JPH04208261A

JPH04208261A - ４―アセトキシアゼチジノン類の製造方法

Info

Publication number: JPH04208261A
Application number: JP2335727A
Authority: JP
Inventors: Takao Saito; 隆夫斉藤; Hidenori Kumobayashi; 雲林　秀徳; Shunichi Murahashi; 俊一村橋
Original assignee: Takasago International Corp; Takasago Perfumery Industry Co
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1990-11-30
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 1992-07-29
Anticipated expiration: 2013-08-13
Also published as: EP0488611A1; EP0488611B1; US5191076A; DE69124485T2; DE69124485D1; JP2787248B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明はチェナマイシンに代表されるペネム系抗生物質
の合成中間体の製造方法、より詳細には一般式（Ｉ）〔式中、Ｚは水素原子、低級アルキル基、保護されてい
てもよいヒドロキシエチル基を示し、Ｗは水素原子、低
級アルキル基又は基（式中、Ｒ’は低級アルキル基を示
す）を示す〕で表わされる４−アセトキシアゼチジノン
類の製造方法に関する。

〔従来の技術及びその課題〕

チェナマイシンに代表されるペネム系抗生物質は広範囲
の抗菌スペクトルを有することから、医薬品として注目
をあびている。

ペネム系抗生物質の製造方法としては、亀谷［Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ、’　１７　、４６３〜５０６（１９
８２）　：］　、渋谷〔［有機合成化学Ｊ　４１．６２
（１９８３））らによって種々の方法が報告されている
が、その中でも前記−般式（Ｉ）で表わされる４−アセ
トキシアゼチジノン類を中間に経由する方法は、化合物
（Ｉ）が各種求核剤と反応可能なことから、種々のペネ
ム系抗生物質を製造できる有利な方法である。

従来、４−アセトキシアゼチジノン類（Ｉ）を製造する
方法としては、４−カルボキシアゼチジノン類を四酢酸
鉛で酸化する方法［：ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ
ｅｒｓ　、　２３．２２９３（１９８２））　、４−カ
ルボキシアゼチジノン類を電極酸化する方法〔同、　２
９．１４０９（１９８８））　、４−アセチルアゼチジ
ノン類をメタクロロ過安息香酸により酸化する方法（特
開昭６１−５０９６４号）、４−シリルオキシアゼチジ
ノン誘導体を無水酢酸で処理する方法（ヨーロッパ特許
第２４７、３７８号）等が知られている。

しかし、上記方法によりアゼチジノン類の４位にアセト
キシ基を導入するには、４位に特定の置換基をもつアゼ
チジノン類を合成し、この置換基を手掛りとしてアセト
キシ基を導入しなければならない。しかしながら、この
方法は、４位に特定の置換基をもつアゼチジノン類を製
造するのが厄介であると共に、４位置換基をアセトキシ
基に変換するのが困幹であるという欠点があり、工業的
方法として不利なるを免れなかった。

かかる欠点を克服する手段として、ルテニウム化合物を
用いてアゼデジノン類の４位にアセトキシ基を導入する
方法が提案されている（特開平２−２３１４７１号）が
、当該方法を工業化するにあたってはさらなる触媒活性
の向上が望まれていた。

〔課題を解決するだめの手段〕

斯かる実情において、本発明者は鋭意研究を行った結果
、オスミウム化合物を触媒とする酢酸及び酸化剤との反
応により、アゼチジノン類の４位に簡単にアセトキシ基
を導入でき、さらに、ルテニウム化合物を触媒とする方
法よりも触媒活性が高いことを見出し、本発明を完成し
た。

すなわち、本発明は、一般式（ＩＩ）〔式中、Ｚは水素原子、低級アルキル基、保護されてい
てもよいヒドロキシエチル基を示し、Ｙは水素原子、カ
ルボキシル基、低級アルキル基又は基−ＣＯＯＲ’（式
中、Ｒ１は低級アルキル基を示す）を示す〕で表わされ
るアゼチジノン類に、オスミウム化合物を触媒として、
酢酸及び酸化剤を反応せしめて一般式（Ｉ）〔式中、Ｚは前記と同じものを示し、Ｗは水素原子、低
級アルキル基又は基−ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’は低級ア
ルキル基を示す）を示す〕で表わされる４−アセトキシ
アゼチジノン類を製造する方法を提供するものである。

