JPS58201784A

JPS58201784A - イミダゾキノキサリン類

Info

Publication number: JPS58201784A
Application number: JP58074160A
Authority: JP
Inventors: アラン・チヤ−ルズ・バ−ンズ; デイビツド・ポ−ル・ケイ; ピ−タ−・デイビツド・ケンネウエル; フレデリツク・レナ−ド・パ−カ−; デイビツド・アラン・ロウランズ
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1982-04-28
Filing date: 1983-04-28
Publication date: 1983-11-24
Also published as: CH655725A5; SE8302076D0; AU1398383A; SE462338B; IT8348169A0; FR2526024B1; IE830963L; DE3315460A1; LU84773A1; AU559651B2; AT390063B; ATA154183A; IE55357B1; CA1205804A; BE896581A; US4464373A; DK186283D0; IT1165595B; ZA832701B; DK186283A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、イミダゾキノキサリン類及びそれらの塩、そ
れらの製造法及びそれらの医薬分野への使用に関する。

しかして、本発明は、ある面では、次式（Ｉｌ２〔ここで、Ｒ４は、ヒドロキシル基”　１−５アルコキ
シ基又はシクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ基を
表わし、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖状Ｃ４−８アル
キル基、Ｃアルコキシカルボニルビニル−７基、−ＣＯ−Ｒ基（ここで、Ｒは水素原子、直鎖若しく
は分岐鎖状Ｃ４−８アルキル基、Ｃ３−１゜シクロアル
キル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ，−５アルコキシ基
”２−５　　アルコキシカルボニル基、アミノ基、トリ
フルオルメチル若しくはジクロルメチル基、フェニル基
又はＣ７−７゜アラールキル若しくはＣ７−１０アラー
ルコキシ基を表わす）又は次式％式％）〔ここで、ｎ＝０であり且つＸはフェニル基を表わすか
、或いはｎは１〜５の整数であり且づＸは次式（ここで、Ｒ３及びＲ４は同−又は異なっていてよく、
それぞれ水素原子、直鎖若しくは分岐鎖状Ｃ１−５アル
キル基”３−７シクロアルキル基又はＣ６−８７リール
若しくはアラールキル基を表わし、或いはＲ３とＲ４は
それらの結合している窒素原子と一緒になって０４−８
　　飽和複素環式基を形成し、この複素環式基はさらに
酸素、硫黄及び窒素から選ばれるペテロ原子を含有して
いてもよく、そしてさらに窒素複素原子が存在するとき
はこれはＣ４−３アルキル基又はＣアルコキシカルボニ
ル基−５で置換されていてもよい）の基又は次式（Ｈａｌは塩素又は臭素イオンを表わす）の基を表わす
〕の基を表わし、或いはＲ２は次式％式％）（ココテ、Ａは、−ｃｏ−又バー　ｃｏ２−基を表わし
、ｍは１〜３の整数を表わし、Ｙは次式（ここで、Ｒ３及びＲ４は先に定義した意味を有する）の基を表わす）の基を表わす〕の化合物及びそれらの塩を提供する。

式（Ｉｌ及び以下の記載において、Ｃ１−５アルコキシ
基とは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ又はブトキシ基である。

Ｃ１−８アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イノプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル
、ｎ−ヘプチル又は１−エチルペンチル基である。

Ｃ４−７アルコキシカルボニルビニル基トしては、例え
ばメトキシカルボニルビニル及びエトキシカルボニルビ
ニル基があげられる。

ＣＦ２−１０シクロアルキル基としては、例えば、シク
ロプルピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル及びアダマンチル基があげられ
る。

Ｃ２−４フルケニル基は、例えばビニル又はアリル基で
ある。

Ｃ２−５アルコキシカルボニル基は、例えばメトキシカ
ルボニル又はエトキシカルボニル基である。

Ｃ７−１０アラールキル基は例えばベンジル又はフェネ
チル基であり、またアラールキル基は例えばベンジルオ
キシ又はフエネトキシ基である。

用語ｒ　Ｃｓ−、ａ　　アリール又はアラールキル基」
は、例＊Ｌｄ：ｙエニル、ベンジル又はフェネチル基を
意味する。

酸素、硫黄及び窒素から選ばれるペテロ原子をさらに含
むＣ４−８飽和複素環式基は、例えばピロリジノ、ピペ
リジノ、２．５．４．５．６．７−ヘキサヒドロアゼピ
ノ、トロパニル、モルホリノ、チオモルホリノ又はピペ
ラジン−１−イル基である。

式（Ｔｌの化合物（ただし、Ｒ１がヒドロキシル基を表
わすものは除く）は性質が塩基性であり、したがって酸
付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸
、硫酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香酸、
マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、クエン酸、
修酸、グリオキシル酸、及びアスパラギン酸、並びにた
とえば刃タンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸及
びたトエばベンゼンスルホン酸のよ５なアリールスルホ
ン酸の如き無機又は有機酸との付加塩を形成できる。

また、Ｒ１がヒドロキシル基を表わす式（Ｉｌの化合物
は酸性を有し、したがって金属又は窒素塩基と塩を形成
することができる。金属との塩は、例えば、ナトリウム
、カリウム及びリチウムのようなアルカリ金属、カルシ
ウムのようなアルカリ±金属、マグネシウム及びアルミ
ニウムのような金属との塩である。窒素塩基とめ塩とし
ては、例えば、アンモニウム塩、そしてトロメタミン及
びトリエタノールアミンのようなアミンとの塩、リジン
及びアルゲニン塩である。

本発明に従う好ましい化合物としては、Ｒ５１がヒドロ
キシル基又はＣアルコキシ基を表わす−５前記の式（Ｔ）の化合物及びそれらの塩が含まれる。

本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ１がヒドロキシル基
又はエトキシ基を表わし、Ｒ２が水素原子、直鎖若しく
は分岐鎖状Ｃ１−８アルキル基又は−ＣＯ−Ｒ基（ここ
で、Ｒは直鎖若しくは分岐鎖状Ｃアルキル基、Ｃシクロ
アルキル基、ビ１−８　　　　　　　　　　　　　　　
　　３−１０ニル基、Ｃアルコキシ基、フェニル基又は
べ−５ンジルオキシ基を表わす）を表わし、或いはｋＬ２は次
式％式％）〔ここで、ｎ　＝　２であり、Ｘは次式（ここで、Ｒ３
及びＲ４は同−又は異なっていてよく、それぞれ水素原
子ヌはＣ４−５直鎖若しくは分岐鎖状アルキル基を表わ
し、或いはＲ３とＲ４はそれらが結合している窒素原子
と共にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル
ホリノ、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１
−イル又はエトキシカルボニルビベラジン−１−イル基
を表わす）の基又は次式の基を表わし、或いはＲ２は次式％式％）（ここで、Ａは一〇〇−又は−ＣＯ２−を表わし、ｍ＝
１又は２であり、Ｙは前記の意味を有する）の基を表わ
す前記の式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩を含む。

