JPH04211080A - 新規ジヒドロピリジン誘導体、その製法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】この発明は、新規１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体、その製造方法および血流に影響を与
えるための用途に関するものである。すなわち、この発
明は、新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造
方法および医薬組成物における使用、特に血圧を調節し
血流に作用する医薬としての使用に関するものである。 ［０００２］

【従来の技術】ある種の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体は、冠動脈および抗高血圧作用剤として興味ある薬理
学的性質を有する。これらは血管拡張作用を有し、血管
系の種々の領域で血流の増加を起す。ボセルトおよびフ
ァーチル、ナラ−ルビラセンシャツテン（Ｎａｔｕｒｗ
ｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ）　５８巻（１９７１年）
５７８頁参照。他方、このような１，４−ジヒドロピリ
ジン類の構造修飾により血管収縮および抗低血圧剤であ
る化合物が得られる。 西独公開Ａ２７５２８２０号参照。より強く、より持続
性で、望ましくない副作用をもたない新規１，４−ジヒ
ドロピリジン類、およびこの種の化合物の治療用途の探
求は、継続している。化学構造の修飾はジヒドロピリジ
ン系の物理化学的性質の変化をもたらすと共に、効果の
持続性および選択性のような性質をも修飾する。狭心症
または不整脈にかかり血流に変化のある多数の患者が、
利尿剤および／またはベータブロッカ−による処置で成
功している。しかし、これらの薬剤は、血行動態の障害
すなわち末梢血管の抵抗を完全に正し得ないという欠点
がある。これに対し、現在開発されている１、４−ジヒ
ドロピリジン誘導体は強力な血管拡張剤として末梢血管
の抵抗を減少させ得るものである。 ［０００３］　これらの薬剤の血圧低下による利益を打
消す反応、すなわち心拍増加による狭心症を回避する必
要性が、なお残っている。それ故、強力な医薬としての
化合物は高レベルの心臓抑制を回避すべきであり、負の
変力作用をインビトロまたはインビボで確認する必要が
ある。種々の著者が、血管選択性が心臓選択性より大き
なことおよび副作用が比較的低いことに基づいて高血圧
の処置用医薬用途の向上を求めている。高面しょうレニ
ン濃度の若年性高血圧患者に対するそれらの効果は限ら
れており、それらはしばしば頭痛、水腫、頻脈反応およ
び心臓抑制の発生をもたらす。ルイス、　「カルシウム
拮抗剤の副作用」、ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）　２５巻
（１９８３年）１９６−２２２頁参照。さらに、高血圧
の長期治療は、特に高年者において、服薬順守の低下、
および、現在得られる医薬の多回日用量による悪化状態
が伴なう。 ［０００４］１．たがって、血管選択性が心臓選択性よ
り大きく、効果の持続が長く、１日１回の治療適用が可
能な新規化合物の提供が、この発明の目的である。それ
故、この発明は請求項１および２記載の新規１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体に関するものである。この発明の
化合物は、強力かつ長期の血管拡張作用を有し、心臓選
：択性より高い血管選択性を有し、副作用をほとんど示
さない。実施例５３の化合物は血管収縮作用を有する。 式（Ｉ）の化合物に於いて、飽和の分枝しないかまたは
分枝したＣ１−０８アルキルとして定義されたＲ２の具
体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチルおよび第３級ブチルを含む。さらに、Ｒ２
は式：Ｗ−０−Ｚ　＜ここで、Ｗはメチレン、エチレン
、プロピレンのような分枝しないＣＩ　　Ｃ３アルキレ
ン、Ｚは分枝しないＣ１−Ｃ５アルキル、例えばメチル
、エチルまたはプロピルである）で示される基でありう
る。 （０００５］　この発明の化合物は、それ自体既知の方
法により、例えば下記反応により製造することができる
。 イ）一般式（ＩＩ）

【化７】 （…） ［式中、Ｒ１およびｎは請求項１と同じ意味］で示され
る化合物と、一般式（ＩＩＩ）Ｒ”−Ｃ（ＮＨ２）　＝
ＣＨＣ００Ｒ２（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２およびＲ３は請
求項１と同じ意味］で示される化合物を反応させて、一
般式（Ｉ）の化合物を生成させるか、口）一般式（■■
）

【化８】 （ＩＶ） ［式中、ｎは前記の意味］ で示される化合物を、一般式（Ｖ）

【化９】 （Ｖ） ］［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記の意味］で示さ
れる化合物を反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を生成
させるか、ハ）一般式（ＶＩ） Ｒ２ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ２（ＶＩ） ［式中、Ｒ２およびＲ３は前記の意味］で示される化合
物を、一般式（■■）［式中、ｎは前記の意味］および
一般式（ＶＩＩ）

【化１０】 （■） ［式中、Ｒ１は前記の意味］ で示される化合物を反応させて、一般式（Ｉ）の化合物
を生成させるか、二）一般式（ＶＩＩＩ）

【化１１】 （■） ［式中、ｎは前記の意味］ で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）　　［式中、Ｒ
２およびＲ３は前記の意味］で示される化合物および一
般式（ＶＩＩ）　　［式中、Ｒ１は前記の意味］で示さ
れる化合物を反応させて、それ自体既知の様式で一般式
（Ｉ）の化合物を生成させるか、ホ）一般式（ＶＩ）　
　［式中、Ｒ２およびＲ３は前記の意味］で示される化
合物と、一般式（ＶＩＩＩ）［式中、ｎは前記の意味］
で示される化合物および一般式（■■Ｉ）　　［式中、
Ｒ１は前記の意味］で示される化合物をアンモニアの存
在下に反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を生成させ。 ［０００６］　この発明はまた、化合物の製造上の別個
の段階、例えば上記製造方法の１段階で得られた中間体
から出発する段階、および上記中間体を生成する段階に
関するものである。さらに、この発明は中間体および最
終物の塩にも関するものである。ジアステレオアイソマ
ーまたはエナンチオマー混合物が得られる場合、これら
自体既知の方法、例えば分別結晶化および／またはクロ
マトグラフィーにより、または不整試薬により、または
微生物を使用して分離することができる。出発原料は既
知であるか、または新規の場合それ自体既知の方法によ
り製造することができる。 ［０００７］　この発明の化合物は、経口または直腸内
投与用医薬組成物として製剤することができる。これは
、式（Ｉ）の化合物を生理学的に許容される担体、不活
性な賦形剤および添加剤として配合して得られる。した
がって、請求項４−６の医薬組成物もまたこの発明の対
象である。適当な製剤の例としては、錠剤、被覆剤、カ
プセルおよび廃剤並びにシロップ剤、ジュースのような
液体が含まれる。有効成分の量は通常製剤の０．　１−
９９重量％、好ましくは２０−５０重量％（経口投与製
剤の場合）である。有効成分の日用景は投与方法により
異なる。一般に、１日５０−１００ｍｇが経口投与され
る。 以下に示す実施例はこの発明を説明するものであり、限
定するものではない。化合物の薬理活性に関する試験は
実施例の後に示す。 ［０００８］

