JPH0418072A - ノジリマイシン及び関連化合物の新規製造法 - Google Patents
ノジリマイシン及び関連化合物の新規製造法Info
- Publication number
- JPH0418072A JPH0418072A JP2411708A JP41170890A JPH0418072A JP H0418072 A JPH0418072 A JP H0418072A JP 2411708 A JP2411708 A JP 2411708A JP 41170890 A JP41170890 A JP 41170890A JP H0418072 A JPH0418072 A JP H0418072A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- isopropylidene
- glucuronolactone
- oxo
- deoxynojirimycin
- oxime
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- BGMYHTUCJVZIRP-UHFFFAOYSA-N Nojirimycin Natural products OCC1NC(O)C(O)C(O)C1O BGMYHTUCJVZIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 15
- BGMYHTUCJVZIRP-GASJEMHNSA-N nojirimycin Chemical compound OC[C@H]1NC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O BGMYHTUCJVZIRP-GASJEMHNSA-N 0.000 title description 15
- 229950002441 glucurolactone Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- -1 amine lactone Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N duvoglustat Chemical compound OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N 0.000 claims abstract description 19
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims abstract description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N o-trimethylsilylhydroxylamine Chemical compound C[Si](C)(C)ON AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- PLICPKOWHZITQE-DVKNGEFBSA-N 1-deoxynojirimycin-1-sulfonic acid Chemical compound OC[C@H]1N[C@@H](S(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PLICPKOWHZITQE-DVKNGEFBSA-N 0.000 claims description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 6
- AVVWPBAENSWJCB-IVMDWMLBSA-N D-glucofuranose Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine Chemical compound ONCC1=CC=CC=C1 LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N Deoxymannojirimycin Natural products OCC1NCC(O)C(O)C1O LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- CLVUFWXGNIFGNC-QTSLKERKSA-N (2r,3s,5r,6r)-2,6-bis(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1N[C@H](CO)[C@H](O)C(O)[C@@H]1O CLVUFWXGNIFGNC-QTSLKERKSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- BHJYABWRGNWMJO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trihydroxypiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC1CCCN(O)C1(O)C(O)=O BHJYABWRGNWMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYUXSRADSPPKRZ-UHFFFAOYSA-N D-glucuronic acid gamma-lactone Natural products O=CC(O)C1OC(=O)C(O)C1O UYUXSRADSPPKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N D-glucurono-6,3-lactone Chemical group O=C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- DFMFZTRATASQTP-OKNNCHMLSA-N (2s,3r,4r,5s)-5-[(1s)-1,2-dihydroxy-3-methylbut-2-enyl]oxolane-2,3,4-triol Chemical compound CC(C)=C(O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DFMFZTRATASQTP-OKNNCHMLSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- HPYMWOKOISXVPN-UHFFFAOYSA-N [CH2-]C(=O)CN=[N+]=[N-] Chemical compound [CH2-]C(=O)CN=[N+]=[N-] HPYMWOKOISXVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 229940122069 Glycosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Polymers 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 1
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical group O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPUACDWLOLSOQO-UHFFFAOYSA-M methoxyazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CO[NH3+] SPUACDWLOLSOQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(3+);trichloride;hydrate Chemical compound O.Cl[Ru](Cl)Cl BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［０００１］
本発明はノジリマイシン及び関連化合物の新規製造法に
関する。 ［０００２］
関する。 ［０００２］
ホモノジリマイシングルコシドは米国特許４．６３４．
７６５に炭水化物消化酵素の阻害剤として、そして抗糖
尿病化合物として記載されている。示された化合物は保
護されたグリコジルハライドを適当に保護されたホモノ
ジリマイシン化合物と反応させることによって製造され
る。この特許に記載された方法に於いて保護されたホモ
ノジリマイシン化合物はＤ−グルコビラノースのテトラ
ベンジルエーテルから出発して面倒な多段階合成によっ
て得られる。従ってこの特許の生成物はそこに記載され
ている手順によって人手できるカミ面倒な合成を回避す
る方法は魅力的である。ホモノジリマイシン自身は米国
特許４．６３４．７６５の保護されたホモノジリマイシ
ン化合物の製造に於いて中間体として使用されなかった
カミ入手出来る高価でない出発物質から都合良くこの化
合物を与える手順が存在するならば全体の合成に於いて
これは使用され得る。事実、そのような手順はノジリマ
イシン（既知のグリコシダーゼ阻害剤）及びデスオキシ
ノジリマイシンの製造に対しても使用することが出来る
ならば更に価値を有することとなり、これらの示された
追加的な化合物は特定の場合に中間体として、又はある
時点に於けるこの手順の適当な修正によるかのいずれか
で得ることが出来る。 ［０００３］ 上に議論したこの種の化合物の合成に対する魅力的で入
手できる出発物質の一つはＤ−グルクロノラクトンであ
り、ポリヒドロキシル化環状アミノ酸の立体特異的な合
成及びそのようなアミノ酸のデスオキシノジリマイシン
への転換に於いてこの物質の用途が文献に於いて報告さ
れてきた。特定して言えばバシャル等によるＴｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ、 ４３．４１５ （１９８７）は、Ｄ−
グルクロノラクトンがアセトンと反応させられてアセト
ニドを生成し、そして次に遊離のＣ−５０Ｈが対応する
アジドに転換される手順が記載されている。適当な反応
体の選択によって立体異性体のアジドのいずれかを得る
ことが可能である。バシャルは次にこのアジドの対応す
るアミンへの接触還元を記載しており、その反応混合物
は即座にベンジルクロロホルメートで処理され、従って
反応のアミン生成物は実際には対応するカルバメートと
して単離される。アセトニド基を次に酸で開裂させて対
応するジヒドロキシ化合物にし、これを次に酢酸中で水
素添加し、一連の反応によってトリヒドロキシピペコリ
ン酸を得る。またバシャルはアジドアセトニドの加水分
解を記載しアセトニドを除去し、そして対応するジヒド
ロキシ化合物を与え、続いて酢酸中で接触水素添加によ
ってトリヒドロキシピペコリン酸を与えている。 ［０００４］ またバイヤーのドイツＯＬＳ ３６２８４８６もアジド
アセトニドのトリヒドロキシピペコリン酸への同様な転
換を含んでおり、バイヤーの手順はより独立した反応段
階からなっているが、最終的なピペコリン酸が得られる
までどんな化合物を単離する努力もなされていない。バ
イヤーのはまたこの酸を水素化ホウ素ナトリウム及び三
フッ化ホウ素で還元してデスオキシノジリマイシンを与
える記載を含んでいることが注目される。 ［０００５］ 中間体として５−アミノ−５−デオキシ−１，２−０−
イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを使用す
る完全に異なる手順によってノジリマイシン自身を合成
する方法がへテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ
ｓ）、 ２７．６３ （１９８８）に報告されている。 この手順に於いて市販の１，２−イソプロピリデン−Ｄ