本発明の％に好ましい化合物は、Ｒ１がヒドロキシル基
又はエトキシ基を表わし、Ｒ２が一〇〇−Ｒ基（ここで
Ｒは直鎖若しくは分岐鎖状Ｃ１−８アルキル基又はＣア
ルコキシ基を表わす）を表わ−５す前記した式ｔｅｌの化合物及びそれらの塩があげられ
る。その中でも好ましい化合物は、次のものである。

４．５−ジヒドロイミダゾ（１，２−ａ　）キノキサリ
ン−２，５−ジカルボン酸ジエチル、４．５−ジヒドロ
−５−エトキシカルボニルイミダゾ（Ｓ２−ａ）キノキ
サリン−２−カルボン酸及びそのトロメタミン塩。

本発明の化合物は、例えば下記の方法・により製造する
ことができる。これらの方法は本発明の他の目的をなす
ものである。

Ｒ１がＣ４−５アルコキシ基を表わし且つＲ２が水素を
表わす前記の式（Ｉ）の化合物、即ち、次式（ＩＡ）、
　　　Ｈ（ここでＡＩＣはＣ１−５アルキル基を表わす）の化合
物は、次式（ＴＩ）（ここでＡｌｅは上記の意味を有する）の化合物を還元
するととによって製造することができる。還元は、慣用
の還元剤、例えば水素化はう素ナトリウム、ナトリウム
シアノボロヒドリド又は１０チパラジウム炭−Ｒ２を用
い、例えばアルコール（例えばエタノール）又はテトラ
ヒドロフランのような有機溶媒の存在下に行うことがで
きる。式（ＩＡ）の化合物は、単離し、そして所望なら
は慣用の方法で酸付加塩に変換することができる。

式（、ＩＡ）の化合物は、本発明の他の化合物の製造に
おける中間体として用いることができる。例えば、Ｒ４
がＣ１−５アルコキシ基を表わし、Ｒ２が前記の意味を
有する化合物及びそれらの酸付加塩（ただし、Ｒ２が水
素又は−ＣＨｏ　、　−Ｃｏ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒＩ−
Ｘ若しくは−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ基（前記した）を表
わす化合物を除く）、即ち、次式（ＴＢ）Ｒ＋２（ここでＡｌｅは前記の意味を有し、Ｒ′２はＲ２）意
味（ただし水素原子、−ＣＨｏｌ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ
２）ｎ−Ｘ及び−Ａ　−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ基を除く）を
有する）の化合物は、この式（ＩＡ）の化合物を次式（
ＩＩＩ）Ｚ　−Ｒ’２（ＩＩＩ）（ここで１４’□は前記の通りであり、Ｚはハロゲン原
子、例えば塩素又は臭素である）の化合物と反応させ、次いで所望ならば慣用の方法で酸
付加塩を形成させることによって製造することができる
。式（ＴＡ）の化合物と式（ＩＩＩ　）の化合物との反
応は、好ましくは、無水条件下でジメチルホルムアミド
、トルエン、テトラヒドロフラン、塩素化溶媒（例えば
ジクロルメタン、クロロホルム又はジクロルエタン）の
ような有機溶媒中で、そして必要ならば炭酸ナトリウム
又はカリウムのような無機塩基を加えて行われる。式（
ＩＡ）の化合物は、所望ならば、中間で単離することな
くこの方法で式（ＴＢ）の化合物に転化することができ
る。

Ｒ１が０１−５アルコキシ基を表わし且つＲ２が直鎖又
は分岐鎖状Ｃアルキル基を表わす式（Ｉ）の−８化合物は、５位に基Ｒ２を導入させる対応アルデヒド又
はケトンを用いて式（ＩＡ）の化合物の還元的アルキル
化によって製造することもできる。この反応は、一般に
、酸性条件下に水素化触媒、例えばパラジウム／炭の存
在下に水素化することにより達成される。

Ｒ１がＣ１−５アルコキシ基を表わし且つＲ２が−ＣＱ
−Ｒ基を表わす式（Ｔｌの化合物は、式（ＩＡ　）の化
合物と式ＨＱ−ＣＱ−Ｒ（Ｒは前記の通り）の化合物を
好ましくは有機溶媒（例えばジクロルエタン）の存在下
Ｋ、そして望ましくは活性化剤（例えばカルボニルジイ
ミダゾール）の存在下に反応させることによって製造す
ることができる。しかして、例えば、Ｒ２が−ＣＨＱ基
を表わす式（Ｉ）の化合物は、ぎ酸を用いて製造するこ
とができる。

Ｒ４がＣ１−５アルコキシ基を表わし且つＲ２が−ＣＯ
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘを表わす″上記の式（Ｉｌの
化合物及びそれらの酸付加塩は、ｎ　＝　０で且つＸが
）工二ル基を表わす場合には、前記の式（ＩＡ　）の化
合物をイノシアン酸フェニルと反応させ、次いで所望な
らば慣用の方法で酸付加塩を形成させるととＫより製造
することができる。式（ＩＡ）の化合物とイノシアン酸
フェニルとの反応は、好ましくは有機溶媒、例えばトル
エン、テトラヒドロフラン、ジクロメタン又はジクロル
エタンの存在下に、無水条件下に還流温度で行・われる
。