【実施例１］　２．　６−シメチルー５−メトキシカル
ボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，２−ベ
ンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキ
シド］−エチルエステル１５ｇ　（０，０５Ｍ）のアセ
チル酢酸−２−ＩＮ−（１，２−ベンズイソチアゾイル
−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエ
ステル、５．　５５ｇ　（０，０５Ｍ）の３−アミノク
ロトン酸メチルエステル及び７．　２８ｇ　（０，０５
Ｍ）のニトロベンズアルデヒドの混合物を５０ｍ１の絶
対エタノール中、環流、撹拌下、１０時間過熱する。得
られる溶液を室温に冷却し、融点１７９−１８２℃を有
する黄色固体を得る（エタノールから再結晶）。収率は
６７％である。 ［０００９］ 【実施例２］　２．　６−シメチルー５−エトキシカル
ボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，２−ベ
ンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキ
シド）］−エチルエステル１５ｇ　（０，０５Ｍ）のア
セチル酢酸−２−［Ｎ−（Ｌ　　２−ベンズイソチアゾ
リル）３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチ
ルエステル、６．　２２ｇ　（０，０５Ｍ）の３−アミ
ノクロトン酸エチルエステル及び７．　２８ｇ　（０，
０５Ｍ）の３ニトロベンズアルデヒドの混合物を、５０
ｍ１の絶対エタノール中、環流、撹拌下、１０時間加熱
する。減圧下、蒸留により４０ｍ１の溶媒を除去し、８
９−９１℃の融点を有する黄色固体を得る。収率８７％
。 ［００１０１ 【実施例３］　２．　６−シメチルー５−イソプロポキ
シカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（Ｌ　
２ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジ
オキシド）］−エチルエステルＡ）２−（３−ニトロベ
ンジリデン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベ
ンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキ
シド）］−エチルエステル５００ｇ　（１，６１Ｍ）の
アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾ
リル３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチル
エステル、２４２．７２ｇ　（１，６１Ｍ）の３−二ト
ロベンズアルデヒド、７．３ｍｌのピペリジン及び１９
．５ｍｌの氷酢酸の混合物を、１．５リツトルの無水イ
ソプロパツール中の４０℃で撹拌しながら１時間、次い
で室温で１６時間、最後に０℃で２時間保つ。この後、
得られる懸濁液を一夜−１０℃まで冷却して１４５−１
４７℃の融点を有する黄色固体を得る（酢酸エチルから
再結晶）。収率８５％。Ｂ）　２．　６−シメチルー５
−イソプロポキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）１゜４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−
［Ｎ１．２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１゜１−ジオキシド）］−エチルエステル１５ｇ　（０
，０３Ｍ）の２−（３−ニトロベンジリデン）−アセチ
ル酢酸２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３
（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステ
ル及び４．　８５ｇ　（０，０３Ｍ）の３−アミノクロ
トン酸イソプロピルエステルの混合物を３５ｍ１の絶対
エタノール中、環流、撹拌下、１０時間加熱する。この
後、得られる溶液を０℃に冷却して溶液をデカントする
。これにより得られる生成物を１０ｍ１の沸騰酢酸エチ
ルに溶解し、次いで凝固が完結するまで撹拌子室温に保
つことにより、１２１−１２３℃の融点を有するプリズ
ム形の結晶状黄色固体を得る（メタノールから再結晶）
。収率７０％。 ［００１１１ 【実施例４］　２．　６−シメチルー５−エトキシカル
ボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸−Ｎ−（Ｌ　　２−ベンズ
イソチアゾリル−３−（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシ
ド）メチルエステル１５ｇ　（０，０５Ｍ）のアセチル
酢酸Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）
オン−１，１−ジオキシド）−メチルエステル、０．５
２ｇ　（０，０５Ｍ）の３−アミノ、クロトン酸エチル
エステル及び７．６２ｇ　（０，０５Ｍ）の３−二トロ
ベンズアルデヒドの混合物を、５０ｍ１の絶対エタノー
ル中、環流・撹拌下に８時間加熱する。反応混合物を一
１０℃まで１２時間で冷却し、続いて室温で撹拌して１
８６−１８８℃の融点を有する黄色固体を得る（エタノ
ールから再結晶）。収率４０％。 ［００１２］ 【実施例５】２６−シメチルー５−メトキシカルボニル
４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾ
リル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）−メチル
エステル５０ｇ　（０，３３Ｍ）の２−二トロベンズア
ルデヒド、９８．３６ｇ　（０，３３Ｍ）のアセチル酢
酸Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オ
ン１．１−ジオキシド）−メチルエステル、１．５ｍｌ
のピペリジン及び４ｍｌの氷酢酸の混合物を６２０ｍ１
の無水イソプロパツール中、はげしく撹拌しなから５０
℃で１０時間保つ。この後、得られる懸濁液を一夜−１
０℃に冷却して１４０−１４１℃の融点を有する黄色固
体を得る（酢酸エチルから再結晶）。収率６５％。Ｂ）
２゜６−シメチルー５−メトキシカルボニル−４−（２
−ニドフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（
２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）−メチルエステル１
５８（０，０３Ｍ）の２−（２−ニトロベンジリデン）
アセチル酢酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル３
　（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）−メチルエステ
ル（上記上節に記載のようにして得られる）、４．９１
ｇ　（０，０３Ｍ）の３−アミノクロトン酸メチルエス
テルの混合物を４０ｍ１の絶対エタノール中、環流・撹
拌下に１０時間加熱する。この後、溶媒を減圧下、蒸留
により除去し、残査を２０ｍ１の沸騰酢酸エチルに溶か
し、ゆっくりと冷やして２４２−２４４℃の融点を有す
る黄色固体を得る（酢酸エチルてら再結晶）。収率７５
％。

【００１３】

【実施例６］　２．　６−シメチルー５−（２−メトキ
シエトキシカルボニル）−４−（２−二トロフェニル）
１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−Ｎ（１，
２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．１−ジ
オキシド）−メチルエステル１５ｇ　（０，０３Ｍ）の
２−（２−ニトロベンジリデン）−アセチル酢酸−Ｎ−
（１，２−ベンズイソチアゾリル）−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）−メチルエステル（実施例５に記
載したようにして得られる）及び５．　５５ｇ（０，０
３Ｍ）の３−アミノクロトン酸−２−メトキシエチルエ
ステルの混合物を、４０ｍ１の絶対エタノール中、環流
・撹拌下、１０時間加熱する。この後、反応混合物をゆ
っくりと室温に冷却して１８０−１８２℃の融点を有す
る黄色固体を得る（酢酸エチルから再結晶）。 収率６７％。 ［００１４］ 【実施例７］　２．　６−シメチルー５−（２−メトキ
シエトキシカルボニル）−４−（３−ニトロフェニル）
１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−Ｎ（１，
２−ベンズイソチアゾリル−３−（２Ｈ）オン１．１−
ジオキシド）−メチルエステル１５ｇ　（０，０５Ｍ）
のアセチル酢酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル
−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）−メチルエス
テル、８．　０３ｇ　（０，０５Ｍ）の３−アミノクロ
トン酸−２−メトキシエトキシエステル及び７．６２ｇ
　（０，０５Ｍ）の３−二トロベンズアルデヒドの混合
物を、５０ｍ１のイソプロパツール中、環流・撹拌下、
１０時間加熱する。この後、反応混合物を室温まで冷却
し、１６４−１６５℃の融点を有する黄色固体を得る（
酢酸エチルから再結晶）。収率７６％。 ［００１５］ 【実施例８］　４−　（２，３−ジクロロフェニル）−
２゜６−シメチルー５−メトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，
１ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジ
オキシド）］−エチルエステル１５ｇ　（０，０５Ｍ）
のアセチル酢酸−２−［Ｎ−１，２−ベンズイソチアゾ
リル３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチル
エステル、５．　５５ｇ　（０，０５Ｍ）の３−アミノ
クロトン酸メチルエステル及び８．４３ｇ　（０，０５
Ｍ）の２．３−ジクロロベンズアルデヒドの混合物を、
５０ｍ１の絶対エタノール中、環流・撹拌下、１０時間
加熱する。この後、混合物を０℃に冷却してこの温度で
５時間撹拌しながら保ち、１７２−１７５℃の融点を有
する黄色固体を得る（エタノールから再結晶）。収率６
６％。 ［００１６］ 【実施例９］　２．　６−シメチルー５−（２−メトキ
シエトキシカルボニル）−４−（３−ニトロフェニル）
１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ
（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．
１−ジオキシド）］−エチルエステル１５ｇ（０゜０３
Ｍ）の２−（３−ニトロベンジリデン）−アセチル酢酸
−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２
Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステル（
実施例３に記載したようにして得られる）及び５゜３７
ｇ　（０，０３Ｍ）の３−アミノクロトン酸−２−メト
キシエチルエステルの混合物を、４０ｍ１の絶対エタノ
ール中、環流・撹拌下、１０時間加熱する。この後、反
応混合物を一１０℃に冷却し、溶媒をデカントして油を
形成する残渣を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの１：１混
合物２００ｍ１で加熱処理し、次いで生成物の凝固が完
結するまで室温で撹拌しながら保ち、１２６−１２８℃
の融点を有する黄色固体を得る。融点５１％。 ［００１７］ 【実施例１０１２．６−シメチルー５−メトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソ
チアゾリル−３−（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）
メチルエステル１５ｇ　（０，０５Ｍ）のアセチル酢酸
Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン
−１，１−ジオキシド）メチルエステル、５．８１ｇ（
０，０５Ｍ）の３−アミノクロトン酸メチルエステル及
び７．６２ｇ　（０，０５Ｍ）の３−ニトロベンズアル
デヒドの混合物、５０ｍ１の絶対エタノール中、環流・
撹拌下に１０時間加熱する。この後、反応混合物を室温
で４時間撹拌し、次いで得られる固体を濾去して濾液を
１／３の容積まで濃縮して１８７−１８８℃の融点を有
する黄色固体を得る（エタノールから再結晶）。収率４
３％。 ［００１８］ 【実施例１１】４−　（２，３−ジクロロフェニル）−
２゜６−シメチルー５−（２−メトキシエトキシカルボ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−
Ｎ（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１
．１−ジオキシド）メチルエステル１５ｇ（０，０５Ｍ
）のアセチル酢酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリ
ル−３（２Ｈ）オン１．１−ジオキシド）−メチルエス
テル、８．　０３ｇ　（０，０５Ｍ）の３−アミノクロ
トン酸−２−メトキシエチルエステル及び８．８３ｇ（
０，０５Ｍ）の２，３−ジクロロベンズアルデヒドの混
合物を、５０ｍ１の絶対エタノール中、環流・撹拌下、
１０時間加熱する。その後、反応混合物を一１０℃に冷
却し、上清液をデカントして油を形成する残渣を１５ｍ
１の沸騰酢酸エチルに溶解する。最後に溶液を生成物の
凝固が完結するまで室温で撹拌し、１６６−１６７℃の
融点を有する黄色固体を得る（酢酸エチルから再結晶）
。収率６８％。 ［００１９］

