JPH04217677A - 抗寄生虫物質キサントメグニン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】キサントメグニンは初めペニシリウム（Ｐ
ｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）　、アスペルギルス（Ａｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓ）　およびトリコフィトン（Ｔｒｉｃｈ
ｏｐｈｙｔｏｎ）各属に属する幾つかの種から単離され
た物質である。ウィアース（Ｊ．　Ｃ．　Ｗｉｒｔｈ）
　等はキサントメグニンをトリコフィトンルビルム（Ｔ
ｒｉｃｈｏｐｙｔｏｎ　ｒｕｂｒｕｍ）から（Ｐｈｙｔ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　、４巻、５０５−５０９頁、１
９６５年）、ジャスト（Ｇ．　Ｊｕｓｔ）　等はトリコ
フィトンメグニニ（Ｔｒｉｃｈｏｐｙｔｏｎ　ｍｅｇｎ
ｉｎｉ）　から（Ｃａｎ．　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．、４１巻
、７４頁、１９６３年）単離した。本発明はフザリウム
（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）属に属するある種のカビからのキ
サントメグニンの生産について記載したものである。 この属に属する微生物がキサントメグニンを生産するこ
とは今まで知られていない。キサントメグニンはジャス
ト（Ｊｕｓｔ）等によって式Ｉに示される化学構造を有
することが明らかにされた。

【化１】

【０００２】本構造は化学名として（−）３，３’−ビ
ス［２−メトキシ−５−ハイドロキシ−７−（２−ハイ
ドロキシプロリル）−８−カルボキシ−１，４−ナフト
キノン　　ラクトン］とも表される。

【０００３】キサントメグニンは狭い範囲の抗菌作用を
示す（ボーティボネス（Ｏ，Ｂｏｕｔｉｂｏｎｎｅｓ）
　等、Ｍｙｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉａ、８７巻（１−２
号）、４３−４９頁、１９８４年）。キサントメグニン
はまた微弱ながら抗腫瘍作用も示した（カワイ（Ｋ，Ｋ
ａｗａｉ）　等、Ｒｅｓ．　Ｃｏｍｍｕｎ．　Ｃｈｅｍ
．　Ｐａｔｈｏ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３６巻（３
号）、４２９−４３８頁、１９８２年）。この実験にお
いてキサントメグニンはインビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
）の系である種の腫瘍細胞に対して成長阻害を示した。 しかしながら腫瘍細胞を植付けたマウスに対して腹腔内
投与した場合は全く腫瘍細胞の成長を阻害することはで
きなかった。キサントメグニンの抗菌あるいは抗腫瘍薬
としての使用に好結果がもたらされなかったのでキサン
トメグニンの生物活性についての研究は衰退した。

【０００４】本発明によってキサントメグニンが人ある
いは動物の健康に害を及ぼす生物に対して優れた殺寄生
虫、駆虫および殺虫作用を示すことが発見された。

【０００５】本発明の目的は抗寄生虫および殺虫剤とし
て、特にある種の虫、ダニ、吸虫に対して有効な既知の
化合物キサントメグニンの新しい使用法を提供するもの
である。それゆえキサントメグニンを含有する抗寄生虫
および殺虫剤組成物を提供することは本発明の更なる目
的である。本発明において、このような、あるいは他の
目的は以下の説明から明らかになろう。

【０００６】ある種の真菌類によって生産される既知の
化合物キサントメグニンが抗寄生虫作用、駆虫作用およ
び殺虫作用を有することを発見した。

【０００７】キサントメグニンは初めペニシリウム（Ｐ
ｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）　、アスペルギルス（Ａｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓ）　およびトリコフィトン（Ｔｒｉｃｈ
ｏｐｈｙｔｏｎ）の各属に属する幾つかの種から単離さ
れるものと報告されている。ウィアース（Ｊ．　Ｃ．　
Ｗｉｒｔｈ）　等はキサントメグニンをトリコフィトン
ルビルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｒｕｂｒｕｍ）
　から（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　、４巻、５０
５−５０９頁、１９６５年）、ジャスト（Ｇ．　Ｊｕｓ
ｔ）　等はトリコフィトンメグニニ（Ｔｒｉｃｈｏｐｙ
ｔｏｎ　ｍｅｇｎｉｎｉ）　から（Ｃａｎ．　Ｊ．　Ｃ
ｈｅｍ．、４１巻、７４頁、１９６３年）単離した。本
発明はフザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）属のある種のカ
ビの培養物からのキサントメグニンの生産について記載
したものである。この生産菌はフザリウムラテリチウム
ロンガム亜種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ　ｌａｔｅｒｉｔｉｕ
ｍ　ｖａｒ．ｌｏｎｇｕｍ）と同定された。この属の微
生物がキサントメグニンを生産することは以前から知ら
れていない。この培養物はメルク社、ニュージャーシイ
、ローウエイ、のカルチャーコレクションでＭＦ５０７
１−ＷＴと命名された。キサントメグニンを生産するこ
とのできるこの培養試料は、利用に対して制限なしに、
ＭＤ２０８５２、ロックビル、パークローンドライブ１
２３０１にあるアメリカンタイプカルチャーコレクショ
ンのパーマネントカルチャーコレクションに寄託され、
受託番号ＡＴＣＣ２０９５９の番号が与えられている。

