JPH04208294A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１１

【産業上の利用分野］本発明は、薬理活性を有する新規
化合物、それらの製造方法およびヒトを含む動物の真菌
感染症の治療におけるそれらの使用に関する。 ［０００２］ 【従来の技術】ストレプトミセス・ノドスス（Ｓ　ｔ　
ｒ　ｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　　ｎｏｄｏｓｕｓ）により産
生されるポリエン系マクロライドのアンホテリシンＢは
真菌感染症の治療に広く用いられている。 ［０００３］アンホテリシンＢはその分子構造と絶対配
置がＸ線結晶解析により確立された唯一の複雑なポリエ
ン系マクロライドである。アンホテリシンＢは式４式％
： ］

【３】 ］

【発明の構成】この度、１６位のカルボキシル基がメチ
ル基または誘導体化されたメチル基で置換されたアンホ
テリシンＢの新規誘導体が製造された。これらの化合物
は抗真菌活性を示すことが分かり、抗真菌剤として有用
でありうる。 ［０００７］従って、本発明は、式（Ｉ）、化４：［０
００８］

【化４】 ［０００９］　　［式中、Ｒ１は基−Ｃ８２Ｘであり、
ここでＸは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ　２、−０Ｃ
（○）Ｒｓ　、　　　Ｓ　　（０）ｎＲｓ　、−３Ｈ１
−ＱＣ（０）ＮＨＲｓ　、　ＮＨＣＯＮＨＲｓまたは−
ＮＲ６Ｒ，７であり、Ｒ５は水素、場合により置換され
たＣ１−８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリ
ールＣ１−４アルキルまたはへテロアリール０１−４ア
ルキルであり（ここでそれぞれの基中の芳香族部分は場
合により置換されていてもよい）、ただしＸが−Ｓ（○
）ｎＲｓであるとき、Ｒ５は水素でなく、Ｒ６およびＲ
７は独立に水素またはＣｌ−ａアルキルであるか、ある
いはＲ６とＲ７の一方は水素で、他方はホルミル、０２
−８アルカノイル、ジアルコキシホスホリル、アロイル
、ヘテロアロイル、アリールＣ１−４アルカノイル、ヘ
テロアリールＣ１−４アルカノイル、Ｃｌ−ａアルキル
スルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスル
ホニル、アリールＣ１−４アルキルスルホニルまたはへ
テロアリールＣ１−４アルキルスルホニルであり（ここ
でＲ６またはＲ７中の芳香族部分は場合により置換され
ていてもよい）、そしてｎは０．１または２である；Ｒ
２はヒドロキシまたは場合により置換されたＣ１−８ア
ルコキシである；Ｒ３はアミノ基またはその誘導体であ
る；そして各Ｒ２は水素である］で表される化合物また
はその薬学的に許容しうる塩を提供する。 ［００１０］ＸがＮＨｚであり、Ｒ２がヒドロキシであ
るとき、安定性を高めるために式（Ｉ）の化合物の薬学
的に許容しうる塩を形成することが有利であると理解さ
れるであろう。 ［００１１］特に明記しない限り、アルキルまたはアル
コキシ基のアルキル部分は好ましくはＣ１−６アルキル
基、より好ましくはＣ１−４アルキル基であり、直鎖ま
たは分枝鎖でありうる。 ［００１２］用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素および
ヨウ素を含む。 ［００１３］本明細書中で用いる用語アリールは炭素環
基、例えばフェニルおよびナフチルを含み、好ましくは
フェニルである。 ［００１４］用語へテロアリールは５または６員の単環
式および９または１０員の二環式へテロアリールを含む
。 ［００１５］さらに、５または６員の単環式および９ま
たは１０員の二環式ヘテロアリールは好ましくは窒素、
酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を１または２個
含み、１より多いヘテロ原子が存在する場合、それらの
へテロ原子は同一であっても異なっていてもよい。９ま
たは１０員の二環式へテロアリールの場合、２個の環は
縮合され、好ましくは１個のへテロ原子を含む５または
６員環と縮合される。 ［００１６］　Ｒｓ　Ｃｒ　−ａアルキル基およびＲｓ
、ＲａまたはＲ７アリールもしくはヘテロアリール基は
カルボキシ、ニトロ、アルコキシカルボニル、ＯＨ，Ｃ
ｒ　−ａアルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、ハロゲンおよ
びＮ　ＲａＲ？　　（ＲａとＲ７は式（Ｉ）に関して定
義した通りである）を含む基でモノ−、ジーまたはトリ
ー置換されてし・でもよい。 ［００１７１本明細書中で用いる用語アミノ基誘導体は
アシル誘導体を含み、特にＮ−Ｄ−リシルおよびＮ−Ｄ
−オルニチル誘導体、グアニジン誘導体、Ｎ−グリコジ
ル誘導体のような塩基性置換基を有するアシル誘導体を
含む。適当なアミノ基誘導体の製法は欧州特許公開第０
０１０２９７号（Ｓｃｈｅｒ　ｉｎｇ）　、欧州特許公
開第００３１７２２号（Ｄｕｍｅｘ）および米国特許第
４１９５１７２号に記載されている。 ［００１８］用語゛薬学的に許容しうる塩′°は溶媒和
物と水和物を包含する。従って、式（Ｉ）の化合物また
はその薬学的に許容しうる塩が溶媒和物または水和物を
形成する場合、これらもまた本発明の一面を構成する。 ［００１９］式（Ｉ）の化合物は、通常使用される薬学
的に許容しうる酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、
酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデ
ル酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、アスパラ
ギン酸、アスコルビン酸などと酸付加塩を形成すること
ができる。さらに、本発明は第四級塩をも包含する。 ［００２０１基Ｘには水素、ヨード、−ＣＮ、　Ｎ３、
−ＱＣ（０）　Ｒｓ　　（ここでＲ５はメチル）　、　
−３（０）ｎＲｓ（ここでＲ５はフェニル、ｎは０また
は２）、および−ＮＲａ　Ｒ７（ここでＲ６とＲ７は水
素であるか、またはＲ６とＲ７の一方は水素で他方はア
セチル、ｐ−トルエンスルホニルまたは−Ｐ（○）（Ｏ
Ｅｔ）２である）が含まれる。 ［００２１１基Ｒ２にはヒドロキシおよびメトキシが含
まれる。 ［００２２］適当には、Ｒ３はアミノ基である。 ［００２３］また、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方
法を提供し、その方法は式（Ｉ　Ｉ）　、化５：［００
２４］

【化５】 ［００２Ｓ］　　［式中、Ｒ＋’は基−ＣＨ２Ｌであり
、ここでＬは離脱基（またはＸの前駆体）である；Ｒ２
′は場合により置換されたＣ＋−ａアルコキシでＲ２″
は水素であるか、あるいはＲ２’とＲ２″は一緒になっ
て結合を形成する；Ｒ３′は保護アミノ基である；そし
て各Ｒ４’は水素またはシリル保護基である］の化合物
を、基Ｘ′を与える試薬（ここでＸ′は式（Ｉ）につい
て定義した通りのＸまたはそれに転換しうる基である）
と反応させ：その後、場合によりまたは必要に応じて、
適当な順序で、Ｘ′をＸに転換し、Ｒ２“が水素である
ときＲ２’をＲ２に転換し、またはＲ２’とＲ２″が一
緒になって結合を形成するときＲ２’をＲ２にそしてＲ
２″を水素に転換し、Ｒ３’をＲ３アミノ基に転換し、
アミノ基誘導体を形成し、Ｒ４’シリル保護基を除去し
、Ｒ１を相互転換し、Ｒ２を相互転換し、そして薬学的
に許容しうる塩を形成することから成っている。 ［００２６］離脱基であるときの適当な基りには誘導体
化されたヒドロキシ基、例えばメシルオキシ、トシルオ
キシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、およびト
リーｎ−ブチルホスホニウムオキシ［−０Ｐ”（ｎ−Ｂ
ｕ）３］のようなリン誘導体、並びにハロゲンが含まれ
る。 ［００２７］Ｌヒドロキシ基は、例えばＸが一〇〇（○
）Ｒ５または一〇Ｃ（０）　Ｈであるとき、Ｘの前駆体
として役立つ。この場合、Ｘ′を与える試薬は、適当に
はカルボン酸無水物から誘導されるアシルカチオンＲｓ
　Ｃｏ＋である。 ［００２８］Ｌが離脱基であるとき、基Ｘ′は一般に式
（Ｉ　Ｉ）の化合物との反応のためにＸ′アニオンが適
当な対イオンと組み合わされた形の試薬により提供され
るであろう。こうして、Ｘが−Ｎ３であるとき、Ｘ′は
Ｎ３−であり、その対イオンは例えばナトリウムまたは
テトラメチルグアニジウムカチオンでありうる。 ［００２９］Ｘ’がアジ化ナトリウムから誘導されるＮ
３−であるとき、Ｌは適当にはメシルオキシであり、こ
の反応は還流ベンゼン中無水条件下で相間移動触媒（例
、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）の存在のもと
に実施される。 ［００３０］Ｘ’がアジ化テトラメチルグアニジウムか
ら誘導されるＮ３−であるとき、Ｌヒドロキシ基はアジ
ドイオンによって置換されるトリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ離脱基にその場で転換される。この反応はジ
クロロメタンのような不活性溶媒中無水条件下に低温で
実施される。 ［００３１］Ｘがハロゲン（例、ヨード）であるときは
、Ｌが離脱基である式（Ｉ　Ｉ）の化合物をハロゲン化
テトラアルキルアンモニウム（例、ヨウ化テトラ−ｎ−
プチルアンモニウム）と反応させる。 ［００３２］ＸがＳＨであるときは、Ｌが離脱基である
式（Ｉ　Ｉ）の化合物を適当な塩基の存在下にＨ２Ｓと
反応させる。 ［００３３］同様に、Ｘが−Ｓ　（０）ｎＲｓであると
きは、式（ＩＩ）の化合物を化合物Ｈ８（Ｏ）ｎＲ５（
ここでｎは０または２）もしくはその適当な塩と反応さ
せる。ｎが０であるとき、生成したスルフィドは対応す
るスルホキシド（ｎ＝１）またはスルホン（ｎ＝２）に
酸化することができる。

【００３４】Ｘが−ＮＨＣＯＮＨＲｓであるときは、Ｌ
がＮＨ２である式（Ｉ　Ｉ）の化合物を適当な塩基の存
在下で化合物ＣＩＣ（○）ＮＨＲｓと反応させる。 ［００３５１Ｘが一〇Ｃ（０）ＮＨＲｓであるときは、
Ｌが○Ｈである式（ＩＩ）の化合物を適当な塩基の存在
下で化合物ＣＩ　Ｃ（０）　ＮＨＲｓと反応させる。 ［００３６］上記の反応において、アンホテリシンＢ核
上の第二ヒドロキシル基は保護形態であることが好まし
い。それ故に式（Ｉ　Ｉ）の化合物中のＲ４’はシリル
保護基である。 ［００３７］Ｘ’がＬ（特にＬがヒドロキシル基または
その誘導体である場合）について選択的である試薬から
誘導されるとき、第二ヒドロキシル基が未保護である（
すなわち、各Ｒ４’が水素である）式（Ｉ　Ｏの化合物
から式（Ｉ）の化合物を製造することが可能である。 例えば、Ｘが−８（０）　ｎＲｓ　　（ここでｎは０．
Ｒｓはフェニル）であるときは、Ｌがヒドロキシである
式（ＩＩ）の“未保護”　　（Ｒ４’　＝Ｈ）化合物を
テトラヒドロフランのような不活性溶媒中低温でトリー
ｎ−ブチルホスフィンの存在下にジフェニルジスルフィ
ドと反応させる。 ［００３８］Ｘ’がＸ以外であるとき、例えばＸ′がア
ジド（Ｎ３）であってＸがアミノ　（ＮＨ２）であると
き、Ｘ′のＸへの転換はＲ４’シリル保護基の除去およ
びアミノ保護基の除去によるＲ３’のＲ３アミノ基への
転換の前または後に行われる　Ｘ’アジド（Ｎ３）のＸ
アミノ（ＮＨ２）への転換は、水の存在下に、アジドを
ホスフィン誘導体、例えばトリフェニルホスフィンまた
はトリアルキルホスフィン（例４　トリエチルホスフィ
ン）で処理することにより実施される。 ［００３９］別法として、この転換はトリエチルアミノ
の存在下にプロパン−１，３−ジチオールを使って無水
条件下で実施される。水性条件下でのこの反応に適する
有機溶媒はテトラヒドロフランであるが、無水反応は適
当にはメタノールのようなアルコール性溶媒中で行われ
る。 ［００４０］Ｘ’アジド（Ｎ３）のＸラジカルＮＨＰ（
０）　　（ＯＥ　ｔ）　２への転換は適当なホスフィツ
ト誘導体で処理することにより実施される。例えば、Ｘ
がＮＨＰ　（０）　　（ＯＥ　ｔ）　２である化合物は
、好ましくはＲ４’がシリル保護基であるとき、トリエ
チルホスフィツトとの反応により製造できる。 ［００４１］Ｘ’ハロゲン（例、ヨード）のＸ水素への
転換は、適当には水素化トリエチルホウ素リチウムのよ
うな水素化ホウ素試薬を使って、還元することにより実
施される。 ［００４２］Ｒ１の相互転換は標準化学変換を用いて実
施される。例えば、Ｒ１がＣＨ２ＮＨ２（Ｘ＝ＮＨ２）
である化合物はアシル化により、またはスルホニル誘導
体との反応により化学的に修飾できる。 ［００４３１本発明方法は、Ｒ２′がＣ１−８アルコキ
シ（好ましくはメトキシ）で、Ｒ２″が水素である式（
Ｉ　Ｉ）の化答物、またはＲ２’とＲ２″が一緒になっ
て結合を形成する式（ＩＩ）の化合物、もしくはこれら
の混合物を使って実施することができる。 ［００４４１Ｒ３’中のアミノ保護基の適当な例には９
フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、２．　２．　２−トリクロロエトキシカルボニル
、２−フェニルスルホニルエトキシカルボニル、および
２−トリメチルシリルエトキシカルボニルが含まれる。 好適なアミノ保護基は９−フルオレニルメトキシカルボ
ニルおよびアリルオキシカルボニルである。 ［００４５］適当なＲ４’シリル保護基にはトリメチル
シリル、トリエチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシ
リルが含まれる。好ましくは、Ｒ４’はトリエチルシリ
ルである。 ［００４６］　Ｒ２’がＣ１−８アルコキシで、Ｒ２″
が水素である式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２’は溶
媒として水または水とテトラヒドロフランの混合物（好
ましくは、テトラヒドロフラン中に５０％までの水を含
む混合溶媒）を使って、Ｒ４’シリル保護基の除去後に
酸触媒条件下でＲ２ヒドロキシ基に転換することができ
る。 ［００４７］同様に、Ｒ２’とＲ２″が一緒になって結
合を形成する式（Ｉ　Ｉ）の化合物は酸触媒条件下で水
和されて、Ｒ２がヒドロキシである式ｎ）の化合物を与
える。 ［００４８１これらの反応に適する酸触媒は１０−ショ
ウノウスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸ピリジ
ニウムである。 ［００４９］　Ｒ２’とＲ２″が一緒になって結合を形
成する式（Ｉ　Ｉ）の化合物は、適当なＣ１−５アルキ
ルアルコールの酸触媒付加によりＲ２がＣ＋−ｓアルコ
キシである式（Ｉ）の化合物に直接転換でき、また別法
として、初めに二重結合を水和し、次に形成されたＲ２
ヒドロキシル基を適当なＣ１−８アルキルアルコールを
使って交換することにより間接的に転換できる。これら
の転換は適当には１０−ショウノウスルホン酸またはｐ
−トルエンスルホン酸ピリジニウムの存在下に実施され
る。 ［００５０１保護アミノ基Ｒ３’のＲ３アミノへの転換
は塩基性条件下で実施される。例えば、９−フルオレニ
ルメトキシカルボニルのようなアミノ保護基は、メタノ
ール性ジメチルスルホキシドのような溶媒中で塩基性条
件下に除去しうる。アミノ脱保護のための適当な塩基に
はアンモニア、ジアルキルアミノ（例、ジメチルアミノ
、ジエチルアミノ）、トリアルキルアミノ（例、トリエ
チルアミノ）、環状アミノ、特に環状第二アミノｔｍｌ
　二ＩＬ±■ゝノ　Ｖぺ→Ｓンゝノ　伯にビベＩＢノゝ
ノ）　慣よびジアザニ環式塩基、例えば１．５〜ジアザ
ビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、好
ましくは１．８−ジアザビシクロ［５，４，’０］ウン
デク−７エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）が含まれる。 ［００５１１アミノ脱保護は１〜１０当量の塩基、好ま
しくは１〜２当量を用いて、低温または昇温で、例えば
−３０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温で、１分〜５
時間にわたって、好ましくは３０分〜２，５時間にわた
って行われる。 ［００５２］アリルオキシカルボニルアミノ保護基はア
ミノ塩基に対し安定であり、それ故にＲ１が塩基特性を
有する化合物の製造に特に適している。アリルオキシカ
ルボニル基はパラジウム触媒を用いて、適当にはＰｄＣ
ｌ２　　（ＰＰｈ３）２の存在下に水素化トリーｎ−ブ
チルスズで処理することにより除去できる。

