JPH04211085A - 置換トリアゾロピリダジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１１

【産業上の利用分野］本発明はアミノ置換トリアゾロピ
リダジン類のアシル誘導体である化合物群に関する。 ［０００２］ 【課題を解決する手段】これらの化合物は、次の一般式
％式％

【１４】 Ｒ７とＲ８はそれぞれ独立にＨ又はＣＨｓであるか、又
はＲ７とＲ８は一緒に−ＣＲ２ＣＲ２ＣＲ２ＣＲ２−で
あり、Ｒ７とＲ８が一緒に−ＣＲ２ＣＲ２ＣＲ２ＣＲ２
−であるとき・は、

【化１５】 であり、Ｒ７とＲ８がそれぞれ独立にＨ又はＣＨ３であ
るときは、

【化１６】 である。 ［０００３］　Ｒ３とＲ６中のＣ１〜Ｃ４アルキルの例
には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第ニブチル及び第三ブチルが含まれる
。 ［０００４］上記化合物の製薬上に受は入れられる酸と
の酸付加塩は、本発明の目的には上に示した化合物と均
等であると考えられる。これらの塩の例は、例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸と、そして、例え
ば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン
酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、ジヒドロマレイン酸、安息香酸、フェニ
ル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸
、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、４−アミノサ
リチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安
息香酸、マンデル酸等の有機酸と、そして、例えばメタ
ンスルホン酸やｔ−トルエンスルホン酸等の有機スルホ
ン酸と形成される塩である。 ［０００５１本発明の化合物は気管支拡張及び抗アレル
ギー性を有している。従ってこれらは気管支の病気、例
えば気管支喘息の治療、及び抗原抗体反応が病気の原因
となる症状の治療、特に例えば外因性喘息、枯草熱、尊
麻疹、湿疹、過敏性皮膚炎、及び上部呼吸系の症状、例
えばアレルギー性鼻炎のアレルギー性の症状、病気、又
は反応の治療に有用である。本発明は更に気管支拡張を
実施する方法に関する。 ［０００６１本発明の化合物は個々の治療剤として、又
は他の治療剤との混合物としての何れかで投与出来る。 これらは単独で投与出来るが、一般に製剤組成物の形態
、即ち、活性化合物の適当な製薬担体又は希釈剤との混
合物として投与される。そのような組成物の例には、錠
剤、ロゼンジ、カプセル、粉末、エロゾルスプレー、水
性又は油性懸濁液、シロップ、エルキシル、及び注射用
水溶液が含まれる。 ［０００７］適当な製薬担体及び処方技術は標準のテキ
スト、例えばレミントンズファーマスーティカルサイエ
ンシズ１５版、マックパブリッシングカンパニー、ペン
シルバニア州イーストン中に見出される。例えば経口組
成物は錠剤又はカプセルの形態であり得、慣用の賦形剤
、例えば結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビトール、トラガカントゴム、ポリビニルピ
ロリドン、充填剤、例えば乳糖、蔗糖、トウモロコシ澱
粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン、潤
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエ
チレングリコール、又はシリカ、崩壊剤、例えば澱粉、
又は湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどを含有
できる。経口液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、
エマルジョン、シロップ、エルキシル等の形態であり得
るか、又は水又は他の適当な賦形剤で使用前に戻される
乾燥製品として提示され得る。そのような液体製剤は追
加的な添加剤、例えば懸濁剤、香味剤、希釈剤、乳化剤
を含有できる。非経口投与、又は吸引の為には、本発明
の化合物の慣用の製薬賦形剤との溶液又は懸濁液が使用
出来、例えば吸引の為のエロゾルスプレー、静脈内又は
腹腔内注射の為の水溶液又は筋肉内注射の為の油状懸濁
液である。化合物はまたスプレー、エロゾル、又は乾燥
粉末の形態で活性化合物が肺と直接接触できるようにす
る吸引器又は他の装置によって投与できる。 ［０００８］気管支拡張又は抗アレルギー効果を生じる
為に本発明の方法を実施するにあたって、本発明の−又
はそれ以上の置換トリアゾロピリダジンの製薬上有効な
量は、好ましくは必要とする患者に製剤組成物の形態で
投与されるのが好ましい。製剤組成物の性質は、もちろ
ん投与の所望経路、即ち経口、非経口又は吸引であるか
に依存する。 ［０００９１本明細書で使用する患者という用語は、温
血動物、例えば哺乳類を意味する。犬、猫、鼠、二十日
鼠、馬、牛、羊及び人はこの用語の意味の範囲内の例で
ある。 ［００１０１気管支拡張又は抗アレルギー効果を生じる
為の化合物の製薬上有効な量は種々の要因に依存する。 この様な要因には例えば処置される患者の大きさ、種類
、及び年齢、用いられる特定の化合物、投与の経路及び
頻度、症状のひどさ、及び関与する原因剤、及び投与の
時間が含まれる。特定の場合に投与されるべき適量は、