【０００８】このＡＴＣＣ２０９５９の形態および培養
性状は以下の様にまとめられる。２２−２４℃での馬鈴
薯−ブドウ糖寒天培地上でのコロニーの成長は迅速で、
およそ５日でその直径は４０から４５ミリメートルに達
する。最初はコロニーは麦のような黄色からからし色の
黄色を呈しているが、成長するにつれミネラル赤から暗
いミネラル赤になる。馬鈴薯−ブドウ糖寒天培地上で気
中菌糸を形成するが、コーンミールあるいは干し草抽出
物寒天培地上では気中菌糸を形成しない。また気中菌糸
は明るいコリント赤からコリント赤を呈する。

【０００９】色調の表示はリッジウェイによる１９１２
年のカラースタンダードおよびノーメンクレイチャーに
より行った。

【００１０】分生子形成細胞は、単生あるいは小さく分
枝し叢生したフィアライドであり、先端に単孔があり約
１０〜２２×４〜７μｍ　である。大分生子は透明、紡
錘形（ｆｕｓｏｉｄ）から矛状であり、真直ぐな形状か
らやや湾曲しており、細く針状から尖頭でやや曲った頂
端細胞があり、また小花柄状の基底細胞を持ち、３から
１１のしかし通常は５から９個の分節を有し、およそ３
５〜１１５×５〜９．５μｍ　の大きさである。小分生
子は存在しない。厚壁細胞は頻繁ではないが培養後約２
週間後に観察される。それは亜球形から洋なし形で、た
まにどちらかの末端に先端乳頭細胞を持つ。そして厚壁
細胞は薄い壁を持ち透明色から淡茶色でフィアライドに
結合しているか間に挟まれ直径１０から２２μｍ　であ
る。菌糸は分枝分節し、それらは直径８μｍ　に達する
。色調は透明−灰色がかった赤−茶色がかった赤色であ
る。

【００１１】ここで後述する培地は広く使用しうるもの
の単なる実例であって、それだけに限定することを意図
するものではない。

【００１２】醗酵培養は凍結したＭＦ５０７１−ＷＴ（
ＡＴＣＣ　　２０９５９）株をオートクレーブ殺菌した
栄養培地Ｉが５０ミリリットル入ったコブ無しの三角フ
ラスコに植付けを行なった。２８℃で回転数２１２ｒｐ
ｍ　にて攪拌しながら、約３日間培養した後、この培養
物２ミリリットルをそれぞれ２度オートクレーブ殺菌し
た栄養培地ＩＩが入った２５０ミリリットルコブ無し三
角フラスコ１８本に植付ける。これらのフラスコは２５
℃で７日間静置培養した後、２５℃にて回転数２２０ｒ
ｐｍ　で攪拌しながら８日間培養する。それぞれのフラ
スコに水を加え約２０から２５ミリリットルの量に調製
し、さらにメタノールを最終濃度が約５０パーセントに
なるように加え最終液量が約４０から５０ミリリットル
となるようにした。

【００１３】 培地Ｉ 　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　水１リットル当り　　
コーンスティープリカー　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５．０ｇ　　トマトペースト
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　４０．０ｇ　　エン麦粉　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１０．０ｇ　　ブドウ糖　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１０．０ｇ　　微量元素混合物　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１０．０ｍｌ

【００１４】 　　微量元素混合物 　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　水１リットル当り　　
ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇ
　　ＭｎＳＯ４・４Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．
０ｇ　　ＣｕＣｌ２・２Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．０２５ｇ　　ＣａＣｌ２　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．１ｇ　　Ｈ３ＢＯ３　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　０．０５６ｇ　　（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２
４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　０．０１９ｇ　　ＺｎＳＯ４・７
Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ

【００１５】 培地ＩＩ 　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　水２０ミリリットル当
り　　粟　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５．０
ｇ　　酵母エキス　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ　　
ナトリウム酒石酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．１ｇ　　ＦｅＳＯ４・７
Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．０１ｇ　　サッカロ
ース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．５ｇ　　アルファルファ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　０．５ｇ　　コーン油　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．１ｍｌ