【００５・３］Ｒ４’シリル保護基は既知の脱保護法を
使って、例えばテトラヒドロフラン中のフッ化水素−ピ
リジンの溶液を使って、常温または低温で、例えば−１
０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温で、６０時間以下
、好ましくは４〜２４時間にわたって処理することによ
り除去できる。 ［００５４１式（ＩＩ）の中間体化合物は天然産物アン
ホテリシンＢから以下の工程を適当な順序で行うことに
より製造できる： ［００５５］　　（ａ）１６位カルボキシ基を活性型に
転換し、続いて還元し、必要に応じて更に誘導体化して
Ｒ１′とする； ［００５６］　　（ｂ）１３位アノマーヒドロキシル基
を選択的に交換してＲ２’　Ｃｒ　−ｓアルコキシ基と
するか、またはＲ２’とＲ２“が−緒になって結合を形
成する化合物を製造する； ［００５７］　　（Ｃ）１９位糖成分のアミノ官能基を
保護してＲ３′保護アミノ基を形成する； ［００５８］　　（ｄ）遊離ヒドロキシル基を、必要に
応じて、Ｒ４’がシリル保護基である一〇Ｒ４’に転換
する。 ［００５９］　　（ａ）に関して本明細書中で用いる“
活性型カルボン酸誘導体°゛なる用語は、Ｒ１’を与え
る所定の変換を受けることが可能な活性型に化学反応に
より修飾されたカルボン酸基を含むことが理解されるで
あろう。 ［００６０１用語“活性型カルボン酸誘導体゛にはアル
キル、アリールおよびヘテロアリールエステルおよびチ
オエステル、酸ハロゲン化物、酸無水物、並びにＮ−メ
チル−Ｎ−メトキシカルボニルおよびイミダゾイルカル
ボニルのようなアミドが含まれる。 ［００６ｔｌＬがヒドロキシであるＲｔ’を与える還元
剤との反応のために活性化されたカルボン酸誘導体は適
当にはチオエステルであり、好ましくはピリジルチオエ
ステルのようなヘテロアリールチオエステルである。有
利には、Ｒ１′は２−ピリジルチオエステルである。 ［００６２］この還元反応に適する還元剤は水素化ホウ
素リチウムである。この反応はジエチルエーテルやテト
ラヒドロフランのような不活性溶媒中、好ましくはジエ
チルエーテル中で行われる。 ［００６３］Ｌ６位カルボキシル基は２−チオピリジル
クロロホルメートを使ってテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、好ま
しくはジエチルエーテル中、低温〜昇温で、例えば−２
０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温で処理すことによ
りＲ１′２−ピリジルチオエステルに転換される。 ［００６４］ＬがヒドロキシであるＲ＋’を誘導体化さ
れたヒドロキシまたはハロゲンのようなしの他の基に転
換する反応は、本明細書中で記載した方法を使って実施
される。 ［００６５］Ｌ３位アノマーヒドロキシル基は無水条件
下に１０−ショウノウスルホン酸またはｐ−トルエンス
ルホン酸ピリジニウムのような酸触媒の存在のもとて適
当なＣ１−８アルキルアルコールを使うことにより選択
的に交換される。この反応はテトラヒドロフランのよう
な不活性溶媒中で実施され、アルコールは全部のまたは
一部の溶媒として作用させてもよい。この反応は有利に
はモレキュラーシーブのようなＨ２０捕集剤の存在下に
不活性雰囲気で行われる。 ［００６６］アミノ保護基は標準方法により導入できる
。例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ
保護基は、炭酸カリウムのような塩基の存在下に無水条
件で、メタノール−ジメチルホルムアミド中の第一アミ
ノの溶液に９−フルオレニルメチルクロロホルメートを
添加することにより導入できる。 ［００６７］別法として、９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル基は、ピリジンのような塩基の存在下に無水条
件で、メタノール−ジメチルホルムアミド中の第一アミ
ノのスラリーにＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボ
ニルオキシ）スクシンイミドを添加することにより導入
できる。同様に、アリルオキシカルボニル基はアリルス
クシンイミジルカーボネートの添加により導入しうる。 ［００６８］遊離の第二ヒドロキシル基は標準方法を使
ってシリル化される。トリメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホネートやトリエチルシリルトリフルオロメタ
ンスルホネートのようなシリル化剤との反応は不活性溶
媒中、例えばジクロロメタン、ヘキサンまたはジエチル
エーテル中、不活性雰囲気で低温にて、例えば０℃〜５
℃にて実施される。この反応は有利には弱塩基、例えば
２．６−ルチジンのようなピリジン誘導体、の存在下に
過剰のシリル化剤を用いて行われる。また、その塩基は
、液体のとき、溶媒に取って代わりうる。反応時間はシ
リル基の大きさに左右され、トリメチルシリル基の場合
の数分からそれより大きいシリル基の場合の数時間まで
の範囲で変化する。 ［００６９］Ｒ４’シリル保護基の導入は、式（Ｉ　Ｉ
）の化合物においてＲ２’とＲ２″がそれぞれＣ１−８
アルコキシおよび水素であるか、またはＲ２′とＲ２″
が一緒になって結合を形成するように、１３位の置換基
を除去もしくは部分除去することにより達成される。除
去の程度は溶媒により変化する；溶媒がジクロロメタン
であるときは顕著であるが、溶媒がヘキサンまたはジエ
チルエーテルであるときはごくわずかである。 ［００７０１シリル化反応が化合物の混合物をもたらす
場合、これらはクロマトグラフィー技術により分離でき
る。また、式（Ｉ）の化合物の製造は式（Ｉ　Ｉ）の化
合物の混合物を使っても進行しうる。 ［００７１１必要ならば、Ｒ２がヒドロキシである式（
Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体化合物の製造のた
めに、前で述べた工程（ｂ）を使ってＲ２が０１−８ア
ルコキシである式（Ｉ）の化合物に転換できる。 ［００７２］式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に
許容しうる塩は抗真菌剤であり、ヒトを含む動物におけ
る真菌感染症を治療するのに有用でありうる。例えば、
それらはカンジダ属（Ｃａｎｄ　１ｄａ）　、白筒菌属
（Ｔｒ　１ｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）、小胞子菌属（Ｍ　ｉ
　ｃ　ｒ　ｏ　ｓｐｏｒｕｍ）または表皮糸状菌属（Ｅ
ｐｉｄｅｒｍＯｐｂｙｔｏｎ）の種によって引き起こさ
れるヒトの局部真菌感染症、あるいはカンジダ・アルビ
カンス（Ｃａ　ｎ　ｄｉｄａ　　ａｌｂｉｃａｎｓ）に
よって引き起こされる粘膜感染症（例、、を口癒、腟カ
ンジダ症）を治療するのに有効であるだろう。また、そ
れらはカンジダ・アルビカンス、クリプトコックス・ネ
オフォルマンス（Ｃｒ　ｙ　ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　　ｎ
ｅｏｆｏｒｍａｎｓ）　、アスペルギルス・フミガラス
（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、
コクシジオイデス属（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、バ
ラコクシジオイデス属（Ｐａｒａｃ。 ｃｃ　ｉｄ　ｉｏ　ｉｄｅ　ｓ）　、ヒストプラスマ属
（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）、またはプラストミセス属
（Ｂ　ｌ　ａ　ｓｔ　ｏｍｙ　ｃ　ｅ　ｓ）の種によっ
て引き起こされる全身真菌感染症の治療にも使用される
。さらに、それらは真菌腫、色素芽細胞真菌症、および
フィコミコーシスの治療に有用でありうる。 ［００７３１本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物または
その薬学的に許容しうる塩を製剤学的に許容しうる希釈
剤または担体と共に含有する薬剤組成物を提供する。本
組成物は好ましくは錠剤、カプセル剤、注射剤またはク
リーム剤の形であって、ヒトに供される。 ［００７４］また、本発明は、式（Ｉ）の化合物と製剤
学的に許容しうる希釈剤または担体を混合することから
成る薬剤組成物の製造方法を提供する。 ［００７５］ヒトに使用する場合、式（Ｉ）の抗真菌化
合物またはその薬学的に許容しうる塩は単独でも投与で
きるが、一般に投与経路および標準製剤プラクチスを考
慮して選ばれた製剤学的担体との混合物として投与され
るであろう。例えば、それらはデンプンや乳糖のような
賦形剤を含む錠剤、または単独か賦形剤と混合したカプ
セル剤または小卵剤（ｏｖｕｌｅ）、もしくは香味剤や
着色剤を含むエリキシル剤または懸濁剤の形で経口的に
投与される。それらは非経口的に、例えば静脈内、筋肉
内または皮下に注射することもできる。非経口投与の場
合、それらは他の物質、例えば溶液を等張にするに足る
塩またはグルコース、を含む無菌水溶液の形で最適に使
用される。 ［００７６］ヒト患者への経口および非経口投与の場合
、式（Ｉ）の抗真菌化合物の１日の投与レベルは、０．
１〜１ｍｇ／ｋｇ　　（分割用量）であると予想される
。従って、錠剤やカプセル剤は、１度に１個または２個
以上を適宜に投与すべく、５ｍｇ〜０．５ｇの活性化合
物を含むであろう。どんな場合にも、医師は個々の患者
の年令、体重および応答により変化する投与量を個々の
患者に合わせて決定するであろう。上記投与量は平均的
な場合の例である。もちろん、それより低いまたは高い
投与量範囲が有効である場合もあり、これらも本発明の
範囲内である。 ［００７７］また、式（Ｉ）の抗真菌化合物は坐剤やペ
ッサリーの形で投与することもでき、さらにローション
剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布粉剤の形で
局部的に適用される。例えば、それらはポリエチレング
リコールや流動パラフィンの水性エマルジョンから成る
クリーム剤に配合される；あるいは、それらは必要に応
じて安定剤や防腐剤を含む由ろうまたは白色ワセリン基
剤から成る軟膏剤中に、１〜１０％の濃度で配合される
。 ［００７８］先に示した投与量範囲で、本発明化合物に
は真菌感染症の治療の際に患者へのそれらの投与を妨げ
る毒性作用が全く観察されなかった。 ［００７９１本発明はさらに、活性治療物質として使用
するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し
うる塩を提供する。 ［００８０１活性治療物質としての化合物はヒトを含む
動物における疾患の治療に使用することが意図される。 先に述べたように、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬
学的に許容しうる塩は抗真菌活性を有し、ヒトを含む動
物における真菌感染症の治療に有用でありうる。 ［００８１］従って、本発明はさらに真菌感染症の治療
に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に
許容しうる塩を提供する。 ［００８２］また、本発明は、抗真菌有効量の式（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を動物に投与
することから成る、ヒトを含む動物における真菌感染症
の治療方法を提供する。 ［００８３］さらに、本発明は、ヒトを含む動物におけ
る真菌感染症の治療用医薬を製造するための、式（Ｉ）
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供
する。 ［００８４］ 【実施例】以下の実施例は本発明の新規化合物の製造を
例示し、以下の製造例は中間体の製造を例示するもので
ある。路号”ＴＢＳ”、”Ｆｍｏｃ”および”ａｌｌ。 ｃ”はそれぞれトリエチルシリル、９−フルオレニルメ
トキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル基を表
すだめに用いられる。 ［００８５］製造例１ ［００８６］　Ｎ−（９−フルオレニルメル）アンホテ
リシンＢ（ＤＩ）、化６ ［００８７］

【化６】 トキシカルポニ （００８８］乾燥ジメチルスルホキシド１０ｍ１と乾燥
メタノール２ｍｌ中のアンホテリシン８０．５０ｇ（０
，５４ｍｍｏ　１）および無水炭酸カリウム０．１７ｇ
　（１，２ｍｍｏ　ｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で
固体の９−フルオレニルメチルクロロホルメート０．２
１ｇ　（０，８１ｍｍｏ　ｌ）を加えた。１時間撹拌後
、追加の９−フルオレニルメチルクロロホルメート０．
　０４ｇ（０，１７ｍｍｏ　ｌ）を加えた。０．２Ｓ時
間後、この反応混合物は蒸留水２００ｍ１中に注入した
。沈澱物を遠心により集め、メタノールに溶解し、真空
下で蒸発させた。残留物は最少量のテトラヒドロフラン
とメセノー：ルの混合溶媒（１：　１）に溶解し、蒸留
水（氷酢酸の添加によりｐＨ３，２に調整した）２００
ｍｌ中に注入した。沈澱物を遠心し、水で洗い、真空乾
燥して表題化合物（Ｄｌ）を得、これ以上精製せずに次
の工程で使用した。 ［００８９］製造例２ ［００９２］方法Ａ　窒素下に室温で、Ｎ−（９−フル
オレニルメトキシカルボニル）アンホテリシンＢ　（Ｄ
ｌ）　１．８５ｇ　（１，６１ｍｍｏ　１）およびｄ−
１０−ショウノウスルホン酸１５６ｍｇ　（０，６７ｍ
ｍｏ　ｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍ１／メタノ
ール６０ｍ１中で撹拌した。１５分後、トリエチルアミ
ノ０．１４ｍ１　　（１０２ｍｇ、１．Ｏｌｍｍｏｌ）
を加え、この混合物を濾過し、約１０ｍ１に濃縮してジ
エチルエーテル／ｎ−ヘキサン（１：　１）８００ｍｌ
中に注入した。沈澱した生成物を遠心により集め、ジエ
チルエーテル／酢酸エチル（１：　１）で洗い、乾燥し
て表題化合物（Ｄ２）を黄色の粉末として得た。 （００９３］、ｌ旦　Ｎ−、（９−フルオレニルメトキ
シカルボニル）アンホテリシン８４．９９ｇ　（４，３
５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウ
ム５．０４ｇ　（２０，１ｍｍｏ　ｌ）をメタノール４
５０ｍ１／テトラヒドロフラン１５０ｍ１中で室温にて
１４５時間撹拌した。トリエチルアミノ２．　６５ｇ　
（３，６５ｍ１，２６．２ｍｍｏ　ｌ）を加え、この混
合物を３０ｍ１に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
２１に加えた。沈澱した生成物を遠心により集め、水で
洗い、乾燥して表題化合物（Ｄ２）を黄色の粉末として
得た。 ［００９４］　ＨＰＬＣ：逆相ＯＤＳ　　５μ　２Ｓ０
Ｘ４．６ｍｍカラム；溶離剤：８０％メタノール−２０
％ｐＨ３リン酸緩衝液−１ｍ１／分；検出波長３５０ｎ
ｍ；保持時間ニア、６分 ［００９５］製造例３ ［００９６１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−１３−〇−メチルー３．　５．　８　９．　１１
．　１５．３５．２’　　４’−ノナ−０−トリエチル
シリルアンホテリシンＢ　（Ｄ３）、化８ ［００９７］

【化８】 ［００９８］窒素下に０℃でＮ−（９−フルオレニルメ
トキシカルボニル）−１３−０−メチルアンホテリシン
Ｂ　（Ｄ２）　４．　９７ｇ　（４，３ｍｍｏ　ｌ）を
乾燥ｎ−ヘキサン１５０ｍ１中に懸濁し、２，６−ルチ
ジン８．３ｇ　（８，９ｍｌ、７７ｍｍｏ　１）次にト
リエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート１５．
　８ｇ　（１３，６ｍ　１．　６０ｍｍｏ　１）で処理
した。０℃で２時間撹拌後、追加の２，６−ルチジン４
．５ｍｌとトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホ
ネート６．８ｍｌを２回に分けて１５分の間隔をおいて
加えた。撹拌をさらに１時間続け、この混合物を濾過し
て真空濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合溶媒で溶離した）で精
製して表題化合物（Ｄ３）を黄色／橙色の気泡体として
得た。 ［００９９］製造例４ ［０１０２］製造例３の生成物８２３ｍｇ（０，３８ｍ
ｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル１５ｍ１中０℃で撹拌
し、トリエチルアミノ５０ｍｇ　（０，０７ｍ１，０．
４９ｍｍｏｌ）次に２−チオピリジルクロロホルメート
１０５ｍｇ　（３５ｍｇ／ｍｌのジクロロメタン溶液３
ｍ１）で処理した。０℃で３０分撹拌後、この混合物を
ジエチルエーテル８０ｍ１で希釈し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過して、真空蒸発させた。シリカゲル
によるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１０％酢
酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離して表題化合物（Ｄ４）
を黄色／橙色の気泡体として得た。 ［０１０３］　Ｒｆ：０．４５　　（シリカ）、１５％
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン。 ［０１０４］　δＨ２７０ＭＨｚ　（（ＣＤ３　）２　
Ｃｏ）８、　７３　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ５Ｈｚ）　、
　　７．　９５　（ＬＨ，ｄｔ、　　Ｊ７．　５．　２
Ｈｚ）　、　　７．　８８　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ７゜
２Ｈｚ）、７．７３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ）、７
゜７１　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ７Ｈｚ）　、　　７．　
５０−７．　２Ｓ　（５Ｈ，ｍ）　、　　６．　７０−
６．　０８　（１２Ｈ，連続ｍ）。 ５、　９７　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ５．　５．　１５
Ｈｚ）　、　　５．　５０　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ９．
　６．　１５Ｈｚ）　、　　５．　３０　（ＬＨ，ｄ、
　　Ｊ９．　６Ｈｚ）　、　　４．　７８　　（ＬＨ，
ｍ）　、　　４．６５　　（ＬＨ，ｍ）　、　　４．　
６２　　（ＩＨ，ｓ）　、　　４．　５６−４、４２　
（２Ｈ，ｍ）　、　４．３８−３．９６　（６Ｈ，連続
ｍ）　、　３．９２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　３Ｈｚ）　、
　３．８７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ９，３Ｈｚ）、３．７７−
３．５５（３Ｈ，ｍ）、３．５０−３．３５　　（２Ｈ
，ｍ）、３゜１３　　（３Ｈ，Ｓ）、２．７７　　（Ｌ
Ｈ，ｔ、Ｊ９Ｈｚ）。 ２．５９　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　６．４Ｈｚ）、２．４４
　　（ＬＨ，ｍ）、２．３２　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ６．
４．１４Ｈｚ）　、　　２．　１５−１．４０　（１４
Ｈ，連続ｍ）、１．２３　　（３Ｈ，ｓ、Ｊ５Ｈｚ）、
１．１８　　（３Ｈ，ｓ、Ｊ６Ｈｚ）　、　　１．　１
５−０．　８６　　（８７Ｈ，ｍ）　、　　０．　８５
−０．４５　（５４Ｈ，連続ｍ）ｐｐｍ。 ［０１０５］　　ＩＲＶｍ、ｘ　（薄膜）：３４５９，
２９６５．２９２０，２８８８，１７３７　（１７１０
で肩）、１５７８，１５１０．１４６０，１４１８，１
３８２．１３１２，１２４１，１１１５，１０８０，１
０１０．７４０ｃｍ−’　。 ［０１０６］質量スペクトル：　ＦＡＢ　（３−ＮＯＢ
Ａ／Ｎａマトリックス）実測値ＭＮａ”２３Ｏ２、Ｃ１
２２Ｈ２１４Ｎ２０ｒ　ｓ　Ｓ　ｆｓ　ＳＮａ十として
の計算値２３Ｏ２゜ ［０１０７］製造例５ （０１０８１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−１６−デカルボキシ−１６−ヒドロキシメチル−
１３−０−メチル−３，５，８，９，１１，１５，３５
，２’、４’−ノナー〇−トリエチルシリルアンホテリ
シンＢ　（Ｄ５）　、化１０ ［０１０９］ ［０１１０１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−１３−０−メチル−３，５，８，９，１１，１５
，３５，２’、４’−ノナー〇−トリエチルシリルアン
ホテリシンＢ　（２−ピリジルチオ）エステル（Ｄ４）
３．２６ｇ　（１，４３ｍｍｏ　１）をジエチルエーテ
ル６０ｍ１中で窒素下に室温にて撹拌し、水素化ホウ素
リチウム０．１５０ｇ　（６，８９ｍｍｏｌ）で処理し
た。２時間後、この混合物を０℃に冷却し、飽和塩化ア
ンモニウム溶液を加えて激しく２，３分間撹拌した。生
成物をジエチルエーテルに抽出し、合わせた有機抽出物
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後真空濃縮した
。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ジ
エチルエーテル／ジクロロメタン混合溶媒で溶離した）
で精製して表題化合物を黄色のガラス質固体として得た
。 ［０１１１１Ｒｆ：０．４４　（シリカ）、２％ジエチ
ルエーテル／ジクロロメタン。 ［０１１２］　δＨ４００ＭＨ２（−（ＣＤ３　）　２
　Ｃ０）７．８７　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ）、７
．６９（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ７．　４Ｈｚ）　、　　７．
　４３　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ７．４Ｈｚ）、７．３４
　　（（２Ｈ，ｔ、Ｊ７．４Ｈ２）、６゜５４−６．１
０　（１２Ｈ，連続ｍ）　、　　６．　０６　（ＬＨ，
ｄｄ、　　Ｊ１５．　４　６．　１Ｈｚ）、　　５．　
５１（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１４．８，９．７Ｈｚ）、５．３
７（ＬＨ，ｄ、Ｊ９．８Ｈｚ）、４．７８　　（ＩＨ，
ｓ）。 ４．７８−４．６２　　（２Ｈ，ｍ）、４．４８　　（
Ｉｆ（、ｄｄ、　　Ｊ　１０．　４．　６．　５Ｈｚ）
　、　　４．　３４　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　１０．４，
６．５Ｈｚ）、４．３０−４．０８（４Ｈ，ｍ）、４．
０５−３．７６　　（６Ｈ，ｍ）、３゜７４−３゜５８
　　（３Ｈ，ｍ’）　、　　３．　４７　　（ＬＨ，ｔ
、　　Ｊ９．０Ｈｚ）、３．３５　　（ＬＨ，ｍ）、３
．１２　　（３Ｈ，Ｓ）、２．６３−２．５０　　（２
Ｈ，ｍ）、２．４８−２．３６　　（２Ｈ，ｍ）、２．
１２　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　１２．３，４．４Ｈｚ）、
２．０７−１．２Ｓ　　（１４Ｈ。 連続ｍ）　、　　１．　２Ｓ　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ　６
．　　ＩＨｚ）　、　　１゜１８　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６
．０Ｈｚ）、１．１４−０．８５（８７Ｈ，連続ｍ）、
　０．　８０−０．　５３　（５４Ｈ，連続ｍ）ｐｐｍ
、ＯＨプロトンは観測されなかった。 ［０１１３］　　ＩＲＶ、、、、（薄膜）：３６００−
３３００　（弱い、幅広）、３４５０，２９５８，２９
１５゜２８７９．１７３７，１５１０，１４６１，１４
１４゜１３８０．１３０９，１２４０，１１９３，１１
１０゜１０７８．１００７，９０５，８３９，７４０，
７２Ｓ．６７４ｃｍ　　’。 （０１１４］質量スペクトル：　ＦＡＢ　（３−ＮＯＢ
Ａ／Ｎａマトリックス）実測値ＭＮａ”　２１９５、Ｃ
ｌ１７Ｈ２ｔ　３Ｎｏｌｓ　Ｓ　ｊ９　Ｎａ＋としての
計算値２１９５゜ ［０１１５］製造例６ （０１１６１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）アンホテリシンＢメチルエステル（Ｄ６）　　化１
１［０１１７］