−グルコフラノースが出発物質として使用された。この
化合物中のＣ５ヒドロキシ基のレジオセレクテイブな酸
化は対応するケトンを与え、これを次に０−メチルオキ
シムに転換する。オキシムの還元は次に上記のアミンを
与える。そのアミンを前に報告した手順によってビサル
ファイト付加物を経てノジリマイシンに転換する。ラダ
は彼の手順がどんな段階でも立体異性体のクロマトグラ
フによる分離なしに行うノジリマイシンへの実際的な経
路であることを示したが、それでも不純物を除去するの
にクロマトグラフィーが使用されるようであり、そして
アミンのノジリマイシンへの転換は実際には異性体の混
合物を与え、その物質を得ることが可能であるというの
はノジリマイシンビサルファイト付加物の結晶化の良好
なことのためにのみよるものである。更に第二の異性体
は溶液中に残り、ノジリマイシン付加物の単離に影響を
しないが実質的な量で形成されるという事実は、得るこ
との出来るノジリマイシンの量の減少を生じる。 ［０００６］
７６５に炭水化物消化酵素の阻害剤として、そして抗糖
尿病化合物として記載されている。示された化合物は保
護されたグリコジルハライドを適当に保護されたホモノ
ジリマイシン化合物と反応させることによって製造され
る。この特許に記載された方法に於いて保護されたホモ
ノジリマイシン化合物はＤ−グルコビラノースのテトラ
ベンジルエーテルから出発して面倒な多段階合成によっ
て得られる。従ってこの特許の生成物はそこに記載され
ている手順によって人手できるカミ面倒な合成を回避す
る方法は魅力的である。ホモノジリマイシン自身は米国
特許４．６３４．７６５の保護されたホモノジリマイシ
ン化合物の製造に於いて中間体として使用されなかった
カミ入手出来る高価でない出発物質から都合良くこの化
合物を与える手順が存在するならば全体の合成に於いて
これは使用され得る。事実、そのような手順はノジリマ
イシン（既知のグリコシダーゼ阻害剤）及びデスオキシ
ノジリマイシンの製造に対しても使用することが出来る
ならば更に価値を有することとなり、これらの示された
追加的な化合物は特定の場合に中間体として、又はある
時点に於けるこの手順の適当な修正によるかのいずれか
で得ることが出来る。 ［０００３］ 上に議論したこの種の化合物の合成に対する魅力的で入
手できる出発物質の一つはＤ−グルクロノラクトンであ
り、ポリヒドロキシル化環状アミノ酸の立体特異的な合
成及びそのようなアミノ酸のデスオキシノジリマイシン
への転換に於いてこの物質の用途が文献に於いて報告さ
れてきた。特定して言えばバシャル等によるＴｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ、 ４３．４１５ （１９８７）は、Ｄ−
グルクロノラクトンがアセトンと反応させられてアセト
ニドを生成し、そして次に遊離のＣ−５０Ｈが対応する
アジドに転換される手順が記載されている。適当な反応
体の選択によって立体異性体のアジドのいずれかを得る
ことが可能である。バシャルは次にこのアジドの対応す
るアミンへの接触還元を記載しており、その反応混合物
は即座にベンジルクロロホルメートで処理され、従って
反応のアミン生成物は実際には対応するカルバメートと
して単離される。アセトニド基を次に酸で開裂させて対
応するジヒドロキシ化合物にし、これを次に酢酸中で水
素添加し、一連の反応によってトリヒドロキシピペコリ
ン酸を得る。またバシャルはアジドアセトニドの加水分
解を記載しアセトニドを除去し、そして対応するジヒド
ロキシ化合物を与え、続いて酢酸中で接触水素添加によ
ってトリヒドロキシピペコリン酸を与えている。 ［０００４］ またバイヤーのドイツＯＬＳ ３６２８４８６もアジド
アセトニドのトリヒドロキシピペコリン酸への同様な転
換を含んでおり、バイヤーの手順はより独立した反応段
階からなっているが、最終的なピペコリン酸が得られる
までどんな化合物を単離する努力もなされていない。バ
イヤーのはまたこの酸を水素化ホウ素ナトリウム及び三
フッ化ホウ素で還元してデスオキシノジリマイシンを与
える記載を含んでいることが注目される。 ［０００５］ 中間体として５−アミノ−５−デオキシ−１，２−０−
イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを使用す
る完全に異なる手順によってノジリマイシン自身を合成
する方法がへテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ
ｓ）、 ２７．６３ （１９８８）に報告されている。 この手順に於いて市販の１，２−イソプロピリデン−Ｄ
−グルコフラノースが出発物質として使用された。この
化合物中のＣ５ヒドロキシ基のレジオセレクテイブな酸
化は対応するケトンを与え、これを次に０−メチルオキ
シムに転換する。オキシムの還元は次に上記のアミンを
与える。そのアミンを前に報告した手順によってビサル
ファイト付加物を経てノジリマイシンに転換する。ラダ
は彼の手順がどんな段階でも立体異性体のクロマトグラ
フによる分離なしに行うノジリマイシンへの実際的な経
路であることを示したが、それでも不純物を除去するの
にクロマトグラフィーが使用されるようであり、そして
アミンのノジリマイシンへの転換は実際には異性体の混
合物を与え、その物質を得ることが可能であるというの
はノジリマイシンビサルファイト付加物の結晶化の良好
なことのためにのみよるものである。更に第二の異性体
は溶液中に残り、ノジリマイシン付加物の単離に影響を
しないが実質的な量で形成されるという事実は、得るこ
との出来るノジリマイシンの量の減少を生じる。 ［０００６］
従って、本発明はノジリマイシン、ホモノジリマイシン
及び関連化合物を製造するように修飾出来、かつ先行技
術の方法に伴う欠点の幾つかを回避する、１−デオキシ
ノジリマイシンの新規な合成方法に関する。 ［０００７］
及び関連化合物を製造するように修飾出来、かつ先行技
術の方法に伴う欠点の幾つかを回避する、１−デオキシ
ノジリマイシンの新規な合成方法に関する。 ［０００７］
本発明は、特定して言えば、１．２−０−イソプロピリ
デン−５−オクソーα−Ｄ−グルクロノラクトン水和物
から出発して１−デオキシノジリマイシンを製造する新
規な方法に関するものである。この方法は構造的には以
下の様に例示できる。 ［０００８］
デン−５−オクソーα−Ｄ−グルクロノラクトン水和物
から出発して１−デオキシノジリマイシンを製造する新
規な方法に関するものである。この方法は構造的には以
下の様に例示できる。 ［０００８］
【化１】
［０００９］
上記の反応経路中の構造式で、ＡはＣ１−４アルキル、
ベンジル又はトリメチルシリルであり、ＡＰＧはアミン
保護基であり、ＢＯＣはＬ−ブトキシカルボニルである
。 ［００１０］ 特定的には、本発明は（ａ） Ｃ２−Ｏ−イソプロピリ
デン−５−オキソ−α−Ｄ−グルクロノラクトン水和物
（■）を、０−（Ｃ１−４アルキル）ヒドロキシルアミ
ン、０−ベンジルヒドロキシルアミン、又は０−トリメ
チルシリルヒドロキシルアミンと反応させて対応するオ
キシム（ＩＩ）を生成し、（ｂ）このオキシムを炭素上
パラジウムを用いてアミン保護試薬の存在下で接触的に
水素添加し、５−（ＡＰＧ）−アミノ−５−デオキシ−
１，２−０−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルクロノラ
クトン（ＩＩＩ）を生成し、（ｃ） ５−（ＡＰＧ）−
アミノグルクロノラクトンを水素化物還元剤で還元し、
５−アミノ−５−デオキシ−１，２−０−イソプロピリ
デン−α−Ｄ−グルコフラノースを生成するか、又はＡ
ＰＧがｔ−ＢＯＣであるときは、５− （ｔ−ＢＯＣ）
−アミノ−５−デオキシ−１，２−０−イソプロピリデ
ン−α−Ｄ−グルコフラノース（ＩＶ）を生成し、（ｄ
）このグルコフラノースを水性二酸化硫黄と反応させて
所望の１−デオキシノジリマイシン−１−スルホン酸を
生成することからなる、１．２−Ｏ−イソプロピリデン
−５−オキソ−α−Ｄ−グルクロノラクトン水和物（Ｉ
）を１−デオキシノジリマイシン−１−スルホン酸に転
換する方法に関する。 ［００１１］ この方法の出発物質として使われる１、 ２−０−イソ
プロピリデン−５−オキソ−α−Ｄ−グルクロノラクト
ン水和物（Ｉ）は文献に記載されており、そこでは二酸
化マンガン又は他の酸化剤を使用して１．２−Ｏ−イソ
プロピリデン−α−Ｄ−グルクロノラクトンの酸化によ
って製造される。しかし、ここでスエルン酸化（−７０
℃における塩化メチレン中の塩化オキザリル、ジメチル
スルホキシド及びトリエチルアミン）が使用できるか、
又は酸化が触媒として三塩化ルテニウム水和物を有する
次亜塩素酸カルシウムを用いて実施できることが見出さ
れた。 ［００１２］ 化合物子は次に０−（Ｃ１−４アルキル）ヒドロキシル
アミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン又は０−トリ
メチルシリルヒドロキシルアミンと反応され、対応する
５−ケト基（ＩＩ）の〇−置換オキシムを与える。この
Ｏ−メチル化合物は出発のヒドロキシルアミンが容易に
得られ、そして得られるオキシムが主としてＥ−異性体
であるので好ましい。しかし、０−ベンジル化合物も、
この場合に単一のオキシム異性体、即ちＥ−異性体が得
られるので、魅力的である。上記のヒドロキシルアミン
反応体として一般に述べるときは、遊離塩基又はそれら
の無機酸との酸付加塩の形態でこれらの化合物を使用す
ることを包含していることが認識されるべきであり、塩
酸塩が好ましい。オキシムの示されている製造は、その
ような化合物の製造に対する標準の手順を用いて実施さ
れる。上にたった三つの特定のヒドロキシルアミン／オ
キシムが述べられたが、他の０−ベンジル、ｏ−トリア
ルキルシリル又は類似のアルキル化合物が本発明の目的
に均等であると考えられることが認識されるべきである
。 ［００１３］ オキシム（ＩＩ）を次に触媒として炭素上のパラジウム
を用いて接触的にアミンへ水素添加する。この還元は高
い立体特異性で実施され、所望のアミン異性体を与える
。この水素添加は１〜３気圧の圧力（９８，０００〜２
９４．０００Ｐａ） そして室温から約５０℃の温度
で実施できる。水素添加に好ましい条件は、酢酸エチル
等の溶媒中で室温で３気圧（２９４，０００Ｐａ）でＩ
ＯＸ炭素上パラジウム又は炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２のいず
れかである。還元は反応混合物中に生成するやいなやア
ミンと結合するアミン保護試薬の存在下で実施される。 これはｔ−ＢＯＣ無水物のような無水物を用いて化学的
に達成され、アミンを対応するｔ−ＢＯＣ保護アミン（
ＩＩＩ）に転換する。別の方法として反応は無水塩化水
素又は有機酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で実施
されることができ、これらは対応するアミン塩を生じる
。この場合に上で使用されるＡＰＧという記号はアミノ
窒素上の第二の水素と共に酸自身を意味する。このほう
ほうによる保護基の使用は、遊離アミンによる触媒の汚
染を回避し、遊離アミンの存在の為に起きるかもしれな
い任意の望まれない別の反応を回避する。 ［００１４］ 保護されたアミンラクトン（ＩＩＩ）を次に不活性溶媒
中で水素化物還元剤を用いて還元する。これはＡＰＧが
ＢＯＣであるときはラクトンを対応するＮ−保護ジオー
ル（ＩＶ）に還元し、又は保護基が強酸（塩）であると
きは、対応する遊離アミンジオールに還元する。ＡＰＧ
がＢＯＣであるときは還元剤の当量が使用され、このこ
とはラクトンを選択的に還元する役目をする。ＡＰＧが
酸（塩）であるときは水素化物の大過剰が酸及びラクト
ンを還元する為に使用される。この方法で使用できる水