【実施例１２］　２．　６−シメチルー５−イソプロポ
キシカルボニル−４−（２−ニトロフェニル）　−４−
（２ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−
３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）−メチルエステ
ル１５ｇ　（０，０３Ｍ）の２−（２−ニトロベンジリ
デン）−アセチル酢酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチア
ゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）−メチ
ルエステル（実施例５に記載したようにしてえられる）
及び４．　９９ｇ　（０，０３Ｍ）の３−アミノクロト
ン酸イソプロピルエステルの混合物を４０ｍ１の絶対エ
タノール中、環流・撹拌下、１０時間加熱する。この後
、反応混合物をゆるやかに室温まで冷却して１７６−１
７８℃の融点を有する黄色固体を得る（エタノールから
再結晶）。収率７９％。 ［００２０１ 【実施例１３］　４−（２，３−ジクロロフェニル）２
．６−シメチルー５−メトキシカルボニル−１，４ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸−Ｎ−（１，２−ベンズ
イソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド
）−メチルエステル１５ｇ　（０，０５Ｍ）のアセチル
酢酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ
）オン−１，１−ジオキシド）−メチルエステル、５、
　８１ｇ　（０，０５Ｍ）の３−アミノクロトン酸メチ
ルエステルおよび８．　８３ｇ　（０，０５Ｍ）の２，
３ジクロロベンズアルデヒドの混合物を５０ｍ１の無水
エタノール中、還流、撹拌下に１２時間加熱する。この
後、反応混合物を一１０℃に冷却し、上澄液をデカント
して残渣を１０ｍ１の沸騰メタノールに溶解する。最後
に得られた溶液を生成物の同化が完結するまで室温で撹
拌し、２０４〜２０６℃の融点を有する固体を得、これ
は当モルのエタノールで結晶化し、エタノールから再結
晶する。収率７０％ ［００２１］ 【実施例１４］　２．　６−シメチルー５−（２−メト
キシエトキシカルボニル）−４−（２−トリフルオロメ
チルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸−２−［Ｎ−（Ｌ　　２−ベンゾイソチアゾリル
−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエ
ステルＡ）２−　（２−トリフルオロメチルベンジリデ
ン）アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチ
アゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−
エチルエステル５０ｍ１　　（６６ｇ；０．３８Ｍ）の
２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、　（１１８
ｇ；０．３８Ｍ）のアセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２
−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジ
オキシド）］−エチルエステル、１．７ｍｌのピペリジ
ンおよび４．６ｍｌの氷酢酸の混合物を３５５ｍ１の無
水イソプロパツール中、撹拌しながら４０℃で１時間、
次いで室温で１６時間、最後に０℃で２時間保つ。その
後、得られる懸濁液を一夜−１０℃に冷却して１３５〜
１３７℃の融点を有する黄色固体を得る（エタノールか
ら再結晶）。収率８７％。Ｂ）　２．　６−シメチルー
５−（２メトキシエトキシカルボニル）−４−（２−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３カルボン酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチ
アゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−
エチルエステル１５ｇ　（０，０３Ｍ）の２−（２−ト
リフルオロメチルベンジリデン）−アセチル酢酸−２−
［Ｎ（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン
１．１−ジオキシド）］−エチルエステルおよび５．２
７ｇ　（０，０３Ｍ）の３−アミノクロトン酸−２−メ
トキシエチルエステルの混合物を３５ｍ１の無水エタノ
ール中、還流、撹拌下に２４時間加熱する。この後、反
応混合物を０℃に冷却して、１４０〜１４２℃の融点を
有する黄色固体を得る（エタノールから再結晶）。収率
８１％。 ［００２２］ 【実施例１５］　４−　（２，３−ジクロロフェニル）
２．６−シメチルー５−エトキシカルボニル−１，４ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１゜２
−ベンゾイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１ジオ
キシド）］−エチルエステルＡ）　２−　（２，３−ジ
クロロベンジリデン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ（１，
２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．１−ジ
オキシド）］−エチルエステル５０ｇ（０゜２９Ｍ）の
２，３−ジクロロベンズアルデヒド、８８゜９４ｇ　（
０，２９Ｍ）のアセチル酢酸−２−［Ｎ（１，２−ベン
ズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．１−ジオキシド
）］−エチルエステル、１．３ｍｌのピペリジンおよび
３．５ｍｌの氷酢酸の混合物を２７０ｍ１の無水イソプ
ロパツール中、撹拌しながら４０℃で１時間、次いで室
温で１６時間、最後に０℃で２時間保つ。この後、得ら
れる懸濁液を一夜−１０℃に冷却して、１１４〜１１６
℃の融点を有する黄色固体を得る。 収率９５％。Ｂ）　４−　（２，３−ジクロロフェニル
）２．６−シメチルー５−エトキシカルボニル−１，４
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（Ｌ２
−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１ジオ
キシド）］−エチルエステル１５ｇ　（０，０３Ｍ）の
２−　（２，３−ジクロロベンジリデン）−アセチル酢
酸−２−ＩＮ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（
２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステル
および４．　１４ｇ　（０，０３Ｍ）の３−アミノクロ
トン酸エチルエステルの混合物を３５ｍ１の無水エタノ
ール中、還流、撹拌下に２４時間加熱する。この後、反
応混合物をゆっくりと室温に冷却して１７７〜１７８℃
の融点を有する淡黄色固体を得る（エタノールから再結
晶）。収率７９％。 ［００２３］ 【実施例１６］　４−　（２，３−ジクロロフェニル）
２．６−シメチルー５−イソプロポキシカルボニル１．
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ（１
，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．１−
ジオキシド）］−エチルエステル７、　９ｇ　（００２
Ｍ）の２−　（２，３−ジクロロベンジリデン）−アセ
チル酢酸−２−［Ｎ−（Ｌ　　２−ベンズイソチアゾリ
ル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチル
エステル（実施例１５の記載に従って得られるもの）お
よび２．４２ｇ　（０，０２Ｍ）の３−アミノクロトン
酸イソプロピルエステルの混合物を２０ｍ１の無水エタ
ノール中、還流、撹拌下に２０分間加熱する。この後、
反応混合物を室温に冷却して、１９４〜１９５℃の融点
を有する黄色固体を得る（エタノールから再結晶）。収
率７９％。 ［００２４］ 【実施例１７］　２．　６−シメチルー５−エトキシカ
ルボニル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−
１゜４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ
（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．
１−ジオキシド）］−エチルエステル１５ｇ（０゜０３
Ｍ）の２−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）−
アセチル酢酸−２−［Ｎ−（Ｌ　　２−ベンズイソチア
ゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］エチ
ルエステル（実施例１４の記載に従って得られるもの）
および４．　１４ｇ　（０，０３Ｍ）の３−アミノクロ
トン酸エチルエステルの混合物を７０ｍ１の無水イソプ
ロパツール中、還流、撹拌下に２０時間加熱する。この
後、反応混合物を一１０℃に冷却し、上澄液をデカント
して、油を形成する残渣を沸騰酢酸エチルに溶解する。 最後に得られる溶液を生成物の固化が終了するまで室温
で撹拌して、１４７〜１４８℃の融点を有する淡黄色固
体を得る（エタノールから再結晶）。収率７６％。 ［００２５］ 【実施例１８］　２．　６−シメチルー５−イソプロポ
キシカルボニル−４−（２−トリフルオロメチルフェニ
ル）１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−［Ｎ
（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．
１−ジオキシド）］−エチルエステル１５ｇ（０゜０３
Ｍ）の２−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）ア
セチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリ
ル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］エチルエ
ステル（実施例１４と同様にして得た）および４．６ｇ
　（０，０３Ｍ）の３−アミノクロトン酸イソプロピル
エステルの混合物を還流温度に加熱し、３５ｍ１の無水
エタノール中にて２０時間撹拌した。その後、減圧下溶
媒１５ｍ１を留去し、得られた溶液を一夜−１０℃に冷
却し、融点１４６−１４７℃の白色固体（酢酸エチルか
ら再結晶）を得た。収率は７７％である。 ［００２６］ 【実施例１９］　２−（２−クロロフェニル）−２，６
ジメチルー５−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，２−ベン
ズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシ
ド）］−エチルエステルＡ）２−（２−クロロベンジリ
デン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイ
ソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）
］−エチルエステル）６０ｍｌ　　（７４，８８ｇ；０
．５３Ｍ）の２−クロロベンズアルデヒド、１６５゜８
３ｇ　（０，５３Ｍ）のアセチル酢酸−２−［Ｎ（１，
２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．１−ジ
オキシド）］−エチルエステル、２．４ｍｌのピペリジ
ンおよび６．４ｍｌの氷酢酸の混合物を５０Ｏｍｌの無
水イソプロピルアルコール中で４０℃にて１時間、つい
で室温にて１６時間、最後に０℃にて２時間撹拌した。 その後、得られた懸濁液を一夜−１０℃にて冷却し、融
点１６３−１６５℃の薄黄色固体を得た。収率は９２％
である。Ｂ）４−　（２−クロロフェニル）２．６−シ
メチルー５−エトキシカルボニル−１，４ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸−２−ＩＮ−（１゜２−ベンズイ
ソチアゾリル−３−（２Ｈ）オン−１，１ジオキシド）
］−エチルエステル１５ｇ　（０，０３Ｍ）の２−（２
−クロロベンジリデン）−アセチル酢酸２−［Ｎ−（１
，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１
−ジオキシド）］−エチルエステルおよび４．４７ｇ　
（０，０３Ｍ）の３−アミノクロトン酸エチルエステル
の混合物を還流温度に加熱し、３５ｍ１の無水イソプロ
パツール中にて２４時間撹拌した。ついで、反応混合物
を室温に冷却し、融点１６８−１７０℃の黄色固体（エ
タノールから再結晶）を得た。収率は６５％である。 ［００２７］ 【実施例２０】２．６−シメチルー５−メトキシカルボ
ニル−４−２−（トリフルオロメチルフェニル）−１゜
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ（１
，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．１−
ジオキシド）］−エチルエステル１５ｇ（０゜０３Ｍ）
の２−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）−アセ
チル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル
−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］エチルエス
テル（実施例１４と同様にして得た）および３．　６９
ｇ　（０，０３Ｍ）のアミノクロトン酸メチルエステル
の混合物を還流温度に加熱し、３５ｍ１の無水エタノー
ル中にて２０時間撹拌した。ついで、反応混合物をゆっ
くり室温に冷却し、融点１９５−１９７℃の黄色固体（
エタノールから再結晶）を得た。収率は７８％である。 ［００２８］