慣用の投与範囲決定技術によって確認出来、例えば有効
投与率に於いて生じる気管支拡張及び又は抗アレルギー
活性を観測することによって確認できる。より詳しくは
これらの化合物は患者の体重キログラムあたり、約０．
１〜２５０ｍｇの投与範囲で投与できる。個々の適量を
最も低い量で投与し、都合のよい投与スケジュールとあ
った所望の応答を提供することが一般に望ましい。 ［００１１］気管支拡張活性を評価するにあたって、試
験化合物は腹腔内注射によって雄のハートレーダンカン
モルモットに投与された。モルモットを次に試験化合物
注射後１５分から４時間の範囲の期間で、ヒスタミンエ
ロゾルに暴露することによって挑戦させた。この動物を
観測し、そして倒れる時間を記録した。未処理動物はこ
れらがヒスタミンエロゾルに暴露されたときに倒れた。 この手順で試験したとき本発明の化合物は気管支拡張効
果を示すことが分った。 ［００１２］投与される試験化合物の投与量は一般に腹
腔内投与されるＬ　Ｄ　５ｏの３０％である。上の試験
で使用された幾つかの特定の化合物の投与量は以下の通
りである。 （（６−（１−ピペリジニル）−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ｂｌピリダジン−３−イル）アミノ）−オ
クソ酢酸エチルエステル＝３１■／ｋｇ、（（６−（１
−ピペリジニル）−Ｌ２，４−）リアゾロ［４，３ｂ］
ピリダジン−３−イル）アミカーオクソ酢酸メチルエス
テル：１１３■／ｋｇ、３−アミノ−６−（メチルアミ
ハトリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン：３８７■／ｋ
ｇ、３−アミノ−６−（メチルアミハーフ、　８．９．
１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ−［３゜
４−ａ］フタラジン：　１１３　ｍｇ／ｋｇ、３−アミ
ノ−６−（１−ピペリジニル）−７，８，９，１０−テ
トラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ−［３，４−ａ］
フタラジン：　７４　ｍｇ／ｋｇ、　Ｎ−（７，８，９
，１０−テトラヒドロ−６（１−ピペリジニル）−１，
２，４−トリアゾロ−［３，４−ａ］フタラジン−３−
イル）アセトアミド＝６２■／ｋｇ、　Ｎ−（７，８，
９，１０−テトラヒドロ−６−（１−ピペリジニル）−
１，２，４−トリアゾロ−［３゜４−ａ］フタラジン−
３−イル）プロパンアミド：　６６　ｍｇＡｇＮ−（（
７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−（１−ピペリジ
ニル）−１，２，４−トリアゾロ−［３，４−ａ］ｌフ
タラジン３−イル）アミハオクソ酢酸メチルエステル：
　４６　ｍｇ／ｋｇ、　Ｎ−（（７，８，９，１０−テ
トラヒドロ−６−（１−ピペリジニル）−１，２，４−
トリアゾロ−［３，４−ｑｌフタラジン−３−イル）ア
ミノ）オクソ酢酸エチルエステル＝４６■／ｋｇ、　Ｎ
−（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−（４−モル
ホリニル）−１，２，４−トリアゾロ−［３，４−旦］
フタラジンー３−イル）アセトアミド：　１９０　ｍｇ
／ｋｇ、　Ｎ−（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６
−（４−モルホリニル）−Ｌ　２．４−　）リアゾロ−
［３，４−旦］フタラジンー３−イル）プロパンアミド
：　　２２１　ｍｇ／ｋｇ、　Ｎ−（（７，８，９，１
０−テトラヒドロ−６−（４−モルホリニル）−１，２
，４−トリアゾロ［３，４−ａｌフタラジン−３−イル
）−アミカオクソ酢酸エチルエステル＝１９０■／ｋｇ
、３−アミノ−６−（４−モルホリニル）−７，８，９
，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，
４−ａ］ｌフタラジン塩酸塩　　１９０　ｍｇ／ｋｇ、
３−アミノ−６−（１−ピルロリジニル）−７，８，９
，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，
４−ａ］ｌフタラジン　１１６　ｍｇ／ｋｇ、　Ｎ−（
（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−（１−ピルロ
リジニル）−１，２，４−トリアゾロ−［３，４−ａ］
ｌフタラジン３−イル）アミハオクソ酢酸エチルエステ
ル＝１１■／ｋｇ。 ［００１３］　この化合物の抗アレルギー活性は、Ｉｇ
Ｅ媒介による受動皮膚アナフラキシス試験（ＰＣＡ試験
）によって実証される。この試験は一般にアレルギー活
性の定量的な決定の為の最良の動物モデルの一つとして
一般に受入れられている。クロモグリケートジナトリウ
ムは腹腔内で投与したときにこの試験で活性であるが、
経口では活性でない。この方法は簡単には以下のように
記載できる。 ［００１４］ ＰＣＡ試験法 １、抗血清　−文献に記載された種々の標準方法をツー
デッドリスター又はブラウンノルウェイ鼠のいずれかの
オバルブミンに対するレアギン抗血清の製造の為に使用
した。 ［００１５］ ：２．動物　−成長した雄のスプラウグードウレイ又は
牝のウィスターキョウト鼠を、試験中の抗血清レシピエ
ンドとして使用した。動物を食物と水を５〜１４日間自
由に与えてならした。 ［００１６］ ３、感作　−レシピエンドの鼠を、抗血清の二つの希釈
物の１００μｌの皮膚内注射によって受動的に感作させ
た（背中の各々の側上に１回注射）。感作は抗原挑戦前
４８〜７２時間に生じた。 ［００１７］ ４、試験化合物投与　−各試験化合物／希釈に対し４〜