Ｒ１が０１−５アルコキシ基を表わし且つＲ２が−ＣＯ
−Ｎ　Ｈ−（ＣＨ２）　ｎＩ−Ｘ　’　　基（ここでが
は１〜５の整数であり、Ｘｌ　　はＸについて定義した
（フェニルを除く）意味を有する）を表わす式（Ｉｌの
化合物は、例えば次式（至）ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ　＋　−Ｑ（ここでＡｌ　ｃ及びｎＩ　は既に示した意味を有し、
Ｑはハロゲン原子、例えば塩素又は臭素である）の化合
物を次式（Ｖｌ）Ｈ−Ｘ’　　　　　　　　　（Ｖ［）（ここでＸＩ　　は既に示した意味を有する）の化合物
を反応させて次式（ＩＣ）葛Ｃ０−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎｌ　−Ｘ’ （ここでＡＩＣ，ｎ’及びＸＩは既に示した意味を有す
る）の化合物を得、次いで所望ならば慣用の方法で酸付加塩
を形成させるととＫより製造することができる。式（Ｖ
）の化合物と式（Ｖｌ）の化合物との反応は、好ましく
は有機溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジ
クロルメタン又はジクロルエタンの存在下に、無水条件
下に還流温度で行われる。

上記式（Ｖ）の化合物は、上記の式（ＩＡ）の化合物を
次式（ｍＶ）Ｑ−（ＣＨ）　、　−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＩＶ）　ｎ（ここでｎｌ及びＱは前記の通りである）のイソシアン
酸エステルと反応させることにより製造することができ
る。この反応は、好ましくは有機溶媒、例えばトルエン
、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン又はジクロルエ
タンの存在下に、無水条件下で還流温度で行われる。

上記の式（Ｖ）の化合物は新規であり、したがって本発
明の他の目的をなす。このような化合物は、それ自体で
かなりの量の医薬上有益な活性を持っている。

Ｒ４がＣ１−５アルコキシ基を表わし且つＲ２が−Ａ　
−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ基（ここでＡ５ｍ及びＹは前記の通
りである）を表わす式（Ｉｌの化合物及びそれらの酸付
加塩は、次式（ＩＸ） ■ Ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ（ここでＡ、Ａｌｃ、ｍ及びＱは既に示した意味を有す
る）の化合物を次式（Ｘ）Ｈ−Ｙ　　　　　　　　　（Ｘ）（ここでＹは既に示した意味を有する）の化合物と反応
させて次式（ＩＤ）Ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ（ここでｋｓ　ＡｌＣｓ　ｍ及びＹは既に示した意味を
有する）の化合物を得、次いで所望ならば慣用の方法で酸付加塩
を形成することＫより製造することができる。上記の反
応は、好ましくは、無水条件下で、有機溶媒、例えばト
ルエン、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン又はジク
ロルエタンの存在下に行われる。

前記の式（ＩＸ）の化合物は、前記の式（ＩＡ）の化合
物を次式（■）Ｑ−Ａ−（ＣＨ）−Ｑ　　　　（■）　ｍ（ここでＱ、Ａ及びｍは前記した通りである）の化合物
と反応させることによって製造することができる。この
反応は、無水条件下に有機溶媒、例えばジメチルホルム
アミド、トルエン、テトラヒドロフラン、塩素化溶媒（
例えばジクロルメタン、クロロホルム又はジクロルエタ
ン）の存在下に、所望ならば無機塩基、例えば炭酸ナト
リウム又はカリウムを添加して行われる。

上記の式（ＩＸ）の化合物は、新規であって、本発明の
他の目的をなす。このような化合物は、それ自体かなり
の量の医薬上有益な活性を持っている。

Ｒ４がヒドロキシル基を表わす式（Ｉ）の化合物及びそ
れらの塩は、式（Ｉつ２（ここでＡｌｅ及びＲ２は既に示した意味を有する）の
エステルなけん化して次式（Ｉ”）Ｒ２（ここでＲ２は既に示した意味を有する）の化合物を得
、次いで所望ならば慣用の方法で塩形成することＫよっ
て製造することができる。けん化は、好ましくは、エタ
ノールのようなアルコールの存在下に、金属水酸化物、
例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物
を用いて行われる。

式（１１）の化合物は、Ｒ１がシクロヘキシルカルボニ
ルオキシメトキシ基を表わす式（’Ｉｌの化合物の製造
中間体として用いることができる。このような化合物は
、前記の式（■”）の化合物とシクロヘキシルカルボニ
ルオキシメタノールをアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭
酸リチウムの存在下に、好ましくはジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中で反応させることによって製造するこ
とができる。

Ｒ４がヒドロキシル基以外の基を表わす式ｆＩｌの化合
物の酸付加塩は、式（Ｉｌの化合物と適当な酸を好まし
くは実質上等モル量で反応させることによって製造する
ことができる。また、Ｒ４がヒドロキシル基を表わす式
＋Ｉ）の化合物の金属又は窒素塩基との塩は、Ｒ１がヒ
ドロキシル基を表わす式（Ｉ）の化合物を適当な塩基と
反応させることによって製造することができる。

本発明の化合物は、有益な薬理学的性質を持っている。

特に、それらは有効な抗アレルギー活性を有することが
わかった。したがって、これらの化合物は医薬として有
用である。製薬用には式（Ｉｌの化合物の塩は、生理学
的に許容できることが認められる。しかしながら、その
他の塩も式（Ｔｌの化合物及びその生理学的に許容でき
る塩の製造に有用である。

したがって、本発明は、人又は動物におけるアレルギー
の治療に有用な式Ｉ１１の化合物及びそれらの生理学的
に許容できる塩を提供する。この点に好ましいものは、
Ｒがヒドロキシル基又はＣ１−５アルコキシ基を表わす
式（Ｉｌの化合物及びそれらの生理学的に許容できる塩
、特にＲ１がヒドロキシル又はエトキシ基を表わし、Ｒ
２が水素原子、直鎖若しくは分岐鎖状Ｃ１−８アルキル
基又は−Ｃｏ−Ｒ基（ここで、Ｒは直鎖若しくは分岐鎖
状Ｃ１−８アルキル基、Ｃシクロアルキル基、ビニル基
、−１０Ｃ１−５アルコキシ基、フェニル基又はベンジルオキシ
基を表わす）を表わし、或いはＲ２は次式％式％）〔ここで、ｎ　＝　２であり、Ｘは次式（ここで、Ｒ３
及びＲ４は同−又は異なっていてよく、それぞれ水素原
子又はＣ１−５直鎖若しくは分岐鎖状アルキル基を表わ
し１或いはＲ３とＲ４はそれらが結合している窒素原子
と共にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル
ホリノ、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１
−イル又はエトキシカルボニルピペラジン−１−イル基
を表わす）の基又は次式の基を表わし、或いはＲ２は次式％式％）（ここで、Ａは−ＣＯ−又は−ＣＯ□−を表わし、ｍ＝
１又は２であり、Ｙは前記の通りである）の基を表わす
化合物及びそれらの生理学的、に許容できる塩である。