【化１１】 ［０１１８］粗製のＮ−（９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル）アンホテリシンＢ　（Ｄｉ）　２．　　ｌ１
ｇ　（１゜８４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシドとメ
タノールの混合溶媒（１：　１）　２７ｍｌに溶解した
。０℃で撹拌しながら、ジエチルエーテル中のジアゾメ
タンの溶液１３ｍ１を０．　３時間にわたって加えた。 ジアゾメタンはジアザルド（ＤｉａｚａｌｄＲ）１．９
７ｇ（９，２０ｍｍｏ　ｌ）、水酸化カリウム０．　５
６ｇ　（１０゜００ｍｍｏ１）、水１ｍｌおよび２−（
２−エトキシエトキシ）エタノール３．３ｍｌから生成
させた。反応混合物はさらに０．　５時間撹拌し、その
後注意しなから氷酢酸を使って反応を停止させた。生成
物はジエチルエーテル（４リツトル）に注いで沈澱させ
、濾過し、ジエチルエーテルで洗い、真空乾燥して表題
化合物（Ｄ６）を黄色の固体として得た。 ［０１１９］Ｈｐｌｃ：逆相　ＯＤＳ　　５μ　２Ｓ０
Ｘ４．６ｍｍカラム；溶離剤：８０％メタノール−２０
％ｐＨ３リン酸緩衝液−１ｍ１／分；検出波長３５０ｎ
ｍ；保持時間１８．８分。 ［０１２０１製造例７ ［０１２１１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−１３−０ ル（Ｄ７）、化１ ［０１２２］

【化１２】 メチルアンホテリシンＢメチルエステ ［０１２３］方法Ａ　乾燥メタノール／テトラヒドロフ
ランの４：１混合溶媒４００ｍ１中に懸濁したＮ−（９
−フルオレニルメトキシカルボニル）アンホテリシンＢ
メチルエステル（Ｄ６）７．３８ｇ　（６，３６ｘｌＯ
−”ｍｏｌ）を１０−ショウノウスルホン酸１．４２ｇ
（５，６６ｘｌＯ−３ｍｏｌ）で処理して、反応混合物
のｐＨを約２．５に下げた。１．２時間後、この反応混
合物をトリエチルアミノ７００μｌ　　（５，０２ｘｌ
Ｏ−３ｍｏｌ）で中和し、濃縮してジエチルエーテル（
１０リツトル）中に注いだ。黄色の生成物、Ｎ−（９−
フルオレニルメトキシカルボニル）−１３−０−メチル
アンホテリシンＢメチルエステル（Ｄ７）は濾過し、ジ
エチルエーテルで洗い、真空乾燥した。 ［０１２４］方法Ｂ　乾燥メタノール／テトラヒドロフ
ランの３＝１混合溶媒１．０６１中に懸濁したＮ−（９
−フルオレニルメトキシカルボニル）アンホテリシンＢ
メチルエステル（Ｄ６）１０．２Ｓｇ　（８，９４ｍｍ
。 ｌ）をｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１２．４２
ｇ　（４９，４ｍｍｏ　ｌ）で処理した。２．０時間後
、こ）くの反応混合物をトリエチルアミノ８．２６ｍ１
　　（５９゜３ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮して、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液５１中に注入した。黄色の生成物
、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１３
−０−メチルアンホテリシンＢメチルエステル（Ｄ７）
は濾過し、水で洗い、真空乾燥した。 ［０１２Ｓ］Ｈｐｌｃ：逆相　ＯＤ３　５μ　２Ｓ０ｘ
４．６ｍｍカラム；溶離剤ニア８％メタノール−２２％
ｐＨ３リン酸緩衝液−１ｍ　ｌ　／分；検出波長３５０
ｎｍ；保持時間１２，７分。質量スペクトル　ＦＡＢ　
（チオグリセロールマトリックス）実測値　１１９６、
Ｃａ　４　Ｈａ　７　Ｎｏｒ　９　Ｎａとしての計算値
　１１９６゜６゜ ［０１２６］製造例８ ［０１２７］　Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル）−１６−デカルボキシ−１６−ヒドロキシメチル
−１３−〇−メチルアンホテリシンＢ　（Ｄ８）、化１
３［０１２８］

【化１３】 ［０１２９］メタノール／テトラヒドロフランの３：１
混合溶媒１８５　ｍ　ｌ中に溶解したＮ−（９−フルオ
レニルメトキシカルボニル）−１３−０−メチルアンホ
テリシンＢメチルエステル（Ｄ７）　６．　７５ｇ　（
５，７５ｘ１０−３ｍｏ　ｌ）は水素化ホウ素ナトリウ
ム５．６５ｇ（１，５０ｘｌＯ−１ｍｏ　１）を用いて
０℃で処理した。水素化ホウ素ナトリウムの添加後、反
応混合物を周囲温度へ温めた。３０分後、この反応混合
物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液３ｍｌを加えた。この
混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液８１中に
注入した。黄色の生成物、Ｎ−（９−フルオレニルメト
キシカルボニル）−１６−デカルボキシ−１６−ヒドロ
キシメチル−１３−Ｏ−メチルアンホテリシンＢは濾過
し、水で洗い、真空乾燥した。この粗製物質は標準用シ
リカゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけ、ジク
ロロメタンとメタノールの混合溶媒で溶離して表題化合
物（Ｄ８）を得た。 ［０１３０１ＩＲＶｍ、、（ＫＢｒ錠）３４１５，３０
１０．２９２Ｓ，１７１０，１５１０，１４４５，１３
７５．１３２０，１１８０，１０６５，１００５，９０
０．８４５９．７６０，７４０ｃｍ ［０１３１１製造例９ （０１３２１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−１６−デカルボキシ−１６−メタンスルホニルオ
キシメチル−１３−〇−メチルー３．　５．　８．　９
．　１１，１５，３５．２’、４’−ノナー〇−トリエ
チルシノルアンホテリシンＢ（Ｄ９）、化１４［０１３
４］製造例５のアルコール０．７６０ｇ　（０゜３５ｍ
ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１０ｍ１中で窒素下に０
℃に冷却し、トリエチルアミノ０．１０６ｇ（０，１４
６ｍ１，１．０５ｍｍｏｌ）次に塩化メタンスルホニル
０．０８０ｇ　（０，０５４ｍ１，０．７０ｍｍｏｌ）
で処理した。３０分撹拌後、同量のトリエチルアミノと
塩化メタンスルホニルを再度加え、０℃でさらに２０分
撹拌した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後真空濃
縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィ
ー（ジエチルエーテル／ジクロロメタンの混合溶媒で溶
離した）で精製して表題化合物（Ｄ９）を得た。 ［０１３５］　　ＩＲＶｍ、、　　（薄膜）：３４６５
，２９７０．２９２Ｓ，２８９５，１７４５，１５２０
，１４７３．１４２７，１３９０，１３７５，１２６３
，１１９２．１１２０，１０９０，１０１９，９８５，
９１８．８４６，７５２，６８５ｃｍ−ｌ ［０１３６］　　δＨ２７０ＭＨｚ　　（（ＣＤ３　）
　２　ＣＯ）　　ニア、　　８８　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ
７．　４Ｈｚ）　、　　７．　７０（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ
７．　４Ｈｚ）　、　　７．　４３　（２Ｈ，ｔ、　　
Ｊ７、　２Ｈｚ）　、　　７．　３４　（２Ｈ，ｔ、　
　Ｊ　７．　４Ｈｚ）　。 ６．５５−６．００　（１３Ｈ，連続ｍ）　、　　５．
　４３　（１３Ｈ，ｄｄ、Ｊ１５．１，９．７Ｈｚ）５
．３４　　（ＩＨ。 ｄ、Ｊ９．９Ｈｚ）、４．８２−４．６３　　（３Ｈ，
ｍ。 ４．７５にＳを含む）、４．５７−３．５５　　（１５
Ｈ。 連続ｍ）　、　　３．４７　（ＬＨ，ｔ、　　Ｊ９．　
　ＩＨｚ）　、　　３゜４２　　（ＬＨ，ｍ）　、　　
３．　１５　　（６Ｈ，ｓ）　、　　２．　６７−２．
３５　　（３Ｈ，ｍ）、２．３２−２．１０　　（２Ｈ
。 ｍ）、　　２．　１０−１．　４０　（１４Ｈ，連続ｍ
）、１．２４　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．ＩＨｚ）、１．１
８　　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ６．　　ＩＨｚ）、　　１．　１２−０．　８４　（
８７Ｈ，連続ｍ）　、　　０．　７９−０．　５０　（
５４Ｈ，連続ｍ）　ｐｐｍ。 ［０１３７］質量スペクトル：ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡ
／Ｎａマトリックス）実測値　２２７３、Ｃ＋＋ｇＨ２
ｔ　５ＮＯ２ｏ　Ｓ　１９ＳＮａ＋としての計算値２２
７３゜ ［０１３８］製造例１０ ［０１３９］　Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル）−１６−アジドメチル−１６−デカルボキシ−１
３−〇−メチル−３，５，８，９，１１，１５，３５゜
２’、４’−ノナー〇−トリエチルシリルアンホテリシ
ンＢ（ＤＩＯ）、化１５ ［０１４０］

【化１５】 ［０１４１１方法Ａ　製造例９のメシレート０．３１９
ｇ　（０，１４２ｍｍｏ　ｌ）　、アジ化ナトリウム０
．０３７ｇ　（０，５６７ｍｍｏ　ｌ）および臭化テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．　００５ｇ　（０゜０
１４２ｍｍ。 りの混合物を乾燥ベンゼン４ｍｌ中で窒素下に２４時間
還流した。冷却後、この混合物を濾過し、ジエチルエー
テルで希釈し、水（２ｘ）で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過後真空濃縮した。シリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルお
よびｎ−ヘキサン／ジエチルエーテルで溶離した）で精
製して表題化合物（ＤＩＯ）を得た。 ［０１４２］方法Ｂ　乾燥ジクロロメタン６０ｍ１中の
製造例５のアルコール２．９３ｇ　（１，３５ｍｍｏ　
ｌ）およびピリジン０．４７ｇ　（０，４８ｍ１，５．
９２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で一１０℃に冷却した。 この混合物にカニユーレからジクロロメタン１０ｍ１中
の無水トリフルオロメタンスルホン酸０．８４ｇ　（０
，５０ｍ１，２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−１
０℃で５分撹拌後、ジクロロメタン１０ｍ１中のテトラ
メチルグアニジニウムアジド１．　４０ｇ　（８，８５
ｍｍｏ　１．’Ｐ２０５を使って３６時間予め真空乾燥
したもの）をカニユーレから加えた。−１０℃でさらに
５分後、この混合物を室温へ温め、３０分撹拌した。飽
和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、生成物をｎ−へキサ
ンで抽出した。抽出物は飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後真空濃縮
した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルで溶離した）で精製して表
題化合物（ＤｉＯ）を砕けやすい黄色の気泡体として得
た。 ［０１４３］　　ＩＲＶ、、、、Ｘ　（薄膜）：３４２
２，２９４５．２９０５，２８７０，２０９０，１７３
１，１５００．１４５４，１４０９，１３７５，１３０
３，１２３５．１１８７．　１１００，１０７２，１０
００，８９６．８５５，８３０，７２Ｓ，６６５ｃｒｒ
ｒ　’　。 ［０１４４］　　δＨ４００ＭＨｚ　　（（ＣＤ３）２
　ＣＯ）　　：　７．　８８　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ７
．　５Ｈｚ）　、　　７．　７０（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ　
７．　４Ｈｚ）　、　　７．　４３　　（２Ｈ，ｔ、　
　Ｊ７．４Ｈｚ）、７．３４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ７．４Ｈ
ｚ）。 ６．５５−６．１０　（１２Ｈ，連続ｍ）　、　　６．
　０５　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ１５．　３．　６．　１
Ｈｚ）、　　５．　５１　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１
４．　８．　９．　５Ｈｚ）　、　　５．　３４　　（
ＬＨ，ｄ、　　Ｊ９．　８Ｈｚ）　、　　４．　７４　
（ＬＨ，ｓ）　、　　４゜７４−４．　６３　（２Ｈ，
ｍ）　、　　４．　４８　（ＬＨ，ｄｄ。 Ｊ　１０．　４．　６．　５Ｈｚ）　、　　４．　３４
　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊｌｏ、　　４．　６．　５Ｈｚ
）　、　　４．　３０−４．　２０　　（２Ｈ。 ｍ）　、　　４．　１６−４．　０６　（２Ｈ，ｍ）　
、　　４．　００　　（１Ｈ，ｍ）、３．９６　　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ２．６Ｈｚ）、３゜８８−３゜８０．（２Ｈ
，ｍ）、３．７７　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ２．６Ｈｚ）、３
．７３−３．５８　（３Ｈ，連続ｍ）。 ３．４８　　（ＬＨ，ｔ、Ｊ９．０Ｈｚ）、３．３６　
　（ＬＨ，ｄｑ、　　Ｊ８．　５．　６．　２Ｈｚ）　
、　　３．　１３　　（３Ｈ。 ｓ）、２．５９　（ＬＨ，ｄｄ、ＡＢＸ系のＡ、Ｊ１７
゜５．６Ｈｚ）、２．５３　（ＬＨ，ｄｄ、ＡＢＸ系の
ＢＪ１７．７．１Ｈｚ）２．４４　　（ＬＨ，ｍ）、２
．２７（ＬＨ，ｍ）、２．’　１５　　（ＬＨ，ｄｄ、
’Ｊ　１２．３゜４、　５Ｈｚ）、　　２．　０８−１
．　４５　（１４Ｈ，連続ｍ）、１．２６　　（３Ｈ，
ｄ、Ｊ６．ＩＨｚ）、１．１８（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．０Ｈ
ｚ）、１．１０−０．８５　　（８７Ｈ，連続ｍ）　、
　　０．　７８−０．　５３　　（５４Ｈ，連続ｍ）ｐ
ｐｍ。 ［０１４５１質量スペクトル：ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡ
／Ｎａマトリックス）実測値　２２２０、Ｃ１１７Ｈ２
１２Ｎ４０１７Ｓｉ９Ｎａ＋としての計算値２２２［０
１４６］製造例１１ （０１４７１Ｎ−（ｇ−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−１６−デカルボキシ−１６−ヨードメチル−１３
−〇−メチルー３．　５．．８．　９．　１１．　１５
．　３５゜２’、４’−ノナ−ｏ−トリエチルシリルア
ンボテリシンＢ（Ｄｌｌ）、化１６ ［０１４８］

【化１６】 ［０１４９］ジクロロメタン３ｍｌ中に溶解したＮ−（
９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１６−デカル
ボキシ−１６−ヒドロキシメチル−１３−Ｏ−メチル−
３，５，８，９，１１，１５，３５，２’、　　４’−
ノナー〇−トリエチルシリルアンホテリシンＢ　（Ｄ５
）　５２４ｍｇ　（０，２４ｍｍｏ　ｌ）を−１０℃に
冷却し、ピノジン９８μｍ　　（１，２１ｍｍｏｌ）で
処理した。この混合物はカニユーレからジクロロメタン
３ｍｌ中の無水トリフルオロメタンスルホン酸９３μｍ
　　（０，５６ｍｍｏ１）の溶液を加えて処理した。５
分撹拌後、ジクロロメタン３ｍｌ中のヨウ化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム５７９ｍｇ　（１，５７ｍｍｏｌ
）の溶液をカニユーレから加え、その後室温へ温めた。 ５０分後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い
、ｎ−へキサンで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液で
洗った。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、真空濃縮し、その後シリカゲルによるフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶離剤として１０％酢酸エチル
／ｎ−ヘキサンを使用した）で精製して表題化合物（Ｄ
ｌｌ）を得た。 ［０１５，０］　δＨ４００ＭＨｚ　　（ｄａ−アセト
ン）ニア、８７　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ）、７．
６９（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ７．　４Ｈｚ）　、　　７．　
４３　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ７．４Ｈｚ）、７．４１　
　（ＬＨ，ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ）。 ７、　３５　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ　７．　４Ｈｚ）　
、　　７．　３３　　（ＬＨ，ｄ、　　７．　４Ｈｚ）
　、　　６．　５８−６．　００　　（１３Ｈ。 連続ｍ）　、　　５．　５２　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　
１４．　８および９、　５Ｈｚ）　、　　５．２’８　
’（ＬＨ，ｄ、’　Ｊ　９．　８）ｔｚ）　。 ４、　８７．（ＬＨ，Ｓ）、　　４．　８０−４．　６
５　　（２Ｈ。 ｍ）　、　４．４８．　（ＩＨ，ｃｌｄ、　　Ｊ　１０
．　５および６．４Ｈｚ）　、　４．３５　（ＬＨ，ｄ
ｃｔ、　　Ｊ　１０．　５および６゜３Ｈｚ）　、　　
４．　３０−４．　２０　　（２Ｈ，ｍ）　、　　４．
　１’９−３．　９５　　（４Ｈ，ｍ）’、　　３．　
８４　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ８．８および２．５Ｈｚ
）、　　３．　’８１−３；　６０　（５Ｈ，ｍ）　、
　　３’、　　５５−３．３５　　（３Ｈ，ｍ）　、’
３．　１５（３Ｈ，ｓ）、２．６０−２．５３　　（２
Ｈ，ｍ）、２゜４４　　（ＬＨ，ｍ）、２．２７　　（
ＩＨ，ｍ）、２．　１８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ１２．３およ
び４．　６Ｈｚ）　、　　２．　１０−１：　　４５　
　（１４Ｈ，連続ｍ）　、　　１．　２６　　（３Ｈ。 ｄ、Ｊ６．０Ｈｚ）、１．０８　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．
０Ｈｚ）　、　　１．　１４−０．　８２　（８７Ｈ，
複雑）、０．８２−０．　５５　（５４Ｈ，複雑）ｐｐ
ｍ。 ［０１５１１質量スペクトル：　ＦＡＢ　（３−ＮＯＢ
Ａ／Ｎａマトリックス）実測値　２３０５．５、Ｃ１１
７Ｈ２１２０１７Ｓ　ｔ９ＮＩＮａ＋としての計算値２
３０５４３゜Ｒｆｏ、３５　（シリカ）−１０％酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン。 ［０１５２］製造例１２ ［０１５３］　Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル）−１６−デカルボキシ−１６−シアノメチル−１
３−○−メチルー３．　５．　８．　９．　１１．　１
５．　３５゜２′　４′−ノナー〇−トリエチルシリル
アンホテリシンＢ（Ｄ１２）、化１７ ［０１５４］