６匹の動物を使用した。化合物を適当な担体溶液中でホ
モゲナイズし、６０ｍｇ／ｋｇで挑戦５分前に腹腔内に
、又は１００■／ｋｇで挑戦２４０分前に径口的に投与
した。 ［００１８］　５．抗体挑戦と反応評価　−塩水中のオ
バルブミン（０，５％エバンスブルー染料溶液中０．１
〜１．０■）を静脈内注射によって各ラットに与えた。 ３０分後、生じるＰＣＡ反応を、平均直径及び反射する
皮膚の表面からの色の強度について測定した。試験化合
物の活性は対照の反応に基づいて抑制％として表現する
。 ［００１９］上の手順で試験したときに本発明の化合物
は腹腔内及び経口の両方で活性があった。 ［００２０１本発明の化合物は次の一般手順によって製
造される。式

【１７］ 〔式中Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上に定義の通り〕のアミン
を式 【１８】 の酸塩化物と不活性溶媒中で攪拌しながら反応させる。 特定して言えばこれらの化合物は以下の様に製造される
。 ［００２１１ Ａ。 式

【１９］ のヒドラジノ化合物をメタノール中に取りだす。この混
合物に酢酸ナトリウムを加え、次にシアノゲンブロマイ
ドを加えて式 【２０】 のクロロ化合物を形成する。この化合物を適当なアミン
と還流し、式

【２１】 のアミノ化合物を形成する。式中Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は
上に定義の通りである。この化合物に適当な酸塩化物を
加えて式

【２２】 の本発明の化合物をしょうじる。式中Ｒ６、Ｒ７及びＲ
８は上に定義の通りであり、Ｒ３は

【化２３】 である。 ［００２２１ Ｂ。 式

【２４］ のヒドラジノ化合物をメタノール中に取りだす。この混
合物に酢酸ナトリウムを加え。次にシアノゲンブロマイ
ドを加えて、式 【２５】 のクロロ化合物を形成する。この化合物を適当なアミン
と還流し、式

【２６】 のアミノ化合物を形成する。式中Ｒ６は上に定義の通り
である。この化合物に適当な酸塩化物を加えて式

【２７
】 の本発明の化合物を生じる。式中Ｒ６とＲ３は上に定義
の通りである。 （００２３１本発明の代表化合物が以下のものが含まれ
るがこれらに限定されない。（（６−（１−ピペリジニ
ル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジ
ン−３−イル）アミハーオクソ酢酸エチルエステル、（
（６−（１−ピペリジニル）−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）アミハーオクソ
酢酸メチルエステル、Ｎ−（７−メチル−６−（１−ピ
ペリジニル）−１、２．４−　トリアゾロ［４，３，ｂ
］ピリダジン−３−イル）プロパンアミド、Ｎ−（８−
メチル−６−（１−ピペリジニル）−１，２，４−トリ
アゾロ［４，３，ｂｌピリダジン−３−イル）プロパン
アミド、３アミノ−６−（メチルアミハーフ、　８．９
．１０−テトラヒドロ−１，２゜４−トリアゾロ−［３
，４−ａ］ｌフタラジン３−アミノ−６−（１−ピペリ
ジニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，
４−トリアゾロ［３，４−ａｌフタラジン、Ｎ−（７，
８，９，１０−テトラヒドロ−６−（１ピペリジニル）
−１，２，４−トリアゾロ−［３，４−ａ］ｌフタラジ
ン３イル）アセトアミド、Ｎ−（７，８，９，１０−テ
トラヒドロ−６−（１ピペリジニル）−１，２，４−ト
リアゾロ−［３，４−ａ］ｌフタラジン３−イル）プロ
パンアミド、Ｎ−（（７，ｓ、　９．１０−テトラヒド
ロ６−（１−ピペリジニル）−１，２，４−トリアゾロ
−［３，４−ａ］ｌフタラジン３−イル）アミノ）オク
ソ酢酸メチルエステル、Ｎ（（７，８，９，１０−テト
ラヒドロ−６−（１−ピペリジニル）−１，２，４−ト
リアゾロ−［３，４−ａ］ｌフタラジン３−イル）アミ
ハオクソ酢酸エチルエステル、Ｎ−（７，８，９，１０
−テトラヒドロ−６−（１−ピペリジニル）−１，２，
４−トリアゾロ−［３，４−ａ］ｌフタラジン３イル）
−Ｎ−（プロパノイル）プロパンアミド、３−アミノ−
６（４−モルホリニル）−７，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａｌフタラジ
ン、Ｎ−（７，８，９，１０−テトラヒドロ６−（４−
モルホリニル）−１，２，４−トリアゾロ−［３，４−
ａ］ｌフタラジン３−イル）アセトアミド、Ｎ−（７，
８，９，１叶テトラヒドロ−６−（４−モルホリニル）
−１，２，４−トリアゾロ−［３，４−ａ］ｌフタラジ
ン３−イル）プロパンアミド、Ｎ−（（７，８，９，１
０−テトラヒドロ−６−（４−モルホリニル）−１，２
，４−）リアゾロ［３，４−ａ］ｌフタラジン３−イル
）−アミノ）オクソ酢酸エチルエステル、３−アミノ−
６−（４−モルホリニル）−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−１，２，４−）リアゾロ［３，４−ａ］ｌフタ
ラジン塩酸塩Ｎ−（１オクソプロピル）−Ｎ−（７，８
，９，１叶テトラヒドロ−６−（４−モルホリニル）−
１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａｌフタラジン−３
−イル）プロパンアミド、３−アミノ−６−（１−ピル
ロリジニル）７、８．９．１０−テトラヒドロ−１，２
，４−トリアゾロ［３，４−ａ］ｌフタラジンＮ−（（
７，ｓ、　９．１０−テトラヒドロ−６−（１−ピルロ
リジニル）−１，２，４−トリアゾロ−［３，４−ａ］