素化物の例は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化リチウム トリーｔ−ブトキシ
アルミニウム、又は水素化ジイソブチルアルミニウムで
ある。水素化リチウムアルミニウムはこの反応に好まし
い還元剤である。エーテル類はこの反応に好ましい溶媒
で、テトラヒドロフランが特に好ましい。反応は一般に
冷却しながら好ましい０℃で実施される。ＡＰＧが酸（
塩）であるときは、第−の還元生成物を単離することな
く、単に触媒を濾去し、そして水素化物還元を進行させ
ることによって接触還元段階及び水素化物還元段階を組
合せることが出来る。 ［００１５］ Ｎ−保護ジオール（ＩＶ）を飽和水性二酸化硫黄で、約
３５〜４０℃で処理することはインプロピリデン保護基
を除去する役目をし、ｔ−ＢＯＣ基が存在するときはそ
の基も除去され、そして生じる生成物はアミノ−アルデ
ヒド構造に開き、そして環化し、そして良好な収率で１
−デオキシノジリマイシン−１−スルホン酸を与える。 実際、塩基で処理し、ｔ−ＢＯＣ基を除去し、対応する
遊離アミンを生成し、続いてその遊離アミンを水性二酸
化硫黄で処理し、スルホン酸を生成することも出来る。 本方法はこの二段階手順も包含すると考える。 ［００１６］ 上で得られたビザルファイト付加物は、イノウニ等、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、 ２４．２１２５（１９６８）
に記載されるように、ノジリマイシンに定量的に転換出
来、そしてノジリマイシンは、バセラ等、Ｈｅ１ｖ、
Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ、 ６５．１１３４（１９８２）
に記載されるように９７％の収率でデオキシノジリマイ
シンに転換できる。更にノジリマイシンはアンゼベノ等
、米国特許４，８８０，９１７ （１９８９年１１月１
４日発行）に記載される手順によってホモノジリマイシ
ンに転換できる。 ［００１７］ 次の実施例は本発明を説明する。 ［００１８］
ベンジル又はトリメチルシリルであり、ＡＰＧはアミン
保護基であり、ＢＯＣはＬ−ブトキシカルボニルである
。 ［００１０］ 特定的には、本発明は（ａ） Ｃ２−Ｏ−イソプロピリ
デン−５−オキソ−α−Ｄ−グルクロノラクトン水和物
（■）を、０−（Ｃ１−４アルキル）ヒドロキシルアミ
ン、０−ベンジルヒドロキシルアミン、又は０−トリメ
チルシリルヒドロキシルアミンと反応させて対応するオ
キシム（ＩＩ）を生成し、（ｂ）このオキシムを炭素上
パラジウムを用いてアミン保護試薬の存在下で接触的に
水素添加し、５−（ＡＰＧ）−アミノ−５−デオキシ−
１，２−０−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルクロノラ
クトン（ＩＩＩ）を生成し、（ｃ） ５−（ＡＰＧ）−
アミノグルクロノラクトンを水素化物還元剤で還元し、
５−アミノ−５−デオキシ−１，２−０−イソプロピリ
デン−α−Ｄ−グルコフラノースを生成するか、又はＡ
ＰＧがｔ−ＢＯＣであるときは、５− （ｔ−ＢＯＣ）
−アミノ−５−デオキシ−１，２−０−イソプロピリデ
ン−α−Ｄ−グルコフラノース（ＩＶ）を生成し、（ｄ
）このグルコフラノースを水性二酸化硫黄と反応させて
所望の１−デオキシノジリマイシン−１−スルホン酸を
生成することからなる、１．２−Ｏ−イソプロピリデン
−５−オキソ−α−Ｄ−グルクロノラクトン水和物（Ｉ
）を１−デオキシノジリマイシン−１−スルホン酸に転
換する方法に関する。 ［００１１］ この方法の出発物質として使われる１、 ２−０−イソ
プロピリデン−５−オキソ−α−Ｄ−グルクロノラクト
ン水和物（Ｉ）は文献に記載されており、そこでは二酸
化マンガン又は他の酸化剤を使用して１．２−Ｏ−イソ
プロピリデン−α−Ｄ−グルクロノラクトンの酸化によ
って製造される。しかし、ここでスエルン酸化（−７０
℃における塩化メチレン中の塩化オキザリル、ジメチル
スルホキシド及びトリエチルアミン）が使用できるか、
又は酸化が触媒として三塩化ルテニウム水和物を有する
次亜塩素酸カルシウムを用いて実施できることが見出さ
れた。 ［００１２］ 化合物子は次に０−（Ｃ１−４アルキル）ヒドロキシル
アミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン又は０−トリ
メチルシリルヒドロキシルアミンと反応され、対応する
５−ケト基（ＩＩ）の〇−置換オキシムを与える。この
Ｏ−メチル化合物は出発のヒドロキシルアミンが容易に
得られ、そして得られるオキシムが主としてＥ−異性体
であるので好ましい。しかし、０−ベンジル化合物も、
この場合に単一のオキシム異性体、即ちＥ−異性体が得
られるので、魅力的である。上記のヒドロキシルアミン
反応体として一般に述べるときは、遊離塩基又はそれら
の無機酸との酸付加塩の形態でこれらの化合物を使用す
ることを包含していることが認識されるべきであり、塩
酸塩が好ましい。オキシムの示されている製造は、その
ような化合物の製造に対する標準の手順を用いて実施さ
れる。上にたった三つの特定のヒドロキシルアミン／オ
キシムが述べられたが、他の０−ベンジル、ｏ−トリア
ルキルシリル又は類似のアルキル化合物が本発明の目的
に均等であると考えられることが認識されるべきである
。 ［００１３］ オキシム（ＩＩ）を次に触媒として炭素上のパラジウム
を用いて接触的にアミンへ水素添加する。この還元は高
い立体特異性で実施され、所望のアミン異性体を与える
。この水素添加は１〜３気圧の圧力（９８，０００〜２
９４．０００Ｐａ） そして室温から約５０℃の温度
で実施できる。水素添加に好ましい条件は、酢酸エチル
等の溶媒中で室温で３気圧（２９４，０００Ｐａ）でＩ
ＯＸ炭素上パラジウム又は炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２のいず
れかである。還元は反応混合物中に生成するやいなやア
ミンと結合するアミン保護試薬の存在下で実施される。 これはｔ−ＢＯＣ無水物のような無水物を用いて化学的
に達成され、アミンを対応するｔ−ＢＯＣ保護アミン（
ＩＩＩ）に転換する。別の方法として反応は無水塩化水
素又は有機酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で実施
されることができ、これらは対応するアミン塩を生じる
。この場合に上で使用されるＡＰＧという記号はアミノ
窒素上の第二の水素と共に酸自身を意味する。このほう
ほうによる保護基の使用は、遊離アミンによる触媒の汚
染を回避し、遊離アミンの存在の為に起きるかもしれな
い任意の望まれない別の反応を回避する。 ［００１４］ 保護されたアミンラクトン（ＩＩＩ）を次に不活性溶媒
中で水素化物還元剤を用いて還元する。これはＡＰＧが
ＢＯＣであるときはラクトンを対応するＮ−保護ジオー
ル（ＩＶ）に還元し、又は保護基が強酸（塩）であると
きは、対応する遊離アミンジオールに還元する。ＡＰＧ
がＢＯＣであるときは還元剤の当量が使用され、このこ
とはラクトンを選択的に還元する役目をする。ＡＰＧが
酸（塩）であるときは水素化物の大過剰が酸及びラクト
ンを還元する為に使用される。この方法で使用できる水
素化物の例は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化リチウム トリーｔ−ブトキシ
アルミニウム、又は水素化ジイソブチルアルミニウムで
ある。水素化リチウムアルミニウムはこの反応に好まし
い還元剤である。エーテル類はこの反応に好ましい溶媒
で、テトラヒドロフランが特に好ましい。反応は一般に
冷却しながら好ましい０℃で実施される。ＡＰＧが酸（
塩）であるときは、第−の還元生成物を単離することな
く、単に触媒を濾去し、そして水素化物還元を進行させ
ることによって接触還元段階及び水素化物還元段階を組
合せることが出来る。 ［００１５］ Ｎ−保護ジオール（ＩＶ）を飽和水性二酸化硫黄で、約
３５〜４０℃で処理することはインプロピリデン保護基
を除去する役目をし、ｔ−ＢＯＣ基が存在するときはそ
の基も除去され、そして生じる生成物はアミノ−アルデ
ヒド構造に開き、そして環化し、そして良好な収率で１
−デオキシノジリマイシン−１−スルホン酸を与える。 実際、塩基で処理し、ｔ−ＢＯＣ基を除去し、対応する
遊離アミンを生成し、続いてその遊離アミンを水性二酸
化硫黄で処理し、スルホン酸を生成することも出来る。 本方法はこの二段階手順も包含すると考える。 ［００１６］ 上で得られたビザルファイト付加物は、イノウニ等、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、 ２４．２１２５（１９６８）
に記載されるように、ノジリマイシンに定量的に転換出
来、そしてノジリマイシンは、バセラ等、Ｈｅ１ｖ、
Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ、 ６５．１１３４（１９８２）
に記載されるように９７％の収率でデオキシノジリマイ
シンに転換できる。更にノジリマイシンはアンゼベノ等
、米国特許４，８８０，９１７ （１９８９年１１月１
４日発行）に記載される手順によってホモノジリマイシ
ンに転換できる。 ［００１７］ 次の実施例は本発明を説明する。 ［００１８］
実施例１ １．２−０−イソプロピリデン−５−オキソ
−α−Ｄ−グルクロノラクトン水和物（Ｉ） 塩化メチレン（２００ｍｌ）中のジメチルスルホキシド
（１０，７ｇ、 ０．１４モル）の冷たい溶液（−７０
℃）に、塩化メチレン（５０ｍｌ）中の塩化オキザリル
（８，０ｍｌ、 ０．０９モル）の溶液を反応温度を一
５０℃以下に保つ速度で滴下した。０．５時間−７０℃
以下で攪拌後、塩化メチレン（１００ｍｌ）中の１．２
−０−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルクロノラクトン
（１０，０ｇ、 ０．０４６モル）の溶液を反応温度を
一５５℃以下に保ちながら滴下した。添加は１０分間を
要した。−７０℃で３時間攪拌後、トリエチルアミン（
１８，０ｍｌ、 ０．１３モル）をここでも−５５℃以
下に温度を保ちながら滴下した。この添加は５〜１０分
間を要した。更に１５分後冷却浴を除去し、水（２，０
ｍｌ ）を加え、反応混合物を環境温度に温めた。酢酸
エチル（３５０ｍｌ ）を加え、生じる懸濁液をシリカ
ゲル（２５０ｍｌ）を通して注ぎ、酢酸エチル（５００
ｍｌ）で溶出した。溶出物の濃縮によって粗生成物（１
０，０ｇ ９４Ｚ）が残った。酢酸エチル−ヘキサン（
１：１）からの試料の結晶化によって純粋な１．２−０
−イソプロピリデン−５−オキソ−α−Ｄ−グルクロノ
ラクトン水和物が無色の針状物として与えられた。融点
１４５〜１４８℃； ＩＨＮＭＲ（アセトン−δ６）
δ １．４１ （ｓ、 ３． ＣＨ３）、 １．５７
（Ｓ、 ３． ＣＨ３）、 ４．６２（山 １．
Ｊ＝３．１ Ｈｚ、 Ｈ−３）、 ４．９１ （ｄ
、 １． Ｊ＝３．７ Ｈｚ、Ｈ−２）、 ４．９
８ （山 １． Ｊ＝３．１ Ｈｚ、 Ｈ−４）、
５．２６ （ｓ、 １．ＯＨ）。 ５．５０ （ｓ、 １． ＯＨ）、 ６．０３ （ｄ、
１． Ｊ＝３．７ Ｈｚ、Ｈ−１）； マススペクト
ル ｍ／ｚ （相対強度）２１５（Ｍ ＋１−Ｈｚ０．
１００）、 １８５ （１５）、 １５７
（１２）。 ［００１９］ 実施例２Ａ １．２−０−イソプロピリデン−５−オ
キソ−α−Ｄ−グルクロノラクトン０−ベンジルオキシ
ム（ＩＩ） ベンゼン（４０ｍｌ）中の１．２−０−イソプロピリデ
ン−５−オキソ−α−Ｄ−グルクロノラクトン水和物（
１，８５ｇ、 ７．９ミリモル）の懸濁液に０−ベンジ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩（１，２８ｇ７．９ミリモ