【化１７】 ［０１５５］ジクロロメタン６ｍｌ中に溶解したＮ−（
９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１６−デカル
ボキシ−１６−ヒドロキシメチル−１３−〇−メチル３
、　５．　８．　９．　１１．　１５．　３５．　２’
、　　４’−ノナ−ｏ−トリエチルシリルアンボテリシ
ンＢ　（Ｄ５）　４６９ｍｇ　（０，２２ｍｍｏ　１）
を−１θ℃に冷却し、ピリジン１０５μｌ　　（１，３
０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物はカニユーレから
ジクロロメタン３ｍｌ中の無水トリフルオロメタンスル
ホン酸１０２μｍ　　（０，６０ｍｍｏｌ）の溶液を加
えて処理した。５分撹拌後、ジクロロメタン、３ｍｌ中
のシアン化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム５２９ｍｇ
　（１，９７ｍｍｏ　ｌ）の溶液をカニユーレから加え
、その後室温へ温めた。１５分後、混合物を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で洗い、ｎ−へキサンで希釈した。分
離した有機相は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、真空濃縮し、その後シリカゲルによるフラッシュクロ
マトグラフィー（溶離剤として１０％酢酸エチル／ｎ−
ヘキサンを使用した）で精製して表題化：１合物（Ｄ１
２）を得た。 ［０１５６］δ１３Ｃ６７，８０ＭＨｚ　　（ｄａ−ア
セトン”）：１１８．−７０　　（ＩＣ）、１６．１１
　　（ＩＣ）ｐｐｍを含む。 ［０１５７］質量スペクトル：ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡ
／Ｎａマトリックス）実測値　２２０４、Ｃ１１ｇＨｚ
＋ｚＯ＋７Ｓｉ９ＮｚＮａ＋としての計算値２２０４．
４゜Ｒｆｏ、３４　（シリカ）−１０％酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン。 ［０１５８］製造例１３ （０１５９］　Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル）−１６−デカルボキシ−１６−アセトキシメチル
１３−Ｏ−メチル−３，５，８，９，１１，１５，３５
，２’、４’−ノナー〇−トリエチルシリルアンホテリ
シンＢ（Ｄ１３）、化１８ ［０１６０１

【化１８］ （０１６１］窒素雰囲気下に周囲温度で、乾燥ジクロロ
メタン２０　ｍ　ｌ中の製造例５のアルコール０．３７
ｇ（０，１７ｍｍｏ　ｌ）を乾燥ピリジン０．０５５ｍ
１（０，６８ｍｍｏ　ｌ）および４−ジメチルアミノピ
リジン０．　０２１　ｇ、　（０，１７ｍｍｏ　ｌ）で
処理し、次に無水酢酸０．０７７ｍ１　　（０，６８ｍ
ｍｏ　ｌ）で処理した。１時間後、追加のピリジン０．
０２７ｍ１と無水酢酸０．０３７ｍ１を加えた。この溶
液を室温で一晩撹拌し、その後真空蒸発させ、残留物を
ジエチルエーテル２Ｓｍ１中に溶解した。エーテル溶液
は０．ＩＮ塩酸、水、希炭酸水素ナトリウム溶液、ブラ
インで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後濾過した。濾液
を蒸発させて黄色のガムを得た。この粗製生成物はシリ
カゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけ、１％ジ
エチルエーテル／ジクロロメタンで溶離して表題化合物
（Ｄ１３）を黄色の気泡体として得た（０．　２７ｇ）
。 ［０１６２］　　δＨ２７０ＭＨｚ　　（ｄ６−アセト
ン）ニア、　　９　　（２Ｈ，ｄ）　、　　７．　７　
　（２Ｈ，ｄ）　、　　７．　４　　（４Ｈ，ｍ）　、
　　６．　６−６、　０　　（１４Ｈ，複雑）、５．５
（ＬＨ，ｄｄ）５．４　　（ＬＨ，ｄ）、３．２　　（
３Ｈ。 Ｓ）および２．　１　（３Ｈ，ｓ）　ｐｐｍ。 ［０１６３］質量スヘクトル：ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡ
／Ｎａマトリックス）実測値ＭＮａ”　２２３６　（±
１）、Ｃ１ｌ　９　Ｈ２ｒ　ｓ　Ｎｏｔ　９　Ｓ　１９
Ｎａ＋としての計算値：に２２３７゜ ［０１６４］製造例１４ ［０１６５］　Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル）−１６−デカルボキシ−１６−アジドメチル−１
３−〇−メチルアンホテリシンＢ（Ｄ１４）、化１９［
０１６６］ 【化１９】 ［０１６７］メタノ一ル２０ｍ１／テトラヒドロフラン
２０ｍ１中の製造例１０の表題アジドメチル誘導体２゜
３２４ｇ　（１，０６ｍｍｏｌ）とフッ化水素−ピリジ
ン溶液（乾燥テトラヒドロフランを用いて２００ｍ１と
したフッ化水素−ピリジン１１．４ｇとピリジン８０ｍ
１の溶液４２ｍ１）の混合物をプラスチックボトルに入
れて、室温で２０時間撹拌した。この混合物をジエチル
エーテル／ｎ−ヘキサン（１：１）２１に加え、沈澱し
た固体を濾過により集め、７％リン酸酸水素ナナトリウ
ム水溶液水で洗い、吸引しながら乾燥した。シリカゲル
によるフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール：０．８８０アンモニア溶液の３：１：１混
合溶媒の下相を用いて溶離した）で精製して表題化合物
（Ｄ１４）を淡黄色粉末として得た。 ［０１６８］　δＨ４００ＭＨｚ　（ｄ４−メタノール
／ｄ５−ピリジン１　：　１）　　：　７．　８４　（
２Ｈ，ｄ、　　Ｊ７゜５Ｈｚ）７．７１　　（２Ｈ，ｔ
、Ｊ７．ＩＨｚ）、７．４０　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ７．
　４Ｈｚ）　、　　７．　３０　　（２Ｈ，ｔ。 Ｊ７．　３Ｈｚ）、　　６．　５７−６、　２７　（１
２Ｈ，連続ｍ）、　　６．　１１　　（ＬＨ，ｄｄ、　
　Ｊ１４．　３．　７．　２Ｈｚ）　、　　５．　６２
　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１４．　２．　９．　５Ｈ
ｚ）、　　５．　４６　　（ＬＨ，ｍ）、　　４．　９
２　　（ＬＨ，ｓ）。 ４、　７８　　（ＬＨ，ｍ）　、　　４．　４７　　（
ＬＨ，ｍ）　、　　４．　３８　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ７
．　３Ｈｚ）　、　　４．　２８　　（ＬＨ，ｄ、　：
Ｊ２．７Ｈｚ）、４．２６−４．１５　　（３Ｈ，ｍ）
。 ４．１４−４．０４　　（２Ｈ，ｍ）、４．０２−３．
９０（２Ｈ，ｍ）、３．８７−３．７３　　（３Ｈ，ｍ
）、３゜６１　　（ＬＨ，ｄｑ、Ｊ９．１，６．１Ｈｚ
）、３．５２（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　４７　　（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ９．　２．　１゜９Ｈｚ）、３．２６
　　（３Ｈ，ｓ）、２．６０−２．４７（３Ｈ，ｍ、　
　２．　５２にＬＨ，ｄｄを含む、Ｊ１６゜６．８．９
Ｈｚ）、２．４０　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１６゜６　３．
３Ｈｚ）、２．３５　　（ＬＨ，ｍ）、２．１０１、　
５５　（１４Ｈ，連続ｍ）　、　　１．　４９　（３Ｈ
，ｄ、　　Ｊ６．０Ｈｚ）、１．３４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
　６．３Ｈｚ）。 １．２Ｓ　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ）、１．１５　
（３Ｈ，ｄ、Ｊ７．ＩＨｚ）ｐｐｍ。 ［０１６９］質量スペクトル：　ＦＡＢ　（３−ＮＯＢ
Ａ／Ｎａマトリックス）実測値１１９３＜　Ｃｓ　３　
Ｈｇｓ　Ｎ４０＋ｙＮａ＋としての計算値１１９３．６
゜［０１７０１製造例１５ ［０１７１１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−１６−デカルボキシ−１６−ツエニルチオメチル
−１３−０−メチルアンホテリシンＢ（Ｄ１５）、化２
［０１７２］

【化２０】 ［０１７３］乾燥テトラヒドロフラン３５ｍ１中に溶解
したＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１
６−デカルボキシ−１６−ヒドロキシメチル−１３−Ｏ
−メチルアンホテリシン１Ｂ（Ｄ、８）　Ｃ１，６７ｇ
　（０，５８ｍｍｏｌ）をジフェニルジスルフィド１．
．４４ｇ（６，６１ｉｎｍｏ　ｌ）次にトリーｎ−プチ
ルホスフイン１、　６５ｍｌ　　（６，６１ｍｍｏ　１
）により０℃で６．２Ｓ時間処理した。この混合物を一
１５℃で一晩、その後０℃でさらに５．５時間放置した
。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル／ヘキサン（
１：１）２１中に注入した。黄色の生成物を濾過し、ジ
エチルエーテルで洗い、真空乾燥した。得られた粗製物
質は標準相シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
にかけ、クロロホルム：メタノール：アンモニア溶液（
１０：　１　：　１）の下相を用いて溶離した。表題化
合物（ＤＩ５）は黄色の固体として得られた。　　　　
　　゛ ［０１７４］　δＨ２７０ＭＨｚ　［（Ｃｓ　Ｄｓ　Ｎ
：ＣＤ３０Ｄ　（１：１））］　　７．８６　　（２Ｈ
，ｄ、Ｊ７．４Ｈ２）　、　　７．　７２　　（２Ｈ，
ｍ）　、　　７．　６０−７．　１０　（９Ｈ２複雑）
、６．６０−６．２０　　（１２Ｈ，複雑）。 ６、　１３　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ　１４．　５および７
．５Ｈｚ）、　　５．　６４　　（ＬＨ，ｍ）、　　４
．　０２　　（ＩＨ，ｓ）。 ４、　８４　（ＬＨ，ｍ）、　　４．　４８　　（ＬＨ
，ｍ）、　　４．　４１　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ７．　
２Ｈｚ）　、　　４．　５０−４．　１５（５Ｈ１複雑
）、　４．　１０　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　９８　
（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　９０−３．　３５　　（７
Ｈ，ｃｏｍｐ　１ｅｘ）、３．２９　　（３Ｈ，ｓ）、
２．６５−２．３０　　（５Ｈ９複雑）、２．１５−１
．５０　　（１４Ｈ，複雑）。 １．４６　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ５．８Ｈｚ）、　　１．３
４　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．ＩＨｚ）、１．２Ｓ　　（３
Ｈ，ｄ、Ｊ５゜８Ｈｚ）、　　１．　１６　　（３，Ｈ
，ｄ、Ｊ　６．９Ｈｚ）ｐｐｍ、　　１つのシグナルは
溶媒により遮蔽された。 ［０１７５］質量スペクトル：　ＦＡＢ　（３−ＮＯＢ
Ａ／Ｎａマトリックス）実測値１２６０．Ｃａ　９８９
　＋　Ｎ。 ＋７３Ｎａとしての計算値１２６０．６゜［０１７６］
　ＨＰＬＣ：逆相　ＯＤＳ　　５μ　２Ｓ０Ｘ４．６ｍ
ｍカラム：溶離剤：８０％メタノール−２０％ｐＨ３，
５リン酸緩衝液−１ｍ　ｌ　／分；検出波長３５０ｎｍ
；保持時間１６．０分。 ［０１７７］製造例１６ ［０１７８１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−１６−デカルボキシ−１６−フエニルチオメチル
アンホテリシンＢ（ＤＩ６）、化２１ ［０１７９］

【化２１】 ［０１８０］テトラヒドロフラン：水（２：　１）　６
ｍｌ中に溶解したＮ−（９−フルオレニルメトキシカル
ボニル）−１６−デカルボキシ−１６−ツエニルチオメ
チル−１３−〇−メチルアンホテリシンＢ　（ＤＩ５）
　０．　１５　ｇ　（０，１２ｍｍｏ　ｌ）を１０−シ
ョウノウスルホン酸０．０７ｇ　（０，２８ｍｍｏ　１
）で処理して、反応混合物のｐＨを約ｐＨ２に下げた。 ０．７時間後、この反応混合物をトリエチルアミノ０．
０５ｍ１　　（０，３６ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮し、
水７００ｍ１中に注入した。黄色の生成物、Ｎ−（９−
フルオレニルメトキシカルボニル）−１６−デカルボキ
シ−１６−ツエニルチ第１メチルアンホテリシンＢは遠
心により集め、水で洗い、真空乾燥した。得られた粗製
物質は標準相シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、クロロホルム：メタノール：濃アンモニア溶
液（１０：１：１）の下相を用いて溶離し、表題化合物
（ＤＩ６）を得た。 ［０１８１１製造例１７ （０１８２１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−１６−デカルボキシ−１６−ヨードメチル−１３
−〇−メチルアンホテリシンＢ（ＤＩ７）、化２２［０
１８３］

【化２２】 ［０１８４］　Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル）−１６−デカルボキシ−１６−ヨードメチル−１
３−〇−メチルー３．　５．　８．　９．　１１．　１
５．３５゜２′　４′−ノナー〇＝トリエチルシリルア
ンホテリシンＢ　（ＤＩ　１）２０６ｍｇ　（０，０９
ｍｍｏ　ｌ）　、メタノール１ｍｌ、およびフッ化水素
−ピリジン溶液（テトラヒドロフランを用いて２００　
ｍ　ｌとしたフッ化水素−ピリジン１１．４ｇとピリジ
ン８０ｍ１の溶液）３．６５ｍｌをプラスチックボトル
に入れて、窒素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。この混
合物をジエチルエーテル０．２１中に注入し、沈澱した
固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗った。この粗製物
質をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、ジクロロメタン：メタノール（８：　１）で溶離
して表題化合物（Ｄ１７）を黄色の固体として得た。 ［０１８５］質量スペクトル：　ＦＡＢ　（３−ＮＯＢ
Ａ／Ｎａマトリックス）実測値１２７９　　Ｃａ　３　
Ｈｓ　ｃ、　０＋７ＮＩＮａ＋としての計算値１２７８
．５゜［０１８６］　ＨＰＬＣ：逆相　ＯＤ３　５μ　
２Ｓ０ｘ４．６ｍｍカラム；溶離剤　８０％メタノール
−２０％ｐＨ３，５リン酸緩衝液−１ｍ　ｌ　／分：検
出波長３５０ｎｍ；保持時間９．８分。 ［０１８７］製造例１８ ［０１８８１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−１６−デカルボキシ−１６−ヨートメチルアンホ
テリシンＢ（Ｄ１８）、化２３ ［０１８９］

【化２３】 ［０１９０１テトラヒドロフラン：水の２：１混合溶媒
３ｍｌに溶解したＮ−（９−フルオレニルメトキシカル
ボ二〕い−１６−デカルボキシ−１６−ヨードメチル−
１３−〇−メチルアンホテリシンＢ　（Ｄ１７）６６ｍ
ｇ（０，０５ｍｍｏ　１）をｐ−トルエンスルホン酸ピ
リジニウム９０ｍｇ　（０，３６ｍｍｏ　１）で室温に
て処理した。２時間後、トリエチルアミノ７０μｍ　　
（０，５ｍｍｏ１）を加え、この混合物を濃縮し、水１
００ｍ１中に注入した。生成物は水で洗い、シリカゲル
によるクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メ
タノール混合溶媒で溶離して、表題化合物（Ｄ１８）を
黄色の固体として得た。 ［０１９１１質量スペクトル：ＦＡＢ（３ＮＯＢＡ／≧ Ｎａマトリックス）実測値１２６４　　Ｃａ　２　Ｈｓ
　４０１７ＮＩＮａ＋としての計算値１２６４゜［０１
９２］　ＨＰＬＣ：逆相　ＯＤ３　５μ　２Ｓ０Ｘ４．
６ｍｍカラム；溶離剤　８０％メタノール−２０％ｐＨ
３，５リン酸緩衝液−１ｍ　ｌ　／分；検出波長３５０
ｎｍ；保持時間１８．８分。 ［ｏ　１９３］製造例１９ ［０１９４］　Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル）−１６−デカルボキシ−１６−シアノメチル−１
３０−メチルアンホテリシンＢ（Ｄ１９）、化２４［０
１９５］

【化２４】 ［０１９６１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−１６−デカルボキシ−１６−シアノメチル−ー１
３−〇−メチルー３．　５．　８．　９．　１１．　１
５．　３５゜２′　４′−ノナ−０−トリエチルシリル
アンホテリシンＢ　（Ｄ１２）３１４ｍｇ　（０，１４
ｍｍｏｌ）　、メタノール１．　５ｍＪ、およびフッ化
水素−ピリジン溶液（テトラヒドロフランを用いて２０
０ｍ１としたフッ化水素−ピリジン１１．４ｇとピリジ
ン８０ｍ１の溶液）５．７５ｍ１をプラスチックボトル
に入れて、窒素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。この混
合物はジエチルエーテル：ｎ−ヘキサンの３＝２混合溶
媒０．４５１中に注入した。沈澱した生成物を濾過し、
真空乾燥して表題化合物（Ｄ１９）を黄色の固体として
得た。 （０１９７］質量スペクトル：　ＦＡＢ　（３−ＮＯＢ
Ａ／Ｎａマトリックス）実測値１１７７−Ｃ６４Ｈ８６
０１７Ｎ２　Ｎａ＋としての計算値１１７７．６゜［０
１９８］　ＨＰＬＣ：逆相ＯＤＳ　　５μ　２Ｓ０ｘ４
．６ｍｍカラム；溶離剤８３％メタノール−１７％ｐＨ
３，５リン酸緩衝液−１ｍ１／分；検出波長３５００ｍ
；保持時間５．７分。 ［０１９９］　Ｒｆｏ、４５　　（シリカ）−１１％メ
タノール／ジクロロメタン。 ［０２００１製造例２０ （０２０１１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−１６−シアノメチル−ー１６−デカルボキシアン
ホテリシンＢ（Ｄ２０）、化２Ｓ ［０２０３］テトラヒドロフラン：水の２：１混合溶媒
７ｍｌに溶解したＮ−（９−フルオレニルメトキシカル
ボニル）−１６−デカルボキシ−１６−シアノメチル−
ー１３−〇−メチルアンホテリシンＢ　（Ｄ１９）１０
３ｍｇ　（０，０９ｍｍｏ　ｌ）をｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリジニウム１２Ｓｍｇ　（０，５・Ｏｍｍｏ　ｌ
）で室温にて処理した。２時間後、トリエチルアミノ８
５μｌ　　（０，６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を
水２０ｍ１中に注入した。沈澱物を遠心により分離し、
シリカゲルによる中１圧クロマトグラフィーにかけ、ク
ロロホルム：メタノール：０．８８０アンモニアの混合
物の下相でｍＮして、表題化合物（Ｄ２０）を黄色の固
体として得た。 ［Ｏ２０４］製造例２１ ［０２０５］　Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル）−１６−アセトキシメチル−１６−デカルボキシ
−１３−○−メチルアンホテリシンＢ（Ｄ２１）、化２
６［０２０６］