【００１６】ＭＦ５０７１−ＷＴ（ＡＴＣＣ　　２０９
５９）醗酵培養物のメタノール抽出物を凍結乾燥し、例
１、２に記載する抗寄生虫検定に使用する前に水に溶解
する。キサントメグニンはウィアース（Ｗｉｒｔｈ）（
Ｐｒａｇａｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４巻、５０５
−５０９頁、１９６５年）等が報告したようによく知ら
れた方法に準じてそれらのデータと照し合わせながら単
離し醗酵培養物中で同定した。栄養培地ＩＩにより培養
した真菌類（カビ）の培養物（それぞれ４０ｍｌ入った
１５個の２５０ｍｌ容フラスコ（計６００ｍｌ）　を集
めワーリングブレンダー上で２０分間かき混ぜながら１
リットルの酢酸エチルで抽出する。 この混合物をガラス濾過器により濾過する。残渣を再度
１リットルの酢酸エチルで抽出しガラス濾過器により濾
過する。濾液を集め６００ｍｌまで濃縮する。この含水
濃縮液を分液ロートにより等量のヘキサンで３回抽出操
作を行なう。この含水酢酸エチル層を蒸発乾固し、１．
５ｇの残渣を得る。このうち８１６ｍｇを１０ｍｌのメ
チレンクロライドに溶解し、シリカカラム（シリカズ　
　ＣＣ７、２５０ｍｌ容、溶媒メチレンクロライド）に
供した。このカラムを２００ｍｌのメチレンクロライド
で洗浄し、酢酸エチル−メチレンクロライドで濃度勾配
溶出する（メチレンクロライド中０−１００％）。各画
分を４℃で１４日間放置する。この間生物活性のある画
分では橙色の沈殿物ができる。生物活性のあるフラクシ
ョンを貯めガラス濾過器により濾過する。橙色の個体を
冷酢酸エチルで数回洗浄し、乾燥させ約２４０ｍｇの生
産物を得る。この生産物が９５％以上の純度であること
を薄層クロマトグラフィーあるいは高圧液体（高速液体
）クロマトグラフィーにより確認した。この生産物を質
量分析（マススペクトル）、プロトンおよび炭素１３核
磁気共鳴によりキサントメグニンであることを同定した
。

【００１７】本発明によってキサントメグニンが寄生虫
に感染された人、家畜およびその他の動物並びに家禽お
よびその他の鳥類に有用な優れた抗寄生虫剤であること
が発見された。本発明の新しい化合物は人、動物の健康
および農業において駆虫、殺虫および殺ダニと言う優れ
た殺寄生虫活性を有している。

【００１８】一般に寄生虫病として記述されるこの種の
疾病は腸内寄生虫として知られている寄生虫が動物宿主
に感染することにより発病する。寄生虫病は人に通常見
られ、豚、羊、馬、牛、やぎ、犬、猫および家禽等の家
畜においては広範囲に見られ、かつ深刻な経済的問題と
なる。寄生虫の中でトレマトーダ（吸虫）と言われる寄
生虫の一群は人を含む動物の様々な種において、広く、
時には重大な感染症を引き起こす。上述した動物に感染
するトレマトーダの属のうち最も普通に見られるものは
ファシオーラ（Ｆａｓｃｉｏｌａ）、ファシオロプシス
（Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓ）、ヘテロファイエス（Ｈ
ｅｔｅｒｏｐｈｙｅｓ）　、メタゴニムス（Ｍｅｔａｇ
ｏｎｉｍｕｓ）　、パラゴニムス（Ｐａｒａｇｏｎｉｍ
ｕｓ）　、クロノルキス（Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ）、エ
ピソルキス（Ｅｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ）、トログロト
レマ（Ｔｒｏｇｌｏｔｒｅｍａ）　およびシストーマ（
Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ）　である。

【００１９】寄生虫病として知られる寄生虫感染は貧血
、栄養失調、虚弱、体重減少、腸などの消化管膜や他の
組織および器官に重大な障害を及ぼす。また放置してお
くとその宿主は死に致る時もある。思いがけず本発明の
化合物は上記の寄生虫に対して強い活性があることが見
出された。さらに付け加えると節足動物、例えばマダニ
、ダニ、シラミ、ノミ、あおばえ（羊のルシリア属（Ｌ
ｕｃｉｌｉａ））、喰いつく虫や這い回る双翅類の幼虫
等、例えば牛のヒポデルマ属（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ）　
、馬のガストロフィルス（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ）
、ネズミのクテレブラ（Ｃｕｔｅｒｅｂｒａ）　のよう
な動物や鳥類の外部に寄生する虫に対して活性が認めら
れる。