本発明において低級アルキル基としては、例えば炭素数
１〜４のアルキル基が挙げられる。

本発明の原料のアゼチジノン類（ＩＩ）としては、アゼ
チジン−２−オン、３−メチルアゼチジン−２−オン、
３−エチルアゼチジン−２−オン、３−　（保護）ヒド
ロキシエチルアゼチジン−２−オン、３−メチル−４−
カルボキシアゼチジン−２−オン、３−エチル−４−カ
ルボキシアゼチジン−２−オン、３−（保護）ヒドロキ
シエチル−４−カルボキシアゼチジン−２−オン、４−
メチルアゼチジン−２−オン、４−カルボキシアゼチジ
ソー２−オン、４−メトキシカルボニルアゼチジン−２
−オン等が挙げられる。

ここにおいて、水酸基の保護基としては、ラクタム系化
合物において水酸基の保護に一般に使用されているもの
、例えばトリメチルシリル、トルエチルシリル、ｔａｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニル・ｔｅｒｔ−ブ
チルシリル等のシリル基、ベンジルオキシカルボニル基
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルカルボニル基等が挙げられる。

これらアゼチジノン類（ＩＩ）のうち、Ｚが（保護）ヒ
ドロキシエチル基で、Ｙが水素原子の化合物は、例えば
アセト酢酸から誘導される［Ｂｅｒ．。

９２、　１５９９（１９５９））次の（ＩＩＩ）式の化
合物から次の反応式に従って製造される。

（Ｉ）（ＴＶ）　　　　　　　　　　　（Ｖ）Ｈ（ＶＩ）（ｎ−１）　　　　　　　　　　（ＩＩ−２）〔式中、
Ｒ２はカルボン酸の保護基を、Ｒ３は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基または低級アルキル基若し
くは低級アルコキシ基で置換されてもよいフェニル、ベ
ンジルオキシ基を、Ｒ４は水酸基の保護基を示す〕すなわち、化合物（ＩＩＩ）をルテニウム−光学活性ホ
スフィン錯体を触媒として不斉水素添加して化合物（Ｉ
Ｖ）となし、これを希酸等で加水分解して化合物（Ｖ）
となし、これを中和して化合物（ＶＩ）となし、次いで
これをラクタム化して化合物（ｎ−１）を得る。更にこ
れの水酸基を保護すれば化合物（ＩＩ−２’）が得られ
る。

本発明で触媒として使用されるオスミウム化合物として
は無水又は含水の三塩化オスミウム、三臭化オスミウム
及び三ヨウ化オスミウムが挙げられるが、就中三塩化オ
スミウムが特に好ましい。

また、本発明で用いられる酸化剤としては特に限定され
るものではないが、例えば各種カルボン酸の過酸化物、
パーオキシド類、高濃度サラシ粉、オゾン、シクロヘキ
センオシニド、過酸化ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム
、ヨードシルベンゼンジアセテート、ヨードシルベンゼ
ン、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、パラ過ヨウ素酸ナトリ
ウム等を挙げることができる。ここでカルボン酸の過酸
化物の具体例としては、過酢酸、過プロピオン酸、ｍ−
クロロ過安息香酸等を挙げることができる。

これらは通常の市販品を用いてもよいし、また反応前に
カルボ、ン酸と過酸化水素から別途調製して用いてもよ
い。更にパーオキシド類の具体例としては、メチルエチ
ルケトンパーオキシド、メチルイソブチルケトンパーオ
キシド、シクロヘキサノンパーオキシド、メチルシクロ
ヘキサノンパーオキシド、ジアセチルパーオキシド、ジ
プロピオニルパーオキシド、ジイソブチリルパーオキシ
ド等を挙げることができる。ここで、酸化剤として、過
酢酸を使用する場合、通常、過酢酸には酢酸が混入して
いることから、特に改めて酢酸を添加する必要がなく、
便利である。