【化２６】 ［０２０７］製造例１３の化合物０．　２７ｇ　（０，
１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に０℃でプラスチックボ
トル内の乾燥テトラヒドロフラン４ｍｌに溶解した。乾
燥メタノール１ｍｌを加え、続いてフッ化水素−ピリジ
ン（テトラヒドロフランを用いて２００ｍ１としたフッ
化水素−ビリジン１１．４ｇとピリジン８０ｍ１の溶液
）５ｍｌを加えた。この反応混合物を周囲温度に温め、
２４時間撹拌した。この溶液はジエチルエーテルとｎ−
ヘキサンの混合物（２：１、全量２００ｍ　ｌ）に注入
した。沈澱した固体を遠心により集め、ジエチルエーテ
ルで洗い、メタノールに溶解し、この溶液を蒸発させて
表題化合物（Ｄ２１）を黄色の粉末として得た（０．１
３ｇ）。 ［０２０８］　δＨ２７０ＭＨｚ　（１：１ｄ’−メタ
ノール／ｄ５−ピリジン）　　：　７．　８　（２Ｈ，
ｄ）　７．　７（２Ｈ，ｄ）、７．３　　（４Ｈ，ｍ）
、６．６−６．２（１３Ｈ，複雑）、　　６．　１　（
ＬＨ，ｄｄ）、　　５．　６　（ＬＨ，ｄｄ）、　　４
．　９　　（ＬＨ，ｓ）、　　３．　３　　（３Ｈ。 ｓ）、２．１　　（３Ｈ，ｓ）、１．５　　（３Ｈ，ｄ
）、１゜３　（３Ｈ，ｄ）　、　　１．２　（３Ｈ，ｄ
）　、および１．１（３Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。 ［０２０９］質量スペクトル：　ＦＡＢ　（３−ＮＯＢ
Ａ／Ｎａマトリックス）実測値ＭＮａ”　１２１０　　
Ｃａ　ｓ　Ｈ８９Ｎｏ１９Ｎａとしての計算値１２１０
゜［０２１０１製造例２２ （０２１１１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−１６−アセトキシメチル−１６−デカルボキシア
ンホテリシンＢ（Ｄ２２）、化２７ ［０２１２］

【化２７】 （０２１３１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−１６−アセトキシメチル−１６−デカルボキシ−
１３−〇−メチルアンホテリシンＢ　（Ｄ２１）　０．
　１７ｇ　（０，１４ｍｍｏ　ｌ）をテトラヒドロフラ
ン４ｍｌと水１ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸
ピリジニウム０．２６ｇ　（１，０ｍｍｏｌ）で処理し
た。０．８時開後、トリエチルアミノ０．　１６ｍ　ｌ
　　（１，２ｍｍ。 ｌ）を加え、この混合物を０．１時間撹拌した。粗製反
応混合物は水２Ｓ０ｍ１中に注入し、沈澱した固体を濾
過により集め、真空乾燥した。生成物をシリカゲルによ
るカラムクロマトグラフィーにかけ、０−１０％メタノ
ール／酢酸エチル混合溶媒で溶離して表題化合物（Ｄ２
２）を得た。 （０２１４）製造例２３ ［０２１５］アリルスクシンイミジルカーボネート（Ｄ
［０２１６］乾燥テトラヒドロフラン６０ｍ１中のＮ−
ヒドロキシスクシンイミド４．７８ｇ　（０，０４２ｍ
ｍｏ１）およびアリルクロロホルメート５．　０ｇ　（
４，４０ｍ１，０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下
で０℃に冷却した。テトラヒドロフラン２０ｍ１中のト
リエチルアミノ４．２ｇ　（５，７８ｍ１，０．０４２
ｍｍ。 １）の溶液を２０分かけて滴下した。滴下完了後、この
混合物を室温で４時間撹拌し、濾過後濃縮した。酢酸エ
チル２００ｍ１を加え、この溶液を順に水（３ｘ）、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、水（３ｘ）で洗った。乾燥
しくＭｇＳ○、）、溶媒を真空下で除去して表題化合物
（Ｄ２３）を透明な無色の油として得た。 ［０２１７］　δＨ２７０ＭＨ２（ＣＤＣ１３）：　５
゜９６　　（ＬＨ，ｄｄｔ、Ｊ１７．３，１０．４，６
．１Ｈｚ）　、　　５．　４５　（ＩＨ，ｄｄｄ、　　
Ｊ１７．　３．　２．　７゜１、　４Ｈｚ）　、　　５
．　３８　（ＬＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ　１０．　２゜２、
　２．　１．　１Ｈｚ）　、　　４．　７９　　（２Ｈ
，ｄｄｄ、　　Ｊ６、　１．　１．　４．　１．　１Ｈ
ｚ）、　　２．　８４　　（４Ｈ。 ｓ）。 ［０２１８］質量スペクトル：ＦＡＢ（グリセロール）
実測値２００．Ｃ８Ｈ９ＮＯ５Ｈ＋としての計算値２０
０；高分解：実測値２００．０５６０、計算値２００゜
０５５９゜ ［０２１９］製造例２４ ［０２２０］Ｎ−アリルオキシカルボニル−１６−アジ
ドメチル−１６−デカルボキシ−１３−〇−メチルアン
ホテリシンＢ　（Ｄ２４）　、化２８ ［０２２１１

【化２８］ ［０２２２］実施例２のアミノ４８２ｍｇ　（０，５０
８ｍｍｏｌ）、アリルスクシンイミジルカーボネート２
０２ｍｇ　（１，０２ｍｍｏ　ｌ）およびピリジン６０
．３ｍｇ　（０，０６２ｍ１，０．７６２ｍｍｏｌ）を
−緒にジメチルホルムアミド５　ｍ　ｌ　／メタノール
１．５ｍｌ中で窒素下に室温にて撹拌した。２時間後、
この混合物をエーテル／ヘキサン（５：１）１１に加え
た。沈澱した生成物を濾過により集め、ジエチルエーテ
ルで洗い、その後メタノールを使ってフィルターから溶
解した。メタノールを真空除去して表題化合物（Ｄ２４
）を黄色の粉末として得た。 ［Ｏ２２３］質量スペクトル：ＦＡＢ（チオジェタノー
ル／ナトリウム）実測値１０５５、Ｃ４ａ　Ｈ７ｓ　Ｎ
４０＋ｓＮａ”としての計算値１０５５．５゜［Ｏ２２
４］製造例２Ｓ ［０２２Ｓ］　３’　−Ｎ−アリルオキシカルボニル−
１６−アミノメチル−１６−デカルボキシ−１３−〇−
メチルアンホテリシンＢ（Ｄ２Ｓ）　　化２９［０２２
６］ 【化２９】 ［Ｏ２２７］製造例２４のアジド４８４ｍｇ　（０，４
６９ｍｍｏｌ）とトリエチルホスフィン２８９ｍｇ　（
０゜３６１ｍ１，２．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフ
ラン１０ｍ１中で撹拌した。３０分後、水０．５ｍｌを
加え、この混合物を３０分還流した。溶媒を除き、残留
物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール１０．８８０アンモニア混合物の下相で
溶離した）で精製して表題化合物（Ｄ２Ｓ）を黄色の粉
末として得た。 ［０２２８］　　ＩＲｖｍａｘ　　（ＫＢｒ錠）：３４
２１（幅広）、２９３３，１７０６，１６４０，１５１
７゜１３８４．１３１３，１１８６，１１３０，１０６
９゜１０１１０１Ｏ’、　　δＨ４００ＭＨ２（Ｄ４−
メタノール／　Ｄ　ｓ−ピリジン１　：　１）　　：　
６．　５８−６．　２７（１２Ｈ，連続ｍ）　、　　６
．　１２　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１４゜３．７．７Ｈ
ｚ）、５．９５　　（ＬＨ，ｍ）、５．５８（ＬＨ，’
　　ｄｄ、Ｊ　１４．４，９．７Ｈｚ）、５．５２（Ｌ
Ｈ，ｍ）　、　　５．　３１　　（ＬＨ，溶媒により一
部遮蔽される）、５．１５　　（ＬＨ，ｄｄ、ＪＩｏ、
５，１．２）１ｚ）、　　４．　８３　　（ＬＨ，ｓ）
、　　４．　７３　　（ＬＨ，ｍ）。 ４、　６０　（２Ｈ，ｍ）　、　　４．　４７　（ＬＨ
，ｔ　ｔ、　　Ｊ９゜３、　３．　２Ｈｚ）、　　４．
２Ｓ　　（ＬＨ，ｄｄ、　　ＪＩｏ。 ７、　４．　７Ｈｚ）　、　　４．　２１　　（ＬＨ，
ｍ）　、　　４．　１８（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ２．　８Ｈ
ｚ）　、　４．　０２−３．　９２　（３Ｈ，ｍ）、　
　３．　８２　　（ＬＨ，ｍ）、　　３．　７１　　（
ＬＨ。 ｍ）　、　　３．　５８−３．　４０　（３Ｈ，連続ｍ
）　、　　３．　２９（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１２．９，２．
３Ｈｚ）、３．２Ｓ（３Ｈ，Ｓ）　、　　２．　９０　
　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ１２．　９゜７、　１Ｈｚ）、
　　２．　５６　　（ＬＨ，ｍ）、　　２．　５１　　
（１本Ｈ，ｄｄ、Ｊ１６．５，９．０Ｈｚ）、２．４１
　　（ＬＨ，ｍ）、２．４０　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１６
．６，３．３Ｈｚ）、２．２９　　（ＬＨ，ｍ）、２．
　１４−１．９２（５Ｈ９連続ｍ）　、　　１．　８３
−１．　５５　　（９Ｈ，連続ｍ）、１．４５　　（３
Ｈ，ｄ、Ｊ６．ＩＨｚ）、１．３５（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．
４Ｈｚ）、１．２４　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ）、
１．１６　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ）ｐｐｍ・ ［Ｏ２２９］質量スペクトル、ＦＡＢ（チオジェタノー
ル／ナトリウム）実測値１０２９、Ｃｓ　２　Ｈａ　２
　Ｎ２０＋７Ｎａ＋としての計算値１０２９．５゜［０
２３０１製造例２６ ［０２３１１Ｎ−アリルオキシカルボニル−１６−アセ
トアミドメチル−１６−デカルボキシ−１３−〇−メチ
ルアンホテリシンＢ　（Ｄ２６）、化３０［０２３２］

【化３０】 ジメチルスルホキシド１　ｍ　ｌ　／メタノール３滴中
の製造例２Ｓのアミノ１００ｍｇ　（０，１００ｍｍｏ
　Ｉ）の溶液を室温で撹拌し、無水酢酸０．０１４ｍ１
　　（１５，４ｍｇ、　　０．　１５０ｍｍｏ　ｌ）で
処理した。１時間後、この混合物をメタノール１ｍｌで
希釈し、エーテル４００ｍ１に加えた。沈澱した生成物
を濾過により集め、エーテルで洗い、その後メタノール
を使ってフィルターから溶解した。溶媒を真空除去して
表題化合物（Ｄ２６）を得た。 ［０２３３］質量スペクトル：ＦＡＢ（チオジエタノー
］？ル／ナトリウム）実測値１０７１、Ｃｓ　４　Ｈａ
　４　Ｎ２０＋ｓＮａ＋としての計算値１０７１．６゜
［０２３４］製造例２７ ［０２３５］　Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル）−１６−デカルボキシ−１６−（ジェトキシホス
ホルアミド）メチル−１３−〇−メチルー３．　５．　
８゜９．１１，１５，３５．２’、４’−ノナー〇−ト
リエチルシリルアンホテリシンＢ（Ｄ２７）、化３１［
０２３６］

【化３１】 ［０２３７］乾燥テトラヒドロフラン８ｍｌ中の製造例
１０のアジド３００　ｍｇ　（０，１３６ｍｍｏ　ｌ　
）とトリエチルホスフィツト２２６ｍｇ　（０，２３３
ｍ１，１゜３６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で３時間還
流した。水０．１ｍｌを加えて、さらに１時間還流した
。溶媒を真空除去後、粗製生成物はシリカゲルによるフ
ラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの
混合溶媒で溶離した）で精製し、表題化合物（Ｄ２７）
を黄色のガラスとして得た。 （Ｏ２３８］　　δＨ４００ＭＨｚ　　（Ｄａ−アセト
ン）ニア、　　８７　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ　７．　５
Ｈｚ）　、　　７．　６９　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ７．
　４Ｈｚ）　、　　７．　４２　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ７
゜４Ｈｚ）、７．３４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ）、
６゜５２−６．０９　（１２Ｈ，連続ｍ）　、　　６．
　０４　（ＬＨ。 ｄｄ、　　Ｊ１５．　５．　６．　０Ｈｚ）　、　　５
．　５１　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１４．　８．　９
．　６Ｈｚ）　、　　５．　３０　（ＬＨ，ｄ。 Ｊ９．８Ｈｚ）、４．８６　　（ＬＨ，ｓ）、４．７８
４．６１　　（２Ｈ，ｍ）、４．４７　　（ＬＨ，ｄｄ
、ＪｌＯ，４，６，５Ｈｚ）、４゜３４　　（ＬＨ，ｄ
ｄ、Ｊ　１０．４，６．５Ｈｚ）、４．２８−４．２２
　　（２Ｈ。 ｍ）　、　　４．　１４−３．　９０　（８Ｈ，連続ｍ
）、３．９４（ＬＨ，ｄ、Ｊ２．７Ｈｚ）、３．８５−
３．５４　　（６Ｈ９連続ｍ）　、　　３．　５０−３
．　４２　（２Ｈ，ｍ）　、　　３゜１１　　（３Ｈ，
ｓ）、２．６０−２．３９　　（３Ｈ，ｍ）。 ２．２９　　（ＬＨ，ｍ）、２．１５　　（ＬＨ，ｍ）
、２．１１　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１２．　２．　
４．　４Ｈｚ）　、　　２．　０５−１．　４２　　（
１３Ｈ，連続ｍ）、　　１．　３１−１．　２４（９Ｈ
，ｍ、　　１．　２９に３８．ｄ、Ｊ６．９Ｈｚを含む
）、１．１８　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．０Ｈｚ）、１．１
００、　８８　（８７Ｈ，連続ｍ）　、　　０．　７８
−０．　５７（５４Ｈ，連続ｍ）。 ［０２３９］質量スペクトル：　ＦＡＢ　（ＮＯＢＡ／
ナトリウム）実測値２３３０、Ｃ４ａ　Ｈ７６Ｎ４０＋
ｓＮａ“としての計算値２３３０．４゜ ［０２４０１製造例２８ ［０２４１１Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）−１６−デカルボキシ−１６−メチル−１３−０−
メチル−３，５，８，９，１１，１５，３５，２。 ４′−ノナ−０−トリエチルシリルアンホテリシンＢ（
Ｄ２８）、化３２ ［０２４２１

【化３２］ ［０２４３］テトラヒドロフラン１８ｍ１に溶解したＮ
−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１６−デ
カルボキシ−１６−ヨードメチル−１３−〇−メチルー
３、　５．　８．　９．　１１．　１５．　３５．　２
’、　　４’−ノナ−０−トリエチルシリルアンホテリ
シンＢ（Ｄｌｌ）１、　２３３　ｇ　（０，５４ｍｍｏ
　ｌ）を−１０℃に冷却し、水素化トリエチルホウ素リ
チウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）６．５ｍｌ　　
（６，５０ｍｍｏ　ｌ）で処理した。２０分後、この混
合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗った。有機抽出物
は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し
、その後シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、９％酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離して表
題化合物（Ｄ２８）を得た。 ［Ｏ２４４］　　δＨ２７０ＭＨｚ　　（Ｄ６−アセト
ン）ニア、　　８８　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ７．　４Ｈ
ｚ）、　　７．　７０　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ７．　４
Ｈｚ）　、　　７．　４５　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ７゜
４Ｈｚ）、７．４２　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　７．２Ｈｚ）
、７゜３６　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ）、７．３３
　　（ＬＨ。 ｄ、　Ｊ　７．４Ｈｚ）　、　６．６５−６．００　（
１３Ｈ，連続ｍ）　、　　５．　５０　（ＬＨ，ｄｄ、
　　Ｊ　１５．　１および９゜６Ｈｚ）、５．４１　　
（ＬＨ，ｄ、Ｊ９．９Ｈｚ）、４゜ｉ７０　　（ＬＨ，
Ｓ）、４．６９−４．５７　　（２Ｈ，ｍ）。 ４、４８　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１０．３および６．
５Ｈｚ）　、　４．　３５　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１
０．４および６．３Ｈｚ）、４．３０−４．１９　　（
２Ｈ，ｍ）、４．１１（ＬＨ，ｍ）　、　　４．　００
　　（ＬＨ，ｍ）　　３．　９１−　（ＬＨ。 ｄ、Ｊ２．８Ｈｚ）、３．８６　　（ＬＨ，ｍ）、３．
８１−３．５３　　（５Ｈ，ｍ）、３．４８　　（ＬＨ
，ｔ、Ｊ８゜９Ｈｚ）、３．３５　　（ＬＨ，ｍ）、３
．１１　　（３Ｈ。 ｓ）、２．５８　　（２Ｈ，ｍ）、２．４５　　（ＬＨ
，’ｍ）。 ２．３０−１．３０　（１６Ｈ，連続ｍ）　、　　１．
　２Ｓ　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．ＩＨｚ）、１．１８　　（
３Ｈ，ｄ、Ｊ６゜１Ｈｚ）　、　　１．　１４−０．　
８２　（９０Ｈ，複雑）、０゜８２−０．５２　（５４
Ｈ，複雑）ｐｐｍ。 ［０２４５］　Ｒｆｏ、３６　　（シリカ）−１０％酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン。 ［０２４６］製造例２９ （０２４７］　Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル）−１６−デカルボキシ−１６−メチル−１：３−
０−メチルアンホテリシンＢ　（Ｄ２９）　、化３３［
０２４８］ 【化３３】 ［０２４９］メタノ一ル２ｍｌ／テトラヒドロフラン２
ｍｌ中の製造例２８の表題１６−メチル銹導体５１６ｍ
ｇ　（０，２３９ｍｍｏ　１）とフッ化水素−ビリジン
溶液（乾燥テトラヒドロフランを用いて２００ｍ１とし
た）ッ化水素−ピリジン１１．４ｇとピリジン８０ｍ１
の溶液）６．５ｍｌをプラスチックボトルに入れて、室
温で２０時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテル
：ｎ−ヘキサン（１：１）２１中に加え、沈澱した固体
を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗って乾燥した
。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール：０．８８０アンモニア溶液の
１０：１：１混合物の下相で溶離した）で精製して表題
化合物（Ｄ２．９’）　を黄色の粉末として得た。 ［０２Ｓ１１質量スペクトル：ＦＡＢ（チオジェタノー
ル／ナトリウムマトリックス）実測値１１５２．５、Ｃ
６３Ｈｓ　ｖ　Ｏ＋　７　ＮＮａ＋としての計算値１１
５２゜６゜ ［０２Ｓ２］　ＨＰＬＣ：逆相　○Ｄ３　５μ　２Ｓ０
Ｘ４．６ｍｍカラム；溶離剤　８２％メタノール−１８
％ｐＨ３，５リン酸緩衝液−１ｍ１／分；検出波長３５
０ｎｍ；保持時間６．７分。 ［０２Ｓ３］実施例１ ［０２Ｓ４］１６−アジドメチル−１６−デカルボキシ
アンホテリシンＢ（Ｅｌ）、化３４ ［Ｏ２Ｓ５］