【００２０】また本発明の化合物は人間に感染する寄生
虫に対しても有効である。更にトレマトーダ属やアンシ
ロストーマ（Ａｃｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、ネカター（
Ｎｅｃａｔｏｔ）　、アスカリス（Ａｓｃａｒｉｓ）　
、ストロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）
　、トリキネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）　、カピラ
リア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、トリクリス（Ｔｒｉｃ
ｈｕｒｉｓ）　およびエンテロビウス（Ｅｎｔｅｒｏｂ
ｉｕｓ）等のネマトーダ属やディフィロボスリウム（Ｄ
ｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ）、タエニア（Ｔａｅ
ｎｉａ）、ヒメノレピス（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ）　
、およびエキノコッカス（Ｅｃｈｉｎｏｃｃｏｃｕｓ）
等のセストーダ（サナダムシ）属等の人の胃腸消化管に
感染する他の一般の属の寄生虫に対しても有効である。 他に血液中あるいは他の胃腸消化管外の組織や器官に存
在する医学的に重要なネマトーダ属の寄生虫はウケレリ
ア（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ）、ブルギア（Ｂｒｕｇｉａ
）、オンコセルカ（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）、ロア（Ｌ
ｏａ）　、ディペタロネマ（Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ
）、マンソネラ（Ｍａｎｓｏｎｅｌｌａ）およびドラク
ンクルス（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ）　等のフィラリア
寄生虫および腸外線虫ストロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎ
ｇｙｌｏｉｄｅｓ）　およびトリキネラ（Ｔｒｉｃｈｉ
ｎｅｌｌａ）　である。本化合物は人に寄生する節足動
物、刺したり噛んだりする虫や、その他のうるさく飛回
る双翅類の害虫に対しても有効である。

【００２１】本発明の化合物はゴキブリ（ブラテラ種（
Ｂｌａｔｅｌｌａ））、衣類につく蛾（チネオラ種（Ｔ
ｉｎｅｏｌａ）　）、絨毯につく虫（アタゲナス種（Ａ
ｔｔａｇｅｎｕｓ）　）およびいえばえ（ムスカドメス
ティカ種（Ｍｕｓｃａ　ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）　）のよ
うな家庭の害虫に対しても活性が見られる。

【００２２】本発明の化合物は貯蔵穀類の害虫、例えば
トリボリウム種（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ）　、テネブリオ
種（Ｔｅｎｅｂｒｉｏ）等、また農作物につく害虫、例
えばクモダニ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ種）、アブラム
シ（Ａｃｙｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎ　種）、バッタのよ
うな移動性直翅類および植物組織に生息する幼虫に対し
てもまた有効である。本化合物は土壌線中や植物寄生性
生物、例えばメロイドギン（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ亜
種）の抑制のための抗ネマトーダ物質として有効であり
、農業にとって重要である

【００２３】本化合物は哺乳動物の虫下しとして使用す
る場合、カプセル、巨丸剤、錠剤あるいは液体飲薬等の
ある一定量の単位で飲み薬として服用される。飲み薬は
通常水中における有効成分の溶液、懸濁液あるいは分散
液の形でベントナイトのような懸濁用薬剤、浸潤剤ある
いは賦形剤と共に供給される。通常飲薬には消泡剤も含
まれている。飲薬は普通活性成分が０．００１から０．
５重量％含まれている。好ましい量は０．０１から０．
１重量％が良いであろう。カプセルや巨丸剤は活性成分
を澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウムあるいはリ
ン酸カルシウム等の賦形剤と混合して作る。

【００２４】本化合物を乾燥した固形の単位投与形態で
投与したいときは、要求される量の活性成分が含まれた
カプセル、巨丸剤あるいは錠剤が通常使用される。これ
らの投与形態は活性成分を適当な微粉砕された希釈剤、
混ぜ物、崩壊剤および／またはバインダー、例えば澱粉
、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴ
ム等と丁寧に均一に混合することによって調製される。 このような単位投薬調製物は治療する宿主動物の種類や
重症度、感染のタイプ、宿主の体重等の因子によって、
その調製物の全重量や抗寄生虫剤の含有量が大きく変化
する。

