JPH041756B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なスピロデカン、すなわち８−
（２−フエニルエチル）−１−オキサ−３，８−ジ
アザスピロ（4.5）−デカン−２−オンの新規な誘
導体およびその薬学的に許容しうる塩に関し、ま
たそれらを上記化合物、すなわち、８−（２−フ
エニルエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザス
ピロ−（4.5）デカン−２−オンまたはその適当な
塩と１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジ
メチル−２，６−ジオキソプリン−７−酢酸の誘
導体とを後記する諸条件の下で反応させることに
よつて製造する方法に関する。

反応体としての上記の酸の誘導体としては、良
好な収量をもたらすようなそのハロゲン化物、好
ましくは塩化物および臭化物が使用され、そして
文献に記載された公知の方法によつて、対応する
リンハロゲン化物またはハロゲン化チオニルとの
反応によつて製造される。“その場で”調製され
うるような酸無水物もまた本発明の方法を実施す
るために使用されるが、本方法の収量は、１，
２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−
２，６−ジオキソプリン−７−酢酸無水物１モル
に対して酸１モルの割合で副次的生成物として生
成される（この反応はかなり困難である）上記酸
の回収を必要とする。

反応手段としては、使用される反応体とは異な
つて不活性である有機溶剤または２種またはそれ
以上の有機溶剤の混合物が用いられ、そしてそれ
らは第三アミン類、好ましくはピリジン、トリア
ルキルアミンおよびＮ−メチルモルホリン、芳香
族炭化水素、好ましくはベンゼン、トルエンおよ
びキシレン、ハロゲン化炭化水素、好ましくはク
ロロホルム、ジクロルメタン、トリクロルエタン
およびジクロルエタン、およびＮ，Ｎ−ジアルキ
ルアミド類、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがあ
る。湿分は最大限に避けなければならない。何故
ならば、それはこの反応に悪影響を及ぼすからで
ある。それ故、水を含有する溶剤の場合には、物
理的および／または化学的手段により乾燥するこ
とによつてその水分を減少せしめる必要がある。

他方、反応を実施する温度は、適当に調節しな
ければならず、しかもいかなる場合でも150℃を
超えてはならない。何故ならば、その場合には所
望の形態とは異なつた形態となり、生成物の品質
が50〜130℃において操作することによつて得ら
れるものの品質より劣つたものになることがある
からである。

反応生成物は、遊離の塩基の形で、あるいは薬
学的に許容される塩、例えば、塩酸および硫酸の
ような鉱酸および酢酸、７−テオフイリン酸、乳
酸、シユウ酸、マレイン酸およびテノエ酸のよう
な有機酸の塩の形で単離されうる。

本発明によつて提供される３−（１，２，３，
６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−
ジオキソプリン−７−アセチル）−８−（２−フエ
ニルエチル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピ
ロ（4.5）デカン−２−オンおよびその許容され
る薬学的塩は、「試験管内」および「生体内」に
おいて気管支拡張作用ならびに抗炎症作用を示
し、これらの作用によつて医薬として使用するの
に有用である。

以下の例は、単に説明のためにのみ記載された
ものであつて、本発明を限定するものと解釈して
はならない。何故ならば、本発明の精神および範
囲から逸脱することなく多くの改変が可能である
からである。

例 １ 加熱器、還流冷却器、撹拌機および減圧蒸留装
置を備えた250の反応器に、１，２，３，６−
テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−ジオ
キソプリン−７−酢酸12Kgおよび塩化テニル100
を導入する。混合物を１時間還流せしめた後、
過剰の塩化テニルを減圧下に留去する。残留物に
乾燥ベンゼン100を添加して沸点の近くまで加
熱し、そしてこの溶液をホウロウ引きの容器に移
し、それを加熱ライナを備えた精製フイルターに
通す。24時間静置した後、結晶を得、それを過
および乾燥によつて分離する。乾燥生成物の重量
は4.7Kgであり、融点は150〜154℃である。