【化３４】 ［０２Ｓ６］製造例１４の表題アジド０．４２４ｇ（０
，３６２ｍｍｏ　ｌ）とＩ）−トルエンスルホン酸ピリ
ジニウム０．３５７ｇ　（１，４２０ｍｍｏ、１）をテ
トラヒドロフラン１５ｍ１／水５ｍ、Ｉ中で室温にて撹
拌した。１時間後、トリエチルアミノ０．　１８７ｇ　
（０，２Ｓ７ｍ　ｌ、　　１．　８５０ｍｍｏ　ｌ）を
加え、テトラヒドロフランを真空下で除去した。水性残
留物を水８００ｍ１に加え、沈澱した生成物を濾過によ
り集め、水で洗い、乾燥して黄色の粉末を得た。この生
成物をジメチルスルホキシド１０ｍ１／メタノール２ｍ
ｌ中に溶解し、ピペリジン０．０４０ｇ　（０，０４６
ｍ１，０．４６５ｍｍｏ１）で処理した。室温で１時間
撹拌後、追加のピペリジン０．０１５ｍ１を加え、撹拌
をさらに３０分間続けた。この混合物をメタノール８ｍ
ｌで希釈し、ジエチルエーテル１１に加えた。沈澱した
生成物は濾過により集め、ジエチルエーテルで洗い、乾
燥した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール：０．８８０アンモニア
溶液の４：１：１混合物の下相で溶離した）で精製して
表題化合物（Ｅｌ）を黄色の粉末として得た。 ［０２Ｓ７］　　ＩＲＶｍ、、　　（ＫＢｒ錠’）：３
４７０（幅広）、２９１０，２０８５，１７０５，１４
４５゜１１７５．１０５５，１００５，８８０，８４５
ｃｍ［０２Ｓ８］　δＨ４００ＭＨｚ　　（ｄ４−メタ
ノール／ｄ５−ピリジン１　：　１）　　：　６．６６
−６、　２６　（１３Ｈ５連続ｍ）　、　　５．６１　
（ＬＨ，ｄｑ、　Ｊ６．３．　２゜０Ｈｚ）、５．４９
　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　１４．６，１０゜１Ｈｚ）、４
．８４　　（ＬＨ，ｓ）、４．７２　　（ＬＨ。 ｍ）、４．６４−４．５３　　（２Ｈ，ｍ）、４．４４
　　（ＬＨ，ｔ　ｔ、Ｊ９．７，２．７Ｈｚ）、４．２
３　　（ＬＨ。 ｄｔ、Ｊ　１０．７，４．６Ｈｚ）、４．１６　　（Ｌ
Ｈ。 ｄ、Ｊ３．ＩＨｚ）、３．９４　　（ＬＨ，ｍ）、３．
８８−３．８２　　（２Ｈ，ｍ）、３．７８　　（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ　１２．８，２．６Ｈｚ）、３．５０−３．
３９　　（３Ｈ。 ｍ）、　　３．３６　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　９．　
５．　１．　８Ｈｚ）、　　２．８１　　（ＬＨ，ｄｄ
、　　Ｊ９．　３．　３．　１Ｈｚ）、２．６０−２．
４６　　（２Ｈ，ｍ）、２．４７　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ
１６．９，９．７Ｈｚ、ＡＢＸ系のＡ）。 ２．３４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１６．８，２．７Ｈｚ、Ａ
ＢＸ系のＢ）、　　２．３０　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ１
２．　２．　１４．７Ｈｚ）、２．０９　　（ＬＨ，ｍ
）、２．０３−１゜４５（１３Ｈ，連続ｍ）　、　　１
．　４４　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ　５゜７Ｈｚ）　、　　
１．　３４　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ　６．　４Ｈｚ）　、
　　１゜２３　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ）、１．１
５　　（３Ｈ。 ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。 ［０２Ｓ９］質量スペクトル：ＦＡＢ（チオジェタノー
ル／ナトリウムマトリックス）実測値９５７．５、Ｃ４
７Ｈ７４Ｎ４０＋ｓＮａ＋としての計算値９５７゜５゜ ［０２６０１実施例２ ［０２６１１１６−アジドメチル−１６−デカルボキシ
−１３−０−メチルアンホテリシンＢ　（Ｅ２）、化３
５［０２６２］

【化３５】 ［０２６３］製造例１４の表題化合物０．３９１ｇ（０
，３３４ｍｍｏ　ｌ）とピペリジン０．０５７ｇ（０，
０６６ｍ１，０．６６８ｍｍｏｌ）を室温にてジメチル
スルホキシド５ｍｌ／メタノール０．５ｍｌ中で撹拌し
た。３０分後、この混合物をメタノール３ｍｌで希釈し
、ジエチルエーテル１１に加えた。沈澱した生成物は濾
過により集め、ジエチルエーテルで洗い、乾燥した。シ
リカゲルによるカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：０．８８０アンモニア溶液の４：１：
１混合物の下相で溶離した）で精製して表題化合物（Ｅ
２）を黄色の粉末として得た。 ［０２６４］　　ＩＲＶｍ、ｘ　（ＫＢｒ錠）：３４６
０（幅広）、２９３０，２１１０，１７２０，１４５０
゜１３７０．１３０５，１１３５，１０６０，１０１０
゜８８５．８５０ｃｍ−１゜ ［０２６５］　δＨ４００ＭＨｚ　　（ｄ４−メタノー
ル／ｄ５−ピリジン１　：　１）　　：　６．　５６−
６、　２６　（１２Ｈ２連続ｍ）　、　　６．　０９　
（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１４．４゜７．２Ｈｚ）、５．
６１　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１４．３゜９、　５Ｈｚ）　
、　　５．　４５　　（ＬＨ，ｍ）　、　　４．　８４
　　（ＬＨ，ｓ）、　　４．　７８　　（ＬＨ，ｍ）、
　　４．　４４　　（ＬＨ，＊ｍ）　、　　４．　２１
−４．　１３　　（３Ｈ，ｍ）　、　　４．　０５　　
（ＬＨ，ｍ）、　　３．　９６　（ＬＨ，ｍ）、　　３
．　９４　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ１２．　７．　３．　
５Ｈｚ）、　　３．　８２−３．　７６（２Ｈ，ｍ）　
、　　３．　５２−３．　３６　　（４Ｈ，ｍ）　、　
　３゜２Ｓ　　（３Ｈ，Ｓ’）、２．８０　　（ＬＨ，
ｍ）、２．５６−２、４５　（３Ｈ，ｍ、　２．５０に
ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ　１６゜６．８．８Ｈｚを含む）、２
．３９　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１６．６，３．４Ｈｚ）、
２．３７　　（ＬＨ，ｍ）、２．０５−１．５５　（１
４Ｈ，連続ｍ）　、　　１．４４　（３Ｈ。 ｄ、Ｊ５．７Ｈｚ）、１．３３　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．
４Ｈｚ）、１．２３　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ）、
１．１４（３Ｈ，ｄ、Ｊ７．ＩＨｚ）、ｐｐｍ。 ［０２６６］質量スペクトル：ＦＡＢ（チオジェタノー
ル／ナトリウムマトリックス）実測値９７１．５、Ｃ４
ｓ　Ｈ７ａ　Ｎ４０１　ｓ　Ｎａ中としての計算値９７
１゜５゜ ［０２６７］実施例３ ［０２６８］　１６−アミノメチル−１６−デカルボキ
シ１３−０−メチルアンホテリシンＢ　（Ｅ３）　、化
３６［０２６９］

【化３６】 ［Ｏ２７０１方法Ａ　テトラヒドロフラン１０ｍ１中の
実施例２の表題アジド０．０９５ｇ　（０，０９８ｍｍ
。 ｌ）、トリフェニルホスフィンＯ，，１２８ｇ　（０，
４９ｍｍｏｌ）および水０．０１８ｍ１　　（０，０１
８ｇ。 １、．００ｍｍｏ　１　）の混合物を室温で１時間撹拌
した。 追加の水０．０４０ｍ１を加え、この混合物を８時間還
流した。濃縮後、シリカゲルによるカラムクロマトグラ
フィーと分離用ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：０
．８８０アンモニア溶液の２：１：１混合物の下相で溶
離した）で精製して表題化合物（Ｅ３）を得た。 ［０２７１１ＩＲＶｍ、、（ＫＢｒ錠）：３３８０（幅
広）：、２９２０，１７２０，１５８０，１４４０゜１
３７５．１３１５，１０６０，１０１０，８８５，８５
０゜ ［Ｏ２７２］　δＨ４００ＭＨｚ　（ｄ４−メタノール
／ｄ５−ピリジン１　：　１）：　６ｙ５８−６．２＆
　（１２Ｈ連続ｍ）、　　６．　１３　（ＬＨ，ｄｄ、
　　Ｊ１４．　１゜７、　６Ｈｚ）　、　　５．　５９
　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１４．　２゜９゜８Ｈｚ）
　、　　５．　５１　　（ＬＨ，ｍ）　、　　４．’　
　８３　　（ＩＨｓ）、４．　７６　（ＬＨ，ｍ）　、
　　４．　４７　（ＬＨ，ｔｔ　　Ｊ９．　３．　３．
　２Ｈｚ）　、　　４．　３３−４．　１５　（３Ｈ，
ｍ、　　４．　１８にＬＨ，ｄ、　　Ｊ２．９Ｈｚを含
む）。 ４．０’：２−３．・９１　　（２Ｈ，ｍ）　；　　３
．　８１　（ＬＨ。 ｍ）　、　　３’、５７−３．　４０　’（４Ｈ，’ｍ
、溶媒ピークにより一部遮蔽される）　、　　３．　３
６　　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　２Ｓ（３Ｈ，ｓ）、
２．９８　　（ＬＨ，ｄｄ、］１２．９゜７．３Ｈｚ）
、２．９２　　（ＬＨ，ｄｄ、］９．３，２゜８Ｈｚ）
、２．５６　　（ＬＨ，ｍ）、２．５２　　（ＬＨ，ｄ
ｄ、　　Ｊ　１６．　７．　９．　１Ｈｚ、　ＡＢＸ系
のＡ）、２．４６　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　１２．７，４
．６Ｈｚ）、２．４０（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１６．　
６．　３．　３Ｈｚ、　ＡＢＸ系のＢ）、２．３２　　
（ＬＨ，ｍ）、２．１６−１．９４　　（５Ｈ１連続ｍ
”）　、　　１．　８４−１．　６２　（８Ｈ，連続ｍ
）。 １．５９　　（ＬＨ，ｄｔ、］１４．０，３．３Ｈｚ）
。 １．４４　　（３Ｈ，ｄ、］５．８Ｈｚ）、１．３５　
　（３Ｈ，ｄ、］６．４Ｈｚ）、１．２Ｓ　　（３Ｈ，
ｄ、］６゜５Ｈｚ）、１．１６　　（３Ｈ，ｄ、］７．
２Ｈｚ）　　ｐＩ）ｍ。 ［Ｏ２７３］質量スペクトル：ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡ
／ナトリウムマトリックス）実測値９４５．４、Ｃ４８
Ｈ７ｓ　Ｎ２０１　ｓ　Ｎａ＋としての計算値９４５．
　５゜［Ｏ２７４］方法Ｂ　乾燥メタノール４ｍｌ中の
実施例２の表題アジド０．　１０１　ｇ　（０，１０４
ｍｍｏ　１）、プロパン−１，３−ジチオール０．　１
１３ｇ　（０，１０４ｍ１，１．０４ｍｍｏ　ｌ）およ
びトリエチルアミノ七０．１０５ｇ　（０，１４５ｍ１
．１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に室温で撹拌し
た。５３時間後、この混合物をジエチルエーテル／ｎ−
ヘキサン（１：１）５００ｍｌに加えた。沈澱した生成
物を遠心により集め、ジエチルエーテルで洗い、乾燥し
た。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール：０．８８０アンモニア溶液の２
：１：１混合物の下相で溶離）で精製して表題化合物（
Ｅ３）を得た。 ［０２７５］方法Ｃ実施例２の表題アジド０．　１２０
ｇ　（０，１２４ｍｍｏ　ｌ）とトリエチルホスフィン
０゜０７３ｇ　（０，０９２ｍ１，０．６２０ｍｍｏｌ
）を窒素下室塩にて乾燥テトラヒドロフラン１２ｍ１中
で撹拌した。３０分後、水０．２ｍｌを加え、この混合
物を１時間還流した。方法Ｂのように濃縮・精製して表
題化合物（Ｅ３）を得た。 ［０２７６］実施例４ ［０２７７］　１６−デカルボキシ−１６−フエニルチ
オメチルアンホテリシンＢ　（Ｅ４）、化３７［０２７
８］

【化３７】 ［Ｏ２７９］ジメチルスルホキシド：メタノール（３４
５：１）１ｍｌに溶解した精製済みのＮ−（９−フルオ
レニルメトキシカルボニル）−１６−デカルボキシ−１
６−フェニルチオメチルアンホテリシンＢ（Ｄ１６）６
０ｍｇ（０，０５３ｍｍｏ　１）をピペリジン０．０１
１ｍ１　　（０，１１１ｍｍｏ４）で処理した。１時間
およびメタノールの添加後、反応混合物をジエチルエー
テル３００ｍ１中に注いだ。表題生成物、１６−デカル
ボキシ−１６−フェニルチオメチルアンホテリシンＢ　
（Ｅ４）は遠心により回収し、ジエチルエーテルで洗い
、真空下で乾燥した。 ［０２８０１δＨ４００ＭＨｚ　　　［（Ｃｓ　Ｄｓ　
Ｎ：ＣＤ３０Ｄ　（１：１））］　７．　５０　　（２
Ｈ，ｍ）、　　７．　３３　　（２Ｈ，ｍ）　、　　７
．　１７　　（ＬＨ，ｍ）　、　　６．　６８−６、　
２８　　（ＩＩＨ，複雑）　、　　６．　３９　　（Ｌ
Ｈ，ｍ）　。 ６、　３５　　（ＬＨ，ｍ）　、　　５．　５０　　（
ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１４．８および１０．　１Ｈｚ）
　、　４．８５　（ＬＨ，Ｓ）　。 ４、　７９　　（ＬＨ，ｍ）　、　　４．　７０−４．
　６０　　（２Ｈ。 ｍ）　、　４．４６　（ＩＨ，ｔ　ｔ、　］９．　７お
よび２．９Ｈｚ）、　４．４０　（ＬＨ，ｄｔ、　Ｊｌ
ｌ、　　１および４．７Ｈｚ）、４．２０　　（ＩＨ，
ｄ、］３．０Ｈｚ）、４．０（ＬＨ，ｍ）、３．８７　
　（ＬＨ，ｍ）、３．５５−３゜３５（６Ｈ，複雑、溶
媒ピークにより一部遮蔽される）　、　　２．　７０　
（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１４．　６および５．４Ｈｚ）
　、　２．　６３　（ＬＨ，ｄｄ、　　］９．４および
３．１Ｈｚ）　、　　２．　５７　（ＩＨ，ｍ）　、　
　２．　４９　（ＬＨ，ｄｄ、］１６．８および９．７
Ｈｚ、ＡＢＸ系のＡ）。 ２．３６　（ＬＨ，ｄｄ、］１６．９および２．８Ｈｚ
。 ＡＢＸ系のＢ）　、　　２．３４　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ
　１１．９および４．９Ｈｚ）、　２．２０−１．４５
　（１４Ｈ，複雑）、　　１．　４２　（３Ｈ，ｄ、　
　］５．　９Ｈｚ）　、　　１．　３６（３Ｈ，ｄ、　
］６．４Ｈｚ）　、　　１．２Ｓ　（３Ｈ，ｄ、　］６
、４Ｈｚ）　、　　１゜１７　（３Ｈ，ｄ、　］７．　
　ＩＨｚ）　ｐｐｍ・ ［０２８１１質量スペクトル：ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡ
／ナトリウムマトリックス）実測値１０２４、Ｃ５３Ｈ
ｒ　９−Ｎｏｔ　ｓ　ＳＮａとしての計算値１０２４．
５゜［０２８２］　ＨＰＬＣ：逆相　ＯＤ５　５μ　２
Ｓ０ｘ４．６ｍｍカラム；溶離剤　８３％メタノール−
１７％ｐＨ３，５リン酸緩衝液−１ｍ　ｌ　／分；検出
波長３５０ｎｍ；保持時間　１１．５分。 ［０２８３］実施例５ ［０２８４］１６−デカルボキシ− １６−ヨードメチル ζアンホテリシンＢ ［０２８５］

【化３８】 （Ｅ５） 化３８ ［０２８６］ジメチルスルホキシド／メタノールの３゜
５：１混合物１．５ｍｌに溶解した製造例１８の化合物
５８ｍｇ　（０，０４ｍｍｏ　ｌ）をピペリジン１０μ
ｌ（０，０９ｍｍｏ　１）で処理した。２時間後、反応
混合物をジエチルエーテル０．２１中に注ぎ、沈澱した
固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗った。この粗製物
質はシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、クロロホルム：メタノール：０．８８０アンモニ
ア混合物の下相で溶離して、表題化合物（Ｅ５）を黄色
の固体として得た。 ［０２８７］　δＨ４００ＭＨｚ　（ｄ４−メタノール
／　ｄ　ｓ−ピリジン）：　６．７０−６．２０　（１
３Ｈ，連続ｍ）、　　５．６２　（ＬＨ，ｍ）、　５．
５１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１４．８および１０．　１Ｈｚ
）　、　４．　９９　（ＬＨ，ｓ）　、　　４．　８０
　　（ＬＨ，ｍ）　、　　４．　６３　　（ＬＨ。 ｍ）、４．５５　　（ＬＨ，ｍ）、４．４７　　（ＬＨ
，ｍ）。 ４、、　３９　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ　３．　　ＩＨｚ
）　、　　４．　１０　　（ＬＨ，ｍ）、４．０８−３
．９１　　（２Ｈ，ｍ）、３．８８）＜　（ＬＨ，ｍ）
　、　　３．　６０−３．　３３　（５Ｈ，連続ｍ）。 ２、９１　（ＬＨ，ｍ）　、　２．６２−２．３０　（
５Ｈ，連続ｍ）　、　　２．　２０−１．４０　（１４
Ｈ，複雑）、１．４７　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ５．５Ｈｚ）
、１．３６　　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ６．４Ｈｚ）、１．２Ｓ　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．４Ｈ
ｚ）、１．１７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ７．ＩＨｚ）ｐｐｍ。 （０２８８］質量スペクトル：ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡ
／ナトリウムマトリックス）実測値１０４２、Ｃ４７Ｈ
７４０ｔ　ｓ　ＮｌＮａ中としての計算値１０４２．４
゜ＨＰＬＣ：逆相　ＯＤ３　５μ　２Ｓ０ｘ４．６ｍｍ
カラム；溶離剤　８０％メタノール−２０％ｐ）（３，
５リン酸緩衝液−１ｍ　ｌ　／分；検出波長　３５０ｎ
ｍ；保持時間　１２．４分。 ［０２８９］実施例６ ［０２９０１１６−シアノメチル−ー１６−デカルボキ
シ−１３−０−メチルアンホテリシンＢ　（Ｅ６）、化
３９［０２９１１