ｌフタラジン３−イル）アミノ）オクソ酢酸エチルエス
テル。 ［００２４］

【実施例】次の実施例は本発明の化合物の製造を例示す
る。これらは決して制限するものと解釈されない。 ［００２５］ 実施例１３−アミノ−６−クロロ−１，２，４−）リア
ゾロ［４゜３、ｂ］ピリダジン １４、５　ｇ　（０，１００モル）量の３−クロロ−６
−ヒトラジノピリダジンを２５ｍ１のメタノールに加え
た。この混合物に２０．４２ｇ　（０，１５０モル）の
酢酸ナトリウムを加え。混合物を攪拌した。攪拌しなが
ら１０．６０ｇのシアノゲンブロマイドを加えた。混合
物は透明になり、続いて即座に黄色の沈殿が生成し、反
応は終了に向は発熱的であった。混合物を１時間室温で
攪拌し瀘過した。沈殿を水で洗浄し、オゾン乾燥し、１
０．８ｇの３−アミノ−６−クロロトリアゾロ［４゜３
、ｂ］ピリダジン、融点〉３００℃を与える。 ［００２６］ 実施例２３−アミノ−６−（１−ピペリジニル）−１，
２，４−トリアゾロ［４，３，ｂｌピリダジン　５．０
　ｇ（０，０２９５モル）量の３−アミノ−６−クロロ
トリアゾロ［４，３，ｂ］ピリダジンを３０ｍ１のピペ
リジンと一緒に一夜還流した。その時でも幾らか固体が
存在した。混合物を蒸発し、水を残留物に加え、５゜３
１ｇの固体の３−アミノ−６−（１−ピペリジニル）−
１，２，４−トリアゾロ［４，３，ｂ］ピリダジン、融
点２４５〜２４６℃を集めた。 ［００２７］ 実施例３　　　（（６−（１−ピペリジニル）−１，２
，４−トリアゾロ［４，３，ｂ］ピリダジン−３−イル
）アミハオクソ酢酸エチルエステル６、００　ｇ（０，
０２７５モル）量の３−アミノ−６−（１−ピペリジニ
ル）トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを３００　ｍ
ｌのＣＨ２Ｃｌ２に加えた。この混合物に１１．３３　
ｇ（０，０８３モル）のエチルオキザリルクロライドを
加え、生じる混合物を一夜放置した。混合物を水で抽出
してワークアップした。塩化メチレン層は出発物質（５
，４ｇ）の存在を示し、そして３．５ｇ量のエチルオキ
ザリルクロライドをこの溶液に加えた。混合物を２４時
間攪拌し、次にこれを有機相を蒸発させ、エチルと磨り
砕くことによってワークアップした。４．９５ｇ量の固
体（（６−（１−ピペリジニル）−１，２，４−トリア
ゾロ［４゜３、ｂ］ピリダジン−３−イル）アミノオク
ソ酢酸エチルエステルが集められた。融点１８８〜１８
９℃（エタノール）。分析、計算値：Ｃ，５２゜８２；
　Ｈ，５，７０；　Ｎ、　２６．４０、実測値：Ｃ，５
２，６２；　Ｈ，５，６４；　Ｎ、　２６．０２゜［０
０２８］ 実施例４　　　（（６−（１−ピペリジニル）−１，２
，４−トリアゾロ［４，３，ｂ］ピリダジン−３−イル
）アミハオクソ酢酸メチルエステル６、００　ｇ（０，
０２７５モル）量の３−アミノ−６−（１−ピペリジニ
ル）トリアゾロ［４，３−ｂｌピリダジンを３００　ｍ
ｌのトルエンに加えた。この混合物に１０．１６　ｇ　
（０，０８３モル）のメチルオキザリルクロライドを加
え、黄色の溶液を生じた。 この混合物を一夜放置した。混合物を水で抽出してワク
アップした。有機相を乾燥し、蒸発させ、６．１６ｇの
（（６−（１−ピペリジニル）−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３，ｂ］ピリダジン−３−イル）アミノ）オク
ソ酢酸メチルエステル、融点１８４〜１８５℃を集めた
。分析、計算値：Ｃ，５１，３１；　Ｈ，５，３ｏ；　
Ｎ、　２７．６２、実測値：Ｃ，５１，２０，Ｈ，５，
３０，Ｎ、　２７．５゜［００２９］ 実施例５３−アミノ−６−（４−モルホリニル）−１，
２，４−トリアゾロ［４，３，ｂｌピリダジン　実施例
１の生成物をモルホリンと反応させるとき得られた生成
物は３−アミノ−６−（４モルホリニル）−１，２，４
−）リアゾロ［４，３，ｂ］ピリダジンであった。 実施例６３−アミノ−６−（メチルアミハトリアゾロ［
４゜３−ｂ］ピリダジン５．８０　ｇ（０，０３４２モ
ル）量の３−アミノ−６−クロロトリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジンを２５ｍ１のＤＭＳＯと混合し、ホット
プレート上で温めた。固体は溶解しなかった。２００　
ｍｌ容量の４０％水性メチルアミンを加え、混合物を油
浴中で８０℃で２４時間加熱した。固体のほとんどが消
失した。追加の５０　ｍｌのメチルアミンを加え、混合
物を更に４時間加熱した。混合物は透明になった。溶液
を部分的に濃縮し、生じる固体を瀘過し、水で洗浄し、
乾燥した。４．０５ｇ量の３−アミノ−６−（メチルア
ミノ）トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、融点２９
２〜２９４℃を集めた。分析、計算値：Ｃ，４３，８９
；　Ｈ，４，９１；　Ｎ、　５１．２０、実測値：Ｃ２
４３，８４；　Ｈ，４，９５；　Ｎ、　５１．４５゜［
００３０１ 実施例７３−アミノ−６−クロロ−７、８，９，１０−
テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ−［３，４−ａ
］ｌフタラジン４６８８　ｇ（０，２３６モル）景の１
−クロロ−４−ヒドラジノ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロフタラジンを４５０　ｍｌのメタノールに加えた。 ４０．８ｇ量の酢酸ナトリウム及び２５．０ｇのシアノ
ゲンブロマイド加え、混合物を温かいプレート上で３０
分間攪拌した。黄色の血漿が即座に生じた。混合物を３
日間静置させた。生じる固体を瀘過し、エーテルで洗浄