【実施例２１１４−　（２−クロロフェニル）−２，６
ジメチルー５−（２−メトキシエトキシカルボニル）１
．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ（
１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン１．
１−ジオキシド）］−エチルエステル２−（２クロロベ
ンジリデン）−アセチル−酢酸−２−［Ｎ（１，２−ベ
ンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン１．１−ジオキ
シド）］−エチルエステル（実施例１９と同様にして得
た）および５．　５ｇ　（０，０３Ｍ）の３アミノクロ
トン酸−２−メトキシエチルエステルを還流温度に加熱
し、４０ｍ１の無水エタノール中にて２４時間撹拌した
。ついで、溶媒を減圧上留去し、得られた残査を１０ｍ
１ノ熱酢酸エチルに溶解した。最後に、得られた溶液を
生成物が完全に固体になるまで、室温にて撹拌し、融点
１２８−１３０℃の黄色かかった固体を得た（エタノー
ルから再結晶）。収率は６０％である。 ［００２９］ ［実施例２２］　４−　（２，３−ジクロロフェニル）
２．６−シメチルー５−（２−メトキシエトキシカルボ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２
−　［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ
）オン−１，１−ジオキシド）］エチルエステル１０ｇ
　（０，０２Ｍ）の２−　（２，３−ジクロロベンジリ
デン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（Ｌ　　２−ベンズ
イソチアゾリル−）　−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオ
キシド）］−エチルエステル（実施例１５と同様にして
得た）および３．４ｇ　（０，０２Ｍ）の３−アミノク
ロトン酸−２−メトキシエチルエステルの混合物を還流
温度に加熱し、２５ｍ１の無水エタノール中で２０時間
撹拌した。ついで、反応混合物を一１０℃に冷却し、上
清液を傾斜し、残査を１５ｍ１の熱酢酸エチルに溶解し
た。 最後に、得られた溶液を５℃に冷却し、融点１５３−１
５６℃の固体を得た（エタノールから再結晶）。収率は
４６％である。 ［００３０１ 【実施例２３］　４−　（２−クロロフェニル）−２，
６ジメチルー５−イソプロポキシカルボニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，
２ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジ
オキシド）］−エチルエステル１５ｇ　（０，０３Ｍ）
の２−（２−クロロベンジリデン）−アセチル−酢酸−
２［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）
オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステル（実施
例１９と同様にして得た）および４．　９５ｇ　（０，
０３Ｍ）の３−アミノクロトン酸イソプロピルエステル
の混合物を還流温度にて加熱し、１６０ｍ１の無水エタ
ノール中で２４時間撹拌した。ついで、反応混合物を室
温に冷却し、融点１８６−１８７℃の黄色固体（酢酸エ
チルから再結晶）を得た。収率は７５％である。 ［００３１］ 【実施例２４］　４−　（２−クロロフェニル）−２，
６ジメチルー５−メトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，２−ベ
ンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキ
シド）］−エチルエステル１５ｇ　（０，０３Ｍ）の２
（２−クロロベンジリデン）−アセチル−酢酸−２［Ｎ
−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−エチルエステル（実施例１９
と同様にして得た）および３．　９８ｇ　（０，０３Ｍ
）の３−アミノクロトン酸メチルエステルの混合物を還
流温度にて加熱し、８０ｍ１の無水エタノール中で２４
時間撹拌した。ついで、最初に、反応混合物を一夜、１
０℃に冷却し、ついで生成物が完全に固体になるまで室
温にて撹拌し、融点１６０−１６２℃の固体を得た（酢
酸エチルから再結晶）。収率は６７％である。 ［００３２］ 【実施例２５］　２．　６−ジメチル５−イソプロポキ
シカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１，２
−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジ
オキシド）］−プロピルエステル１５ｇ（０，０５Ｍ）
のアセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチア
ゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プ
ロピルエステルおよび６．　９７ｇ　（０，０５Ｍ）の
３−ニトロベンズアルデヒドおよび６．６ｇ　（０，０
５Ｍ）の３アミノクロトン酸イソプロピルエステルの混
合物を還流温度に加熱し、５０ｍ１の無水エタノール中
で８時間撹拌した。ついで、反応混合物を室温に冷却し
、融点１８１−１８３℃（酢酸エチルから再結晶）の黄
色固体を得た。収率は６４％である。 ［００３３］ 【実施例２６］　２．　６−シメチルー５−エトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１，２−ベ
ンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキ
シド）］−エチルエステル１５ｇ　（０，０５Ｍ）のア
セチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリ
ル３　（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プロピ
ルエステル、６．　９７ｇ　（０，０５Ｍ）の３−ニト
ロベンズアルデヒドおよび６ｇ（０，０５Ｍ）の３−ア
ミノクロトン酸イソプロピルエステルの混合物を還流温
度に加熱し、５０ｍ１の無水エタノール中で８時間撹拌
した。ついで、反応混合物を０℃に冷却し、生成物が完
全に固体になるまで室温にて撹拌し、融点１４３−１４
５℃（エタノールから再結晶）の黄色固体を得た。収率
は５５％である。 ［００３４］ 【実施例２７］　２，６−シメチルー５−メトキシカル
ボニル−４−（３−ニトロフェニル）１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１，２−ベン
ズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシ
ド）］−プロピルエステル１５ｇ　（０，０５Ｍ）のア
セチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリ
ル３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プロピル
エステル、６．　９７ｇ　（０，０５Ｍ）の３−二トロ
ベンズアルデヒドおよび５．　３１ｇ　（０，０５Ｍ）
の３−アミノクロトン酸メチルエステルの混合物を還流
温度に加熱し、５０ｍ１の無水エタノール中で８時間撹
拌した。 ついで、反応混合物を室温に冷却し、融点１８５−１８
８℃の黄色固体を得、これはエタノールからの再結晶に
より１／２モルのエタノールを含んで結晶化する。収率
は７０％である。 ［００３５］ 【実施例２８］　２．　６−シメチルー５−（２−メト
キシエトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）
１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ
（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．
１−ジオキシド）］−プロピルエステル１５ｇ（０，０
５Ｍ）のアセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２ベンズイソ
チアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］
−プロピルエステル、６．　９７ｇ　（０，０５Ｍ）の
３−二トロベンズアルデヒドおよび７．３４ｇ（０，０
５Ｍ）の３−アミノクロトン酸−２−メトキシエチルエ
ステルの混合物を還流温度に加熱し、５０ｍ１の無水エ
タノール中で８時間撹拌した。ついで、反応混合物を一
１０℃に冷却し、上清液を傾斜し、残金を１５ｍ１の熱
酢酸エチルに溶解した。最後に、得られた溶液を生成物
が完全に固体になるまで室温にて撹拌し、融点１３３−
１３５℃の黄色固体を得た（酢酸エチルから再結晶）。 収率は６４％である。 ［００３６］ 【実施例２９］　４−　（２，３−ジクロロフェニル）
２．６−シメチルー５−メトキシカルボニル−１，４ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１゜２
−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１ジオ
キシド）］−プロピルエステル１５ｇ　（０，０５Ｍ）
のアセチル酢酸−３−ＩＮ−（Ｌ　　２−ベンズイソチ
アゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］プ
ロピルエステル、８．　０７ｇ　（０，０５Ｍ）の２゜
３−ジクロロベンズアルデヒドおよび５．　３１ｇ　（
０゜０５Ｍ）の３−アミノクロトン酸メチルエステルの
混合物を還流温度に加熱し、５０ｍ１の無水エタノール
中で１８時間撹拌した。ついで、反応混合物を一１０℃
に冷却し、上清液を傾斜し、油状残金を１５ｍ１の熱酢
酸エチルに溶解した。最後に、得られた溶液を生成物が
完全に固体になるまで室温にて撹拌し、融点１７３−１
７７℃の白色固体を得た（エタノールから再結晶）。収
率は６６％である。 ［００３７］ 【実施例３０】６−エチル−２−メチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，２
ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオ
キシド）］−エチルエステル１５ｇ　（０，０３Ｍ）の
２−（３−ニトロフェニルベンジリデン）−エチル−酢
酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（
２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステル
（実施例３と同様にして得たもの）および４．３６ｇ（
０，０３Ｍ）の３−アミノ−４−メチルクロトン酸メチ
ルエステルの混合物を還流温度に加熱し、３５ｍ１の無
水エタノール中で１８時間撹拌した。ついで、反応混合
物を一１０℃に冷却し、上清液を傾斜し、油状残金を１
０ｍ１の熱酢酸エチルに溶解した。最後に、得られた溶
液を生成物が完全に固体になるまで室温にて撹拌し、融
点１４５−１４７℃の黄色固体を得た（エタノールから
再結晶）。収率は８１％である。 ［００３８］

【実施例３１】６−エチル−２−メチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）
■、４−ジヒドロピリジンー３−カルボン酸−２［Ｎ−
（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１
，１−ジオキシド）］−エチルエステル１５ｇ（０，０
３Ｍ）の２−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）
−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチア
ゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エ
チルエステル（実施例１４と同様にして得たもの）およ
び４．　１４ｇ　（０，０３Ｍ）の３−アミノ４−メチ
ルクロトン酸メチルエステルの混合物を還流温度に加熱
し、３５ｍ１の無水エタノール中で１４時間撹拌した。 ついで、反応混合物を一１０℃に冷却し、融点１３７−
１３８℃の黄色固体を得た（酢酸エチルから再結晶）。 収率は４９％である。 ［００３９］