薬剤として使用するのに特に好ましい化合物は、Ｒ１が
ヒドロキシル基又はエトキシ基を表わし、Ｒ２が一〇〇
−Ｒ基（ここでＲは直鎖若しくは分岐鎖状Ｃアルキル基
又はＣ１−５−８アルコ５キシ基を表わす）を表わす前記の式（Ｉｌの化
合物及びそれらの生理学的に許容できる塩であり、その
中でも特に好ましい化合物は、例えば、４．５−ジヒド
ロイミダゾ（１，２−ａ　）キノキサリン−２，５−ジ
カルボン酸ジエチル、４．５−ジヒドロ−５−エトキシ
カルボニルイミダゾ［１，２−ａ　”］］キノキサリン
ー２−カルボン酸びそのトロメタぐン塩があげられる。

このような化合物は、例えばアレルギー性喘息及びアレ
ルギー性の喘息性気管支炎の治療に有効である。

したがって、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉｌの化
合物又はその生理学的に許容できる塩を活性成分として
含有し、そして１種以上の製薬用担体及び（又は）補助
剤を混合した製薬組成物を提供する。

製薬上投与するためには、式（Ｉｌの化合物及びそれら
の生理学的に許容できる塩は、例えば経口、直腸、非経
口（局所を含む）投与用の組成物に、場合により他の活
性成分と組合せて、配合することができる。製薬組成物
は、例えば人又は動物用医薬の慣用形態、例えば錠剤（
無味又は糖衣錠を含む）、ゼラチンカプセル、顆粒、生
薬、シロップ、エーロゾル、クリーム、軟膏、注射用調
合剤で提供でき、慣用の方法で製薬される。

活性成分は、医薬組成物中に通常使用される補形薬、た
とえばタルク、アラビヤゴム、乳糖、殿粉、ステアリン
酸マグネシウム、ココア脂、水性若しくは非水性ベヒク
ル、動物性若しくは植物性の油脂物質、パラフィン誘導
体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤
及び（又は）保存料の中へ配合することができる。

有利には、組成物は投与単位物として処方し、各単位物
が一定投与量の活性成分を供給するようにすることがで
きる。成人用に適する投与単位物は０．１〜１０００ダ
、好ましくは０．１〜１００■の活性成分を含有する。

毎日経口投与する投与量は、使用化合物に応じて変化さ
せうるが、一般に成人において経口投与で１日当り０，
２５〜１００■の範囲である。

さらに他の点からみれば、本発明は、式ＴＩＩの化合物
の製造中間体として有用な前記の式（Ｖ）及び（ＩＸ）
の化合物を提供する。

式ＣＩ＋の化合物の製造法に用いられる式（ＩＩ）の化
合物は、英国特許出願年７９２６５９７号に記載の方法
を用いて製造することができる。

下記の例は本発明を例示するもので、これを何ら制限し
ない。

イミダゾ（１２−ａ）キノキサリン−２−カルボン酸エ
チル臭化水素酸塩（ｔｓｇ、英国特許出願第７９２６５
９７号に記載）をエタノール（５０ｍｌ　）に溶解しか
きまぜた溶液に水素化はう素ナトリウム（０゜５１１）
を少しづつ添加した。反応が完結した（ＴＬＣ）ならば
混合物を水（２５ｏｍＪ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機相を水洗し、乾燥し、蒸発させて４，５−ジ
ヒドロイミダゾ［１，２−８］］キノキサリンー２−カ
ルボン酸エチを得た。１２ｇ（９７１ｓ）、ｍｐ　２０
６〜２０１１１℃。

工程Ａ：４，５−ジヒドロー５−クロルアセチルイ酸エ
チル４．５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ　］］キノキサ
リンー２−カルボン酸エチル　２ｇ）を乾燥ＤＭＰ（２
ｏｍ／）に溶解してなる溶液を塩化クロルアセチル（２
ｍ／）で処理し、終夜かきまぜた。白色固体が沈降した
が、これを沢過し、ＥｔＯＨで再結晶して４．５−ジヒ
ドロ−５−クロルアセチルイミダゾ［’　１．２−　ａ
　］］キノキサリンー２−カルボン酸エチを得た。’）
−２７９（８６％）、ｍ９１７８〜１８３℃。

４．５−ジヒドロ−５−クロルアセチルイミダゾ（１，
２−ａ）キノキサリン−２−カルボン酸エチル（０，８
ｇ）を乾燥トルエン（４０１１１）Ｋ溶解してなる溶液
をジエチルアミン（１ｏｌｌ！Ｊ）で処理し、室温で終
夜、次いで６０℃で４時間かきまぜた。

混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥
し、蒸発させて淡黄色油状物を得た。これを溶離剤とし
てクロロホルムを用いてクロマトグラフィーして４，５
−ジヒドロ５−（ジエチルアミノアセチル）イミダゾ（
１，２−ａ〕キノキサリン−２−カルボン酸エチルを最
初の二つの両分として得た。（１８ｐ（９０％）、ｍｐ
　１１６〜１１８℃。

４．５ごジヒドロイミダゾ（１，２−ａ　）キノキサリ
ン−５−カルボン酸エチル（ｔｏｅ）を乾燥ＤＭＰ（５
ｉ／）に溶解してなる溶液なりロルぎ酸エチル（１５ｇ
）で処押し、室温でかきまぜた。２時間後に混合物は固
体を沈積炉、これを濾過し、その残留物を水ですり砕き
、酢酸エチルな溶離剤として用いてシリカゲルでクロマ
トグラフィーして４．５−ジヒドロイミダゾ（Ｘ２−ａ
）キノキサリン−２，５−ジカルボン酸ジエチルを得た
。０．９８ｇ（７６チ）、ｍｐ１５１〜１５．３℃。

