JPH04164023A

JPH04164023A - 坐剤用基剤

Info

Publication number: JPH04164023A
Application number: JP29140390A
Authority: JP
Inventors: Michio Hanai; 花井　道夫; Hidenori Kamatsuki; 釜付　秀範; Akihiko Masubuchi; 明彦増渕
Original assignee: Wakodo Co Ltd
Current assignee: Wakodo Co Ltd
Priority date: 1990-10-29
Filing date: 1990-10-29
Publication date: 1992-06-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、直腸内に薬物を長く滞留させ、更に、薬物の
放出性を良好にした坐剤用基剤に関する。

［従来の技術］通常、層剤において、例えば油脂性基剤では、体温で溶
融し、拡散するため層剤中の有効成分が挿入部より移動
する。このため、局所用薬剤、例えば痔疾薬の場合には
、有効成分が患部から移動し、薬効を発揮するに至らぬ
ことがある。こうした層剤の欠点を改良するために、層
剤に膨潤剤（例えばカルボキシビニルポリマーなと）を
配合す゛ることは、特開昭５９−１６３３１０号公報、
特開昭６３−６６１１６号公報によりしられている。一
方、特開平１−１４３８２５号公報には。

脂肪酸グリセライドを主成分とする基剤中に親水性のカ
ルボキシビニルポリマーと無水ケイ酸が配合されている
が、親水性のために、カルボキシビニルポリマーは特に
凝集しやすいという欠点がある。

［発明が解決しようとする課題］膨潤剤を止剤用基剤に添加することにより、局所への残
留性は解決したが、反面、凝集しやすくなり有効成分の
放出性が悪くなるなどの問題点がある。

Ｅ問題点を解決するための手段］本発明は、止剤用基剤に、水不溶性の吸水性樹脂である
アクリル酸デンプンを添加することにより、直腸内での
滞留性を改善したものである。更に、必要に応じて、ア
ルカリ金属塩を添加することにより、薬物の放出性もよ
くなり、従って、有効成分の分散もな（、患部に効率よ
く留まる止剤用基剤に関する。

［作用］本発明に使用される止剤用の基剤としては、通常の重刑
に使用されているものなら特に限定なく使用できる。

例えば、親油性基剤としては、脂肪酸のグリセリンエス
テル例えば、ウイテブゾール（ダイナマイトノーベル社
製）、ＳＢ−基剤（カネガフチ化学製）、ラッカセイ油
、オリーブ油、コーン油、ヒマシ油、カカオ油、０−Ｄ
−０（日清製油社製）等の植物性油脂類、ワセリン、パ
ラフィンなどの鉱物油があげられる。親水性基剤として
は、例えば、ポリエチレングリコール、グリセリン　な
どがあげられる。

水不溶性吸水性樹脂とは、水溶性単量体および／または
加水分解により水溶性となる単量体（Ａ）とデンプンな
らびに／もしくはセルローズ（Ｂ）および／または架橋
剤（Ｃ）とを必須成分として重合させ、必要により加水
分解を行なうことにより得られる重合体があげられる。

上記吸水性樹脂製造に用いる（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）
の詳細、重合体の製造法および吸水性樹脂の具体例は、
特開昭５２−１４９９１０号公報、特開昭５１−１２５
４６８号公報、特開昭５２−２５８８６号公報および特
開昭５２−５９６９０号公報に記載されているものが使
用できる。

上記以外の吸水性樹脂としては（Ａ）と（Ｂ）とを重合
させたもの；例えばデンプン−アクリロニトリルグラフ
ト共重合体のおよびその塩等、セルローズ−アクリル酸
共重合体およびその塩等；（Ｂ）と（Ｃ）との共重合体
例えばジビニル化合物（メチレンビスアクリルアミド等
）で架橋されたポリアクリルアミドおよびその部分加水
分解物、架橋されたスルホン化ポリスチレン、架橋ポバ
ール、特開昭５２−１４６８９号公報、特開昭５２−２
７４５５号公報記載の架橋されたビニルエステルー不飽
和カルボン酸共重合体ケン化物、架橋ポリエチレンオキ
シドがあげられる。

吸水性樹脂の使用上の形態は特に限定はなく、粒状、粉
末状あるいは、水を吸収した形のペースト状など、他の
成分と混合して使用すればよいが、重刑の基剤ならびに
他成分と均一に混合するためには粉末の方が好ましい。