【実施例３２］　４−（２−クロロフェニル）−２，６
ジメチルー５−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１，２−ベン
ズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシ
ド）］−プロピルエステルＡ）２−　（２−クロロベン
ジリデン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２−ベン
ズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシ
ド）］−プロピルエステル’）２５ｇ　（０，０８Ｍ）
のアセチル酢酸−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリ
ル３　（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プロピ
ルエステル、８．７ｍｌ　　（１０，８ｇ；０．０８Ｍ
）の２クロロベンツアルデヒド、０．２７ｍ１の氷酢酸
および０．４４ｍ１のピペリジンの混合物を５０ｍ１の
無水イソプロパツール中で４０℃にて１時間、ついで室
温にて１６時間、最後に０℃にて２時間撹拌した。得ら
れた反応混合物を一夜−１０℃にて冷却し、融点６６−
６８℃の黄橙色固体を得た。収率は７７％である。Ｂ）
　４（２−クロロフェニル）−２，６−シメチルー５−
エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリ
ル３−（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プロピ
ルエステル１２ｇ　（０，０３Ｍ）の２−（２−クロロ
ベンジリデン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−
ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオ
キシド）］−プロピルエステルおよび３．　５ｇ　（０
，０３Ｍ）の３−アミノクロトン酸エチルエステルの混
合物を還流温度に加熱し、９０ｍ１の無水エタノール中
にて２４時間撹拌した。ついで、反応混合物を室温に冷
却し、融点１７１−１７２℃の黄色がかった固体を得た
（エタノールから再結晶）。収率は６５％である。 【００４０】

【実施例３３］　２．　６−シメチルー５−イソプロポ
キシジカルボニル−４−（２−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−
３［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）
オン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエステルＡ）
２−　（２−）リフルオロメチルベンジリデン）−アセ
チル酢酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル
３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエ
ステル）２５ｇ　（０，０８Ｍ）のアセチル酢酸−［Ｎ
（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．
１−ジオキシド）］−プロピルエステル、１０．１ｍｌ
　　（１３，３８ｇ；０．０８Ｍ）の２−トリフルオロ
メチルベンズアルデヒド、０．２７ｍ１の氷酢酸および
０．４４ｍ１のピペリジンの混合物を５０ｍ１の無水イ
ソプロパツール中で４０℃にて１時間、ついで室温にて
１６時間、最後に０℃にて２時間撹拌した。ついで、反
応混合物を一夜−１０℃にて維持し、傾斜して、濃密な
油状物質を得、１５ｍ１の熱酢酸エチルに溶解した。得
られた溶液から生成物が完全に固体になるまで、室温に
て撹拌し、融点１０４−１０５℃の白色固体を得た。収
率は７６％である。Ｂ）　２．　６−シメチルー５−イ
ソプロポキシカルボニル−４−（２−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸３−　［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３
（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエス
テル１５ｇ（０，０３Ｍ）の２−（２−トリフルオロメ
チルベンジリデン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ−（１゜
２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１ジ
オキシド）］−プロピルエステルおよび４．５ｇ（０，
０３Ｍ）の３−アミノクロトン酸イソプロピルエステル
の混合物を還流温度に加熱し、３５ｍ１の無水エタノー
ル中にて１８時間撹拌した。ついで、反応混合物を一１
０℃に冷却し、融点１７５−１７６℃の白黄色がかった
固体を得た（エタノールから再結晶）。収率は８０％で
ある。 ［００４１］ 【実施例３４］　４−　（２−クロロフェニル）−２，
６ジメチルー５−メトキシジカルボニル−２４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１，２−ベ
ンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキ
シド）］−プロピルエステル１２ｇ　（０，０３Ｍ）の
２（２−クロロベンジリデン）−アセチル酢酸−［Ｎ（
１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．１
−ジオキシド）］−プロピルエステル（実施例３２と同
様にして得た）および３．　１ｇ　（０，０３Ｍ）の３
−アミノクロトン酸メチルエステルの混合物を還流温度
に加熱し、６０ｍ１の無水エタール中で２４時間撹拌し
た。ついで、反応混合物を室温に冷却し、融点１７０１
７１℃の黄色固体（エタノールから再結晶）を得た。収
率は６６％である。 ［００４２］ 【実施例３５］　４−　（２，３−ジクロロフェニル）
−６エチルー２−メチル−５−メトキシジカルボニル１
．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ（
１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．１
−ジオキシド）］−エチルエステル１５ｇ（０゜０３Ｍ
）の２−　（２，３−ジクロロベンジリデン）−アセチ
ル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−
３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエ
ステル（実施例１５と同様にして得た）および４゜１４
ｇ　（０，０３Ｍ）の３−アミノ−４−メチルクロトン
酸メチルエステルの混合物を還流温度に加熱し、３５ｍ
１の無水エタール中で１８時間撹拌した。ついで、反応
混合物を一１０℃に冷却した。沈澱物は非常に濃密な油
状物質で傾斜して分離し、１５ｍ１の熱酢酸エチルに溶
解した。最後に、得られた溶液から生成物が完全に固体
になるまで室温にて撹拌し、融点１７０−１７１℃の酸
（ａｃｉｃｕｌａｅ）型の結晶性黄色固体（エタノール
から再結晶）を得た。収率は５０％である。 ［００４３］ 【実施例３６］　４−　（２−クロロフェニル）−６−
エチル−２−メチル−５−メトキシカルボニル−１，４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−ＩＮ−（１
，２ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−
ジオキシド）］−エチルエステル２−（２−クロロベン
ジリデン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（Ｌ　　２−ベ
ンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキ
シド）］エチルエステル（実施例１９で記載のように得
た）　　１５ｇ　（０，０３Ｍ）および３−アミノ−４
−メチルクロトン酸メチルエステル４．４７ｇ　（０，
０３Ｍ）の混合物を還流下加熱し、無水エタノール７０
ｍ１中で２４時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下蒸留
除去し、生じる油状残留物を沸騰酢酸エチル１５ｍ１に
溶解した。最後に、生じる溶液を生成物が完全に固体に
なるまで室温で撹拌し、融点１９５−１９６℃を有する
白色固体を得た（エタノールから再結晶）。収率は６８
％。 ［００４４］ 【実施例３７］　２，６−シメチルー５−メトキシカル
ボニル−４−（２−二トロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１，２−ベ
ンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキ
シド）］−プロピルエステルＡ）２−　（２−ニトロベ
ンジリデン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２−ベ
ンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキ
シド）］−プロピルエステルアセチル酢酸−３−［Ｎ（
１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．１
−ジオキシド）］−プロピルエステル５０ｇ（０，１５
Ｍ）　、２−二トロベンズアルデヒド２３．２２　ｇ　
（０，１５Ｍ）　、ピペリジン０．８ｍｌ、氷酢酸０．
５ｍｌおよび無水イソプロパツール１００ｍ１の混合物
を６０℃３時間撹拌し、その後室温で２時間、最後にＯ
℃２時間撹拌した。その後、生じる懸濁物を室温で３時
間撹拌し、融点１１２−１１３℃を有する黄色固体を得
た（エタノールから再結晶）。収率は７５％。Ｂ）２．
６−シメチルー５−メトキシカルボニル−４−（２ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３カルボン
酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（
２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエステ
ル２−（２−ニトロベンジリデン）−アセチル酢酸−３
−［Ｎ−（Ｌ　　２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ
）オン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル１
５ｇ　（０，０３Ｍ）および３−アミノクロトン酸３、
　７７ｇ　（０，０３Ｍ）の混合物を還流下加熱し、無
水イソプロパツール３５ｍ１中で１０時間撹拌した。そ
の後、反応混合物を室温まで冷却し、融点１９１−１９
３℃を有する黄色固体を得た（エタノールから再結晶）
。収率は６２％。 ［００４５］ 【実施例３８］　２．　６−シメチルー５−（２−メト
キシエトキシカルボニル）　−４−（２−二トロフェニ
ル）１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−
［Ｎ（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン
１．１−ジオキシド）］−プロピルエステル２−（２ニ
トロベンジリデン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ（１，２
−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．１−ジオ
キシド）］−プロピルエステル（実施例３７に記載のよ
うに得た）１５ｇ　（０，０３Ｍ）および３アミノクロ
トン酸−２−メトキシエチルエステル５゜２１ｇ　（０
，０３Ｍ）を還流下加熱し、無水エタノール３５ｍ１中
で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷
却し、非常に濃厚な油状物を得、それをデカントにより
分離し、沸騰酢酸エチル１０ｍ１で溶解した。最後に、
生じる溶液を生成物が完全に固体になるまで室温で撹拌
し、融点１４６−１５０℃（分解）を有する黄色固体（
エタノールおよび酢酸エチル）を得た。収率は２２％。 ［００４６］ 【実施例３９］　２．　６−シメチルー５−イソプロポ
キシカルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１
，２ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−
ジオキシド）］−プロピルエステル２−にトロベンジリ
デン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイ
ソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）
］−プロピルエステル（実施例３７に記載のように得た
）１５ｇ　（０，０３Ｍ）および３−アミノクロトン酸
イソプロピルエステル４．　６９ｇ　（０，０３Ｍ）を
還流下加熱し、イソプロパツール７０ｍ１中で１２時間
撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、融点
１７７−１７９℃を有する黄色固体を得た（酢酸エチル
から再結晶）。収率は６０％。 ［００４７］ 【実施例４０１４−　（２，３−ジクロロフェニル）２
．６−シメチルー５−エトキシカルボニル−１，４ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１゜２−
ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１ジオキ
シド）］−プロピルエステルＡ）　２−　（２，３ジク
ロロベンジリデン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ（１，２
−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．１−ジオ
キシド）］−プロピルエステル酢酸エチル３−　［Ｎ−
（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１
，１−ジオキシド）］−プロピルエステル１００ｇ　（
０，３１Ｍ）、２．３−ジクロロベンズアルデヒド５３
．ｓｇ（ｏ、３１Ｍ）　、ピペリジン１．７６ｍ　ｌ　
、氷酢酸１．１ｍｌおよびイソプロパツール２００ｍ１
の混合物を２時間６０℃撹拌し、その後室温で２４時間
、最後に０℃で２時間撹拌した。その後、生じる懸濁物
を一１０℃に一装置き、融点１１６−１１８℃を有する
黄色固体を得た（エタノールから再結晶）。収率は８９
％。Ｂ）４−（２，３−ジクロロフェニル）−２゜６−
シメチルー５−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１，２ベンズ
イソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド
）］−プロピルエステル２−　（２，３−ジクロロベン
ジリデン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２ベンズ
イソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド
）］−プロピルエステル１５ｇ　（０，０３Ｍ）および
３−アミノクロトン酸エチルエステル４．１５ｇ（０，
０３Ｍ）の混合物を還流下加熱し、無水エタノール３５
ｍ１で２４時間撹拌した。その後、反応混合物を１０℃
まで冷却し、非常に濃厚な油状物を得、それをデカント
により得、沸騰酢酸エチル１５ｍ１で溶解した。最後に
、生じる溶液を室温で３時間撹拌し、融点１７２−１７
４℃を有する黄色固体を得た（酢酸エチルから再結晶）
。収率は４１％。 ［００４８］ 【実施例４１１２．　６−シメチルー５−エトキシカル
ボニル−４−（２−二トロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１，２−ベ
ンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキ
シド）］−プロピルエステル２−にトロベンジリデン）
アセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾ
リル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プロ
ピルエステル（実施例３７に記載のように得た）１５ｇ
　（０，０３Ｍ）および３−アミノクロトン酸エチルエ
ステル４．　２３ｇ　（０，０３Ｍ）の混合物を還流下
加熱し、無水イソプロパツール３５ｍ１中１６時間撹拌
した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、融点１６
６１６８℃を有する結晶黄色固体を得た（エタノールか
ら再結晶）。収率は６０％。 ［００４９］ 【実施例４２１２−　（２，３−ジクロロフェニル）２
．６−シメチルー５−イソプロピルカルボニル−１゜４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ（１，
２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．１−ジ
オキシド）］−プロピルエステル２−　（２゜３−ジク
ロロベンジリデン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ（１，２
−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．１−ジオ
キシド）］−プロピルエステル１５ｇ（０，０３Ｍ）　
　（実施例４０に記載のように得た）および３−アミノ
クロトン酸イソプロピルエステル４．６１ｇ　（０，０
３Ｍ）の混合物を還流下加熱し、無水イソプロパツール
３５ｍ１中で２４時間撹拌した。その後、反応混合物を
一１０℃まで冷却し、非常に濃厚な油状物を得、それを
デカントにより分離および沸騰エチルエステル１５ｍ１
中に溶解した。最後に生じる溶液を生成物が完全に固体
になるまで室温で撹拌し、融点１６５−１６７℃を有す
る結晶粒子状の淡黄色固体を得た（エタノールから再結
晶）。収率は７０％。 ［００５０１ 【実施例４３１２，６−シメチルー５−エトキシカルボ
ニル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−１゜
４−（ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ（
１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１゜
１−ジオキシド）］−プロピルエステル２−（２−トリ
フロオロメチルベンジリデン）−アセチル酢酸−３［Ｎ
−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル（実施例３
３の記載に従って得られたもの）　　（１５ｇ；０゜０
３Ｍ）および３−アミノクロトン酸エチルエステル（４
，０２ｇ　；　０．０３Ｍ）の混合物を還流下に加熱し
、無水エタノール（３５ｍｌ）中２０時間撹拌した。そ
の後、反応混合物を室温まで冷却することにより、黄色
固体を得た。ｍｐ１５３〜１５５℃（エタノールから再
結晶）。収率７８％。 ［００５１］ 【実施例４４］２，６−シメチルー４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−［（２−テトラヒドロピラニル）−メト
キシカルボニル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル
３　（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエ
ステル２−（３−ニトロベンジリデン）−アセチル酢酸
２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ
）−オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステル（
実施例３の記載に従って得られたもの）（３０ｇ；０．
０７Ｍ）および３−アミノクロトン酸−（２−テトラヒ
ドロピラニル）−メチルエステル（１３，４５ｇ；０．
０７Ｍ）の混合物を還流下に加熱し、無水エタノール（
７０ｍｌ）中８時間撹拌した。その後、反応混合物を一
夜室温で保持することにより、黄色固体を得た。ｍ９１
８９〜１９１℃（エタノールから再結晶）。収率７９％
。 ［００５２］ 【実施例４５］２，６−シメチルー５−（２−メトキシ
エトキシカルボニル）　−４−（２−トリフルオロメチ
ルフェニル）　−１，４−（ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル
−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プロピル
エステル２−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）
−アセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチア
ゾリル−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド）］−
プロピルエステル（実施例３３の記載に従って得られた
もの）（１５ｇ；０．０３Ｍ）および３−アミノクロト
ン酸−２−メトキシエチルエステル（４，９６ｇ；０．
０３Ｍ）の混合物を還流下に加熱し、無水エタノール（
３５ｍ　ｌ　）中２０時間撹拌した。その後、反応混合
物を一１０℃まで冷却し、上澄液を傾斜法で除き、残渣
を沸騰酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させた。これを５
℃に冷却することにより、黄色固体を得た。ｍｐ１２４
〜１２６℃（エタノールから再結晶）。収率３５％。 ［００５３］ 【実施例４６】６−エチル−２−メチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）
１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３［Ｎ−
（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１
，１−ジオキシド）］−プロピルエステル２（２−トリ
フルオロメチルベンジリデン）−アセチル酢酸−３−［
Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）−オ
ン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル（実施
例３３の記載に従って得られたもの）（１ｓｇ；ｏ、０
３５Ｍ）および３−アミノ−４−メチルクロトン酸メチ
ルエステル（４，０２ｇ　；　０．０３Ｍ）の混合物を
還流下に加熱し、無水エタノール（３５ｍｌ）中２０時
間撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、残渣を沸騰
酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液を５℃に
冷却することにより、黄色固体を得た。ｍｐ１４４〜１
４７℃（エタノールから再結晶）。収率３５％。 ［００５４］