ミド）イミダゾ［１，２−ａ　］］キノキサリンー２−
４５−ジヒドロイミダゾ［１２−ａ）キノキサリン−２
−カルボン酸エチル（１ｇ）を乾燥トルエン（１０ｍ）
に加えてなる懸濁液をイソシアン酸フェニルで処理し、
混合物を還流した。１時間後に懸濁液を冷却し、濾過し
、固体をエタノールより再結晶して４，５−ジヒドロ−
５−（フェニルカルボキサミド）イミダゾ［Ｘ２−ａ）
キノキサリン−２−カルボン酸エチルを得た。１３９ｇ
（９３チ）、ｍｐ　２１３〜２１５℃。

例４の方法に従って４．５−ジヒドロイミダゾ（１，２
−ａ　）キノキサリン−２−カルボン酸エチルとイソシ
アン酸クロルエチルから標記化合物な製造した。

ａ、　ｓ　−ジヒドロ−５−（クロルエチルカルボキサ
ミド）イミダゾ［Ｌ２−ａ、）キノキサリン−２−カル
ボン酸エチル（工程Ａで製造）を乾燥トルエン（１０ｏ
ｉＪ）Ｋ溶解してなる溶液にモルホ２リン（１ｉ／）を
加え、混合物を６時間還流した。冷却後、溶液を濾過し
てモルホリン塩酸塩を除去し、を液を濃縮し、残留物を
溶離剤としてクロロホルム／メタノール（９７：３）を
用いてシリカゲルでクロマトグラフィーして４．５−ジ
ヒドロ−５−（モルホリノエチルカルボキサミド）イミ
ダゾ（１，２−ａ　）キノキサリン−２−カルボン酸エ
チルを得た。０．２１　ｆｌ　（３α５％）、ｍｐ、１
８０〜１８３℃。

ルボン酸４、５−　ジヒドロ−５−（メトキシカル５ボニル）イ
ミダゾ［：ｔ２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸エ
チル（１１ｇ）をエタノール（１８ｍ＋／）と水（６ゴ
）に溶解してなる溶液をｌＮＮａ０Ｈ（４−）と共に５
０℃で終夜かきまぜた。１ＮＮａＯＨ（１ａｔ　）を加
え、さらに３時間かきまぜ続けた。酸性化（ｌｉＨｃｌ
）すると白色固体が得られたが、これを、ＭｅＱＨで再
結晶して４，５−ジヒドロ−５−（メトキシカルボニル
）イミダゾｃｔｇ−ａ〕キノキサリン−２−カルボン酸
を得た。０．１５ｇ（６０チ）、ｍ９２０４〜２０８℃
。

例７〜４４例１〜６で用いた方法と類似の方法を用いるが、式（Ｔ
Ａ）の対応化合物より出発するととＫより、例７〜２０
及び２３〜４３の化合物を製造した。

例２１．２２及び４４で用いた方法も以下に示す。

例７５−アセチル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔ｉ、２−ａ
）キノキサリン−２−カルボン酸エチル例８４．５−ジヒドロ−５−（ベンジルオキシカルボニル）
イミダゾ（ｔ　２−　ａ　）キノキサリン−２−カルボ
ン酸エチル例９４．５−ジヒドロ−５−（メトキシカルボニル）イミダ
ゾ［１，２−ａ）キノキサリン−２−カルボン酸エチル例１０４．５−ジヒドロ−５−（ピペリジノアセチル）イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕キノキサリン−２−カルボン酸エチル例１１４．５−ジヒドロ−５−（プロピルオキシカルボニル）
イミダゾ［１，２−８）キノキサリン−２−カルボン酸
エチル例１２４．５−ジヒドロ−５−（ブチルオキシカルボニル）イ
ミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン−２−カルボン酸エ
チル例１３４．５−ジヒドロ−５−ピペリジノエチルカルボキサミ
ド）イミダゾ［１，２−ａ　］］キノキサリンー２−カ
ルボン酸エチル塩酸塩１４４．５−ジヒドロ−５−（ジエチルアミノエチルカルボ
キサミド）イミダゾ（１２−ａ）キノキサリン−２−カ
ルボン酸エチル一ユ↓ ４．５−ジヒドロ−５−（エトキシカルボニル）イミダ
ゾ［１，２−ａ　］］キノキサリンー２−カルボン酸１６５−インブチリル−４，５−ジヒドロイミダゾ（１，２
−ａ　）キノキサリン−２−カルボン酸エチル仰１７５−シクロプロパノイル−４，５−ジヒドロイミダゾ（
１，２−ａ　）キノキサリン−２−カルボン酸エチル例１８５−ベンゾイル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１２−ａ
）キノキサリン−２−カルボン酸エチル例１９５−プロビオニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［ｔ　２
−　ａ’）キノキサリン−２−カルボン酸エチル例２０５−シクロペンタノイル−４，５−ジヒドロイミダゾｌ
、２−ａ）キノキサリンゴ２−カルボン酸エチル例２１５−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ（１，２−ａ）
キノキサリン−２−カルボン酸エチル例２２５−エチル−４，５−ジヒドロイミダゾ（１，２−ａ〕
キノキサリン−２−カルボン酸エチル塩酸塩例２３４．５−ジヒドロ−５−（Ｎ−メチルピペラジノエチル
カルボキサミド）イミダゾ［ｉ、　２−　ａ　）キノキ
サリン−２−カルボン酸エチル塩酸塩例２４４．５−ジヒドロ−５−（Ｎ−エトキシカルボ堕ルピペ
ラジノエ≠ルカルボキサミド）イミダゾ（１，２−ａ　
）キノキサリン−２−カルボン酸エチル塩酸塩例２５（２−エトキシカルボニル−４，５−ジヒドロイミダゾ
（１，２−ａ　）−ノキサリンー５−イル）−２′−エ
チルカルボキサミトチクロニウムクロリド例２６４す５−ジヒドロ−５−トリメチルアセチルイミダゾ［
１，２−ａ　］］キノキサリンー２−カルボン酸エチル２７４、５−シヒト１０−５−（２−モルホリノエトキシカ
ルボニル）イミダゾ［１，２−ａ）キノキサリン−２−
カルボン酸エチル［酸塩　　　　　　　　□例２８５−アクリロイル−４，５−ジヒドロイミダゾ（−１，
２−ａ　）キノキサリン−２−カルボン酸エチ例２９５−シクロブタノイル−４，５−ジヒドロイミダゾ（１
，２−ａ　）キノキサリン−２−カルボン酸エチル例１ヨＷ５−ジ−ｎ−ブチルアミノエチルカルボキサぐビー４．
５−ジヒドロイミダゾ［ｔ２−ａ）キノキサリン−２−
カルボン酸エチル塩酸塩例３１５−ブタノイル−４，５−ジヒドロイミダゾ〔１２−ａ
）キノキサリン−２−カルボン酸エチル例３２５−トリフルオルアセチル−４，５−ジヒドロイミダゾ
（１，２−ａ　）キノキサリン−２−カルボン酸エチル例３３５−エトキシカルボニル−４，５−ジヒドロイミダゾ（
１，２−ａ　）キノキサリン−２−カルボン酸シクロヘ
キシルカルボニルオキシメチル例３４５−ジクロルアセチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１
，２−ａ：］］キノキサリンー２−カルボン酸エチル３５４、５−　ジヒドロ−５−（２−エトキシカルボニルビ
ニル）イミダゾ（Ｘ２−ａ）キノキサリン−２−カルボ
ン酸エチル例３６５−（ブロムプロピオニル）　−４，５−ジヒドロイミ
ダゾ（Ｚ２−ａ）キノキサリン−２−カルボン酸エチル例３７５−（１−アダマントイル）　−４，５−ジヒドロイミ
ダゾ（１，２−ａ　）キノキサリン−２−カルボン酸エ
チル例３８５−（２−エチルヘキサノイ々）　−４，５−ジヒドロ
イミダゾ（１，２−ａ　）キノキサリン−２−カルボン
酸エチル例３９４．５−ジヒドロ−５−（２−（メチルピペラジノ）エ
トキシカルボニル）イミダゾ（１，２−ａ　）キノキサ
リン−２−カルボン酸エチルジ塩酸塩例４０４．５−ジヒドロ−５−（２−ピペラジノエトキシカル
ボニル）イミダゾ（１，２−ａ　：）キノキサリン−２
−カルボン酸エチル塩酸塩例４１４．５−ジヒドロ−５−（エトキサジル）イミダゾ［＄
２−８　）キノキサリン−２−カルボン酸エチル例４２４．５−ジヒドロ−５−カルバモイルイミダゾ（１，２
−ａ　）キノキサリン−２−カルボン酸エチル牲４５トリス（ヒドロキシメチル）メタンアンモニウム４．５
−　ジヒドロ−５−（エトキシカルボニル）イミダゾ［
１，２−ａ　］］キノキサリンー２−カルボキシレート４４５−ホルミル−・４．５−ジヒドロイミダゾ〔ｔ２−ａ
〕キノキサリン−２−カルボン酸エチル例１〜４４の化
合物の全てについての実験データを下肥の表■に示す。

