JPH04202124A - 噴霧乾燥造粒法による薬物放出の制御された製剤の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ｐＨ非依存性の薬物放出を特徴とするポリマ
ーコーティング顆粒の製法に関するものである。

［従来の技術］ ポリマーコーティング技術を用いて、ｐＨ非依存性の剤
形を製造する方法としては、１）予め、薬物と賦形剤か
らなる錠剤式たは顆粒を製造し、２）次いで、パン−コ
ーテイング機を用いて、水、または有機溶媒に溶解し得
る徐放性ポリマーコーティング剤、例えばエチルセルロ
ース及びオイドラギットＲ３（Ｅｕｄ　ｒａｇ　ｉ　ｔ
Ｒ８，レーム・ファーマ社製）等を錠剤式たは顆粒の表
面に噴霧し、マイクロカプセル化させる方法が知られて
いる。しかしながら、この方法は製造時に２工程を経な
ければならないため、製造コストが高くなる。

また、ポリーマーコーティングの溶媒として有−′）− 機溶媒を使用した場合には、乾燥過程での爆発の危険性
及び使用有機溶媒による大気汚染、または得られた顆粒
中の残留溶媒等が問題となっている。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明は上記のような従来技術の問題点を解消し得る、
噴霧乾燥造粒法による薬物放出の制御された製剤の製造
法を提供することを目的とする。

［問題点を解決する手段］ 本発明の目的とするｐＨ非依存性の薬物放出を特徴とす
る顆粒は、上述した従来の方法とは異なり、ポリマーコ
ーティング剤を溶かした溶液に可塑剤、賦形剤及び薬物
を加えて調製したスラリーを噴霧乾燥（スプレードライ
）することにより製造できる。

本発明者らは、さらに、上記噴霧乾燥の過程でスラリー
中に溶解しているポリマーコーティング剤が顆粒の表面
に移動し、水分の蒸発後、固体として析出する際に、粒
子を被膜で覆うこと、また、得られた顆粒は、乾燥工程
で水分の蒸発により、粒子表面の被膜にわずかながら細
孔が生成し、結果としてｐＨ依存性の腸溶性ポリマーコ
ーティング剤、ＨＰＭＣＡＳを用いても、ｐＨ非依存性
の薬物放出を特徴とする顆粒を製造できることを見いだ
し本発明を完成させた。

上記、ポリマーコーティング剤としては、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと省略する）
、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート（以下、ＨＰＭＣＡＳと省略する）を挙げ
ることができる。

ポリマーコーティング剤の溶解液としては、水及びアン
モニア水を用いることができる。例えばＨＰＭＣは水で
、ＨＰＭＣＡＳはアンモニア水を用いて溶液を調製する
ことができる。

本発明において用いられるポリマーコーティング剤は処
方中の重址当たり、１０〜３０％の範囲であり、特に２
０〜２５％の範囲が好ましい。

また、賦形剤としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、タルク、コーンスターチ及びラクトースを挙げる
ことができる。本発明においては、これらの１種または
２種以上を組み合わせて用い一３＝ ることも可能である。

また、可塑剤については、薬学上、通常使用されるもの
であればよく、特に限定されるものではない。

また、薬物としては、アセトアミノフェンを挙げること
ができるが、本発明の顆粒の製造法は特に用いる薬物に
より限定されるものではない。

また、本発明の噴霧乾燥は、通常の方法で実施すること
ができる。即ち、乾燥機の入口／出口温度の粂件、また
は、液滴の微粒子化の方法としては、ノズル方式、ディ
スク方式及び２液体ノズル方式が知られているが、特に
限定されるものではない。

才な、本発明の製造法で得られた顆粒の物性は、Ｘ線回
折、ＳＥＭ−ＢＥＴ及び流動性を測定することにより確
認できる９例えば上記噴霧乾燥の過程で、ポリマーコー
ティング剤が顆粒の表面に移動し一水分の蒸発後、固体
として析出する際に、粒子を被膜で覆うことは、走査電
子顕微鏡（、Ｊ　ＳＭ−Ｔ２０’Ｏ１日本電子（株）社
製）を用い、ｌ００〜１，０００倍に拡大することによ
り、また、顆粒の結晶構造は、粉末Ｘ線回折装置（ガイ
ガーフレックスＲＡＤ−ＩＡ、（株）リガク社製）を用
いて確認することができる。

才た、上記顆粒からの薬物溶出の状況は、日周１及び、
２液を用い、一定時間毎の薬物の溶出旦を、例えば高速
液体クロマトグラフィを用いて、測定することにより確
認できる。