し、乾燥し、４４．８５ｇの３−アミノ−６−クロロ−
７、８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリア
ゾロ−［３，４−ａｌフタラジンを生じた。融点２２４
〜２２５℃（エタノール）。 ［００３１１ 実施例８３−アミノ−６−（メチルアミノ）−７，８，
９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−）リアゾロ−［
３，４−ａｌフタラジン実施例７の化合物、５．８０　
ｇ（０，０２５９モル）量を２５　ｍｌのＤＭＳＯ中に
取りだし、加熱した。温めた混合物に２５０　ｍｌの４
０％の水性メチルアミンを加えた。生じる混合物を８０
℃で７時間加熱した。生じる混合物を蒸発させ、３．６
６ｇの３−アミノ−６−（メチルアミハーフ、　８．９
．１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ−［３
，４−ａ］ｌフタラジン融点２９５〜２９７℃を生じた
。分析値：Ｃ，５５，０３；　Ｈ，６，４７；　Ｎ、３
８．５１、実測値：Ｃ，５４，７９；　Ｈ，６，４２；
　Ｎ、３８．６０゜［００３２］ 実施例９３−アミノ−６−（１−ピペリジニル）−７，
８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ
［３，４−ａｌフタラジン実施例７の化合物、１１．２
０　ｇ（０，０５００モル）景を５０ｍ１のピペリジン
に加えた。混合物を一夜還流させ、次に蒸発させ、残留
物を水と磨り砕いた。混合物を次に攪拌し、生じる固体
を濾去し、水で洗浄し、乾燥し、１２．１５ｇの３アミ
ノ−６−（１−ピペリジニル）−７，８，９，１０−テ
トラヒドロ−１゜２、４−　）リアゾロ［３，４−ａ］
ｌフタラジン融点２３０〜２３２℃を生じた。 ［００３３］ 実施例１０　　　Ｎ−（７，８，９，１０−テトラヒド
ロ−６−（１−ピペリジニル）−１，２，４−）−リア
ゾロ［３，４−ａ］ｌフタラジン３−イル）アセトアミ
ド 実施例９の化合物、５．４０　ｇ　（０，０２０モル）
景を３．１ｇ　（０，０３２モル）のトリエチルアミン
と３８０■の４−ジメチルアミノピリジンに加えた。こ
の混合物を１００　ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に加えた。この
混合物に２．４■（０，０３１モル）の塩化アセチルを
加えた。混合物を一夜攪拌し、蒸発した。残留物をエチ
ルで磨り砕き、次に瀘過し、４．１４ｇの固体、Ｎ−（
７，８゜９．１０−テトラヒドロ−６−（１−ピペリジ
ニル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］ｌフタ
ラジン３−イル）アセトアミドを生じた。融点２１４〜
２１６℃（ベンゼン−ヘキサン）。分析、計算値：Ｃ，
６１，１２；　Ｈ，７，０５；　Ｎ、　２６．７３、実
測値：Ｃ，６３，５８；Ｈ，７，７６；　Ｎ、　２３．
６０゜［００３４］ 実施例１１　　　Ｎ−７，８，９，１０−テトラヒドロ
−６−（１−ピペリジニル）−１，２，４−トリアゾロ
［３，４−ａ］ｌフタラジン３−イル）プロパンアミド 実施例９の化合物の８．１７　ｇ（０，０３０モル）量
を３．５４ｇ　（０，０３５モル）のトリエチルアミン
、３００■の４−ジメチルアミノピリジン、３．２４　
ｇ（０，０３５モル）の塩化プロピオニル及び５０　ｍ
ｌの塩化メチレンに加えた。この混合物を６時間３０分
還流した。溶媒を蒸発した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水
の間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せ、ガム状の残留物を生じた。この残留物をエーテル及
びヘキサンと磨り砕き白色固体を生じた。固体を瀘過し
、エタンで洗浄し、次にベンゼンとヘキサンで処理し、
結晶をＮ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−（１
−ピペリジニル）−１，２，４トリアゾロ［３，４−ａ
］ｌフタラジン３−イル）プロパンアミド、融点１７３
〜１７４℃（ベンゼン−ヘキサン）を生じた。 ［００３５］ 実施例１２　　　（（７，８，９，１叶テトラヒドロ−
６−（１−ピペリジニル）−１，２，４−）リアゾロ−
［３，４−ａ］ｌフタラジン３−イル）アミノ）オクソ
酢酸メチルエステルＣＨ２Ｃｌ２中の実施例９の化合物
、６．００　ｇ　（０，０２２モル）に、６．００　ｇ
（０，０４８９モル）のメチルオキザリルクロライドを
加えた。反応は僅かに発熱的であった。混合物を３０分
攪拌した。２．７ｇ量の追加の酸塩化物を加え、混合物
を４時間攪拌し、次に蒸発させ、ガム状の残留物を残し
た。残留物をＣＨ２Ｃｌ２及び水の間で分配した。有機
相を乾燥させ、蒸発させた。 残留物をエーテルと磨り砕き、白色固体を残した。固体
を瀘過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、（（７，８，９
，１叶テトラヒドロ−６−（１−ピペリジニル）−１，
２，４−トリアゾロ−［３゜４−ａ］ｌフタラジン３−
イル）アミノ）オクソ酢酸メチルエステルを生じ、これ
はトルエン−ヘキサンから再結晶した。融点１８８℃。 分析、計算値：Ｃ，５６，９７；　Ｈ，６，１９；　Ｎ
。 ２３、４５、実測値：Ｃ，５６，８７；　Ｈ，６，２４
；Ｎ、　２３．３７゜［００３６］ 実施例１３　　　（（７，８，９，１叶テトラヒドロ−
６−（１−ピペリジニル）−１，２，４−トリアゾロ−
［３，４−ａｌフタラジン−３−イル）アミノ）オクソ