また、表■は、例７〜４４については、化合物の製造法
に用いた方法をその従った例１〜６又は下記の例２２及
び４４の方法を引用することにより示す。

例２２及び４４の化合物の製造には下記の方法を用いた
。

例２２４．５−ジヒドロイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン
−２−カルボン酸エチル（２，０ｇ）のエタノール（ｉ
ｏｏｍｊ）ｇ濁液をアセトアルデヒド（１ＯＷ／　）と
濃塩酸（１ＯＷ／）で処理した。この混合物を室温で６
０分間かきまぜ、次いで１０％パラジウム炭（０，２ｇ
）で大気圧下に２日間水素化した。

次いで混合物を上２イトでｆ過し、ジエチルエーテルで
稀釈して５−エチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，
２−８］］キノキサリンー２−カルボン酸エチル塩酸を
無色結晶（ｔ５ｇ、６０チ）として得た。メタノール／
エーテルより再結晶した。

（上記の方法は例２１の化合物の製造についても用いた
。）例４４ −ａ〕キノキサリンー２−カルボン酸エチェチル９８％
（０，７０ｇ）のジクロルメタン（７０ＷＬｌ）溶液を
カルボニルジイミダゾール（２，５ｇ）と共に窒素下に
１５分間かきまぜた。４．５−ジヒドロイミダゾ［１，
２−ａ　］］キノキサリンー２−カルボン酸エチルｔ４
．！ｉ’）を加え、混合物を窒素下に室温で６時間かき
まぜた。次いでこの混合物を氷／重炭酸塩水溶液上に注
ぎ、分離した。有機層を硫酸マグネシウムを乾燥し、減
圧下に蒸発して容積を少なくした。エーテルで希釈して
５−ホルミル−４，５−ジヒドロイミダゾ（１，２−ａ
　）キノキサリン−２−カルボン酸エチルを無色結晶（
ｔｌｐ、７０％）として得た。ジクロルメタン／ジエチ
ルエーテルより再結晶した。

例４５下記の処方に従う錠剤を調製した。

例３の化合物　−−一−−−−−−−−−−〜−−−−
−一−−−−−−−−−−−−−１５１号補助剤−一一
一一一一一〜−−−１錠１００■とするに十分な量（補
助剤の詳細：ラクトース、でん粉、メルク、ステアリン
酸マグネシウム）例４６単位投与量ごとに放出するエーロゾールを調製した。

例３の化合物　−−一−−−−−−−−−−−−−−−
−一−−−−２〃夕乳化剤　−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−０，
１５１ｎｇ噴射剤−−−−−−−−−−−−−−−−ｍ
−−−−−−−−−−−−−−−−−５０■薬理学的活
性ラットにおける受動皮下フイラキシーを体重１８０〜２
００ｇの雄のウィスターラットで行った。これらのラッ
トの毛をそった背部の４個所に皮肉注射することにより
感作させてＩｇＧ　抗体による受動皮下反応を生じさせ
た一←ｔ−＋（５６℃で１時間加熱した抗血清により４時
間線作）。

同じ方法で抗原による誘発を行った。１ｍｇのオバルプ
メンヲｏ、　ｓ−の１ｃＩｂエバンスブルー染料溶液と
共に静脈内注射し、３０分後に動物を殺し、それぞれの
青色斑点のひどさ及び面積を皮膚の反対側からみて記録
した。