【実施例４７】６−エチル−２−メチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸−Ｎ−（１，２−ベン
ズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシ
ド）−メチルエステルＡ）２−　（３−ニトロベンジリ
デン）−アセチル酢酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチア
ゾリル−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド）−メ
チルエステル３−ニトロベンズアルデヒド（５０ｇ；０
゜３３Ｍ）、アセチル酢酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソ
チアゾリル−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド）
メチルエステル（９８，３６ｇ；０．３３Ｍ）　、ピペ
リジン（１，９ｍ１）および氷酢酸（１，１６ｍ１）の
無水イソプロパツール（２１５ｍｌ）溶液を６０℃で４
時間、室温で２４時間次いで０℃で３時間撹拌した。そ
の後、得られた懸濁液を一１０℃に一夜冷却し、上澄液
を傾斜法で除去し、残渣を沸騰酢酸エチル（２０ｍｌ）
に溶解させた。これを室温で撹拌して、生成物を固化さ
せることにより、淡黄色固体を得た。ｍｐ１７５〜１７
７℃。 収率６５％。上記の生成物は精製することなくそのまま
次の工程に使用する。Ｂ）　６−エチル−２−メチル−
５メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）１
．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−Ｎ−（１゜
２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１ジ
オキシド）−メチルエステル２−（３−ニトロベンジリ
デン）−アセチル酢酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチア
ゾリル−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド）メチ
ルエステル（１５ｇ；　０．０３５Ｍ）および３−アミ
ノ−４−メチルクロトン酸メチルエステル（４，５ｇ；
０．０３５Ｍ）の混合物を還流下に加熱し、無水エタノ
ール（３５ｍｌ）中１２時間撹拌した。その後、反応混
合物を５℃に冷却することにより、黄色固体を得た。ｍ
ｐ１７６〜１７８℃（エタノールから再結晶）。 収率４７％。 ［００５５］