酢酸エチルエステル 実施例９の化合物、６．００　ｇ　（０，０２２モル）
量をエンケメチレン中に取りだした。９．６０　ｇ　（
０，０７モル）量のエチルオキザリルクロライドを加え
、混合物を室温で一夜攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２
及び水の間に分配した。有機相を乾燥させ、蒸発した。 残留物をエーテルと磨り砕き、（（７，８，９，１０−
テトラヒドロ−６−（１−ピペリジニル）−１，２，４
トリアゾロ−［３，４−ａ］ｌフタラジン３−イル）ア
ミハオクソ酢酸エチルエステルを生じ、これをトルエン
−ヘキサンから再結晶させた。融点１６８〜１６９℃。 分析、計算値：Ｃ２５８，０５；　Ｈ，６，５０；　Ｎ
、　２２．５７゜実測値：Ｃ，５８，０６；　Ｈ。 ６．４６；Ｎ、　２２．７１゜ ［００３７］ 実施例１４　　　Ｎ−（７，８，９，１０−テトラヒド
ロ−６−（１−ピペリジニル）−１，２，４−）リアゾ
ロ−［３，４−ａ］ｌフタラジン３−イル）−Ｎ−（プ
ロパノイル）プロパンアミド実施例９の化合物、８．１
７　ｇ　（０，０３０モル）量を７５　ｍｌのジクロロ
エタン中に溶解し、６．０６　ｇ（０，０６０モル）の
トリエチルアミン及び５７０■の４−ジメチルアミノピ
リジンを加えた。６．０　ｇ（０，０６４８モル）最の
塩化プロピオニルを加え、生じる混合物を一夜還流した
。混合物を次に冷却し、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃ
ｌ２／水性ＮａＨＣＯ３の間に分配した。有機相を乾燥
させ、蒸発させ、そしてエーテル−ヘキサンと磨り砕き
、８．５ｇのＮ−（７，８，９，１０−テトラヒドロ−
６−（１−ピペリジニル）−１，２，４−トリアゾロ−
［３，４−ａ］ｌフタラジン３−イル）−Ｎ−（プロパ
ノイＪｋ）プロパンアミドを生じ、これをトルエン−ヘ
キサンから再結晶した。融点１２８〜１２９℃。 ［００３８］ 実施例１５　３−アミノ−６−（４−モルホリニル）−
７，８，９，１０テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾ
ロ［３，４−ａｌフタラジン２２゜４０　ｇ（０，１０
０モル）量の３−アミノ−６−クロロ−７、８，９，１
０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−
ａ］ｌフタラジン２２５ｍ１のモルホリンに加え、混合
物を７時間還流した。混合物を次に蒸発させた。２５０
　ｍｌ容最の水を残留物に加え、混合物を攪拌した。生
じる固体を瀘過し乾燥し、２７．２ｇの３−アミノ−６
−（４−モルホリニル）−７，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａｌフタラジ
ン、融点２６０〜２６２℃を生じた。 ［００３９］ 実施例１６　　　Ｎ−（７，８，９，１０−テトラヒド
ロ−６−（４−モルホリニル）−１，２，４−トリアゾ
ロ−［３，４−ａｌフタラジン−３−イル）アセトアミ
ド５．８０　ｇ（０，０２１１モル）景の実施例１５の
化合物を１００　ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、そ
して３８０ｍｇ（０，００３モル）のジメチルアミノピ
リジン及び３．１ｇ（０，０３モル）のトリエチルアミ
ンを加え、続いて２．３８ｇ（０，０３０モル）の塩化
アセチルを加えた。混合物を一夜還流し、蒸発した。生
じる混合物を希・水性ＮａＨＣＯ３及びＣＨ２Ｃｌ２の
間で分配した。有機相を乾燥し、蒸発させた。残留物を
エーテルと磨り砕き、生じる固体を集め、４．４０ｇの
Ｎ−（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−（４−モ
ルホリニル）−１，２゜４−トリアゾロ−［３，４−ａ
］ｌフタラジン３−イル）アセトアミド、融点１４７〜
１４９℃を得た（トルエン−ヘキサン）。 ［００４０１ 実施例１７　　　Ｎ−（７，８，９，１０−テトラヒド
ロ−６−（４−モルホリニル）−１，２，４−）リアゾ
ロ−［３，４−ａ］ｌフタラジン３−イル）プロパンア
ミド５０　ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５．８０　ｇ　（０
，０２１１モル）の実施例１５の化合物の溶液に、３．
０３ｇ（０，０３モル）のトリエチルアミン、３８４　
ｍｇ（０，００３モル）４−ジメチルアミノピリジン、
及び２．７８ｇ（０，０３モル）の塩化プロピオニルを
加えた。混合物を１５時間還流で加熱し、冷却し、ＣＨ
２Ｃｌ２と水性ＮａＨＣＯａの間で分配した。有機相を
乾燥しくＮａ２５Ｏ４）　、濃縮し、濃厚な油を与え、
これはトルエン−ヘキサンと磨り砕くと、結晶化した。 生じる白色固体を集め、５．３２ｇのＮ−（７，８，９
，１叶テトラヒドロ−６−（４−モルホリニル）−１，
２，４−トリアゾロ−［３，４−ａｌフタラジン−３−
イル）プロパンアミドを与えた。融点１６４〜１６６℃
（エタノール−エーテル）。分析、計算値：Ｃ，５８，
１６；　Ｈ，６，７１；　Ｎ、　２５゜弱。実測値：Ｃ
，５８，１７；　Ｈ，６，７０；　Ｎ、　２５．６７゜
［００４１１ 実施例１８　　　（（７，８，９，１叶テトラヒドロ−
６−（４−モルホリニル）−１，２，４−トリアゾロ［
３，４−ａ］ｌフタラジン３−イル）アミハオクソ酢酸
エチルエステル 実施例１５の化合物の５．８０　ｇ（０，０２１１モル
）量を３０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、４．０９　
ｇ（０，０３０モル）のエチルオキザリルクロライド、