本発明においては、前述の吸水性樹脂類の検討を行ない
、アクリル酸デンプンが水分を吸収し、重刑が適度に湿
潤し、挿入部位に長時間留まり、薬物の放出性もよく、
患部に効率よく留まることを見出した。アクリル酸デン
プンの止剤用基剤としての添加量は１〜１０重量％、よ
り好ましくは４〜６重量％である。これは、アクリル酸
デンプンの添加量が１％より少ないと膨潤が不十分で、
挿入部位での滞留性が悪（なる。１０％以上では粘度等
が増加し、重刑の製造時の障害となる。

本発明は、水不溶性吸水性樹脂であるアクリル酸デンプ
ンに、更に、アルカリ金属塩を添加することにより、重
刑の薬物放出性を改善するものである。アルカリ金属塩
としては、生理的に許容されるものであれば特に制限は
ないが、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの鉱酸の塩
類、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの様な炭
酸のアルカリ金属塩、リン酸−水素ナトリウム、リン酸
二水素ナトリウム、リン酸参水素ナトリウムの様なアル
カリ金属塩があげられる。これらのアルカリ金属塩の添
加量としては、アクリル酸デンプンに対して、０．１〜
１０重量％、より好ましくは０．３〜１重量％がよい。

重刑用基剤としては、このほかに薬品の基剤、及び体液
に対する溶解性、拡散性をよ（する目的で、セチールト
リメチール・ブロマイド、ラウリル硫酸ソーダなどの界
面活性剤を添加したり、美的・心理的および安全性分類
上から種々の色素が用いられている。また、抗酸化剤も
添加される場合もある。

上記のような重刑用基剤に加える薬物としては、局所作
用を目的とするものと、適用部位から生薬を吸収させる
ことにより全身作用を期待するものとがある。

局所作用を目的とする場合は、コルチゾン、ヒドロコル
チゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタシ
ン、バラメタシン、トリアムシノロン、ハルジノニドの
様な副腎皮質ホルモン、塩化リゾチームの様な抗炎症剤
、アラントインの様な肉芽形成促進剤、塩酸ジブカイン
、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸プロ力イン
の様な局所麻酔剤、塩酸ジフェンヒドラミンの様な抗ヒ
スタミン剤、塩酸フェニレフリンの様な止血剤、塩酸ク
ロルヘキシジン、塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニ
ウムの様な抗菌剤、紫根の様な血行促進剤、酢酸トコフ
ェロールの様なビタミン剤、カンファー、メントールの
様な収斂剤等が痔疾用止剤として用いられる。また、便
秘や腸内清掃用にも止剤が用いられる。

全身作用を目的とする場合には、薬物を直腸内に挿入す
ると、直腸内にて溶解した薬物は直腸粘膜から比較的速
やかに吸収され、直接静脈血流中に運ばれる。この様に
止剤は直接接触による胃腸障害がなく、胃腸における分
解も受けず、味・臭の影響も受けないなどの数々の長所
を有するところから、小児・老人に適しており、最近で
は解熱消炎鎮痛剤、催眠剤、抗生物質、抗腫瘍剤、循環
器官用剤、抗けいれん剤など究めて多様な薬剤がこの剤
形で開発されている。

しかしながら、これらの薬物の中には、解熱消炎鎮痛剤
の様に血中濃度が急激に上昇し、副作用の発現が問題と
なることがある。

本発明の重刑用基剤にこれらの薬物を配合することによ
り、投与直後の血中薬物濃度を持続させ、しかも副作用
を軽減することができるので、徐放性薬剤として有用で
ある。

本発明で全身用止剤として使用される薬物は、インドメ
タシン、アスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミ
ド、ケトプロフェン、塩酸チアラミド、ジクロツェナフ
ナトリウム、スルビリン、ナプロキセン、ピロキシカム
、プラノプロフェン、メフェナム酸、メシル酸ジメトチ
アジン、メビロゾール、フルフェナム酸、イブプロフェ
ン、ペンタゾシンの様な解熱消炎鎮痛剤、塩酸トリメト
キノール、塩酸ブロムヘキシン、クエン酸カルベタペン
テン、トラニラスト、フマル酸ケトチフエン。硫酸サル
ブタモール、テオフィリンの様な抗喘、轡、アレルギー
用剤、クエン酸タモコシフェン、テガフール、フルオロ
ウラシルの様な抗悪性腫瘍剤、アンピシリンナトリウム
、セファゾリンナトリウム、セフメタゾールナトリウム
、セファレキシン、セフオキシチンナトリウム、硫酸シ
ソマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ピペラジリンナトリ
ウムの様な抗生物質、また、プレドニゾロン酢酸ヒドロ
コルチゾンなどの副腎皮質ホルモンなどがあげられる。