ル）を加え、生じる混合物を３時間還流した（ヒドロキ
シルアミンと出発物質の完全な溶解がこの期間に生じた
）。次に溶液を冷却し溶媒を除去しな。残留する粘性の
油をシリカゲル（１００ｍｌ）上で溶離液として酢酸エ
チル−ヘキサン（１：３）でクロマトグラフィによる精
製を行なうと、２．５１ｇ （９９χ）の１．２−０−
イソプロピリデン−５−オキソ−α−Ｄ−グルクロノラ
クトン０−ベンジルオキシムを無色の粘性の油として生
成し、これはゆっくりと放置すると固化した。ＮＭＲ分
析は単一のオキシム異性体が存在することを示した。分
析試料が無色のフ刃ズムとしてベンゼン−ヘキサン（１
：１）からの再結晶によって得られた。融点８３〜８５
．１ ’Ｃ、ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ ）δ１．３６ （ｓ、 ３
．ＣＨ）、 １．５２ （ｓ、 ３． ＣＨ３）、 ４
．８６ （ｄ、 １． Ｊ＝３．５ Ｈｚ、Ｈ−２）、
４．９１ （ｄ、 １． Ｊ＝４．４ Ｈｚ、 Ｈ−
３）、 ５．４２ （’ＡＢ’サブスペクトル、２．Ｊ
ＡＢ＝１３．７ Ｈｚ、 ＣＨ２）、 ５．５１（
ｄ、 １． Ｊ＝４．４ Ｈｚ、 Ｈ−４）、
６．００ （山 １． Ｊ＝３．５ Ｈｚ、Ｈ−１）
、 ７゜３７（ｍ、５．Ｃ６Ｈ３）；１３ＣＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）δ２６．６６、２７．３４．６０．０２．
７２．２２．７９．６０．８３、１５．８３．２３．１
０７．０７．１１３．７１．１２８．５４．１２８．６
２．１２８．７４．１２８．８３．１３５．４６．１４
４゜５２．１６２．９６；マススペクトル、 ｍ／ｚ
（相対強度） ３２０ （Ｍ 十Ｌ １００） ２６２
（１５）、 ９１ （［００２０］ 実施例２Ｂ １．２−０−イソプロピリデン−５−オ
キソ−α−Ｄ−グルクロノラクトンＯ−（トリメチルシ
リル）オキシム ベンゼン（３０ｍｌ）中の１．２−０−イソプロピリデ
ン−５−オキソ−α−Ｄ−グルクロノラクトン水和物（
０，４５ｇ、 １．９ミリモル）及び０−（トリメチル
シリル）ヒドロキシルアミン（０，２４ｇ、 ２．３ミ
リモル）のよく攪拌した窒素ブラケット混合物を還流に
加熱し、この時間に均質の溶液が得られ２時間還流した
。反応を環境温度に冷却し、溶媒を減圧で蒸発させた。 残留する濃い油を酢酸エチル（〜３５ｍ１）中に溶解し
、溶液をセライトのパッドを通して濾過し、全ての不溶
物質を除去した。濾液を濃縮し、０．６ｇ（〜１００Ｚ
）の粗製１．２−０−イソプロピリデン−５−オキソ−
α−Ｄ−グルクロノラクトン〇−（トリメチルシリル）
オキシムを灰白色の無定形の固体として残した。これは
１ＨＮＭＲ分析によるとオキシム立体異性体の〜３：２
混合物であり、更に特性を決定しなかった。粗製オキシ
ムを更に生成することなしに以後の反応に使用した。Ｉ
ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ６．０３ （ｄ、
１． Ｊ＝４．０ Ｈｚ） ５．４２ （ｄ、 １．
Ｊ＝４．３Ｈｚ） ５．０５ （ｄ、 １． Ｊ＝４
．３ Ｈｚ）、 ４．９０ （ｄ、 １． Ｊ＝４．０
Ｈｚ）、 １．４４ （ｓ、 １）、 １．２９ （
ｓ、１）、 ０．００ （ｓ、 ９）； マススペクト
ル（ＣＩ／ＣＨ４） ｍ／ｚ （相対強度） ３０２
（Ｍ ＋ｌ、 ４） ２５８（１２）、 ２３０ （１
００）、１７２ （４０）、 ９５ （６０）。 ［００２１］ 実施例２Ｃ１，２−０−イソプロピリデン−５−オキソ
−α−Ｄ−グルクロノラクトン０−メチルオキシム ピリジン（３０ｍｌ）中の３．６ｇ（１５，５１ミリモ
ル）の１．２−０−イソプロピリデン−５−オキソ−α
−Ｄ−グルクロノラクトン水和物の溶液に１．８ｇ（２
１，５４ミリモル）の０−メチルヒドロキシルアミン塩
酸塩を加えた。生じる溶液を室温で２０時間攪拌した。 ピリジンの大部分を〜４０℃で真空で（〜２． Ｏｍｍ
）で除去した。油状残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）
に溶解し、連続して水（２０ｍｌ）、ＩＮ ＨＣＩ（２
ｘ２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ ）及び塩
水（２０ｍｌ）で洗浄し乾燥した（ＭｇＳ０４）。濃縮
によって３．８ｇの粗製オキシムが残り、これをシリカ
ゲル（４００ｍｌ）上で酢酸エチルヘキサン（１：３）
を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィで精
製した。純粋な１．２−０−イソプロピリデン−５−オ
キソ−α−Ｄ−グルクロノラクトンＯ−メチルオキシム
（２，８ｇ、７４ｚ）が無色の油として得られ、これを
放置するとゆっくりと固化した。この物質は１ＨＮＭＲ
分析によるとおおよそ９６：４のＥ（主要）及びＺのオ
キシム異性体の混合物であった。［δ４．２１（Ｅ）及
び４．１８（Ｚ）における２つの０−ＣＨ３共鳴の統合
による］。酢酸エチル／ヘキサン（１：４）から試料を
再結晶すると純粋なＥ−オキシムが無色のプリズムとし
て得られた。融点７３〜７５℃； ＨＮＭＲ（３００
ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ１．３７ （ｓ、 ３）、 １
．５４ （ｓ、 ３）、 ４．２１ （ｓ、 ３）、
４．８８（ｄ、 １． Ｊ＝３．６ Ｈｚ、 Ｈ２）、
４．９４ （ｄ、 １． Ｊ＝４．１ Ｈｚ、 Ｈ３
）、 ５．５３ （ｄ。 １、 Ｊ＝４．１ Ｈｚ、 Ｈ４）、 ６．０１ （ｄ
、 １． Ｊ＝３．６ Ｈｚ、 Ｈｌ）；マススペクト
ル、 ｍ／ｚ （相対強度）２４４ （ＭＨ、１００）
、 ２２８ （２５）、 １８６ （６５）。 ［００２２］ 酢酸エチル−ヘキサン（１：４）を用いてシリカゲルの
容量中で１００Ｘその重量からの９６：４のオキシム混
合物のより注意深いクロマトグラフィによってＺオキシ
ムの試料が提供された。これを酢酸エチル−ヘキサン（
１：３）から再結晶し、無色のぎざぎざの針状物として
純粋な物質を得た。融点１３６〜１３８℃： ’ＨＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ。 ＣＤＣｌ２）δ１．３７ （ｓ、 ３）、 １．５３
（ｓ、 ３）、 ４．１８ （ｓ、 ３）、 ４．８７
（ｄ、 １． Ｊ＝３．７ Ｈｚ、 Ｈ２）、 ４．
９２ （ｄ、 １． Ｊ＝３．９ Ｈｚ、 Ｈ３
）、 ５．２４ （ｄ、 １． Ｊ＝３．９ Ｈ
ｚ、 旧）、 ６．０３ （山 １． Ｊ＝３．
７ Ｈ２，Ｈｌ）；マススペクトル、 ｍ／ｚ （相
対強度）２４４ （ＭＨ、９０）、 ２１２ （１００
）、 １８６［００２３］ 実施例３Ａ Ｏ−ベンジルオキシムからの５−（ｔ−
ＢＯＣ）アミノ−５−デオキシ−１，２−０−イソプロ
ピリデン−α−Ｄ−グルクロノラクトン（ＩＩＩ）酢酸
エチル（２０ｍｌ）中の１．２−０−イソプロピリデン
−５−オキソ−α−Ｄ−グルクロノラクトンＯ−ベンジ
ルオキシム（３，１６ｇ、９．９ミリモル）及び（ＢＯ
Ｃ）２０ （２，３８ｇ、１０．９ミリモル）の溶液に
ＩＯＺ Ｐｄ／ＣＯ，５ｇを加え、生じる懸濁液を０．
５時間窒素下で攪拌した。触媒を濾過で除去し、そして
酢酸エチルで洗浄した（ １０ｍ ｌ ）。新たなＰｄ
／Ｃ（０゜９ｇ）を濾液に加え、混合物をパール装置上
で３気圧で６０時間水素添加した。触媒を濾過し酢酸エ
チル（１５ｍｌ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物の
シリカゲル（８０ｍｌ）上での酢酸エチル−ヘキサン（
１：３）で溶離するクロマトグラフィによって１．８５
ｇ（５９Ｚ） ノ５−（ｔ−ＢＯＣ） ７ ミ／−５−
７’オキシ−１，２−０−イソプロピ’） ７’ ン−
ａ −Ｄ−’ｊ ／ｌ／ ）ｙ Ｔニアノラクトンが生
成した。分析試料が酢酸エチル−ヘキサン（１：１）か
らの再結晶によって無色の針状物として得られた。融点
１５７〜１５９℃； １ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ ） δ
１．３５ （ｓ、 ３． ＣＨ３）、 １．４６ （ｓ
、 ９． Ｃ４Ｈ９）、 １．５２ （ｓ、 ３． Ｃ
Ｈ３）、４．７８ （ｄｄ、 １． Ｊ＝８．８．４．
２ Ｈｚ、 Ｈ−５）、 ４．８２ （ｄ、 １．Ｊ＝
３．７ Ｈｚ、 Ｈ−２）、 ４．８４ （ｄ、 １．
Ｊ＝３．０ Ｈｚ、 Ｈ−３）、 ４．９５（ｄｄ、
１． Ｊ＝４．２．３．０ Ｈｚ、 Ｈ−４）、 ５
．１０ （ｄ、 ＬＪ＝８．８ Ｈｚ、 ＮＨ）、 ５
．９３ （ｄ、 Ｌ Ｊ＝３゜７ Ｈｚ、 Ｈ−１）；
マススペクトル、 ｍ／ｚ （相対強度） ３１６ （
Ｍ ＋１．５）２８８ （２０）、 ２６０ （１００
）、 ２１６ （４０） ［００２４］ 実施例３ＢＯ−（）リメチルシリル）オキシムからの５
− （ｔ−ＢＯＣ）アミノ−１，２−０−イソプロピリ
デン−α−Ｄ−グルクロノラクトン（ＩＩＩ）Ｏ−ベン
ジルオキシムのかわりに１．２−０−イソプロピリデン
−５−オキンーα−Ｄ−グルクロノラクトン０−（トリ
メチルシリル）オキシムを用いて実施例３Ａの手順を繰
返した時に、５− （ｔ−ＢＯＣ）アミノ−５−デオキ
シ−１，２−０−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルクロ
ノラクトンが約６０％の平均収率で得られた。 ［００２５］ 実施例３ＣＯ−メチルオキシムからの５−（ｔ−ＢＯＣ
）アミノ−１，２−０−イソプロピリデン−α−Ｄ−グ
ルクロノラクトン（ＩＩＩ）０−ベンジルオキシムのか
わりに１．２−０−イソプロピリデン−５−オキソ−α
−Ｄ−グルクロノラクトン０−メチルオキシムを用いて
実施例３Ａを繰返したときに、５−（ｔ−ＢＯＣ）アミ
ノ−５−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α
−Ｄ−グルクロノラクトンが得られた。 ［００２６］ 実施例４ ５−（ｔ−ＢＯＣ）アミノ−５−デオキシ−
１，２−０−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノ
ース（ＩＶ） 水素化リチウムアルミニウム（０，９１ｇ、２３．９ミ
リモル）及び無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の冷
たい（−１０℃）の良く攪拌した懸濁液にテトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）中の５−（ｔ−ＢＯＣ）アミノ−５
−デオキシ−１，２−０−イソプロピリデン−α−Ｄ−
グルコノラクトン（３，１ｇ、９．８ミリモル）の溶液
を４０分かけて反応温度を０℃以下に保って滴下しな。 ０℃で２時間攪拌後、混合物を水（１，０ｍ１）、ＩＮ
水酸化ナトリウム溶液（１，０ｍ１）及び水（３，０ｍ
１）の連続した滴下によって、冷たいうちに停止させた
。この混合物を３０分間０℃で良く攪拌し次に、セライ
トのパッドを通して濾過した。フィルターケーキをテト
ラヒドロフラン（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、−緒にした
濾液と洗液を濃縮して３．１ｇの粗生成物を残した。シ
リカゲル（８０ｍｌ）上で塩化メチレン中の８ｚアセト
ンを溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラフィ
精製を行なうと２゜８ｇ （９０Ｚ）ノ純粋な５−（ｔ
−ＢＯＣ） ７ ミ／ −５−テ、ｔ キシ−１，２−
０−イソプロピ’） ７’ ン−ａ −Ｄ−グルコフラ
ノースが得られた。分析試料が酢酸エチルヘキサン（１
：１）からの再結晶によって無色の針状物として得られ