本発明において酢酸を反応させるに際し、酢酸塩を共存
させると収率が向上するので好ましい。

かかる酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム
、酢酸リチウム等が挙げられる。

本発明を実施するには、化合物（■）、酸化剤、酢酸及
びオスミウム化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁せし
め、−１０℃〜５０℃の温度で、攪拌下に１０分〜５時
間、好ましくは約２時間反応させることにより行われる
。原料化合物、触媒等の添加順序・方法は特に限定され
ないが、酸化剤は最後に徐々に添加するのが望ましい。

溶媒としては、アセトニトリル、塩化メチレン、アセト
ン、酢酸、酢酸エステル等の有機溶媒が使用される。酢
酸は化合物（ＩＩ）に対し１０〜６０倍モル、特に２０
〜４０倍モル使用するのが好ましく、酸化剤は化合物＜
ＩＩ）に対し１〜８倍モル、特に２〜３倍モル使用する
のが好ましい。また触媒のオスミウム化合物は化合物（
ｎ）に対し０．００１〜０．０５倍モル、特に０．０１
〜０．０３倍モル使用するのが好ましい。

反応混合物からの目的物の単離は、自体公知の手段、例
えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等により行うこ
とができる。

本発明方法によれば、前記のルテニウム化合物を触媒と
して用いる方法よりも有利に４−アセトキシアゼチジノ
ン類を得ることができる。すなわち、ルテニウム化合物
を触媒とする方法では、基質であるアゼチジノン類に対
して１０ｍｏ、ｇ％前後のルテニウム化合物を必要とす
る。これに対して本発明では、２ｍｏＡ％前後のオスミ
ウム化合物を用いれば収率良く４−アセトキシアゼチジ
ノン類を得ることができる。

以上のようにして得られる化合物は工業的に有用な化合
物である。その中でも特に、次式（式中、ｔ−Ｂｕはｔ
ｅｒｔ−ブチル基を示し、八。はアセチル基を示す）で表わされる（１’　Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキ
シ３　　　（１’　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチルアゼチジン−２−オンは、チェナマイシ
ンあるいはその他の重要なペネム系抗生物質の合成にお
いて欠かすことのできない中間体である。

本発明によれば、この化合物をジアステレオ選択性が９
９％以上で得られる。

〔発明の効果〕

叙上の如く、本発明方法は、簡単な操作で触媒活性良く
、ペネム系抗生物質の製造中間体として有用な４−アセ
トキシアゼチジノン類（Ｉ）を製造することのできる工
業的に有利な方法である。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１４−アセトキシアゼチジン−２−オンの合成：アゼチジ
ンー２−オン２００ｍｇ　（２，３ｍｍｏｊ？）、無水
酢酸ナトリウム２３０ｍｇ　（２，８ｍｍｏｊ？　）　
、酢酸２艷及び三塩化オスミウム三水和物１７ｍｇ　（
アゼチジン−２−オンに対して２ｍｏＡ％）の混合物に
、３０％過酢酸の酢酸エチル溶液１．５’６ｇ　（６，
２ｍｍｏｊ２）を室温で撹拌しながら２時間以上かけて
滴下した。

その混合液を水５０−にそそぎ、ｎ−へキサンで抽出し
た。この抽出液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−へ牛サン：酢酸エチル＝ｌ：１（容量比））によ
り分離精製することにより無色油状の４−アセトキシア
ゼチジン−２−オン２８０ｍｇ（２，２ｍｍｏ　、１！
、収率７８％）を得た。

実施例２〜６基質であるアゼチジノン類及び基質に対する三塩化オス
ミウム三水和物の量（ｍｏβ％）を第１表に示すように
変えた他は実施例１と同様の処理を行った。その結果第
１表に示す４−アセトキシアゼチジノン類をそれぞれ同
表に示す収率で得た。

