８ｇ（０，１０モル）を用
いた以外は実施例１と同様の操作を行ない、５−アセチ
ル−２−チオフェンカルボン酸エチルエステル１０．４
ｇを得た。２゜５−チオフェンジカルボン酸ジエチルエ
ステルに対する収率は５２．５％であった。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。〕 で表わされる２，５−チオフェンジカルボン酸ジエステ
   ルに塩基の存在下でジメチルスルホキシドを反応させ、 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｙは−ＯＲまたは−ＣＨ＿２ＳＯＣＨ＿３、Ｒ
   は炭素数１〜４のアルキル基を示す。〕で表わされる（
   メチルスルフィニル）アセチルチオフェン誘導体を得、
   次いで還元することを特徴とする、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｚは−ＯＲまたは−ＣＨ＿３、Ｒは炭素数１〜
   ４のアルキル基を示す。〕 で表わされるアセチルチオフェン誘導体の製造方法。
2. （２）塩基が水素化アルカリ金属である請求項（１）記
   載の製造方法。
3. （３）水素化アルカリ金属が水素化ナトリウムである請
   求項（２）記載の製造方法。