た。融点１１５〜１１６℃； ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、
３） δ１．３２ （ｓ、３． ＣＨ３）、 １．４５
（ｓ、 ９． Ｃ４Ｈ９）、 １．５０ （ｓ、 ３
． ＣＨ３）、１．９７ （ｔ、 １． Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ、 ＯＨ）、 ３．７ （ｍ、 ２． Ｈ−５，６’
）、４．０６ （ｍ、 ３． Ｈ−３，４，６）、 ４
．５８ （ｄ、 １． Ｊ＝３．１ Ｈｚ。 Ｈ−２）、 ４．９９ （ｄ、 １． Ｊ＝２．４
Ｈｚ、 ＯＨ）、 ５．３０ （ｄ、 １．Ｊ＝８．
１ Ｈｚ、 ＮＨ）、 ５．９３ （ｄ、 １． Ｊ
＝３．７ Ｈｚ、 Ｈ−１）；マススペクトル、 ｍ／
ｚ （相対強度） ３２０ （Ｍ ＋１．４０）、２６
４ （６０）、 ２２［００２７］ 実施例４Ｂ １．２−０−イソプロピリデン−５−オ
キソ−α−Ｄ−グルクロノラクトンＯ−メチルオキシム
からの５−アミノ−５−デオキシ−１，２−０−イソプ
ロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース トリフルオロ酢酸（０，４ｍｌ、５．１４ミリモル）を
含有する無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の１．
２−０−イソプロピリデン−５−オキソ−α−Ｄ−グル
クロノラクトン０−メチルオキシム（１，０ｇ、４．１
１ミリモル）であって、Ｅ及びＺオキシム異性体のおよ
そ９６：４の混合物の溶液を、１気圧（９８，０００Ｐ
ａ）で１０％炭素上Ｐｄ触媒（２００ｍｇ）上で、水素
消費が終るまで水素添加した。（〜５時間、１９８ｍ１
水素が吸収）。触媒を濾過しくセライト） テトラヒド
ロフラン（２０ｍｌ）で洗浄し、−緒にした濾液及び洗
液を２０分間かけて無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ
）中の水素化リチウムアルミニウム（１，０ｇ、２６．
３１ミリモル）の冷たい（０〜５℃）良く攪拌した懸濁
液に滴下した。添加が完了後、冷却浴を除き、混合物を
室温で２０分間攪拌し次に１時間還流した。混合物を次
に０〜５℃に冷却しそして、良く攪拌しながら順次水（
１，０ｍ１）、ＩＮＮａ０Ｈ（１，０ｍ１）及び水（３
，０ｍ１）を滴下することによって停止させた。この混
合物を３０分間、０〜５℃で攪拌し次にセライトを通し
て濾過した。フィルターケーキをテトラヒドロフラン（
２ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、−緒にした濾液及び洗液を濃
縮し０．５ｇの５−アミノ−５−デオキシ−１，２−０
−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを残し
な。 アルミネート塩及びセライトを集めテトラヒドロフラン
中に懸濁した（４０ｍｌ）。この混合物を還流で３０分
間加熱し、次に濾過し、集めた固体をテトラヒドロフラ
ン（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液の蒸発によって追加の
０．１ｇ生成物を生じ、−緒にした収量がＯ３軸である
（６６Ｚ）。この物質はＩＨＮＭＲ分析によって単一異
性体であることが分り、さらに精製すること無しに使用
されるに十分純粋であった。分析試料がイソプロパツー
ルヘキサン（１：５）からの再結晶によって無色の針状
物として得られた。融点１２０〜１２１℃；［α］Ｄ２
５−１６．２°（ｃ Ｏ，５７，Ｈｚ０）；ＩＨＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、 ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２２ （ｓ
、 ３）、１．３６ （ｓ、 ３）、 ３．０１ （ｍ
、 １）、 ３．５４ （ｄｄ、 １． Ｊ＝１０．５
．３．７ Ｈｚ）。 ３．７６ （ｄｄ、 １． Ｊ＝７．８．２．８ Ｈｚ
）、４．０４ （ｄ、 １． Ｊ＝２．８ Ｈｚ）、
４．３６ （ｄ、 １． Ｊ＝３．７ Ｈｚ）、５．８
（ｄ、 １． Ｊ＝３．７ Ｈｚ）；マススペクトル
（ＣＩ、 ＣＨ４）ｍ／ｚ（相対強度） ２２０ （Ｍ
Ｈ、１００）、 ２０２ （ＭＨ−Ｈｚ０．１３）、
１６２ （４１）、 １４４ （２１）、 ９９ （１
６）。この物質を米国特許４゜９０８．４３９１９９０
年３月１３日発行（Ｐ、 Ｂ、アゼベノ）に記載される
ように１−デオキシノジリマイシン−１−スルホン酸と
（＋）−１−デオキシノジリマイシンに転換しな。 ［００２８］ 実施例５１−デオキシノジリマイシン−１−スルホン酸
５−（ｔ−ＢＯＣ）アミノ−５−デオキシ−１，２−０
−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（３，
１９ｇ、１０．０ミリモル）と飽和水性二酸化イオウ（
２５，０ｍ１）の良く攪拌した混合物を７２時間３５〜
４０℃で（油浴）窒素下で鉱油バブラーをそなえたフラ
スコ中で加熱した。出発物質は反応の最初の数時間の間
に溶解した亜硫酸塩生成物は後に沈殿し始めた。反応混
合物を氷中で冷却し、メタノール（８５ｍｌ）を加え混
合物を再度二酸化イオウで飽和させた。０℃で一夜放置
後沈殿を濾過で集めメタノール−エチルエーテル（１：
１）で洗浄し、真空で乾燥し２．３ｇ （９５χ）の１
−デオキシノリルマイシン−１−スルホン酸を白色粉末
とした生成した。分析試料が水−メタノール（１：４）
からの再結晶によって細かい無色の針状物として得られ
た。融点１３３〜１３５℃分解［１ｉｔ、 １３５〜ｂ 分解；１ＨＮＭＲ（Ｄ２０．内部標準としてＴＳＰ）δ
３．３２ （ｄｄｄ、 １． Ｊ＝１０．６．４．３．
３．１Ｈｚ、 Ｈ−５）、 ３．６０ （ｄｄ、 １
． Ｊ＝９．３．９．２ Ｈｚ、 Ｈ−３）、 ３．７
３（ｄｄ、 Ｌ Ｊ＝１０．６．９．３ Ｈｚ。 Ｈ４）、 ３．９４．０ （ｍ、３．Ｈ２，６，６’）
、 ４．２２ （ｄ、 Ｌ Ｊ＝１０．６ Ｈｚ、 Ｈ
１）； ＣＮＭＲＣｄ６−ＤＭＳＯ）δ５８．１９．
６０．８０．６１．１２． ６９．３５．６９．５１
．１５．１１；マススペクトル、 ｍ／ｚ（相対強度）
２０２ （５）、 １９０ （１０）、 １７２ （
１０）、 １６２ （７０）、１４４ （８０）、 １
２６ （７５）、 １１６ （１５）、 １０８ （
１００）［００２９］ 実施例６ （＋）−１−デオキシノジリマイシン１−
デオキシノジリマイシン−１−スルホン酸（２，５ｇ、
１０．２５ミリモル） 水酸化バリム、 ８Ｈ２０（３
，３ｇ、１０．５７ミリモル） ラネ−ニッケル（〜２
．５ｇ）及び水（３０ｍｌ）の混合物を２４時間パール
装置中で５０ｐｓｉで水素添加しな。固体をろ過し、そ
して水（２０ｍｌ）で洗浄した。−緒にした濾液を凍結
乾燥した。残留物をメタノール（２５ｍｌ）で磨り砕き
、結晶性の（＋）−１−デオキシノジリマイシン（７５
χ）を得た。分析試料が水−エタノール（１：３）から
の再結晶によって無色のプリズムとして得られた。 融点１９６〜１９７℃；［α］Ｄ′０＋４３．１° （
ｃ １．５．Ｈ２Ｏ） １ＨＮＭＲ（Ｄ２０．内部標準
としてＴＳＰ）δ２．４６ （ｄｄ、 １． Ｊ＝１２
．２．１０．６ Ｈｚ、 Ｈ−１ａ）、 ２．５５（ｄ
ｄｄ、 １． Ｊ＝９．５．６．１．３．２Ｈｚ、 Ｈ
−５）、 ３．１２ （ｄｄ、１． Ｊ＝１２．２．５
．１ Ｈｚ、 Ｈ−１ｅ）、 ３．２３ （ｃｏｄ、
１． Ｊ＝９．５，９．３ Ｈｚ。 Ｈ−４）、 ３．３２ （ｄｄ、 １． Ｊ＝９
．０． ８．９ Ｈｚ、 Ｈ−３）、 ３．４９
（ｄｄｄ、 １． Ｊ＝１０．６． ８．９．
５．１Ｈｚ、 Ｈ−２）、３．６３ （ｄｄ、 １．
Ｊ＝】１，６．６．３ Ｈｚ、 Ｈ−６）、 ３．８４
（ｄｄ、１． Ｊ＝】１，６．３．０ Ｈｚ。
−α−Ｄ−グルクロノラクトン水和物（Ｉ） 塩化メチレン（２００ｍｌ）中のジメチルスルホキシド
（１０，７ｇ、 ０．１４モル）の冷たい溶液（−７０
℃）に、塩化メチレン（５０ｍｌ）中の塩化オキザリル
（８，０ｍｌ、 ０．０９モル）の溶液を反応温度を一
５０℃以下に保つ速度で滴下した。０．５時間−７０℃
以下で攪拌後、塩化メチレン（１００ｍｌ）中の１．２
−０−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルクロノラクトン
（１０，０ｇ、 ０．０４６モル）の溶液を反応温度を
一５５℃以下に保ちながら滴下した。添加は１０分間を
要した。−７０℃で３時間攪拌後、トリエチルアミン（
１８，０ｍｌ、 ０．１３モル）をここでも−５５℃以
下に温度を保ちながら滴下した。この添加は５〜１０分
間を要した。更に１５分後冷却浴を除去し、水（２，０
ｍｌ ）を加え、反応混合物を環境温度に温めた。酢酸
エチル（３５０ｍｌ ）を加え、生じる懸濁液をシリカ
ゲル（２５０ｍｌ）を通して注ぎ、酢酸エチル（５００
ｍｌ）で溶出した。溶出物の濃縮によって粗生成物（１
０，０ｇ ９４Ｚ）が残った。酢酸エチル−ヘキサン（
１：１）からの試料の結晶化によって純粋な１．２−０
−イソプロピリデン−５−オキソ−α−Ｄ−グルクロノ
ラクトン水和物が無色の針状物として与えられた。融点
１４５〜１４８℃； ＩＨＮＭＲ（アセトン−δ６）
δ １．４１ （ｓ、 ３． ＣＨ３）、 １．５７
（Ｓ、 ３． ＣＨ３）、 ４．６２（山 １．
Ｊ＝３．１ Ｈｚ、 Ｈ−３）、 ４．９１ （ｄ
、 １． Ｊ＝３．７ Ｈｚ、Ｈ−２）、 ４．９
８ （山 １． Ｊ＝３．１ Ｈｚ、 Ｈ−４）、
５．２６ （ｓ、 １．ＯＨ）。 ５．５０ （ｓ、 １． ＯＨ）、 ６．０３ （ｄ、
１． Ｊ＝３．７ Ｈｚ、Ｈ−１）； マススペクト
ル ｍ／ｚ （相対強度）２１５（Ｍ ＋１−Ｈｚ０．
１００）、 １８５ （１５）、 １５７
（１２）。 ［００１９］ 実施例２Ａ １．２−０−イソプロピリデン−５−オ
キソ−α−Ｄ−グルクロノラクトン０−ベンジルオキシ
ム（ＩＩ） ベンゼン（４０ｍｌ）中の１．２−０−イソプロピリデ
ン−５−オキソ−α−Ｄ−グルクロノラクトン水和物（
１，８５ｇ、 ７．９ミリモル）の懸濁液に０−ベンジ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩（１，２８ｇ７．９ミリモ
ル）を加え、生じる混合物を３時間還流した（ヒドロキ
シルアミンと出発物質の完全な溶解がこの期間に生じた
）。次に溶液を冷却し溶媒を除去しな。残留する粘性の
油をシリカゲル（１００ｍｌ）上で溶離液として酢酸エ
チル−ヘキサン（１：３）でクロマトグラフィによる精
製を行なうと、２．５１ｇ （９９χ）の１．２−０−
イソプロピリデン−５−オキソ−α−Ｄ−グルクロノラ
クトン０−ベンジルオキシムを無色の粘性の油として生
成し、これはゆっくりと放置すると固化した。ＮＭＲ分
析は単一のオキシム異性体が存在することを示した。分
析試料が無色のフ刃ズムとしてベンゼン−ヘキサン（１
：１）からの再結晶によって得られた。融点８３〜８５
．１ ’Ｃ、ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ ）δ１．３６ （ｓ、 ３
．ＣＨ）、 １．５２ （ｓ、 ３． ＣＨ３）、 ４
．８６ （ｄ、 １． Ｊ＝３．５ Ｈｚ、Ｈ−２）、
４．９１ （ｄ、 １． Ｊ＝４．４ Ｈｚ、 Ｈ−
３）、 ５．４２ （’ＡＢ’サブスペクトル、２．Ｊ
ＡＢ＝１３．７ Ｈｚ、 ＣＨ２）、 ５．５１（
ｄ、 １． Ｊ＝４．４ Ｈｚ、 Ｈ−４）、
６．００ （山 １． Ｊ＝３．５ Ｈｚ、Ｈ−１）
、 ７゜３７（ｍ、５．Ｃ６Ｈ３）；１３ＣＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）δ２６．６６、２７．３４．６０．０２．