以下余白実施例７〜１１（１’　Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−（１
’ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアゼ
チジン−２−オンの合成：（１’　Ｒ，３Ｓ）　−３−（１’　−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチルアゼチジン−２−オン
２００　ｍｇ　（０，８７ｍｍｏＡ）　、無水酢酸ナト
リウム７２ｍｇ（０，８７ｍｍｏＡ）　、酢酸２艷及び
三塩化オスミウム三水和物７　ｍｇの混合物に、表２に
示す酸化剤１．９１ｍｍｏＡ　（そのままもしくは塩化
メチレン溶液にして）をそれぞれ室温で撹拌しながら２
時間以上かけて滴下した。この混合溶液を水５０−にそ
そぎ、ｎ−ヘキサノで抽出した。この抽出液を減圧蒸留
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（η−ヘキザ
ン：酢酸エチルー８＝　１　（容量比））で分離精製す
ることにより（１’　Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキ
シ−３−（１’　−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチルアゼチジン−２−オンを第２表に示す収率
で得た。

第２表７　　　ＣＨ，Ｃ０３Ｈ２，３９２Ｓ　　　　ｍＣＰＢＡ目　　　　　２．３　　　　　７
３９　　　　Ｐｈｉ　（ＤＡＣ）　２”　　　２．３　
　　　　７０１０　　　Ｐｈ１Ｏ”　　　　２．３　　
　６７１１　　　ＭＢＫＰ’）　　　　２．３　　　７
０１）二ｍ−クロロ過安息香酸２）：ヨードシルベンセ′ンジアセテート３）：ヨード
シルベンゼン４）二メチルエチルケトンパーオキシド実施例１２４−アセトキシ−３−エチルアゼチジン−２−オンの合
゛成：３−エチルアゼチジン−２−オン５００ｍｇ　（５ｍｍ
ｏ　Ｉｌ　）、無水酢酸ナトリウム４１５ｎ＋ｇ　（５
ｍｍｏｆ！、）酢酸５誦及び三塩化オスミウム三水和物
３０ｍｇ（約２ｍｏ　ｊ！％）の混合溶液に、３０％過
酢酸の酢酸エチル溶液２．８８（１１ｍｍｏＡ）を室温
にて撹拌しながら２時間以上かけて滴下した。さらに撹
拌を同温度で４時間続けた後、反応液を水８０ｍ１に注
ぎ、１００−のへキサンにて３回抽出した。この抽出液
を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキザン：酢酸エチル−１：１　（容量比））で分離精
製することにより７８Ｄｍｇの４−アセトキシ−３−ニ
チルアゼチジンー２−オンを得た。収率７８％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ，ｇ　３）δｐｐｍ　：　０．９
９（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７．４Ｈｚ）１、７５　（２１１
，ｍ）２、１０　（３ｆｔ、　ｓ）３．０８（ｌｆｔ、　ｍ）５．７８　（ｉｔ（、ｄ、　Ｊ＝　１．２５ｆｔｚ）６
．５５（ＬＨ，ｂ、　ＮＨ）以上手続補正書（自発）平成３年７月２６日１、事件の表示平成２年特許願第３３５７２７号２、発明の名称４−アセトキシアゼチジノン類の製造方法３、補正をす
る者事件との関係　　出願人名　称　高砂香料工業株式会社４、代理人住　所　東京都中央区日本橋人形町１丁目３番６号（〒
１０３）６、補正の対象明細書の「発明の詳細な説明」の欄７、補正の内容（１）明細書中、第３頁第１行「又は基」とあるを「又は基−ＣＯＯＲ’　Ｊと訂正する。

Claims

【特許請求の範囲】１、次の一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｚは水素原子、低級アルキル基、保護されてい
てもよいヒドロキシエチル基を示し、Ｙは水素原子、カ
ルボキシル基、低級アルキル基、又は基−ＣＯＯＲ＾１
（式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を示す）を示す〕で表
わされるアゼチジノン類に無水又は含水のＯ＿ＳＸ＿３
（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す
）で表わされるオスミウム化合物を触媒として酢酸及び
酸化剤を反応せしめることを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｚは前記と同じものを示し、Ｗは水素原子、低
級アルキル基又は基−ＣＯＯＲ＾１（式中、Ｒ＾１は低
級アルキル基を示す）を示す〕で表わされる４−アセトキシアゼチジノン類の製造方法
。