【化３９］ ［０２９２］ジメチルスルホキシド／メタノールの３゜
５：１混合物１．５ｍｌに溶解したＮ−（９−フルオレ
ニルメトキシカルボニル）−１６−シアノメチル−ー１
６−デカルボキシ−１３−〇−メチルアンホテリシンＢ
（Ｄ　１９）　６３ｍｇ　（０，０５ｍｍｏ　ｌ）をピ
ペリジン１１μｌ　　（０，ｌｌｍｍｏｌ）で処理した
。１時間後、この反応混合物をジエチルエーテル０．４
１中に注いで沈澱させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗
った。この粗製物質はシリカゲルによるフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、クロロホルム：メタノール：０
．８８０アンモニア混合物の下相で溶離して、表題化合
物（Ｅ６）を黄色の固体として得た。 ［０２９３］　δＨ４００ＭＨｚ　　　（ｄ４−メタノ
ール／　ｄ　ｓ−ピリジン、　　１　：　１）　６．　
６Ｏ−（１５，２Ｓ（１２Ｈ，連続ｍ）、６゜１４　（
ＬＨ，ｍ）　、　　５．　６６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１４．
３および９．　５Ｈｚ）　、　　５．６０−５．　３０
　　（ＬＨ，溶媒ピークにより不明瞭）、４゜９３　　
（ＬＨ，ｓ）　、　　４．　８３　　（ＬＨ，ｍ）　、
　　４．　４７（ＬＨ，ｍ）　、　　４．　２６　　（
ＬＨ，ｄ、　　Ｊ　３．　２Ｈｚ）　。 ４、　３０−４．　１０　（３Ｈ，連続ｍ）　、　　３
．　９８　　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　８２　（ＬＨ
，ｍ）　、　　３．　６０−３．　３５（４Ｈ９Ｈ９連
続、　　３．　２７　（３Ｈ，Ｓ）、　　３．　１５（
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１７．５ａｎｄ　　３．９Ｈｚ）、２゜
９６−２．　８０　　（２Ｈ，ｍ）　、　　２．　７０
−２．　３５　（５Ｈ４連続ｍ）、　　２．　１２−１
．　５３　（１４Ｈ，複雑ｍ）　、　　１．　４５　（
３Ｈ，ｄ、　　Ｊ５．　６Ｈｚ）　、　　１．　３４（
３Ｈ，ｄ、　　Ｊ６．　３Ｈｚ）　、　　１．　２Ｓ　
（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ６、　５Ｈｚ）　、　　１．　１５
　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ７．　　ＩＨｚ）　ｐｐｍ。 ［０２９４］質量スペクトル：ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡ
／ナトリウムマトリックス）実測値９５５、Ｃ４９Ｈｙ
　ｓＮ２０１　ｓ　Ｎａ＋としての計算値９５５．５［
０２９５］　ＨＰＬＣ：逆相　ＯＤ３　５μ　２Ｓ０Ｘ
４．６ｍｍカラム：溶離剤　８０％メタノール−２０％
ｐＨ３，５リン酸緩衝液−１ｍ１／分；検出波長３５０
ｎｍ；保持時間　７．１分。 ［０２９６］　　ＩＲＶｍ、ｘ　（ＫＢｒ錠）：３４０
０（幅広）、２９２Ｓ，２２６０，１７２０，１６３５
゜１４４０．１３７８，１３１９，１１３４，１０６７
゜１０１２．８８７，８５０，７９５ｃｒｒｒ’［０２
９７］実施例７ ［０２９８］　　１６−シアノメチル−ー１６−デカル
ボキシアンホテリシンＢ　（Ｅ７）、化４０［０２９９
］ 【化４０】 ［０３００１ジメチルスルホキシド／メタノールの３゜
５：１混合物１．２Ｓｍ１に溶解した製造例２０の化合
物４８ｍｇ　（０，０４ｍｍｏ　ｌ）をピペリジン９μ
ｍ（０，０９ｍｍｏ　１）で処理した。１．２Ｓ時間後
、この反応混合物をジエチルエーテル０．４１中に注い
で沈澱させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗った。この
粗製物質はシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけ、クロロホルム：メタノール：０．８８０ア
ンモニア混合物の下相で溶離して、表題化合物（Ｅ７）
を得た。 ［０３０１１δＨ４００ＭＨｚ　　　（ｄ＜−メタノー
ル／　ｄ　ｓ−ピリジン、１：１）６゜７０−６．　２
Ｓ　（１３Ｈ，連続ｍ）　、　　５．　６４　（ＬＨ，
ｍ）　、　　５．　５０　（ＬＨ，ｍ）　、　　４．　
９０　　（ＬＨ，Ｓ）　、　　４．　７４　　（ＬＨ。 ｍ）　、　　４．　７１−４．　５９　　（２Ｈ，ｍ）
　、　　４．　４７　　（ＬＨ，ｍ）　、　　４．　２
９　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ３．　０Ｈｚ）　、　　４゜２
４　（ＬＨ，ｄｔ、ＪＩｏ、７および４．６Ｈｚ）。 ３、　９６　　（ＬＨ，ｍ）、　　３．　８６　（ＬＨ
，ｍ）、　　３．　５５−３．　４０　　（３Ｈ，ｍ）
　、　　３．　３７　　（ＬＨ，ｍ）　。 ３．０７　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１７．５および４．１Ｈｚ
）　、、　２．　９５−２．　８４　（２Ｈ，ｍ）　、
　　２．　６２−２、　２６　（５Ｈ，連続ｍ）、２．
２３−１．４０　（１４ミｉＨ，複雑）、１．４３　　
（３Ｈ，ｄ、Ｊ５．６Ｈｚ）。 １．３６　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ）、１．２Ｓ　
　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ６．　４Ｈｚ）　、　　１．　１
７　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ６゜９Ｈｚ）ｐｐｍ。 ［０３０２］質量スペクトル：　ＦＡＢ　（３−ＮＯＢ
Ａ／ナトリウムマトリックス）実測値９４１、Ｃ４８Ｈ
７４Ｎ２０１　ｓ　Ｎａ＋としての計算値９４１．　５
［０３０３］　ＨＰＬＣ：逆相　○Ｄ３　５μ　２Ｓ０
Ｘ４．６ｍｍカラム；溶離剤　８３％メタノール−１７
％ｐＨ３，５リン酸緩衝液−１ｍ１／分；検出波長３５
０ｎｍ；保持時間　８．８分。 ［０３０４］　　ＩＲＶｍ、、　　（ＫＢｒ錠）　　：
３４００（幅広）；　　３０１２，２９３１，２２４７
，１７１７゜１６３０．１４４８，１３８３，１３２３
，１２６９゜１１８３．１１２９，１１０８，１０６６
．１０１２゜８８７．８５０，７９５ｃｒｒｒ　’ ［０３０５］実施例８ ［０３０６］１６−アセトキシメチル−１６−デカルボ
キシアンホテリシンＢ　（Ｅ８）　、化４１［０３０７
］

【化４１】 ［０３０８］ジメチルスルホキシド／メタノールの３゜
５：１混合物３ｍｌに溶解したＮ−（９−フルオレニル
メトキシカルボニル）−１６−アセトキシメチル−１６
−デカルボキシアンホテリシンＢ　（Ｄ２２）０．０７
ｇ（０，０６３ｍｍｏ　ｌ）をピペリジン０．０１２ｍ
１（０，１２ｍｍｏ　ｌ）で処理した。０６６時間後メ
タノール０．５ｍｌを加え、この溶液をジエチルエーテ
ル２００ｍ１中に注いだ。沈澱物を濾過し、メタノール
／テトラヒドロフランの１：１混合物５ｍｌに溶解し、
真空蒸発させた。生成物はシリカゲルによるカラムクロ
マトグラフィーにかけ、０−４０％メタノール／ジクロ
ロメタン混合溶媒で溶離して、表題化合物（Ｅ８）を得
た。 ［０３０９］　δＨ２７０ＭＨｚ　　（１：１　　ｄ’
−メタノール／ｄ５−ピリジン）　　：６．７−６．２
　　（１４Ｈ。 ｍ）、　　４．　８５　　（ＩＨ，Ｓ）、　　４．　２
　　（ＩＨ，ｄ）。 ２．０５　（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。 （０３１０１質量スペクトル：ＦＡＢ（チオジェタノー
ル／ナトリウムマトリックス）実測値ＭＮａ＝９７４、
Ｃ４ｓ　Ｈｙ　ｙ　Ｎｏｒ　７　Ｎａとしての計算値９
７４゜［０３１１１実施例９ ［０３１２］１６−アセトアミドメチル−１６−デカル
ボキシアンホテリシンＢ　（Ｅ９）　、化４２［０３１
３］

【化４２】 ［０３１４］テトラヒドロフラン３ｍｌ／水１ｍｌ中の
製造例２６の表題化合＄９８．５ｍｇ　（０，０９４ｍ
ｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１１２
ｍｇ（０，４５０ｍｍｏ　ｌ）の混合物を室温で４０分
撹拌した。トリエチルアミノ６２ｍｇ　　（０，０８５
ｍ１゜０、　６１０ｍｍｏ　ｌ）を加え、テトラヒドロ
フランを回転蒸発器で除去した。水性残留物を水１００
ｍ１に加え、沈澱した生成物を濾過により回収し、水で
洗った。 黄色の粉末はテトラヒドロフランを用いてフィルターか
ら溶解し、溶媒を回転蒸発器で除去して、表題化合物の
Ｎ−アリルオキシカルボニル誘導体を得た。この生成物
をジメチルホルムアミド４ｍｌ中でＰｄＣ１ｚ　　（Ｐ
Ｐｈ３　）　２７．　６ｍｇ　（０，０１１ｍｍｏ　１
）および酢酸１５、３ｍｇ　（０，０１５ｍ１．０．２
Ｓ５ｍｍｏ　１）と共に窒素下０℃で撹拌した。水素化
トリーｎ−ブチルスズ７４ｍｇ　（０，０６９ｍ１，０
．２Ｓ５ｍｍｏ１）を４分間にわたり滴下した。滴下完
了後、この混合物を０℃で３０分撹拌し、その後ジエチ
ルエーテル４００ｍ１に加えた。沈澱した生成物を濾過
により回収し、ジエチルエーテルで洗った。シリカゲル
によるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、クロロホ
ルム：メタノール二０．８８０アンモニア溶液の３：１
：１混合物の下相で溶離して、表題化合物（Ｅ９）を黄
色の粉末として得た。 ［０３１５］　　Ｉ　ＲＶｍ、　、　　（ＫＢ　ｒ錠）
：３３８０（幅広）、２９３０，１７１７，１６３５，
１５５４．。 １４４８．１３７７．１３１８，１１８０，１０６９゜
１０１１．８８６，８５０，７９３ｃｍ−’［０３１６
］　δＨ４００ＭＨ２（Ｄ４−メタノール／Ｄｓ−ピリ
ジン　１　：　１）　　：　６．　６９−６．　６２　
（２Ｈ，ｍ）　、　　６．　５６−６、　２８　　（１
１Ｈ，連続ｍ）。 ５．６３　　（ＩＨ，ｍ）、５．５０　　（ＬＨ，ｄｄ
、Ｊ　１４．８，１０．１Ｈｚ）、４．８２　　（ＬＨ
，ｓ）、４゜６６−４．５９　　（２Ｈ，ｍ）、４．５
２−４．４２　　（２Ｈ，ｍ）、４．１８　　（ＩＨ，
ｍ）、４．１７　　（ＩＨ。 ｄ、　　Ｊ３．　　ＩＨｚ）、３．９８−３．９２　　
（２Ｈ。 ｍ）、３．８４　　（ＩＨ，ｍ）、３．５１−３．３３
　　（５Ｈ２連続ｍ）　、　２．９０　（ＬＨ，ｄｄ、
　　Ｊ９．　２．　３゜１Ｈｚ）、２．６１−２．４７
　　（２Ｈ，ｍ）、２．４９（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１６．８
，９．６Ｈｚ）、２．３５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１６．７，
２．８Ｈｚ）、２．２Ｓ（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　１２．０，
４．６Ｈｚ）、２．１８−１、４６　（１７Ｈ，連続ｍ
、　　２．　０４に３８．ｓを含む）、１．３９　（３
Ｈ，ｄ、Ｊ５．８Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６
．４Ｈｚ）、１．２４　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．４）！Ｚ
）、１．１７　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ）ｐｐｍ・ ［０３１７］質量スペクトル：ＦＡＢ（チオジェタノー
ル／ナトリウム）実測値９７３、Ｃ４９Ｎ７　ｓ　Ｎ２
０＋ａＮａ＋としての計算値９７３．　５゜［０３１８
］実施例１０ （０３１９］１６−デカルボキシ−１６−（−トルエン
スルホンアミドメチル）アンホテリシンＢ（Ｅｌ旦と工
化±ユ ［０３２０１

【化４３］ ［０３２１１乾燥ジメチルホルムアミド４ｍｌ中の製造
例２Ｓのアミノ１０２ｍｇ　（０，１０１ｍｍｏ　ｌ）
、塩化１）−トルエンスルホニル２９ｍｇ　（０，１５
２ｍｍ。 ｌ）および無水炭酸カリウム４２ｍｇ　（０，３０３ｍ
ｍｏ１）の混合物を窒素下に室温で撹拌した。追加の塩
化ｐ−トルエンスルホニル（３０分反応後１０．５ｍｇ
）および炭酸カリウム（４５分後スパチュラチップ）を
加えて反応を完結させた。合計１時間撹拌後、この混合
物はジエチルエーテル４００ｍ１に加えた。沈澱した固
体を濾過により回収し、ジエチルエーテルと水で洗った
。 シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール６：１で溶離）で精製して黄色の
固体７４．２ｍｇを得た。 ［０３２２］この生成物はテトラヒドロフラン３ｍｌ／
水１ｍｌ中でｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム８０
ｍｇ　（０，３２０ｍｍｏ　１）と共に室温で撹拌した
。４０分後、トリエチルアミノ４２ｍｇ　（０，０５８
ｍ１゜０、　４１６ｍｍｏ　ｌ）を加え、テトラヒドロ
フランを回転蒸発器で除去した。水性残留物を水２００
ｍ１に加え、沈澱した生成物を濾過により回収し、水で
洗い、その後テトラヒドロフランを用いてフィルターか
ら溶解した。溶媒を真空除去して表題化合物のＮ−アリ
ルオキシカルボニル誘導体７０．４ｍｇを得た。 ［０３２３］この生成物をジメチルホルムアミド４ｍｌ
中でＰｄＣ１ｚ　　（ＰＰｈ３）２Ｓ．９ｍｇ　（０，
００８ｍｍｏｌ）および酢酸１１ｍｇ　（０，０１１ｍ
ｌ、　　０゜１８３ｍｍｏ　ｌ）と共に窒素下０℃で撹
拌した。水素化トリーｎ−ブチルスズ５３ｍｇ　（０，
０４９ｍ１，０゜１８３ｍｍｏ　ｌ）を３分間にわたり
滴下した。０℃で３０分撹拌後、追加の水素化トリーｎ
−ブチルスズ５３ｍｇ　（０，０４９ｍ１，０．１８３
ｍｍｏｌ）を加えた。 この混合物を０℃でさらに１５分撹拌し、その後ジエチ
ルエーテル３００ｍ１に加えた。沈澱した生成物を濾過
により回収し、ジエチルエーテルで洗い、テトラヒドロ
フラン／メタノールを用いてフィルタ二から溶解した。 溶媒を真空除去し、シリカゲルによるフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、クロロホルム：メタノール：０゜
８８０アンモニア溶液の混合物の下相で溶離して、表題
に化合物（Ｅ　１０）を黄色の粉末として得た。 ［０３２４］　　ＩＲＶｍ、、　　（ＫＢｒ錠）：３４
２６（幅広）、２９２Ｓ，１７００，１６３５，１５２
８゜１４４６．１３８４，１３２２，１１５７，１０９
３゜１０６９、　１０１２，８８５，８５０，８１４ｃ
ｍ−’ ［０３２Ｓ］　δＨ４００ＭＺ　　（Ｃ４−メタノール
／Ｄ５−ピリジン１　：　１）　　：　７．　９２　（
２Ｈ，ｄ、　　Ｊ８゜２Ｈｚ）、７．３１　　（２Ｈ，
ｄ、Ｊ８．ＩＨｚ）、６．６９−６．　６０　　（２Ｈ
，ｍ）　、　　６．　５７−６、　２７　（１１Ｈ２連
続ｍ）、　　５．　６４　（ＩＨ，ｍ）、　　５．　５
１　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ１４．　７．　１０．　２Ｈ
ｚ）　、　　５．　１２　　（ＬＨ，Ｓ）　、　　４．
　７７　（ＬＨ，ｍ）　、　　４．　６７−４．　５４
（２Ｈ，ｍ）　、　　４．　４７　　（ＬＨ，ｍ）　、
　　４．３４　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ２．　９Ｈｚ）　、
　　４．　１６　　（ＬＨ，ｍ）　、　　３゜９７　　
（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　８６　　（ＬＨ，ｍ）　、
　　３．　６６−３、　５６　　（２Ｈ，ｍ）　、　　
３．　４７−３．　３６　　（２Ｈ。 ｍ）　、　　３．　３４　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ３．　６
Ｈｚ）　、　　３．　２０（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ９．　
１．　２．　９Ｈｚ）　　２．　７８　　（ＬＨ，ｍ）
、　　２．　５７　（ＬＨ，ｍ）、　　２．５０　　（
ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１６．　８．　９．　７Ｈｚ）　
、　　２．　３６　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１７．　
０．　２．　４Ｈｚ）、　　２．　３２　　（３Ｈ。 ｓ）　、　　２．　２６　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１
２．　１．　４．　６Ｈｚ）　、　　２．　１３　　（
ＩＨ，ｍ）　、　　２．　０４−１．　４７　　（１３
Ｈ，連続ｍ）　、　　１．　４６　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ
　５．　５Ｈｚ）、１．３６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．４Ｈ
ｚ）、１．２Ｓ（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ６．　３Ｈｚ）　、
　　１．　１７　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ７、　　ＩＨｚ
）　。 ［０３２６］質量スペクトル、ＦＡＢ（チオジェタノー
ル／ナトリウム）実測値１０８６、Ｃｓ　４　Ｈａ　２
　Ｎ２０ｔ７ｓＮａ＋としての計算値１０８５．５゜［
０３２７］実施例１１ ［０３２８］１６−デカルボキシ−１６−（ジェトキシ
ホスホルアミド）メチルアンホテリシンＢ（Ｅｌｌ）化
［０３２９］ 【化４４】 ［０３３０１テトラヒドロフラン４ｍｌ中の製造例２７
の表題化合物２Ｓ９　ｍｇ　（０，１１２ｍｍｏ　ｌ　
）およびフッ化水素−ピリジン溶液（乾燥テトラヒドロ
フランを用いて２００ｍ１にしたフッ化水素−ピリジン
１１．４ｇとピリジン８０　ｍ　ｌの溶液）４．’５ｍ
ｌの混合物をプラスチックボトルの中に入れ、室温で一
晩撹拌した。メタノール１ｍｌを加え、撹拌をさらに６
時間続けた。この混合物をジエチルエーテル／ヘキサン
（１：１）４００ｍｌに加えて生成物を沈澱させた。生
成物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗い、そ
の後メタノールを用いてフィルターから溶解した。メタ
ノールを真空除去して黄色の粉末を得た。 ［０３３１１この粉末はテトラヒドロフラン６　ｍ　１
　／水２ｍｌ中でｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
１６１ｍｇ　（０，６４１ｍｍｏ　ｌ）と共に室温で撹
拌した。４０分後、トリエチルアミノ８４ｍｇ　（０，
１１６ｍ１゜０、　８３３ｍｍｏ　ｌ）を加え、テトラ
ヒドロフランを回転蒸発器で除去した。水性残留物を水
５００ｍ１に加え、沈澱した生成物を濾過により回収し
、水で洗い、その後テトラヒドロフランを用いてフィル
ターから溶解した。溶媒を回転蒸発器で除去し、シリカ
ゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール混合溶媒で溶離）で精製して、表題化合
物のＮ−フルオレニルメトキシカルボニル誘導体９５ｍ
ｇを得た。 ［０３３２］この生成物はジメチルスルホキシド３ｍｌ
／メタノール０．５ｍｌ中で室温にて撹拌し、ピペリジ
ン１２．８ｍｇ　（０，０１５ｍ１，０．Ｌ５０ｍｍ。 ｌ）で処理した。１．５時間後、この反応混合物をメタ
ノール２ｍｌで希釈し、ジエチルエーテル４００ｍ１に
加えた。沈澱した生成物を濾過により回収し、ジエチル
エーテルで洗い、テトラヒドロフラン／メタノールを用
いてフィルターから溶解した。溶媒を真空除去後、シリ
カゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（クロロホ
ルム／メタノール１０．８８０アンモニア溶液の５：２
：２混合物の下相で溶離）で精製して、表題化合物（Ｅ
ｌｌ）を黄色の固体として得た。 ［０３３３］　　ＩＲＶ、、、、　　（ＫＢｒ錠）：３
４０５（幅広）、２９７７．２９３１，１７１７，１６
３５゜１４４６．１３８４，１２０３，１０６１，１０
１３゜ｋｇ７２，８８６，８５２，７９７ｃｍ［０３３
４］　δＨ４００ＭＨ２（Ｄ４−メタノール／　Ｄ　ｓ
−ピリジン１　：　１）　　：　６．　６９−６．　６
０　（２Ｈ，ｍ）　、　　６．　５６−６、　２７　　
（１１Ｈ，連続ｍ）。 ５．６３　　（ＬＨ，ｍ）、　　５．　５０　　（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ　１４．７，１０．２Ｈｚ）、４．８１　　
（ＬＨ，ｓ）、４゜６８−４．５４　　（３Ｈ，ｍ）、
４．４６　　（ＬＨ，ｍ）。 ４．３８　　（ＬＨ，ｍ）、４．　２２−４ｙ　　１２
．（５Ｈ。 ｍ）、３．９５　　（ＬＨ，ｍ）、３．８４　　（ＬＨ
，ｍ）。 ３．５７　　（ＬＨ，ｍ）、３．４９−３．４０　　（
３Ｈ。 ｍ）　、　　３．．３８　　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．
　３０　　（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ　１３．５，９．２，４
．１Ｈｚ）、２．８５　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　９．２，
３．０Ｈｚ）、２．６２−２．４８　（２Ｈ，ｍ）　、
　　２．　４９　（ＩＨ，ｄｄ、　ＡＢＸ系のＡ、Ｊ　
１６．９，９．６Ｈｚ）、２．３５　　（ＬＨ，ｄｄ、
ＡＢＸ系のＢ、　　Ｊ１６．　８．　２．　８Ｈｚ）　
、　２．　２８　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１２．０，４．６
Ｈｚ）、２．１１（ＬＨ，ｍ）　、　　２．　０６−１
゜４２（１３Ｈ，連続ｍ）、１．４０　　（３Ｈ，ｄ、
Ｊ５．６Ｈｚ）、１．３２−１．２７　　（９Ｈ，ｍ）
、１．２４　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６゜４Ｈｚ）’、１．１
７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ７．ＩＨｚ）。 ［０３３５］質量スペクトル：ＦＡＢ（チオジェタノー
ル／ナトリウム）実測値１０６８、Ｃｓ　ｒ　Ｈａ　ｓ
　Ｎ２０ｔａＰＮａ＋としての計算値１０６７．６゜［
０３３６］実施例１２