７２．２２．７９．６０．８３、１５．８３．２３．１
０７．０７．１１３．７１．１２８．５４．１２８．６
２．１２８．７４．１２８．８３．１３５．４６．１４
４゜５２．１６２．９６；マススペクトル、 ｍ／ｚ
（相対強度） ３２０ （Ｍ 十Ｌ １００） ２６２
（１５）、 ９１ （［００２０］ 実施例２Ｂ １．２−０−イソプロピリデン−５−オ
キソ−α−Ｄ−グルクロノラクトンＯ−（トリメチルシ
リル）オキシム ベンゼン（３０ｍｌ）中の１．２−０−イソプロピリデ
ン−５−オキソ−α−Ｄ−グルクロノラクトン水和物（
０，４５ｇ、 １．９ミリモル）及び０−（トリメチル
シリル）ヒドロキシルアミン（０，２４ｇ、 ２．３ミ
リモル）のよく攪拌した窒素ブラケット混合物を還流に
加熱し、この時間に均質の溶液が得られ２時間還流した
。反応を環境温度に冷却し、溶媒を減圧で蒸発させた。 残留する濃い油を酢酸エチル（〜３５ｍ１）中に溶解し
、溶液をセライトのパッドを通して濾過し、全ての不溶
物質を除去した。濾液を濃縮し、０．６ｇ（〜１００Ｚ
）の粗製１．２−０−イソプロピリデン−５−オキソ−
α−Ｄ−グルクロノラクトン〇−（トリメチルシリル）
オキシムを灰白色の無定形の固体として残した。これは
１ＨＮＭＲ分析によるとオキシム立体異性体の〜３：２
混合物であり、更に特性を決定しなかった。粗製オキシ
ムを更に生成することなしに以後の反応に使用した。Ｉ
ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ６．０３ （ｄ、
１． Ｊ＝４．０ Ｈｚ） ５．４２ （ｄ、 １．
Ｊ＝４．３Ｈｚ） ５．０５ （ｄ、 １． Ｊ＝４
．３ Ｈｚ）、 ４．９０ （ｄ、 １． Ｊ＝４．０
Ｈｚ）、 １．４４ （ｓ、 １）、 １．２９ （
ｓ、１）、 ０．００ （ｓ、 ９）； マススペクト
ル（ＣＩ／ＣＨ４） ｍ／ｚ （相対強度） ３０２
（Ｍ ＋ｌ、 ４） ２５８（１２）、 ２３０ （１
００）、１７２ （４０）、 ９５ （６０）。 ［００２１］ 実施例２Ｃ１，２−０−イソプロピリデン−５−オキソ
−α−Ｄ−グルクロノラクトン０−メチルオキシム ピリジン（３０ｍｌ）中の３．６ｇ（１５，５１ミリモ
ル）の１．２−０−イソプロピリデン−５−オキソ−α
−Ｄ−グルクロノラクトン水和物の溶液に１．８ｇ（２
１，５４ミリモル）の０−メチルヒドロキシルアミン塩
酸塩を加えた。生じる溶液を室温で２０時間攪拌した。 ピリジンの大部分を〜４０℃で真空で（〜２． Ｏｍｍ
）で除去した。油状残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）
に溶解し、連続して水（２０ｍｌ）、ＩＮ ＨＣＩ（２
ｘ２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ ）及び塩
水（２０ｍｌ）で洗浄し乾燥した（ＭｇＳ０４）。濃縮
によって３．８ｇの粗製オキシムが残り、これをシリカ
ゲル（４００ｍｌ）上で酢酸エチルヘキサン（１：３）
を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィで精
製した。純粋な１．２−０−イソプロピリデン−５−オ
キソ−α−Ｄ−グルクロノラクトンＯ−メチルオキシム
（２，８ｇ、７４ｚ）が無色の油として得られ、これを
放置するとゆっくりと固化した。この物質は１ＨＮＭＲ
分析によるとおおよそ９６：４のＥ（主要）及びＺのオ
キシム異性体の混合物であった。［δ４．２１（Ｅ）及
び４．１８（Ｚ）における２つの０−ＣＨ３共鳴の統合
による］。酢酸エチル／ヘキサン（１：４）から試料を
再結晶すると純粋なＥ−オキシムが無色のプリズムとし
て得られた。融点７３〜７５℃； ＨＮＭＲ（３００
ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ１．３７ （ｓ、 ３）、 １
．５４ （ｓ、 ３）、 ４．２１ （ｓ、 ３）、
４．８８（ｄ、 １． Ｊ＝３．６ Ｈｚ、 Ｈ２）、
４．９４ （ｄ、 １． Ｊ＝４．１ Ｈｚ、 Ｈ３
）、 ５．５３ （ｄ。 １、 Ｊ＝４．１ Ｈｚ、 Ｈ４）、 ６．０１ （ｄ
、 １． Ｊ＝３．６ Ｈｚ、 Ｈｌ）；マススペクト
ル、 ｍ／ｚ （相対強度）２４４ （ＭＨ、１００）
、 ２２８ （２５）、 １８６ （６５）。 ［００２２］ 酢酸エチル−ヘキサン（１：４）を用いてシリカゲルの
容量中で１００Ｘその重量からの９６：４のオキシム混
合物のより注意深いクロマトグラフィによってＺオキシ
ムの試料が提供された。これを酢酸エチル−ヘキサン（
１：３）から再結晶し、無色のぎざぎざの針状物として
純粋な物質を得た。融点１３６〜１３８℃： ’ＨＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ。 ＣＤＣｌ２）δ１．３７ （ｓ、 ３）、 １．５３
（ｓ、 ３）、 ４．１８ （ｓ、 ３）、 ４．８７
（ｄ、 １． Ｊ＝３．７ Ｈｚ、 Ｈ２）、 ４．
９２ （ｄ、 １． Ｊ＝３．９ Ｈｚ、 Ｈ３
）、 ５．２４ （ｄ、 １． Ｊ＝３．９ Ｈ
ｚ、 旧）、 ６．０３ （山 １． Ｊ＝３．
７ Ｈ２，Ｈｌ）；マススペクトル、 ｍ／ｚ （相
対強度）２４４ （ＭＨ、９０）、 ２１２ （１００
）、 １８６［００２３］ 実施例３Ａ Ｏ−ベンジルオキシムからの５−（ｔ−
ＢＯＣ）アミノ−５−デオキシ−１，２−０−イソプロ
ピリデン−α−Ｄ−グルクロノラクトン（ＩＩＩ）酢酸
エチル（２０ｍｌ）中の１．２−０−イソプロピリデン
−５−オキソ−α−Ｄ−グルクロノラクトンＯ−ベンジ
ルオキシム（３，１６ｇ、９．９ミリモル）及び（ＢＯ
Ｃ）２０ （２，３８ｇ、１０．９ミリモル）の溶液に
ＩＯＺ Ｐｄ／ＣＯ，５ｇを加え、生じる懸濁液を０．
５時間窒素下で攪拌した。触媒を濾過で除去し、そして
酢酸エチルで洗浄した（ １０ｍ ｌ ）。新たなＰｄ
／Ｃ（０゜９ｇ）を濾液に加え、混合物をパール装置上
で３気圧で６０時間水素添加した。触媒を濾過し酢酸エ
チル（１５ｍｌ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物の
シリカゲル（８０ｍｌ）上での酢酸エチル−ヘキサン（
１：３）で溶離するクロマトグラフィによって１．８５
ｇ（５９Ｚ） ノ５−（ｔ−ＢＯＣ） ７ ミ／−５−
７’オキシ−１，２−０−イソプロピ’） ７’ ン−
ａ −Ｄ−’ｊ ／ｌ／ ）ｙ Ｔニアノラクトンが生
成した。分析試料が酢酸エチル−ヘキサン（１：１）か
らの再結晶によって無色の針状物として得られた。融点
１５７〜１５９℃； １ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ ） δ
１．３５ （ｓ、 ３． ＣＨ３）、 １．４６ （ｓ
、 ９． Ｃ４Ｈ９）、 １．５２ （ｓ、 ３． Ｃ
Ｈ３）、４．７８ （ｄｄ、 １． Ｊ＝８．８．４．
２ Ｈｚ、 Ｈ−５）、 ４．８２ （ｄ、 １．Ｊ＝
３．７ Ｈｚ、 Ｈ−２）、 ４．８４ （ｄ、 １．
Ｊ＝３．０ Ｈｚ、 Ｈ−３）、 ４．９５（ｄｄ、
１． Ｊ＝４．２．３．０ Ｈｚ、 Ｈ−４）、 ５
．１０ （ｄ、 ＬＪ＝８．８ Ｈｚ、 ＮＨ）、 ５
．９３ （ｄ、 Ｌ Ｊ＝３゜７ Ｈｚ、 Ｈ−１）；
マススペクトル、 ｍ／ｚ （相対強度） ３１６ （
Ｍ ＋１．５）２８８ （２０）、 ２６０ （１００
）、 ２１６ （４０） ［００２４］ 実施例３ＢＯ−（）リメチルシリル）オキシムからの５
− （ｔ−ＢＯＣ）アミノ−１，２−０−イソプロピリ
デン−α−Ｄ−グルクロノラクトン（ＩＩＩ）Ｏ−ベン
ジルオキシムのかわりに１．２−０−イソプロピリデン
−５−オキンーα−Ｄ−グルクロノラクトン０−（トリ
メチルシリル）オキシムを用いて実施例３Ａの手順を繰
返した時に、５− （ｔ−ＢＯＣ）アミノ−５−デオキ
シ−１，２−０−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルクロ
ノラクトンが約６０％の平均収率で得られた。 ［００２５］ 実施例３ＣＯ−メチルオキシムからの５−（ｔ−ＢＯＣ
）アミノ−１，２−０−イソプロピリデン−α−Ｄ−グ
ルクロノラクトン（ＩＩＩ）０−ベンジルオキシムのか
わりに１．２−０−イソプロピリデン−５−オキソ−α
−Ｄ−グルクロノラクトン０−メチルオキシムを用いて
実施例３Ａを繰返したときに、５−（ｔ−ＢＯＣ）アミ
ノ−５−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α
−Ｄ−グルクロノラクトンが得られた。 ［００２６］ 実施例４ ５−（ｔ−ＢＯＣ）アミノ−５−デオキシ−
１，２−０−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノ
ース（ＩＶ） 水素化リチウムアルミニウム（０，９１ｇ、２３．９ミ
リモル）及び無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の冷
たい（−１０℃）の良く攪拌した懸濁液にテトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）中の５−（ｔ−ＢＯＣ）アミノ−５
−デオキシ−１，２−０−イソプロピリデン−α−Ｄ−
グルコノラクトン（３，１ｇ、９．８ミリモル）の溶液
を４０分かけて反応温度を０℃以下に保って滴下しな。 ０℃で２時間攪拌後、混合物を水（１，０ｍ１）、ＩＮ
水酸化ナトリウム溶液（１，０ｍ１）及び水（３，０ｍ
１）の連続した滴下によって、冷たいうちに停止させた
。この混合物を３０分間０℃で良く攪拌し次に、セライ
トのパッドを通して濾過した。フィルターケーキをテト
ラヒドロフラン（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、−緒にした
濾液と洗液を濃縮して３．１ｇの粗生成物を残した。シ
リカゲル（８０ｍｌ）上で塩化メチレン中の８ｚアセト
ンを溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラフィ
精製を行なうと２゜８ｇ （９０Ｚ）ノ純粋な５−（ｔ
−ＢＯＣ） ７ ミ／ −５−テ、ｔ キシ−１，２−
０−イソプロピ’） ７’ ン−ａ −Ｄ−グルコフラ
ノースが得られた。分析試料が酢酸エチルヘキサン（１
：１）からの再結晶によって無色の針状物として得られ
た。融点１１５〜１１６℃； ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、
３） δ１．３２ （ｓ、３． ＣＨ３）、 １．４５
（ｓ、 ９． Ｃ４Ｈ９）、 １．５０ （ｓ、 ３
． ＣＨ３）、１．９７ （ｔ、 １． Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ、 ＯＨ）、 ３．７ （ｍ、 ２． Ｈ−５，６’
）、４．０６ （ｍ、 ３． Ｈ−３，４，６）、 ４
．５８ （ｄ、 １． Ｊ＝３．１ Ｈｚ。 Ｈ−２）、 ４．９９ （ｄ、 １． Ｊ＝２．４
Ｈｚ、 ＯＨ）、 ５．３０ （ｄ、 １．Ｊ＝８．
１ Ｈｚ、 ＮＨ）、 ５．９３ （ｄ、 １． Ｊ
＝３．７ Ｈｚ、 Ｈ−１）；マススペクトル、 ｍ／
ｚ （相対強度） ３２０ （Ｍ ＋１．４０）、２６
４ （６０）、 ２２［００２７］ 実施例４Ｂ １．２−０−イソプロピリデン−５−オ
キソ−α−Ｄ−グルクロノラクトンＯ−メチルオキシム
からの５−アミノ−５−デオキシ−１，２−０−イソプ
ロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース トリフルオロ酢酸（０，４ｍｌ、５．１４ミリモル）を
含有する無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の１．
２−０−イソプロピリデン−５−オキソ−α−Ｄ−グル