以下に、実施例、比較例をあげて本発明の方法を更に具
体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものでは
ない。

（１）局所用止剤［実施例１］溶融した止剤基剤（ウィテプゾールＷ３５＋ウィテブゾ
ールＥ８５）８９０部に酢酸トコフェロール１３．３部
、塩酸クロルヘキシジン２．７部、アラントインクロル
ヒドロキシアルミニウム３．３部およびリドカイン４０
部を順次混合した後、酢酸プレドニソロン０．７部およ
びアクリル酸デンプン５０部を混合分散し、全量を１０
００部とした。

これを止剤コンテナーに入れ、冷却し、止剤とした。

［実施例２］溶融した坐剤基剤（ウィテブゾールＷ３５＋ウィテブゾ
ールＥ８５）８８７部に酢酸トコフェロール１３．３部
、塩酸クロルヘキシジン２．７部、アラントインクロル
ヒドロキシアルミニウム３．３部およびリドカイン４０
部を順次混合した後、酢酸プレドニソロン０．７部、塩
化ナトリウム３部およびアクリル酸デンプン５０部を混
合分散し、全量を１０００部とした。

これを止剤コンテナーに入れ、冷却し、重刑とした。

［実施例３］溶融した坐剤基剤（ウィテブゾールＷ３５＋ウィテブゾ
ールＥ８５）８８０部に酢酸トコフェロール１３．３部
、塩酸クロルヘキシジン２．７部、アラントインクロル
ヒドロキシアルミニウム３．３部およびリドカイン４０
部を順次混合した後、酢酸プレドニソロン０．７部、塩
化ナトリウム１０部およびアクリル酸デンプン５０部を
混合分散し、全量を１０００部とした。

これを止剤コンテナーに入れ、冷却し、重刑とした。

［比較例１］溶融した坐剤基剤（ウィテブゾールＷ３５＋ウィテプゾ
ールＥ８５）９４０部に酢酸トコフェロール１３．３部
、塩酸クロルヘキシジン２．７部、アラントインクロル
ヒドロキシアルミニウム３．３部およびリドカイン４０
部を順次混合した後、酢酸プレドニソロン０．７部を混
合分散し、全量を１０００部とした。

これを止剤コンテナーに入れ、冷却し、重刑とした。

［比較例２コ溶融した坐剤基剤（ウィテブゾールＷ３５＋ウィテブゾ
ールＥ８５）８９０部に酢酸トコフェロール１３．３部
、塩酸クロルヘキシジン２，７部、アラントインクロル
ヒドロキシアルミニウム３．３部およびリドカイン４０
部を順次混合した後、酢酸プレドニソロン０．７部およ
びカルボキシビニルポリマー５０部を混合分散し、全量
を１０００部とした。

これを止剤コンテナーに入れ、冷却し、重刑とした。

試験方法（１）色素移動による直腸滞留性４８時間、絶食させた体重２．５〜２．８ｋｇの日本白
色種雄ウサギ３羽を用いて、実施例１の重刑に色素（ブ
リリアントブルーアルミニウムレーキ）２％を添加し、
直腸内に投与し、１時間後に直腸を摘出し、肛門から色
素で着色した腸内部分の最先端までの距離（ｃｍ）を測
定した。

その結果を第１表に示す。

第１表　ウサギ直腸における重刑の滞留性数字二Ｃｍ実施例１は比較例１．２に比べて、着色距離は明らかに
短（、薬物の直腸滞留性が優れていることが明白であっ
た。

（２）Ｘ線による重刑の直腸内挙動４８時間、絶食させた体重２．５〜２．８ｋｇの日本白
色種雄ウサギ２羽を用いて、実施例１、比較例１および
比較例２で作成した重刑に鉛粉をいれた中空止剤を調製
し、直腸内に投与した。、投与後０．５時間、１．５時
間にＸ線撮影を行なった。その結果を第１図〜第３図に
示す。