本発明の顆粒の製造法のさらに詳細な説明は、薬剤とし
て、アセトアミノフェン、可塑剤として、ポリエチレン
グリコール６０００　（以下、ＰＥＧ６０００と省略す
る）を用いた以下の実施例で述べる。

以下余白 ［実施例］ 実施例１ アンモニアを含む水溶液２，０００ｍ１に攪拌下、ポリ
マーコーティング剤として、ＨＰＭＣＡＳ　（２００ｇ
）と可塑剤としてＰＥＧ６０００　（４０ｇ）を溶解し
た後、アセトアミノフェン（３００ｇ）を加え、さらに
、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（２３０ｇ）とコ
ーンスターチ（２３０ｇ）を加え、殻終的に濃度が３０
％になるように水を加え、スラリーを調製した。

このスラリーを入口温度１５０〜１６０℃、出口温度７
５〜８５℃、ディスク回転数２０，０００ｒＩ）ｍ−′
ＦｆＬｉＬ１，０００〜２，０００ｍ　Ｉ／ｈのスプレ
ードライ条件下で乾燥し、顆粒を製造した。

得られた顆粒と実施例１の配合Ｉで薬物、ポリマーコー
ティング剤、可塑剤と賦形剤を粉末混合したものは、い
ずれも薬物のピークの高さが同様であり、噴霧乾燥によ
る薬物の結晶構造の変化は見られなかった（第１図参照
）。即ち、顆粒からの薬物溶出は、被膜物質のみに依存
することがわかる。

図１の粉末Ｘ線回折の各スペクトルは、（Ａ）はアセト
アミノフェン、（Ｂ）はＨＰＭＣＡＳとノイシリンとの
粉末混合物、（Ｃ）は本発明の顆粒を示す。

第１図　Ｘ線回折スペク１ヘル このようにして得られた顆粒からの薬物の溶出試験は、
日周１．２液を用い、一定時間毎の薬物の溶出Ｉを、高
速液体クロマトグラフィを用いて測定する方法で行った
。

溶出試験の結果を第２図に示す。

第２図 ・８局２遁 以上の結果から、顆粒からの薬物の溶出速度を、溶出率
８０％に達した時間（Ｔａｏ、ｔ）で比較すると日周１
液で５０分、２液で４０分とほとんど差がないことがわ
かる。

実施例２〜９ 実施例２〜９では、アセトアミノフェン、ＰＥＧ６００
０の金蓋と、溶出試験の方法は実施例１と同様にして、
ポリマーコーティング剤及び賦形剤を、第１表に示す配
合割合で用いて製造した。

その結果は第１表に示す。

以下余白 −１１一 実施例１０ 水（２，０００ｍ１）に攪拌下でポリマーコーティング
剤としてＨＰＭ、Ｃ（２００ｇ）と可塑剤としてＰＥＧ
６０００　（４０ｇ）を溶解させたのち。

アセトアミノフェン（３００ｇ）を添加し、次いで、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム（４６０ｇ）を添加し
、最終的に濃度が３０％になるように水を加え、スラリ
ーを調製した。

スラリーの乾燥、及び薬物の溶出試験は実施例１と同様
にして行っ゛た。

顆粒からの薬物の溶出速度を、溶出率８０％に達した時
ｍ　（’ｒ　ｇｏ’−）で比較すると日周１液で３５分
、２液で２８分とほとんど差がないことがわかった。

溶出試験の結果は以下の第３図に示す。

以下余白 第３図 実施例１１〜１５ 実施例１１〜１５では、アセトアミノフェン。

ＰＥＧ６０００の金蓋と、溶出試験の方法は実施例１と
同様にして、ポリマーコーティング剤及び賦形剤を、第
２表に示す配合割合で用いて顆粒を製造した。その結果
は第２表に示す。

［発明の効果］ 本発明により、噴霧乾燥造粒法による薬物放出の制御さ
れた製剤を効率よく製造する方法を提供することができ
た。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）ポリマーコーティング剤を溶かした溶液に可塑剤
   、賦形剤及び薬物を加えて調製したスラリーを噴霧乾燥
   （スプレードライ）して得られる、ｐＨ非依存性の薬物
   放出を特徴とする顆粒の製造法。
2. （２）前記のポリマーコーティング剤としてヒドロキシ
   プロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、および／また
   はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサク
   シネート（ＨＰＭＣＡＳ）を用いることを特徴とする請
   求項１記載の顆粒の製造法。
3. （３）賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
   ム、タルク、コーンスターチ及びラクトースからなる群
   から選ばれた少なくとも１種または２種以上を含有する
   事を特徴とする請求項１記載の顆粒の製造法。