クロノラクトン０−メチルオキシム（１，０ｇ、４．１
１ミリモル）であって、Ｅ及びＺオキシム異性体のおよ
そ９６：４の混合物の溶液を、１気圧（９８，０００Ｐ
ａ）で１０％炭素上Ｐｄ触媒（２００ｍｇ）上で、水素
消費が終るまで水素添加した。（〜５時間、１９８ｍ１
水素が吸収）。触媒を濾過しくセライト） テトラヒド
ロフラン（２０ｍｌ）で洗浄し、−緒にした濾液及び洗
液を２０分間かけて無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ
）中の水素化リチウムアルミニウム（１，０ｇ、２６．
３１ミリモル）の冷たい（０〜５℃）良く攪拌した懸濁
液に滴下した。添加が完了後、冷却浴を除き、混合物を
室温で２０分間攪拌し次に１時間還流した。混合物を次
に０〜５℃に冷却しそして、良く攪拌しながら順次水（
１，０ｍ１）、ＩＮＮａ０Ｈ（１，０ｍ１）及び水（３
，０ｍ１）を滴下することによって停止させた。この混
合物を３０分間、０〜５℃で攪拌し次にセライトを通し
て濾過した。フィルターケーキをテトラヒドロフラン（
２ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、−緒にした濾液及び洗液を濃
縮し０．５ｇの５−アミノ−５−デオキシ−１，２−０
−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを残し
な。 アルミネート塩及びセライトを集めテトラヒドロフラン
中に懸濁した（４０ｍｌ）。この混合物を還流で３０分
間加熱し、次に濾過し、集めた固体をテトラヒドロフラ
ン（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液の蒸発によって追加の
０．１ｇ生成物を生じ、−緒にした収量がＯ３軸である
（６６Ｚ）。この物質はＩＨＮＭＲ分析によって単一異
性体であることが分り、さらに精製すること無しに使用
されるに十分純粋であった。分析試料がイソプロパツー
ルヘキサン（１：５）からの再結晶によって無色の針状
物として得られた。融点１２０〜１２１℃；［α］Ｄ２
５−１６．２°（ｃ Ｏ，５７，Ｈｚ０）；ＩＨＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、 ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２２ （ｓ
、 ３）、１．３６ （ｓ、 ３）、 ３．０１ （ｍ
、 １）、 ３．５４ （ｄｄ、 １． Ｊ＝１０．５
．３．７ Ｈｚ）。 ３．７６ （ｄｄ、 １． Ｊ＝７．８．２．８ Ｈｚ
）、４．０４ （ｄ、 １． Ｊ＝２．８ Ｈｚ）、
４．３６ （ｄ、 １． Ｊ＝３．７ Ｈｚ）、５．８
（ｄ、 １． Ｊ＝３．７ Ｈｚ）；マススペクトル
（ＣＩ、 ＣＨ４）ｍ／ｚ（相対強度） ２２０ （Ｍ
Ｈ、１００）、 ２０２ （ＭＨ−Ｈｚ０．１３）、
１６２ （４１）、 １４４ （２１）、 ９９ （１
６）。この物質を米国特許４゜９０８．４３９１９９０
年３月１３日発行（Ｐ、 Ｂ、アゼベノ）に記載される
ように１−デオキシノジリマイシン−１−スルホン酸と
（＋）−１−デオキシノジリマイシンに転換しな。 ［００２８］ 実施例５１−デオキシノジリマイシン−１−スルホン酸
５−（ｔ−ＢＯＣ）アミノ−５−デオキシ−１，２−０
−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノース（３，
１９ｇ、１０．０ミリモル）と飽和水性二酸化イオウ（
２５，０ｍ１）の良く攪拌した混合物を７２時間３５〜
４０℃で（油浴）窒素下で鉱油バブラーをそなえたフラ
スコ中で加熱した。出発物質は反応の最初の数時間の間
に溶解した亜硫酸塩生成物は後に沈殿し始めた。反応混
合物を氷中で冷却し、メタノール（８５ｍｌ）を加え混
合物を再度二酸化イオウで飽和させた。０℃で一夜放置
後沈殿を濾過で集めメタノール−エチルエーテル（１：
１）で洗浄し、真空で乾燥し２．３ｇ （９５χ）の１
−デオキシノリルマイシン−１−スルホン酸を白色粉末
とした生成した。分析試料が水−メタノール（１：４）
からの再結晶によって細かい無色の針状物として得られ
た。融点１３３〜１３５℃分解［１ｉｔ、 １３５〜ｂ 分解；１ＨＮＭＲ（Ｄ２０．内部標準としてＴＳＰ）δ
３．３２ （ｄｄｄ、 １． Ｊ＝１０．６．４．３．
３．１Ｈｚ、 Ｈ−５）、 ３．６０ （ｄｄ、 １
． Ｊ＝９．３．９．２ Ｈｚ、 Ｈ−３）、 ３．７
３（ｄｄ、 Ｌ Ｊ＝１０．６．９．３ Ｈｚ。 Ｈ４）、 ３．９４．０ （ｍ、３．Ｈ２，６，６’）
、 ４．２２ （ｄ、 Ｌ Ｊ＝１０．６ Ｈｚ、 Ｈ
１）； ＣＮＭＲＣｄ６−ＤＭＳＯ）δ５８．１９．
６０．８０．６１．１２． ６９．３５．６９．５１
．１５．１１；マススペクトル、 ｍ／ｚ（相対強度）
２０２ （５）、 １９０ （１０）、 １７２ （
１０）、 １６２ （７０）、１４４ （８０）、 １
２６ （７５）、 １１６ （１５）、 １０８ （
１００）［００２９］ 実施例６ （＋）−１−デオキシノジリマイシン１−
デオキシノジリマイシン−１−スルホン酸（２，５ｇ、
１０．２５ミリモル） 水酸化バリム、 ８Ｈ２０（３
，３ｇ、１０．５７ミリモル） ラネ−ニッケル（〜２
．５ｇ）及び水（３０ｍｌ）の混合物を２４時間パール
装置中で５０ｐｓｉで水素添加しな。固体をろ過し、そ
して水（２０ｍｌ）で洗浄した。−緒にした濾液を凍結
乾燥した。残留物をメタノール（２５ｍｌ）で磨り砕き
、結晶性の（＋）−１−デオキシノジリマイシン（７５
χ）を得た。分析試料が水−エタノール（１：３）から
の再結晶によって無色のプリズムとして得られた。 融点１９６〜１９７℃；［α］Ｄ′０＋４３．１° （
ｃ １．５．Ｈ２Ｏ） １ＨＮＭＲ（Ｄ２０．内部標準
としてＴＳＰ）δ２．４６ （ｄｄ、 １． Ｊ＝１２
．２．１０．６ Ｈｚ、 Ｈ−１ａ）、 ２．５５（ｄ
ｄｄ、 １． Ｊ＝９．５．６．１．３．２Ｈｚ、 Ｈ
−５）、 ３．１２ （ｄｄ、１． Ｊ＝１２．２．５
．１ Ｈｚ、 Ｈ−１ｅ）、 ３．２３ （ｃｏｄ、
１． Ｊ＝９．５，９．３ Ｈｚ。 Ｈ−４）、 ３．３２ （ｄｄ、 １． Ｊ＝９
．０． ８．９ Ｈｚ、 Ｈ−３）、 ３．４９
（ｄｄｄ、 １． Ｊ＝１０．６． ８．９．
５．１Ｈｚ、 Ｈ−２）、３．６３ （ｄｄ、 １．
Ｊ＝】１，６．６．３ Ｈｚ、 Ｈ−６）、 ３．８４
（ｄｄ、１． Ｊ＝】１，６．３．０ Ｈｚ。
Claims (12)
- 【請求項１】（ａ）１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５
−オキソ−α−Ｄ−グルクロノラクトン水和物を、Ｏ−
（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）ヒドロキシルアミン、Ｏ−
ベンジルヒドロキシルアミン、又はＯ−トリメチルシリ
ルヒドロキシルアミンと反応させて、対応するオキシム
を生成し、（ｂ）このオキシムを炭素上パラジウムを用
いてアミン保護試薬の存在下で接触的に水素添加し、Ａ
ＰＧがアミン保護基である５−（ＡＰＧ）−アミノ−５
−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−
グルクロノラクトンを生成し、（ｃ）その５−（ＡＰＧ
）−アミノグルクロノラクトンを水素化物還元剤で還元
し、５−アミノ−５−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロ
ピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを生成するか、又
はＡＰＧがｔ−ＢＯＣであるときは、５−（ｔ−ＢＯＣ
）−アミノ−５−デオキシ−１，２−Ｏ−イソプロピリ
デン−α−Ｄ−グルコフラノースを生成し、（ｄ）この
グルコフラノースを水性二酸化硫黄と反応させて所望の
１−デオキシノジリマイシン−１−スルホン酸を生成す
ることからなる、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−
オキソ−α−Ｄ−グルクロノラクトン水和物を１−デオ
キシノジリマイシン−１−スルホン酸に転換する方法。 - 【請求項２】ｔ−ＢＯＣ無水物がアミン保護試薬である
請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】得られる１−デオキシノジリマイシン−１
−スルホン酸が更にラネ−ニッケル上で水素添加され、
（＋）−１−デオキシノジリマイシンを得る請求項１に
記載の方法。 - 【請求項４】Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンがオキシ
ムを製造するのに使用され、ｔ−ＢＯＣ無水物がアミン
保護試薬である請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】アミノグルクロノラクトンが水素化リチウ
ムアルミニウムで還元される請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】Ｏ−メチルヒドロキシルアミンがオキシム
を製造するのに使用され、トリフルオロ酢酸がアミン保
護試薬である請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】アミノグルクロノラクトンが水素化リチウ
ムアルミニウムで還元される請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】得られる１−デオキシノジリマイシン−１
−スルホン酸がラネ−ニッケル上で更に水素添加され、
（＋）−１−デオキシノジリマイシンを生成する請求項
５に記載の方法。 - 【請求項９】得られる１−デオキシノジリマイシン−１
−スルホン酸がラネ−ニッケル上で更に水素添加され、
（＋）−１−デオキシノジリマイシンを生成する請求項
７に記載の方法。 - 【請求項１０】１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−オ
キソ−α−Ｄ−グルクロノラクトンＯ−メチルオキシム
、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−オキソ−α−Ｄ
−グルクロノラクトンＯ−ベンジルオキシム、及び１，
２−Ｏ−イソプロピリデン−５−オキソ−α−Ｄ−グル
クロノラクトンＯ−トリメチルシリルオキシムから選択
される化合物。 - 【請求項１１】１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−オ
キソ−α−Ｄ−グルクロノラクトンＯ−メチルオキシム
である請求項１０に記載の化合物。 - 【請求項１２】１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５−オ
キソ−α−Ｄ−グルクロノラクトンＯ−ベンジルオキシ
ムである請求項１０に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45364789A | 1989-12-20 | 1989-12-20 | |
| US453647 | 1989-12-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0418072A true JPH0418072A (ja) | 1992-01-22 |
| JP2938193B2 JP2938193B2 (ja) | 1999-08-23 |
Family