３８０■の４−ジメチルアミノピリジン及び３．０９　
ｇ（０，０３０モル）のトリエチルアミンを加えた。混
合物を蒸気浴上で４時間加熱した。混合物を次に一夜室
温で放置し、蒸発した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２　と水性
ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機相を乾燥し、蒸発し
た。（（７，８，９゜１叶テトラヒドロ−６−（４−モ
ルホリニル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］
ｌフタラジン３−イル）アミハオクソ酢酸エチルエステ
ルがエーテル−イソプロパノールから再結晶化され、４
．５８ｇの物質を与えた。融点１４８〜１５０℃。分析
、計算値：Ｃ，５４，５３；　Ｈ，５，９２；　Ｎ、　
２２．４５．実測値：Ｃ，５４，２５；　Ｈ，５，８６
；　Ｎ、　２２．８５゜［００４２］ 実施例１９　３−アミノ−６−（４−モルホリニル）−
７，８，９，１０テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾ
ロ［３，４−ａｌフタラジン塩酸塩 方法Ａ、　実施例１５の化合物、１．００　ｇ（０，０
０３６モル）量を２５　ｍｌのエタノールに溶解し、沸
騰に加熱した。塩化水素のエーテル溶液を加え、混合物
を１時間静置させた。固体が現れ、エーテルで洗浄し、
０．７１０ｇの３−アミノ−６−（４−モルホリニル）
−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリ
アゾロ［３，４−ａｌフタラジン塩酸塩を生じた。 ［００４３］ 方法Ｂ、　実施例１５の化合物、１０．２６　ｇ　（０
，０９４８モル）量を３５０　ｍｌのエタノール中に溶
解した。溶液を冷却しＨＣＩガスで飽和させた。混合物
を３０分攪拌し、数時間放置した。生じる固体を濾去し
、エーテルで洗浄し、７゜４０　ｇの３−アミノ−６−
（４−モルホリニル）−７，８，９，１０−テトラヒド
ロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］ｌフタラジ
ン塩酸塩融点２６５〜２６６℃を生じた。分析、計算値
：Ｃ，５０，２３；　Ｈ。 ６．１６；　Ｎ、２７．０４．実測値：Ｃ，５０，０１
；　Ｈ，６，１５；　Ｎ、　２７．１０゜ ［００４４］ 実施例２０　　　Ｎ−（１−オクソプロピル）−Ｎ−（
７，８，９，１０−テトラヒドロ−６−（４−モルホリ
ニル）−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラ
ジン−３−イル）プロパンアミド実施例１５の生成物を
実施例１８に記載した手順に従って反応させると、得ら
れる生成物はＮ−（１−オクソプロピル）−Ｎ−（７，
８，９，１０−テトラヒドロ−６−（４−モルホリニル
）−１゜２、４−　）リアゾロ［３，４−ａ］フタラジ
ン−３−イル）プロパンアミドである。 ［００４５］ 実施例２１　３−アミノ−６−（１−ピルロリジニル）
−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−１，２，４−）リ
アゾロ［３，４−ａ］フタラジン実施例７の化合物の３
６．００　ｇ（０，１６１モル）量を１２５　ｍｌのピ
ロリジンに加え、混合物を６時間還流した。冷却後、固
体を瀘過した。濾液を蒸発させ、固体と一緒にし、水で
洗浄した。生じる固体を乾燥し、３２．９２ｇの３−ア
ミノ−６−（１−ピルロリジニル）−７，８，９，１０
−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ
］フタラジン、融点２４３〜２４４℃を生じた。分析、
計算値：Ｃ，６０，４４，Ｈ，７，０２，Ｎ、　３２．
５４゜実測値：Ｃ，６０，２０，Ｈ，７，０６，Ｎ、　
３２．７８［００４６］ 実施例２２　　　（（７，８，９，１０−テトラヒドロ
−６−（１−ピルロリジニル）−１，２，４−トリアゾ
ロ［３，４−ａ］フタラジン−３−イル）アミノ）オク
ソ酢酸エチルエステル６０　ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の実
施例２１の化合物７．００　ｇ（０，０２７１モル）の
溶液に、３００■の４−ジメチルアミノピリジン、３．
０３　ｇ（０，０３モル）のトリエチルアミン、及び４
．３０ｇ（０，０３１５モル）のエチルオキザリルクロ
ライドを加えた。生じる混合物を一夜還流し、蒸発した
。残留物をＣＨ２Ｃｌ２及び水性ＮａＨＣＯ３の間に分
配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残留
物をベンゼンと磨り砕き、固体を集めて６．７１ｇの（
（７゜８、９．１０−テトラヒドロ−６−（１−ピルロ
リジニル）−１，２，４−）リアゾロ［３，４−ａ］フ
タラジン−３−イル）アミノ）オクソ酢酸エチルエステ
ルを得た。融点１９５〜１９７℃（トルエン−エタノー
ル）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】　式 【１】 ：の化合物又は製薬上受入れられるその酸付加塩。　〔
   式中【化２］ であり、Ｒ７とＲ８はそれぞれ独立にＨ又はＣＨ３であ
   るか、又はＲ７とＲ８は一緒に−ＣＲ２ＣＲ２ＣＲ２Ｃ
   Ｒ２−であり、Ｒ７とＲ８が一緒に−ＣＲ２ＣＲ２ＣＲ
   ２ＣＲ２−であるときは、 【化３】 であり、Ｒ７とＲ８がそれぞれ独立にＨ又はＣＨ３であ
   るときは、 【化４】 である。 【請求項２】　式 【５】 の化合物又は製薬上受入れられるその酸付加塩。　〔式