【実施例４８］　４−　（２−クロロフェニル）−２，
６ジメチルー５−（２−メトキシエトキシカルボニル）
１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ
（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１．
１−ジオキシド）］−プロピルエステル２−（２クロロ
ベンジリデン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ（１，２−ベ
ンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン１．１−ジオキ
シド）］−プロピルエステル（実施例３２の記載に従っ
て得られたもの）　　（１５ｇ；０．０３Ｍ）および３
−アミノクロトン酸−２−メトキシエチルエステル（５
，３３ｇ；０．０３Ｍ）の混合物を還流下に加熱し、無
水エタノール（３５ｍｌ）中２４時間撹拌した。その後
、減圧蒸留によって溶媒を除去し、残渣を沸騰ジイソプ
ロピルエーテル（１５ｍｌ）に溶解させた。 これを−１０℃に一夜冷却することにより、黄色固体を
得た。ｍｐ９９〜１０１℃（エタノールから再結晶）。 収率６３％。 ［００５６］ 【実施例４９］　５−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（
２クロロフエニル）−２，６−シメチルー１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，２−
ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオ
キシド）］−エチルエステル２−（２−クロロベンジリ
デン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイ
ソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド
）］−エチルエステル（実施例１９の記載に従って得ら
れたもの）　　（１３，４７ｇ；０．０３Ｍ）および３
−アミノクロトン酸−ｔ−ブチルエステル（４，８８ｇ
；０゜０３Ｍ）の混合物を還流下に加熱し、無水エタノ
ール（４０ｍｌ）中１５時間撹拌した。その後、反応混
合物を室温に冷却することにより、白色固体を得た。ｍ
ｐ１７３〜１７５℃（エタノールから再結晶）。収率６
６％。 ［００５７］ 【実施例５０１５−ｔ−ブトキシカルボニル−４（２，
３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル１．４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸−Ｎ−（１゜２−ベン
ズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１ジオキシド
）−プロピルエステル２−　（２，３−ジクロロベンジ
リデン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２ベンズイ
ソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン−１，１ジオキシド）
］−プロピルエステル（実施例４０の記載に従って得ら
れたもの）　　（１５ｇ；０．０３Ｍ）および３−アミ
ノクロトン酸−ｔ−ブチルエステル（５，０６ｇ　；　
０．０３Ｍ）の混合物を還流下に加熱し、無水エタノー
ル（４０ｍｌ）中２０時間撹拌した。その後、反応混合
物を室温に冷却させることにより、黄色固体を得た。ｍ
ｐ２０１〜２０３℃（エタノールから再結晶）。 収率５８％。 ［００５８］ 【実施例５１１５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６ジ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，２ベン
ズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシ
ド）］−エチルエステル２−（３−ニトロベンジリデン
）−アセチル酢酸−２−Ｎ−（１，２−ベンズイソチア
ゾリル−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド）エチ
ルエステル（実施例３の記載に従って得られたもの）（
１５ｇ；０．０３Ｍ）および３−アミノクロトン酸−ｔ
−ブチルエステル（５，３１ｇ　；　０．０３Ｍ）の混
合物を還流下に加熱し、無水エタノール（４０ｍｌ）中
１２時間撹拌した。その後、減圧下に溶媒を留去し、残
渣を沸騰メタノール（１０ｍｌ）に溶解させた。この溶
液を室温で撹拌し、生成物を固化させることにより、プ
リズム品として黄色固体を得た。ｍｐ１５３〜１５５℃
（エタノールから再結晶）。収率７４％。 ［００５９］ 【実施例５２］　４−　（２−クロロフェニル）−２，
６ジメチルー５−イソプロポキシカルボニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１，
２ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジ
オキシド）］−プロピルエステル２−（２−クロロベン
ジリデン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２−ベン
ズイソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキ
シド）］−プロピルエステル（実施例３２の記載に従っ
て得られたもの）　　（１５ｇ；０．０３Ｍ）および３
−アミノクロトン酸−イソプロビルエステル（４，８ｇ
；０゜０３Ｍ）の混合物を還流下に加熱し、無水エタノ
ール（３５ｍｌ）中２４時間撹拌した。その後、減圧下
に蒸留して溶媒（２０ｍｌ）を除去し、残留液を一１０
℃に一夜冷却することにより、黄色固体を得た。ｍｐ１
４２〜１４５℃（エタノールから再結晶）。収率８７％
。 ［００６０１ 【実施例５３］５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６ジ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸−Ｎ−（１，２−ベンズイ
ソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）
−メチルエステル２−（３−ニトロベンジリデン）アセ
チル酢酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル３　（
２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド）−メチルエステル
（実施例４７の記載に従って得られたもの）（１５ｇ；
０．０３Ｍ）および３−アミノクロトン酸−ｔブチルエ
ステル（５，４８ｇ；０．０３Ｍ）の混合物を還流下に
加熱し、無水エタノール（８０ｍｌ）中１２時間撹拌し
た。その後、反応混合物を室温に冷却させることにより
、プリズム品として黄色固体を得た。ｍｐ２０７〜２０
９℃（エタノールから再結晶）。収率７０％。 ［００６１１ ［実施例５４１５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６ジ
メチルー４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸−２−ＩＮ−（１，２ベン
ズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシ
ド）］−エチルエステルＡ）２−　（２−ニトロベンジ
リデン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズ
イソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシ
ド）］−］エチルエステル２−ニトロベンズアルデヒド
１００ｇ；０．６６Ｍ）　、アセチル酢酸−２−［Ｎ（
１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン１．
１−ジオキシド）］−エチルエステル（２０６ｇ　；０
．６６Ｍ）、ピペリジン（３ｍｌ）および氷酢酸（８ｍ
ｌ）の無水イソプロパツール（６２０ｍｌ）溶液を４０
℃で０．５時間、室温で１６時間、次いで０℃で１時間
撹拌した。その後、得られた固体を濾取し、沸騰メタノ
ールで洗浄して、淡黄色固体を得た。ｍｐ１６１〜１６
３℃。収率８５％。Ｂ）５−ｔ−ブトキシカルボニル２
．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）−１，４
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ（１，２
−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１゜１−ジ
オキシド）］−エチルエステル２−（２−ニトロベンジ
リデン）−アセチル酢酸−２−ＩＮ−（１，２ベンズイ
ソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド
）］−エチルエステル（１５ｇ　；　０．０３Ｍ）およ
び３−アミノクロトン酸−ｔ−ブチルエステル（５，３
１ｇ；０．０３Ｍ）の混合物を還流下に加熱し、無水エ
タノール（４０ｍｌ）中１２時間撹拌した。その後、反
応混合物を一１０℃に一夜冷却し、上澄液を傾斜法で除
去し、残渣を沸騰酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解させた
。この溶液を室温で撹拌して生成物を固化させることに
より、黄色固体を得た。ｍｐ１６４〜１６５℃（エタノ
ールから再結晶）。収率５７％。 ［００６２］ 【実施例５５］５−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２
，３−ジクロロフェニル）−２，６−シスチルー１゜４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１
，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１゜１
−ジオキシド）］−エチルエステル２−（３−ジクロロ
ベンジリデン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−
ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジ
オキシド）］−エチルエステル（実施例１５の記載に従
って得られたもの’）　　（１５ｇ；０．０３Ｍ）およ
び３−アミノクロトン酸−ｔ−ブチルエステル（５，０
４ｇ　；　０．０３Ｍ）の混合物を還流下に加熱し、無
水エタノール（４０ｍｌ）中１４時間撹拌した。その後
、減圧下に蒸留して溶媒を除去し、残渣を沸騰酢酸エチ
ル（１５ｍ　ｌ　）に溶解させた。これを室温で撹拌し
て生成物を固化させることにより、黄色固体を得た。ｍ
ｐ１６０〜１６３℃（酢酸エチルから再結晶）。収率８
０％。 ［００６３］ 生物学的試験 血管拡張効果は次のように試験する。白色ニューシーラ
ントラビットの胸郭大動脈を摘出し、器官浴中に保持す
る。螺旋状胸部大動脈ストリップの収縮活性を、カルシ
ウムを含まないクレブス溶液（３５ｍＭカリウム）　（
外部カルシウムパルス添加、１．５ｍＭ）で脱分極後、
記録する。試験化合物をカルシウム再添加前に種々の濃
度で添加する。Ｉ　Ｃｓｏ値（Ｋ−復極化ラビット大動
脈のカルシウム誘導収縮を５０％まで阻止するのに必要
なモル濃度の負の対数）を対応する曲線の間挿法によっ
て算出する。組織選択性は、Ｉ　Ｃｓｏ値（左側刺激分
離ラビット心房における収縮を５０％まで抑制するのに
必要なモル濃度）とに−脱分極ラビット大動脈で得られ
るＩＣ５ｏ値の間の比から測定する。左側ラビット心房
は分離してから、器官浴中において、９５％０２と５％
ＣＯ２を吹き込んだクレブス溶液中、１ｇのテンション
をかけた状態で３０〜３２℃に保持する。電気刺激はＩ
Ｈｚに固定する。１時間平衡後、収縮百分率を１００％
にセットし、試験化合物を種々の濃度で１５分毎に浴に
添加し、収縮力の変化を記録する。ＩＣ５ｏ値は、各実
験において決定された濃度−効果の関係から間挿法によ
って算出される。本発明化合物の抗高血圧活性は自然高
血圧症ラット（ＳＨＲ）のオカモト種を使って試験する
。心臓収縮性血圧は尾部プレチスモグライーによってモ
ニターする。動物はモニター法に対し２週間にわたり訓
練を行う。実験当日、ラットを３１±１℃のオーブン中
に２時間放置し、血圧をグラフ的に記録する。記録され
た測定値は、各場合において５回にわたり測定し、その
平均値で表す。心臓収縮性血圧の基礎値が１７０ｍｍＨ
ｇを超える動物のみを高血圧症と考える。２４時間絶食
させた後、試験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）および／また
は担体（０，５％水性メチルセルロース中の２０％ＰＥ
Ｇ４００　（１０ｍｌ／ｋｇ））を、選択した高血圧症
動物に対し、胃カニユーレを使って経口投与する。得ら
れた値は、処理後２時間の百分率変化で表現する。結果
を第２表に示す。効果の期間は、分離されたラビット胸
郭大動脈について記録される。カルシウムの再添加によ
る脱分極ラビット大動脈ストリップの収縮が試験化合物
（１０−７Ｍ）によって阻止された後、カルシウム誘導
パルスにより３０分毎に４時間まで繰り返し洗浄する。 初期収縮の回復百分率を記録する（第３表）。比較化合
物としては、ニフェジピン（２，６−シメチルー４−（
２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸−３，５−ジメチルエステル）を使
用する。血管収縮効果は、ラビット大動脈ストリップの
低脱分極条件下に測定する。低出発濃度を得るために１
０ｍＭＫを使用する。その後、収縮を増大させるため、
試験化合物濃度を上昇させる。ＥＣ５ｏ値（低に復極化
ラビット大動脈のカルシウム誘導収縮を５０％まで増大
させるのに必要なモル濃度の負の対数）を対応する濃度
一応答曲線の間挿法によって解析する（第４表）。化合
物５３の血管収縮性を、公知のカルシウムチャンネル活
性化剤である２、６−シメチルー３−ニトロ−４−（２
−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−５−カルボン酸メチルエステル（ＢａｙＫ−８
６４４）のそれと比較する。 ［００６４］ 【表１】 第十表 高カルシウム投与量で前脱分極したラビット大動脈スト
リップについて得られた実施例化合物のＩＣ５ｏ値およ
び左側刺激ラビット心房とラビット大動脈について得ら
れた対応するＩＣ５ｏ値の比から計算された脈管選択係
数化合物　　　　　　ＩＣ５ｏ値（ｎ　Ｍ）　　　　　
　選択係数（実施例番号）　　　　　（大動脈）　　　
　　　　　（心房／大動脈）２５　　　　　　　　１、
　０２　　　　　　　　２０５３　　　　　　　　０、
　２７　　　　　　　　１３７１６　　　　　　　　０
．２５　　　　　　　２７４４１７　　　　　　　　０
．４９　　　　　　　　１５２１８　　　　　　　　０
、　９８　　　　　　　　１０３２９　　　　　　　　
０、　７６　　　　　　　　６８６３４　　　　　　　
　１、　８２　　　　　　　　　７７３７　　　　　　
　　　　１．５０　　　　　　　　　　　８０３９　　
　　　　　　　　　１．２２　　　　　　　　　　　　
１５４０　　　　　　　　　　　１．７７　　　　　　
　　　　２００４２　　　　　　　　　　２．０８　　
　　　　　　　　　　７５４３　　　　　　　　　　０
．７６　　　　　　　　　　　１６３４５　　　　　　
　　　　　１．３８　　　　　　　　　　　　１６５１
　　　　　　　　　　　１．６０　　　　　　　　　　
　　７２５２　　　　　　　　　　１．３０　　　　　
　　　　　　３７５４　　　　　　　　　　０．７０　
　　　　　　　　　　　４１５５　　　　　　　　　　
２．３０　　　　　　　　　　　１２２ニフエジピン　
　　　　２．　９０　　　　　　　　　３９［００６５
］