図より実施例１は、比較例１．２に比べて直腸下部に長
時間滞留することが明らかである。

（３）放出試験各実施例及び比較例２の重刑につき、ＰＴＳＷ型坐剤溶
層剤験機（ファーマ・テスト社製）を用いて、１０．２
０．３０．４０．６０．９０．１２０．１５０分後に１
５　ｍ　ｌずつサンプルを採取し、全剤中のりドカイン
を高速液体クロマトグラフィーにより分析を行なった。

各サンプルとも操作を２回行ない平均値を求めた。

その結果を第２表、第４図に示す。

第２表　　リドカインの放出率第４図および第２表より明らかな様に、アクリル酸デン
プンを止剤用基剤とする実施例１のリドカインの放出率
は、試験例２のカルボキシビニルポリマーを止剤用基剤
に比べて顕著な効果を示した。

実施例１にアルカリ金属を添加した実施例２．３におい
ては、更に、放出性が向上していた。

（２）全身用止剤［実施例］４０〜５０℃で溶融した止剤基剤（ウィテブゾールＨ５
）１３４３部にアクリル酸デンプン１５７部を添加し、
ホモミキサーで撹拌した。これにジクロツェナフナトリ
ウム２０部を加え、十分撹拌した後、コンテナに充填、
成型し、重量１ｇの肛門止剤を得た。

［比較例］止剤基剤（ウィテブゾールＨ５）１５８０部にジクロツ
ェナフナトリウム２０部を加え、実施例と同様に処理し
肛門用止剤を調製した。

試験方法実施例および比較例に示した肛門用止剤な、体重的２．
１５ｋｇの日本白色種雄ウサギそれぞれに四則１個（ジ
クロツェナフナトリウムとして１２．５ｍｇ）を直腸内
に投与し、直ちに、肛門部を接着剤で閉鎖した。

投与後０．２５，０．５，０．７５，１．２および４時
間目に耳介静脈より約１．５ｍｌの血液を採取し、ジク
ロツェナフナトリウムの濃度を下記の定量法より測定し
た。

定量法血漿０．２ｍｌに２．５Ｎリン酸溶液１ｍｌおよびヘキ
サン・インプロパツール（９：１）５ｍｌを加え、１０
分間振盪の後、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０１分間
）した。次いで有機層を分取し、減圧下濃縮乾固して、
残留物に溶離液（メタノール・０．１％リン酸緩衝液９
：１）０．２ｍｌを加え溶解し、高速液体クロマトグラ
フ法により測定した。

この結果を第５図と第３表に示す。

第３表　ジクロツェナフナトリウム濃度第５図および第
３表に示す様に実施例は比較例に比べて、薬物が徐放化
されており、薬効が長時間持続することが明らかである
。

［発明の効果］本発明の止剤用基剤は、従来の水溶性の膨潤剤と比較し
て、直腸滞留性は良好でありまた、薬物の放出性もよ（
、従って、局所的な目的にも、全身的な目的にも使い得
る。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第３図は、鉛粉含有の中空平削（実施例１、比
較例１および比較例２）を直腸に投与したウサギの経時
Ｘ線写真を図式化したものである。幹状のものはウサギ
の骨格（背骨および骨盤）を表わし、その中央が経時に
おける止剤の移動を示す。第４図は、各実施例および比較例２の層剤中のりドカイ
ンの放出率を測定したものである。第５図は、ウサギの直腸に投与したジクロフエナクナト
リウム含有層剤の血漿中濃度を示す。出願人　　　　　　和光堂株式会社代理人　弁理士　　大　野　彰　夫

Claims

【特許請求の範囲】（１）油脂性坐剤基剤または水溶性坐剤基剤に、水不溶
性吸水性樹脂を添加することを特徴とする坐剤用基剤。（２）油脂性坐剤基剤または水溶性坐剤基剤に、水不溶
性吸水性樹脂および、さらにアルカリ金属塩類を添加す
ることを特徴とする請求項１に記載の坐剤用基剤（３）水不溶性吸水性樹脂がアクリル酸デンプンである
請求項１または２の坐剤用基剤。（４）アクリル酸デン
プンの添加量が１乃至１０重量％である請求項１、請求
項２または請求項３記載の坐剤用基剤。（５）アルカリ金属塩類のアルカリ金属が、ナトリウム
、カリウムまたはリチウムであり、その相当する塩がハ
ロゲン、硫酸、リン酸、炭酸または有機酸である請求項
２、請求項３または請求項４記載の坐剤用基剤。