【０３３・７】１６−デカルボキシ−１６−メチルアン
ホテリシンＢ（Ｅ１２）、化４５ ［０３３８］

【化４５】 ［０３３９］製造例２９の表題１６−メチル化合物９５
ｍｇ　（０，０８４ｍｍｏ　１）はテトラヒドロフラン
４ｍｌ／水２ｍｌ中でｐ−トルエンスルホン酸ピリジニ
ウム１５０ｍｇ　（０，５９７ｍｍｏ　ｌ）と共に室温
で撹拌した。１４５時間後、トリエチルアミノ７１ｍｇ
　（０，１００ｍ１，０．７１７ｍｍｏｌ）を加え、テ
トラヒドロフランを真空除去した。水性残留物を水１０
０ｍ１で希釈し、沈澱した生成物を濾過により回収し、
水で洗い、乾燥して黄色の粉末を得た。この生成物をジ
メチルスルホキシド２．３ｍｌ／メタノール０．７ｍｌ
に溶解し、ピペリジン１３ｍｇ　（０，０１５ｍ１，０
．１５２ｍｍｏ１）で処理した。２４５時間後、この混
合物をメタノール１ｍｌで希釈し、ジエチルエーテル１
１に加えた。 沈澱した生成物を濾過により回収し、ジエチルエーテル
で洗い、乾燥した。シリカゲルによるフラッシュクロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール１０．　８８
０アンモニア溶液の３：１：１混合物の下相で溶離）で
精製して４表題化合物（Ｅ１２）を黄色の粉末として得
た。 ［０３４０１ＩＲＶｍ、、　　（ＫＢｒ錠’）：３４２
０（幅広）、３０１３，２９６７．２９２８，２８８０
゜１７１７．１６２６，１４５６，１３８４，１３２０
゜１２６９．１１７８，１０６９，１０１２，８７９，
８５２．７９８ｃｒｒｒ　’ ［０３４１１δＨ４００ＭＨ２（Ｄ４−メタノール／　
Ｄ　ｓ−ピリジン１　：　１）　　：　６．　７０−６
．　２Ｓ　（１３Ｈ９連続ｍ）　、　　５．　６１　　
（ＬＨ，ｄｑ、　　Ｊ６．　４および２．０Ｈｚ）、５
．４９　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　１４．６および１０．１Ｈ
ｚ）　、　４．８０　（ＬＨ，ｓ）　、　４．７３−４
．５７　　（２Ｈ，ｍ）、４．４４　　（ＩＨ，ｔ　ｔ
、Ｊ９゜７および２．　８Ｈｚ）　、　４．　２６　（
ＬＨ，ｍ）　、　４．　１３　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ２．８
Ｈｚ）、４．００−３．８１（３Ｈ９連続ｍ）　、　　
３．　５４−３．４０　（３Ｈ，連続ｍ）　、　３．３
６　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ９．５および１．７Ｈｚ）、
２．８８　　（ＬＨ，ｍ）、２．５６　　（ＬＨ，ｍ）
。 ２、４８　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１６．　８および９
．７Ｈｚ。 ＡＢＸ系のＡ）、２゜３９　（ＬＨ，、ｍ）　、　　２
．　３４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１６．８および’２．７Ｈ
ｚ、ＡＢＸ系のＢ）、　２．２４　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ
１２．　１および４４６Ｈｚ）、２．　１０　　（ＩＨ
，ｍ）、２．０５−１．９２（２Ｈ５連続ｍ）　、　　
１．　９０−１．　４５　（ＩＩＨ，連続ｍ）、１．４
３　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ５．７Ｈｚ）、１．３４（３Ｈ，
ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ）、１．２３　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．
４Ｈｚ）、１．１６　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ　７．ＩＨｚ、
）。 １．１５　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ）ｐｐｍ。 ［０３４２］質量スペクトル、ＦＡＢ（チオジェタノー
ル／ナトリウムマトリックス）実測値９１６、Ｃ４７Ｈ
７５０＋５ＮＮａ＋としての計算値９１６．５゜［０３
４５］　ＨＰＬＣ：逆相　ＯＤＳ　５μ　２Ｓ０ｘ４．
６ｍｍカラム：溶離剤　８２％メタノール−１８％ｐＨ
３，５リン酸緩衝液−１ｍ１／分；検出波長３５０ｎｍ
：保持時間　８．２分。 ［０３４６１実施例１３ ［０３４７］１６−デカルボキシ−１６−メチル−１３
−〇−メチルアンホテリシンＢ（Ｅ１３）、化４６［０
３４８１ 【化４６］ ［０３４９］ジメチルスルホキシド１．２ｍｌ／メタノ
ール０．３ｍｌ中で製造例２９の表題化合物４５ｍｇ（
０，０４０ｍｍｏ　１）とピペリジン７ｍｇ　（０，０
０８ｍ　ｌ、　　０．　０８２ｍｍ、ｏ　１）を室温に
て撹拌した。 ２．５時間後、この混合物をメタノール０．５ｍｌで希
釈し、ジエチルエーテル０．５１に加えた。沈澱した生
成物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗い、乾
燥した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール：０．８８０アンモニア
溶液の３：１：１混合物の下相で溶離）で精製して、表
題化合物（Ｅ１３）を黄色の粉末として得た。 ［０３５０１ＩＲＶｍ、、　　（ＫＢｒ錠）：３４２０
（幅広）、３０１４，２９６８，２９３０，２８８０゜
１７１７．１６３３，１４５６，１３８４，１３１２゜
１１７６．１１２７，１０６６．１０１１，９８６，８
８３．８５２ｃｒｒｒ　’。 ［０３５１］　δＨ４００ＭＨ２（Ｄ４−メタノール／
　Ｄ　ｓ−ピリジン１　：　１）　　：　６．　６０−
６．　２Ｓ　（１２Ｈ９連続ｍ）　、　　６．　０９　
（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１４．　８および７．７Ｈｚ）
　、　５．５８　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ　１４．５および
９．　７Ｈｚ）　、　　５．　５３　（ＬＨ，ｍ）　、
　４．　７９（ＬＨ，Ｓ）　、　　４．、　７２　　（
ＬＨ，ｍ）　、　　４．　４７　　（１Ｈ，ｔｔ、　　
Ｊ９．３および３．２Ｈｚ）　、　４．　１”８　（Ｌ
Ｈ，ｍ）、４．１３　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ３．０Ｈｚ）、
３゜９８　（ＬＨ，ｍ）　、　　３．　８６−３．　７
０　（３Ｈ，連続ｍ）　、　　３．　５５−３．４０　
（４Ｈ，連続ｍ）　、　　３．　２Ｓ（３Ｈ，ｓ）　、
　　２．８２　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ９．　２および３
．０Ｈｚ）、２．５６　　（ＬＨ，ｍ）、２．５２　　
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ１６．２および９．１Ｈｚ、ＡＢＸ系
のＡ）　、　　２．４０　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１６
．　５および３．３Ｈｚ、ＡＢＸ系のＢ）　、　　２．
　３６　（ＩＨ，ｍ）　、　　２．　２１　　（ＬＨ，
ｍ）　、　　２．　１３−１．　９１　　（５Ｈ，連続
ｍ）　、　　１．　８５−１．　５０　（９Ｈ，連続ｍ
）　、　　１．４４（３Ｈ，ｄ、Ｊ５．７Ｈｚ）、１．
３５　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ）、１．２４　　（
３Ｈ，ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ）。 １、　１７　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ６．　３Ｈｚ）、　
　１．　１５　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ７．ＩＨｚ）ｐｐｍ。 ［０３５２］質量スペクトル：ＦＡＢ（チオジェタノー
ル／ナトリウムマトリックス）実測値９３０、Ｃ４５Ｈ
７７０１ｓ　ＮＮａ＋としての計算値９３０．５゜［０
３５３］　ＨＰＬＣ：逆相　ＯＤＳ　　５μ　２Ｓ０Ｘ
４．６ｍｍカラム；溶離剤　８２％メタノール−１８％
ｐＨ３，５リン酸緩衝液−１ｍ１／分；検出波長３５０
ｎｍ；保持時間　５．８分。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（ I ）、化１： 【化１】 （すべて同一内容の化学式である。） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） ［式中、Ｒ＿１は基−ＣＨ＿２−Ｘであり、ここでＸは
   水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ＿３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＿
   ５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ＿５、−ＳＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ
   ＿５、−ＮＨＣＯＮＨＲ＿５または−ＮＲ＿６Ｒ＿７で
   あり、Ｒ＿５は水素、場合により置換されたＣ＿１＿−
   ＿８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ
   ＿１＿−＿４アルキルまたはヘテロアリールＣ＿１＿−
   ＿４アルキルであり（ここでそれぞれの基中の芳香族部
   分は場合により置換されていてもよい）、ただしＸが−
   Ｓ（Ｏ）ｎＲ＿５であるとき、Ｒ＿５は水素でなく、Ｒ
   ＿６およびＲ＿７は独立に水素またはＣ＿１＿−＿６ア
   ルキルであるか、あるいはＲ＿６とＲ＿７の一方は水素
   で、他方はホルミル、Ｃ＿２＿−＿８アルカノイル、ジ
   アルコキシホスホリル、アロイル、ヘテロアロイル、ア
   リールＣ＿１＿−＿４アルカノイル、ヘテロアリールＣ
   ＿１＿−＿４アルカノイル、Ｃ＿１＿−＿８アルキルス
   ルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホ
   ニル、アリールＣ＿１＿−＿４アルキルスルホニルまた
   はヘテロアリールＣ＿１＿−＿４アルキルスルホニルで
   あり（ここでＲ＿６またはＲ＿７中の芳香族部分は場合
   により置換されていてもよい）、そしてｎは０、１また
   は２である；Ｒ＿２はヒドロキシまたは場合により置換
   されたＣ＿１＿−＿８アルコキシである；Ｒ＿３はアミ
   ノ基またはその誘導体である；そして各Ｒ＿４は水素で
   ある］で表される化合物またはその薬学的に許容しうる
   塩。
2. 【請求項２】Ｒ＿２はヒドロキシまたはメトキシである
   請求項１の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ＿１は−ＣＨ＿２Ｎ＿３、−ＣＨ＿２Ｎ
   Ｈ＿２、−ＣＨ＿２Ｓ−フェニル、−ＣＨ＿２Ｉ、−Ｃ
   Ｈ＿２ＣＮ、−ＣＨ＿２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＿３、−ＣＨ＿
   ２ＮＨＣＯＣＨ＿３、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ＿５（ここでＲ＿
   ５は４−メチルフェニルであり、ｎは２である）、−Ｃ
   Ｈ＿２ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）＿２およびＣＨ＿３より
   成る群から選ばれる請求項１または２の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ＿３はアミノである請求項１〜３のいず
   れか１項の化合物。
5. 【請求項５】１６−アジドメチル−１６−デカルボキシ
   アンホテリシンＢ、１６−アジドメチル−１６−デカル
   ボキシ−１３−Ｏ−メチルアンホテリシンＢ、１６−ア
   ミノメチル−１６−デカルボキシ−１３−Ｏ−メチルア
   ミノメチルＢ、１６−デカルボキシ−１６−フェニルチ
   オメチルアンホテリシンＢ、１６−デカルボキシ−１６
   −ヨードメチルアンホテリシンＢ、１６−シアノメチル
   −１６−デカルボキシ−１３−Ｏ−メチルアンホテリシ
   ンＢ、１６−シアノメチル−１６−デカルボキシアンホ
   テリシンＢ、１６−アセトキシメチル−１６−デカルボ
   キシアンホテリシンＢ、１６−アセトアミドメチル−１
   ６−デカルボキシアンホテリシンＢ、１６−デカルボキ
   シ−１６−（ｐ−トルエンスルホンアミドメチル）アン
   ホテリシンＢ、１６−デカルボキシ−１６−（ジエトキ
   シホスホルアミド）メチルアンホテリシンＢ、１６−デ
   カルボキシ−１６−メチルアンホテリシンＢ、または１
   ６−デカルボキシ−１６−メチル−１３−Ｏ−メチルア
   ンホテリシンＢ。
6. 【請求項６】式（ I ）の化合物の製造方法であって、
   式（II）、化２： 【化２】 （すべて同一内容の化学式である。） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿１′は基−ＣＨ＿２−Ｌであり、ここでＬ
   は離脱基（またはＸの前駆体）である；Ｒ＿２′は場合
   により置換されたＣ＿１＿−＿８アルコキシでＲ＿２″
   は水素であるか、あるいはＲ＿２′とＲ＿２″は一緒に
   なって結合を形成する；Ｒ＿３′は保護アミノ基である
   ；そして各Ｒ＿４′は水素またはシリル保護基である］
   の化合物を、基Ｘ′を与える試薬（ここでＸ′は請求項
   １で定義した通りのＸまたはそれに転換しうる基である
   ）と反応させ；その後、場合によりまたは必要に応じて
   、適当な順序で、Ｘ′をＸに転換し、Ｒ＿２″が水素で
   あるときＲ＿２′をＲ＿２に転換し、またはＲ＿２′と
   Ｒ＿２″が一緒になって結合を形成するときＲ＿２′を
   Ｒ＿２にそしてＲ＿２″を水素に転換し、Ｒ＿３′をＲ
   ＿３アミノ基に転換し、アミノ基誘導体を形成し、Ｒ＿
   ４′シリル保護基を除去し、Ｒ＿１を相互転換し、Ｒ＿
   ２を相互転換し、そして薬学的に許容しうる塩を形成す
   ることから成る方法。
7. 【請求項７】請求項１で定義した式（ I ）の化合物ま
   たはその薬学的に許容しうる塩を製剤学的に許容しうる
   希釈剤または担体と共に含有してなる薬剤組成物。
8. 【請求項８】活性治療物質として使用するための請求項
   １で定義した式（ I ）の化合物またはその薬学的に許
   容しうる塩。
9. 【請求項９】真菌感染症の治療に使用するための請求項
   １で定義した式（ I ）の化合物またはその薬学的に許
   容しうる塩。
10. 【請求項１０】ヒトを含む動物における真菌感染症の治
    療用医薬を製造するための請求項１で定義した式（ I
    ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。