【表２】 第卒人 ＳＨＲに対する単一経口投与（２０ｍｇ／ｋ　ｇ）後の
収縮期血圧における百分率変化 化合物　　　　　　　　　　　　　％変化（実施例番号
） ２５　　　　　　　　　　　　　−１．　０１３　　　
　　　　　　　　　　１９、　７４１６　　　　　　　
　　　　　　　７．４５１７　　　　　　　　　　　　
　２７、　２７１８　　　　　　　　　　　　　３７、
　０９２９　　　　　　　　　　　　　３５、　０５３
４　　　　　　　　　　　　　１１、　０７３７　　　
　　　　　　　　　　　６．８３３９　　　　　　　　
　　　　　　３．６１４０　　　　　　　　　　　　　
３５、　５１４２　　　　　　　　　　　　　１０、　
５４４３　　　　　　　　　　　　　１８、　６５４５
　　　　　　　　　　　　　１０、　９６５１　　　　
　　　　　　　　　２４．６３５２　　　　　　　　　
　　　　１９、　３８５４　　　　　　　　　　　　　
２３、４２５５　　　　　　　　　　　　　３５、　８
４ニフエジピン　　　　　　　　　　３５．４３［００
６６］

【表３】 第菱表 ラビットの胸郭大動脈ストリップ収縮に対する試験化合
物（１０−７Ｍ）の阻止効果期間 化合物　　　　　　　　　　　阻止回復率（％）（実施
例番号）　　　　　　　　　　　（４時間後）２５　　
　　　　　　　　　　　　１．６１３　　　　　　　　
　　　　　　０．００１６　　　　　　　　　　　　　
　０．００１７　　　　　　　　　　　　　１４．４６
１８　　　　　　　　　　　　　　０．５２２９　　　
　　　　　　　　　　　０．００３４　　　　　　　　
　　　　　　６、　０５３７　　　　　　　　　　　　
　１８、　８２３９　　　　　　　　　　　　　　０、
　２４４０　　　　　　　　　　　　　　０、　００４
２　　　　　　　　　　　　　　０、　００４３　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１．２３４５　　　　
　　　　　　　　　　　　　１８．３３５１　　　　　
　　　　　　　　　　　　　０．００５２　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．５１５４　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．２３５５　　　　　　　　
　　　　　　　　　　０．００ニフエジピン　　　　　
　　　　　　７１．　５９［００６７］

【表４】 第４表 １０ｍＭＫで前脱分極したラビット大動脈ストリップに
ついて得られた試験化合物のＥＣ５ｏ値化合物　　　　
　　　　　　　ＥＣ５，値（ｎＭ）（実施例番号）　　
　　　　　　　　　（大動脈）５３　　　　　　　　　
　　　　　９．３ＢａｙＫ−８６４４１３，０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】　一般式（Ｉ） 【化１】 （Ｉ） ［式中、Ｒ１はニトロ、またはトリフルオロメチル、塩
   素、または２位および３位の２個の塩素、Ｒ２は分枝し
   ないかもしくは分枝した飽和Ｃ＋　　Ｃｓアルキル、ま
   たは一般式：−Ｗ−０−Ｚ　＜ここで、Ｗは分枝しない
   ＣｌＣ５アルキレン、Ｚは分枝しないＣ１−０３アルキ
   ルである）で示される基、Ｒ３はメチルまたはエチル、
   ｎは１．２または３の数値の整数を示すか、または、Ｒ
   １が３−二トロ、Ｒ３がメチル、ｎが整数２であるなら
   ば、Ｒ２は２−メチルテトラヒドロピラニルであり得る
   ］で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体。 【請求項２］２，６−シメチルー５−エトキシカルボニ
   ル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１゜４
   −ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ（１，
   ２−ベンズイソチアゾリル）−３（２Ｈ）オン１．１−
   ジオキシド）］−エチルエステル、２，６−シメチルー
   ５−イソプロポキシカルボニル−４−（２−トリフルオ
   ロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−
   カルボン酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリ
   ル）−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチ
   ルエステル、４−　（２，３−ジクロロフェニル）−２
   ，６−シメチルー５−メトキシカルボニル１．４−ジヒ
   ドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ（１，２−ベ
   ンズイソチアゾリル）　−３（２Ｈ）オン１．１−ジオ
   キシド）］−プロピルエステル、４（２，３−ジクロロ
   フェニル）−２，６−ジメチル−５エトキシカルボニル
   −１，４−ジヒドロピリジン−３カルボン酸−３−［Ｎ
   −（１，２−ベンズイソチアゾリル）−３（２Ｈ）オン
   −１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル、２，６
   −シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−５−［（２
   −テトラヒドロピラニル）メトキシカルボニル−１，４
   −ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１
   ，２−ベンズイソチアゾリル）３（２Ｈ）オン−１，１
   −ジオキシド）］−エチルエステル、５−第３級ブトキ
   シカルボニル−２，６−シメチルー４−（２−ニトロフ
   ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
   −２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル）−３（
   ２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステル
   、５−第３級ブトキシカルボニル−４−（２，３−ジク
   ロロフェニル）−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロ
   ピリジン−３−カルボン酸２−　［Ｎ−（１，２−ベン
   ズイソチアゾリル）−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキ
   シド）］−エチルエステルである請求項１記載の化合物
   。 【請求項３】 イ）一般式（ＩＩ） 【化２】 （ＩＩ） ［式中、Ｒ１およびｎは請求項１と同じ意味］で示され
   る化合物と、一般式（ＩＩＩ）Ｒ”−Ｃ（ＮＨ２）　＝
   ＣＨＣ００Ｒ２（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２およびＲ３は請
   求項１と同じ意味］で示される化合物を反応させて、そ
   れ自体既知の様式で一般式（Ｉ）の化合物を生成させる
   か、口）一般式（ＩＶ） 【化３】 （ＩＶ） ［式中、ｎは前記の意味］ で示される化合物を、一般式（Ｖ） 【化４】 （Ｖ） ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記の意味］で示され
   る化合物を反応させて、それ自体既知の様式で一般式（
   Ｉ）の化合物を生成させるか、ハ）一般式（ＶＩ） Ｒ２Ｃｏ　　ＣＨ２ＣＯＯＲ２（ＶＩ）［式中、Ｒ２お
   よびＲ３は前記の意味］で示される化合物を、一般式（
   ＩＶ）　　［式中、ｎは前記の意味］および一般式（Ｖ
   ＩＩ） 【化５】 （■） ［式中、Ｒ１は前記の意味］ で示される化合物を反応させて、それ自体既知の様式で
   一般式（Ｉ）の化合物を生成させるか、二）一般式（Ｖ
   ＩＩＩ） 【化６】 （■） ［式中、ｎは前記の意味］ で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）　　［式中、Ｒ
   ２およびＲ３は前記の意味］で示される化合物および一
   般式（ＶＩＩ）　　［式中、Ｒ１は前記の意味］で示さ
   れる化合物を反応させて、それ自体既知の様式で一般式
   （Ｉ）の化合物を生成させるか、ホ）一般式（ＶＩ）　
   　［式中、Ｒ２およびＲ３は前記の意味］で示される化
   合物と、一般式（ＶＩＩＩ）［式中、ｎは前記の意味］
   で示される化合物および一般式（ＶＩＩ）　　［式中、
   Ｒ１は前記の意味］で示される化合物をアンモニアの存
   在下に反応させて、それ自体既知の様式で一般式（Ｉ）
   の化合物を生成させることを特徴とする請求項１または
   ２記載の化合物の製造法。 【請求項４】　請求項１または２記載の化合物少なくと
   も１種および所望により生理学的に許容される担体を含
   有することを特徴とする、医薬組成物。 【請求項５】　高血圧および血管収縮（または狭さく）
   の予防または処置のためのものである、請求項４記載の
   医薬組成物［但し、一般式（Ｉ）の化合物使用の場合Ｒ
   ２は２−メチルテトラヒドロピラニルではないものとす
   る］。 【請求項６】　低血圧の予防または処置のためのもので
   あり、２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
   ５−［（２−テトラヒドロピラニル）メトキシカルボニ
   ル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２−
   　［Ｎ−（Ｌ　　２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ
   ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステルを含
   有することを特徴とする、医薬組成物。