ID=23801471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2411708A Expired - Lifetime JP2938193B2 (ja) | 1989-12-20 | 1990-12-19 | ノジリマイシン及び関連化合物の新規製造法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5227479A (ja) |
| EP (1) | EP0433978B1 (ja) |
| JP (1) | JP2938193B2 (ja) |
| KR (1) | KR0147819B1 (ja) |
| AT (1) | ATE137758T1 (ja) |
| AU (1) | AU632191B2 (ja) |
| DE (1) | DE69026912T2 (ja) |
| DK (1) | DK0433978T3 (ja) |
| ES (1) | ES2088948T3 (ja) |
| GR (1) | GR3020492T3 (ja) |
| HU (1) | HU207866B (ja) |
| IE (1) | IE72513B1 (ja) |
| IL (1) | IL96694A (ja) |
| ZA (1) | ZA9010083B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5066807A (en) * | 1990-03-12 | 1991-11-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of castanospermine |
| US6462197B2 (en) | 2000-03-31 | 2002-10-08 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Process for the preparation of 1,5-dideoxy-1,5-imino hexitols from oximes or imines |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4634765A (en) * | 1984-12-18 | 1987-01-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Homodisaccharide hypoglycemic agents |
| DE3628486A1 (de) * | 1986-08-22 | 1988-02-25 | Bayer Ag | Piperidinderivate |
| US4880917A (en) * | 1988-07-01 | 1989-11-14 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for hydrolyzing 2,6-dideoxy-2,6-iminoheptononitrile derivatives using trifluoroacetic acid and dinitrogen tetroxide |
| US4908439A (en) * | 1988-09-16 | 1990-03-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Synthesis of intermediate useful in the preparation of nojirimycin and related compounds |
-
1990
- 1990-11-14 US US07/610,690 patent/US5227479A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-14 AU AU68084/90A patent/AU632191B2/en not_active Ceased
- 1990-12-14 ZA ZA9010083A patent/ZA9010083B/xx unknown
- 1990-12-17 HU HU908300A patent/HU207866B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 IL IL9669490A patent/IL96694A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 DK DK90124580.3T patent/DK0433978T3/da active
- 1990-12-18 AT AT90124580T patent/ATE137758T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 ES ES90124580T patent/ES2088948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-18 EP EP90124580A patent/EP0433978B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-18 DE DE69026912T patent/DE69026912T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 JP JP2411708A patent/JP2938193B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 KR KR1019900021075A patent/KR0147819B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 IE IE459890A patent/IE72513B1/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-09 GR GR960401860T patent/GR3020492T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69026912T2 (de) | 1996-10-02 |
| AU6808490A (en) | 1991-06-27 |
| US5227479A (en) | 1993-07-13 |
| ATE137758T1 (de) | 1996-05-15 |
| IE72513B1 (en) | 1997-04-23 |
| IE904598A1 (en) | 1991-07-03 |
| HU908300D0 (en) | 1991-06-28 |
| DE69026912D1 (de) | 1996-06-13 |
| IL96694A (en) | 1994-12-29 |
| DK0433978T3 (da) | 1996-05-28 |
| KR0147819B1 (ko) | 1998-08-01 |
| HU207866B (en) | 1993-06-28 |
| IL96694A0 (en) | 1991-09-16 |
| ZA9010083B (en) | 1991-10-30 |
| AU632191B2 (en) | 1992-12-17 |
| EP0433978A2 (en) | 1991-06-26 |
| EP0433978A3 (en) | 1992-09-09 |
| JP2938193B2 (ja) | 1999-08-23 |
| HUT57224A (en) | 1991-11-28 |
| KR910011882A (ko) | 1991-08-07 |
| ES2088948T3 (es) | 1996-10-01 |
| EP0433978B1 (en) | 1996-05-08 |
| GR3020492T3 (en) | 1996-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2348033A2 (en) | Process for obtaining 17alfa-acetoxy-11beta-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione | |
| KR100286874B1 (ko) | 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 | |
| MXPA02004547A (es) | Procedimiento e intermediarios para preparar antagonistas de alfa v integrina de tipo imidazolidinona. | |
| JP4040877B2 (ja) | クラリスロマイシンの製造方法 | |
| US5783702A (en) | Preparation of cisapride | |
| US4910310A (en) | Synthesis of N-substituted 1,5-dideoxy-1,5-imino-L-fucitol derivatives | |
| JPH0418072A (ja) | ノジリマイシン及び関連化合物の新規製造法 | |
| EP0328508A2 (en) | Method for synthesis of deoxymannojirimycin | |
| CA2037608C (en) | Process for the preparation of castanospermine | |
| KR0135284B1 (ko) | 노지리마이신 및 관련 화합물의 제조시 유용한 중간체의 합성방법 | |
| CA2032310A1 (en) | Process for the preparation of nojirimycin and related compounds | |
| KR100469030B1 (ko) | 시사프라이드의 합성방법 | |
| US4376734A (en) | Process for 3-amino-steroid preparation | |
| WO2004018408A1 (en) | Synthesis and purification of nateglinide | |
| KR100361397B1 (ko) | 에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한클라리스로마이신의 제조방법 | |
| JPS60166680A (ja) | スワインソニンの製造方法 | |
| EP0582153B1 (en) | Method of preparing 4-deoxy-D-mannose | |
| CN118598950A (zh) | 一种伏环孢素的制备方法 | |
| CN119613274A (zh) | 一种奥拉氟的制备方法 | |
| Rainer et al. | Synthesis of the Hydroxyamino Sugar of Calicheamicins | |
| JPH03176463A (ja) | ピロリジノール誘導体およびその製法 | |
| JPH09124630A (ja) | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 | |
| US20060247452A1 (en) | Method for obtaining 17sg(a)-acetoxy-11$g(b)-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione | |
| JPH06298708A (ja) | アミン誘導体及びその製造方法 | |
| JPS63218693A (ja) | ３−デメトキシ−１，４−ジアミノシクリト−ル抗生物質類似体およびその製造法 |