   中【化６］ である。 【請求項３】Ｒ３が 【化７】 である請求項１又は２に記載の化合物。 【請求項４】　Ｒ６が 【化８】 である請求項１又は２に記載の化合物。 【請求項５］　　（（６−（１−ピペリジニル）−１，
   ２，４−トリアゾロ［４，３−ｊ２］ピリダジン−３−
   イル）アミハオクソ酢酸エチルエステルである請求項１
   に記載の化合物。 【請求項６］　　（（６−（１−ピペリジニル）−１，
   ２，４−トリアゾロ［４，３−ｔ２］ピリダジン−３−
   イル）アミハオクソ酢酸メチルエステルである請求項１
   に記載の化合物。 【請求項７］　　Ｎ−（７−メチル−６−（１−ピペリ
   ジニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂｌピリ
   ダジン−３−イル）プロパンアミドである請求項１に記
   載の化合物。 【請求項８］　　Ｎ−（８−メチル−６−（１−ピペリ
   ジニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリ
   ダジン−３−イル）プロパンアミドである請求項１に記
   載の化合物。 【請求項９】３−アミノ−６−（メチルアミノ）−７，
   ８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−）リアゾロ
   ［３，４−ｑ］ｌフタラジンある請求項２に記載の化合
   物。 【請求項１０】　３−アミノ−６−（１−ピペリジニル
   ）−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−１，２，４−ト
   リアゾロ［３，４−ａｌフタラジンである請求項２に記
   載の化合物。 【請求項１１１　　Ｎ−（７，８，９，１０−テトラヒ
   ドロ−６−（１−ピペリジニル）−１，２，４−トリア
   ゾロ［３，４−旦］フタラジンー３−イル）アセトアミ
   ドである請求項２に記載の化合物。 【請求項１２１　　Ｎ−（７，８，９，１０−テトラヒ
   ドロ−６−（１−ピペリジニル）−１，２，４−トリア
   ゾロ［３，４−旦］フタラジンー３−イル）プロパンア
   ミドである請求項２に記載の化合物。 【請求項１３］　　（（７，８，９，１叶テトラヒドロ
   −６−（１−ピペリジニル）イミダゾ［３，４−ａ］フ
   タラジン−３−イル）アミカオクソ酢酸メチルエステル
   である請求項２に記載の化合物。 【請求項１４］　　（（７，８，９，１叶テトラヒドロ
   −６−（１−ピペリジニル）ピラゾロ［３，４−ａ］フ
   タラジン−３−イル）アミカオクソ酢酸エチルエステル
   である請求項２に記載の化合物。 【請求項１５１　　Ｎ−（７，８，９，１０−テトラヒ
   ドロ−６−（１−ピペリジニル）−１，２，４−トリア
   ゾロ［３，４−旦］フタラジンー３−イル）−Ｎ−（プ
   ロパノイル）プロパンアミドである請求項２に記載の化
   合物。 【請求項１６】　３−アミノ−６−（４−モルホリニル
   ）−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−１，２，４−）
   −リアゾロ［３，４−旦］フタラジンである請求項２に
   記載の化合物。 【請求項１７１　　Ｎ−（７，８，９，１０−テトラヒ
   ドロ−６−（４−モルホリニル）１，２．４−トリアゾ
   ロ［３，４−！］フタラジンー３−イル）アセトアミド
   である請求項２に記載の化合物。 ［請求項１８］　　Ｎ−（７，８，９，１０−テトラヒ
   ドロ−６−（４−モルホリニル）１，２．４−トリアゾ
   ロ［３，４−旦］フタラジンー３−イル）プロパンアミ
   ドである請求項２に記載の化合物。 ［請求項１９］　　Ｎ−（７，８，９，１０−テトラヒ
   ドロ−６−（４−モルホリニル）１，２．４−トリアゾ
   ロ［３，４−！ｌフタラジンー３−イル）アミノ）オク
   ソ酢酸エチルエステルである請求項２に記載の化合物。 【請求項２０】　３−アミノ−６−（４−モルホリニル
   ）−７，８，９゜１０−テトラヒドロ−１，２，４−）
   リアゾロ［３，４−ａ］フタラジン塩酸塩である請求項
   ２に記載の化合物。 【請求項２１１　　Ｎ−（（７，８，９，１０−テトラ
   ヒドロ−６−（１−ピルロリジニル）−１，２，４−ト
   リアゾロ［３，４−旦］フタラジンー３−イル）アミノ
   ）オクソ酢酸エチルエステルである請求項２に記載の化
   合物。 【請求項２２】　　請求項１又は２に記載の化合物の製
   薬：上有効な気管支拡張量を含んでいる、気管支の病気
   を処置する薬剤。 【請求項２３】　　請求項１又は２に記載の化合物の製
   薬上有効な抗アレルギー量を含んでいる、アレルギー性
   の病気、症状又は反応を処置する薬剤。 【請求項２４】　式 【９】 であり、Ｒ７とＲ８はそれぞれ独立にＨ又はＣＨａであ
   るか、又はＲ７とＲ８は一緒に−ＣＲ２ＣＲ２ＣＲ２Ｃ
   Ｒ２−であり、Ｒ７とＲ８が一緒に−ＣＲ２ＣＲ２ＣＲ
   ２ＣＲ２−であるときは、 【化１０】 であり、Ｒ７とＲ８がそれぞれ独立にＨ又はＣＨａであ
   るときは、 【化１１】 であるところの化合物を製造する方法に於いて、【化１
   ２】 〔式中Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上に定義の通りである〕の
   アミンを式 【化１３】 の酸塩化物と反応させることからなる方法。 【請求項２５】製薬担体と請求項１又は２に記載の化合
   物からなる単位投与形の製剤組成物。