一度清掃し乾燥させた、前に使用したものと同
じ反応器に、乾燥ピリジンおよびベンゼンの混合
物150を導入し、これに前記の酸塩化物4.7Kgお
よび８−（２−フエニルエチル）−１−オキサ−
３，８−ジアザスピロ（4.5）デカン−２−オン
4.5Kgを加え、激しく撹拌しそして沸点まで加熱
する。上記酸塩化物が全部反応したときに、溶媒
の大部分を留去し、そして残留物を冷メタノール
に注ぎ、振りまぜる。沈殿した固形物を過によ
り分離し、それを水で洗い、排水しそしてアセト
ンで直ちに晶化させる。形成された結晶を過に
より分離しそして炉で乾燥させる。このようにし
て、３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１，
３−ジメチル−２，６−ジオキソプリン−７−ア
セチル）−８−（２−フエニルエチル）−１−オキ
サ−３，８−ジアザスピロ（4.5）デカン−２−
オンが得られ、このものは水４％を含有しそして
96℃の融点を有する。

例 ２ 撹拌機、還流冷却器および油浴を備えた200
の容量を有する反応器に、キシレン無水物150
を導入し、それに後から８−（２−フエニルエチ
ル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（4.5）
デカン−２−オン25Kgを加える。フルヴイオ（C.
Fulvio）および協力者による方法（Ann.Chim.
（Rome），45，983（1955）参照）に従つて調製さ
れた１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジ
メチル−２，６−ジオキソプリン−７−酢酸塩化
物25Kgを数回に分けて添加する。反応混合物を30
時間加熱した後、徐々に冷却させ、それによつて
３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−
ジメチル−２，６−ジオキソプリン−７−アセチ
ル）−８−（２−フエニルエチル）−１−オキサ−
３，８−ジアザスピロ（4.5）デカン−２−オン
の塩酸塩の結晶を形成させる。このものを過に
よつて分離し、アセトンで洗いそして炉で乾燥さ
せる。この生成物は、293〜295℃の融点を有し、
そのIRおよびRMNスペクトルおよび元素分析
は、その化学構造に一致する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１，
   ３−ジメチル−２，６−ジオキソプリン−７−ア
   セチル）−８−（２−フエニルエチル）−１−オキ
   サ−３，８−ジアザスピロ（4.5）デカン−２−
   オンおよびその薬学的に許容しうる塩。 ２ ３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１，
   ３−ジメチル−２，６−ジオキソプリン−７−ア
   セチル）−８−（２−フエニルエチル）−１−オキ
   サ−３，８−ジアザスピロ（4.5）デカン−２−
   オンおよびその薬学的に許容しうる塩を製造すべ
   く、１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジ
   メチル−２，６−ジオキソプリン−７−酢酸の誘
   導体を溶媒中において８−（２−フエニルエチル）
   −１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（4.5）デ
   カン−２−オンまたはその塩と反応せしめること
   を特徴とする製造方法。 ３ 反応に関与する８−（２−フエニルエチル）−
   １−オキサ−３，８−ジアザスピロ（4.5）デカ
   ン−２−オンの塩がその塩化水素塩である特許請
   求の範囲第２項記載の方法。 ４ 反応に関与する１，２，３，６−テトラヒド
   ロ−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソプリン
   −７−酢酸誘導体が無水物またはハロゲン化物、
   好ましくは塩化物である特許請求の範囲第２項ま
   たは第３項に記載の方法。 ５ 反応がその中で行なわれる溶媒が６ないし12
   個の炭素原子を有する脂肪族または芳香族炭化水
   素、低級ハロゲン化炭化水素、ジアルキルアミ
   ド、トリアルキルアミドおよび芳香族アミンまた
   はそれらの２成分混合物である特許請求の範囲第
   ２項〜第４項のいずれかに記載の方法。 ６ 反応がその中で行なわれる溶媒が特にヘキサ
   ン、ベンゼン、テトラクロルメタン、Ｎ，Ｎ−ジ
   メチルホルムアミド、トリエチルアミンまたはそ
   れらの２成分混合物である特許請求の範囲第２項
   〜第５項のいずれかに記載の方法。 ７ 反応が10℃ないし130℃の間の温度において
   行なわれる特許請求の範囲第２項〜第６項のいず
   れかに記載の方法。