試験化合物の経口投与に続いて観察された抑止率を下記
の表■に示す。

表■ 第１頁の続き０発　明　者　ディピッド・アラン・ロウランズイギリス国ウィルドジャー・マームズベリ・フリユドウエル・ワイク・ハウス（番地なし）７５２−

Claims

【特許請求の範囲】〔ここで、Ｒ７は、ヒドロキシル基、Ｃ４−５アルコキ
シ基又はシクロヘキシルカルボニルオキシメトキシ基を
表わし、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖状Ｃ＋−ａ＋−
中ル基、Ｃアルコキシカルボニルビニル−７基、−ＣＱ−Ｒ基（ここで、Ｒは水素原子、直鎖若しく
ハ分岐鎖状Ｃ４−８アルキル基、Ｃ３−１゜シクロアル
キル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ４−５アルコキシ基
、Ｃアルコキシカルボニル基、アミノ基、−５トリフルオルメチル若しくはジクロルメチル基、フェニ
ル基又はＣ７−４゜アラールキル若しくはＣ７−１０ア
ラールコキシ基を表わす）又は次式％式％）〔ここで、ｎ＝０であり且つＸはフェニル基を表わすか
、或いはｎは１〜５の整数であり且つＸは、　（ここで
、Ｒ３及びＲ４は同−又は異なっていてよく、それぞれ
水素原子、直鎖若しくは分岐鎖状Ｃ１−５アルキル基、
Ｃ３−７シクロアルキル基父はＣアリール若しくはアラ
ールキ−８ル基を表わし、或いはＲ５とＲ４はそれらの結合してい
る窒素原子と一緒になって０４−８飽和複素環式基を形
成し、との複素環式基はさらに酸素、硫黄及び窒素から
選ばれるペテロ原子を含有していてもよく、そしてさら
に窒素複素原子が存在するときはこれはＣ１−６アルキ
ル基又はＣアルコキシカルボニル２−５基で置換されていてもよい）の基又は次式（Ｈａｌは塩素又臭素を表わす）の基を表わす〕の基を表わし、或いはＲ２は次式％式％（ここで、人は、−ＣＯ−又は−００２−基を表わし、
ｍは１〜３の整数を表わし、Ｙは次式（ここで、Ｒ３及びＲ４は先に定義した意味を有する）の基を表わす）の基を表わす〕の化合物及びそれらの塩。（２）Ｒがヒドロキシル基又はＣ１−５アルコキシ基を
表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。（３１Ｒ１がヒドロキシル基又はエトキシ基を表わし、
Ｒ２が水素原子、直鎖若しくは分゛岐鎖状Ｃ１−８アル
キル基又は−Ｃｏ−Ｒ基（ここで、Ｒは直鎖若しくは分
岐鎖状Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル
基、ビニル基、Ｃアルコキシ基、〕−５工二ル基又はベンジルオキシ基を表わす）を表わし、或
いはＲ２は次式％式％）〔ここで、ｎ　＝　２であり、Ｘは次式（ここで、Ｒ５
及びＲ４は同−又は異なっていてよく、それぞれ水素原
子又はＣ４−５直鎖若しくは分岐鎖状アルキル基を表わ
し、或いはＲ３とＲ４はそれらが結合している窒素原子
と共にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル
ホリノ、ピペラジン−１−イル、メチルビペラジン−１
−イル又はエトキシ力、ルポニルピペラジンー１−イル
基を表わす）の基又は次式　　　　　　　　　　　１の
基を表わし、或いはＲ２は次式％式％）の基を表わす特許請求の範囲第２項記載の化合物。（４１Ｒ２が−ＣＱ−Ｒ基（ここでＲは直鎖若しくは分
岐鎖状Ｃ１−８アルキル基又はＣ４−５アルコキシ基を
表わす）を表わす特許請求の範囲第３項記載の化合物。（５１４，５−ジヒドロイミダゾ（１，２−ａ〕キノキ
？　ＩＪ　７−２．５−ジカルボン酸ジエチルである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。（６１４，５−ジヒドロ−５−エトキシカルボニルイミ
ダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸及び
そのトロメタミン塩である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。（７）特許請求の範囲第１項記載の式（■）（ただし、
ＲはＣアルコキシ基を表わし、Ｒ２は既に示１　　　　
１−５した意味（ただし、−ＣＨＯ，−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２
）ｎ−Ｘ及び−Ａ　−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ基を除く）を有
する）Ｋより規定されるような誘導体及びそれらの塩を
製造するにあたり、次式（Ｉｌｌ（ここでＡｌｅはＣアルキル基を表わす）−５の化合物を遣元して次式（ＩＡ）Ｈ（ここでＡ　ｌ　ｃは既に示した意味を有する）の化合
物を得、これを単離し、所望ならば塩形成するか、或い
は式（ＩＡ）　　の化合物に次式（ｍ）Ｚ−Ｒ’２（Ｔ
ＩＥ）（ここヤＲ′２はＲ２の意味（ただし水素原子、−ＣＨ
ｏｌ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）、−Ｘ及び−Ａ−（ＣＨ
２）ｍ−Ｘ基を除く）を有し、Ｚは水素原子を表わす）
の化合物を反応させて次式（ＩＢ）１２（ここでＡＩＣ及びＲ１′２は既に示した意味を有する
）の化合物を得、必要ならばこれを塩形成するととを特
徴とする前記式（Ｉｌの誘導体及びそれらの塩の製造法
。（８）式（ＩＤの化合物の塩の還元が水素化はう素、ナ
トリウムシアノボロヒドリド又は触媒（これはパラジウ
ム担持活性炭であってよい）の存在下での水素のような
還元剤によって行い、還元が好ましくはエタノール又は
テトラヒドロフランのような有機溶媒中で行われ、Ｚが塩素又は臭素原子を表わし、式（ＩＡ）　　の化合物と式（［）の化合物との反応が
ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン
、塩素化溶媒（例えばジクロルメタン、クロロホルム又
はジクロルエタン）のような無水の有機溶媒中で、そし
て必要ならば炭酸ナトリウム又はカリウムのような無機
着基を加えて行われることを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の製造法。（９）特許請求の範囲第１項記載の式（■）（ただし、
Ｒ４はＣ１−５アルコキシ基を表わし、Ｒ２は直鎖又は
分岐鎖状Ｃ１−８アルキル基を表わす）により規定され
るような化合物を製造するにあたり、式（ＩＡ）の化合
物を還元性条件下に、５位置に導入しようとする基Ｒ２
に対応するアルデヒド又はケトンを用いて、アルキル化
することを特徴とする前記式（Ｉ）の化合物の製造法。ＯＩ４！許請求の範囲第１項記載の式（■）（ただし、
Ｒ４はＣ４−５アルコキシ基を表わし、Ｒ２は−ＣＯＲ
基（ここでＲは特許請求の範囲第１項記載の通りである
）を表わす）により規定されるような化合物を製造する
にあたり、式（ＩＡ）の化合物と式Ｒ−Ｃｏ　−ＯＨの
酸を反応させることを特徴とする前記式（Ｉｌの化合物
の製造法。 αＢ　特許請求の範囲第１項記載の式（■）（ただし、
Ｒ４はＣ４−５アルコキシ基を表わし、Ｒ２は−ＣＯ−
ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ基を表わす）Ｋより゛規定され
るような化合物及びそれらの塩を製造するにあたり、次
式（ＩＡ）（ここでＡＩＣは既に示した意味を有する）の化合物に
（１）イソシアン化フェニルを反応させてＲ２が−Ｃｏ
−ＮＨ−Ｃ６Ｈ５基を表わす式（Ｉｌの化合物を直接得
、所望ならばこれを塩形成するか、又は（１１）次式（
ＩＶ）Ｑ　−（ＣＨ）　　−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＩＶ）（ここでｎ′
は１〜５にわたる整数を表わし、Ｑはハロゲン原子を表
わす）のイソシアン酸エステルを反応させて次式（Ｖ）Ｃ０−
ＮＨ−（ＣＨ２）。、−Ｑ（ここでＡＩＣ％ｎ’及びＱは既に示した意味を有する
）の化合物を得、これに次式（Ｖｌ）Ｈ−Ｘ’　　　　　　　　（Ｖｌ）（ここでＸｌはＸについて既に示した意味（ただしフェ
ニルを除く）を有する）の化合物を反応させて次式（ＩＣ）Ｃｏ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ＋　−Ｘ’ （ここでＡｌｅ％ｎ＋及びＸＩは既に示した意味を有す
る）の化合物を得、必要ならばこれを塩形成することを特徴
とする前記式（Ｉｌの化合物及びそれらの塩の製造法。（１２１式（ＩＡ）の化合物とイソシアン酸フェニル又
は式（ＴＶ）のイソシアン酸エステルとの反応がトルエ
ン、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン又はジクロル
エタンのような無水の有機溶媒中で混合物の還流下に行
われ、Ｑが塩素又は臭素原子を表わし、式（Ｖ）の化合物と式（Ｖ［）の化合物との反応がトル
エン、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン又はジクロ
ルエタンのような無水の有機溶媒中で混合物の還流下に
行われることを特徴とする特許請求の範囲第１１項記載の製造法
。 α３　特許請求の範囲第１項記載の式（■）（ただし、
Ｒ４はＣ１−５アルコキシ基を表わし、Ｒ２は−Ａ　−
（Ｃ）’２　）ｍ−Ｙ基を表わす）により規定されるよ
うな化合物及びそれらの塩を製造するにあたり、次式（
ＩＡ）（ここでＡ１　ｃは既に示した意味を有する）の化合物
と次式（■）Ｑ−Ａ−（ＣＨ）−Ｑ　　　　　（■）　ｍ（ここでＡは−Ｃ〇−又は−ＣＯ２−基を表わし、ｍ及
びＱは既に示した意味を有する）の化合物を反応させて次式（ＴＸ）Ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ（ここでＡ、Ａｌｃ、ｍ及びＱは既に示した意味を有す
る）の化合物を得、次いでこれに次式（Ｘ）Ｈ−Ｙ　　　　
　　　　　（Ｘ）（ここでＹは既に示した意味を有する）の化合物を反応
させて次式（■Ｄ）Ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ（ここでＡ　ｓ　ＡｌＣｓ　””、及びＹは既に示した
意味を有する）の化合物を得、必要ならばこれを塩形成することを特徴
とする前記式（Ｉｌの化合物及びその塩の製造法。（１４１式（ＩＡ）の化合物と式（■）の化合物との反
応がジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフ
ラン又は塩素化溶媒（例えばジクロルメタン、クロロ杏
ルム又はジクロルエタン）のような無水の有機溶媒中で
、そして必要ならば炭酸ナトリウム又はカリウムのよう
な無機塩基の存在下に行われ、式（ＴＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応がトル
エン、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン又はジクロ
ルエタンのような無水の有機溶媒中で行われることを特徴とする特許請求の範囲第１３項記載の製造法
。（１５１％許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）（ただし
、Ｒ１はヒドロキシル基又はシクロヘキシルカルボニル
オキシメトキシ基を表わし、Ｒ２は既に示した意味を有
する）Ｋより規定されるような化合物及びそれらの塩を製造す
るにあたり、次式（Ｉ’　）２（ここでＡＩＣ及びＲ２は既に示した意味を有する）の
エステルをけん化して次式（Ｉ”）２（ここでＲ２は既に示した意味を有する）の酸を得、所
望ならばこれを塩形成し、次いで必要ならば得られた式
（Ｉ”　）の化合物にシクロヘキシルカルボニルオキシ
メチルアルコールを反応す５せて所期の次式（１）（こと−ＱＲｌはシクロヘキシルカルボニルオキシメト
キシ基を表わし、Ｒ２は既に示した意味を有する）の化合物を得、必要ならばこれを塩形成することを特徴
とする前記式（Ｉｌの化合物及びそれらの塩の製造法。（１６１けん化がエタノールのようなアルカノール中で
水素化ナトリウムのような水素化物により行われ、シクロヘキシルカルボニルオキシメチルアルプールとの
反応がジメチルホルムアミド中で炭酸アルカリ、特に炭
酸リチウムの存在下に行ｉれることを特徴とする特許請
求の範囲第１５項記載の製造法。６０ｎ　　特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉｌの化合物
又はそれらの製薬上許容できる塩の少なくとも１種を活
性成分として含み、そして製薬用の担体及び（又は）補
助剤を加えてなる製薬組成物。（１８１活性成分が特許請求の範囲第２〜６項のいずれ
かに記載の化合物よりなる特許請求の範囲第１７項記載
の組成物。　　　・Ｃ９特許請求の範囲第１１項記載の式（Ｖ）の化合物。（イ）特許請求の範囲第１３項記載の式（ＩＸ）の化合
物。