【００２５】動物飼料を通して活性物質を投与するとき
は、飼料中によく分散させるか、上にかけるドレッシン
グとして使用するか、または最終の飼料に添加するか、
あるいは別に随意に付足すペレット状の形で使用する。 そうする代りに、本発明における抗寄生虫剤は非経口的
に動物に投与される可能性がある。例えば、反芻胃内注
射、筋肉内注射、気管内注射、皮下注射等によることが
できる。この場合、活性成分を液体の担体賦形剤に溶解
させたり、分散させて使用する。非経口的に投与するた
めに、活性物質を良く使われる賦形剤、好ましくはピー
ナッツ油、綿実油等の植物油に適度に混合する。他の非
経口賦形剤、例えばソールケタール、グリセロール、メ
チラールや水性の非経口処方物を用いた有機調製物も使
用されている。活性物質は通常０．００５から５重量％
の割合で非経口剤に溶解させたり懸濁させたりする。

【００２６】本発明における抗寄生虫剤は回虫性寄生虫
病を防除したり治療することにおいて主に使用されうる
ことが見出されたが、他の寄生虫、例えば家畜、家禽に
集まるマダニ、シラミ、ノミ、ダニや他の喰いついたり
刺したりする昆虫のような節足動物の寄生虫に対しても
有効である。本化合物は人を含めた他の動物における寄
生虫病の治療にも有効である。治療において最も良い成
績を収めるための最適量は、もちろん、治療する動物の
種類や寄生虫の感染、侵入の型式や重度による。　通常
、キサントメグニンによる良い成績は、動物の体重１ｋ
ｇ当り０．００１から１００ｍｇ経口投与すること、ま
たこの総量を１から５日間と言う比較的短い期間内に１
度にあるいは分けて与えることによって得られる。この
ような優れた寄生虫制御は一回服用量として動物の体重
１ｋｇ当りおよそ０．１から１００ｍｇ投与することに
よって達成できる。繰り返し治療することは再感染に対
抗するために要求され、寄生虫の種類、行なわれる農業
技術に存在する。動物にこのような薬剤を投与する技術
は獣医の分野の当業者には知られている。

【００２７】ここで記載されている化合物を動物の飼料
成分として、あるいは飲料水に溶解または懸濁させた形
で投与する時、活性化合物をそれ自身は活性の無い担体
や希釈剤に丁寧に分散され供給される。不活性担体とは
抗寄生虫剤と反応しないもの、および動物に安全に服用
されうるものを言う。飼料服用としての担体で好ましい
ものは動物飼料成分であろう。

【００２８】好適な組成物は、活性成分が比較的多量に
存在し、動物に直接与えるのに適した、あるいは直接に
かあるいは希釈したり混ぜたりする段階の後で飼料に加
えるに適している前混合物や補充飼料である。以上の組
成物に適した典型的な担体や希釈剤は次の様なものであ
る。例えば、蒸留酒製造用乾燥穀物、コーンミール、カ
ンキツ類粗びき粉、醗酵残渣、砕いたカキ穀、コムギシ
ョート、廃糖蜜溶液、トウモロコシ穂軸粗びき粉、食用
マメ粉、大豆糟、破砕石灰石等である。活性化合物は破
砕、かきまぜ、ひき割および引っ掻き回すような方法に
よって担体に丁寧に分散される。活性化合物約０．００
５から２．０重量％含む組成物は飼料プレミックスとし
て特に適している。直接動物に与える飼料補充物は約０
．０００２から０．３重量％の活性化合物を含んでいる
。

【００２９】このような補充物は、寄生虫病を治療した
りコントロールするのに求められる濃度を最終飼料に与
える程度の量で動物用飼料に添加される。所望の活性物
質濃度は前述した要因によって変化するが、本化合物は
通常抗寄生虫効果を達成させるためには飼料中に０．０
００１から０．０２％の濃度で供給される。

【００３０】本発明の化合物は低濃度で多くの異なる種
の動物において多くの内部寄生虫に対して広い抗寄生虫
スペクトルを示す。動物の体重ｋｇ当りおよび５ｍｇの
量で、濃縮された本化合物の混合物はファシオラ（Ｆａ
ｓｃｉｏｌａ）に対して羊中で十分な活性を示す。ファ
シオラヘパティカ（Ｆａｓｃｉｏｌａ　ｈｅｐａｔｉｃ
ａ）　に感染させたマウスのようなネズミでは本化合物
を経口投与し、あるいはカビの粗抽出物の濃縮物を経口
投与することによって完全に治癒できる。

【００３１】本化合物は作物が成育している時や貯蔵さ
れている時、作物に損害を与える農業害虫を駆除するの
にも有効である。本化合物は農業害虫から有効に作物を
保護するため、成育中のあるいは貯蔵されている作物に
スプレー、粉末、乳濁液等のよく知られた形で応用され
る。

【００３２】ルシリアセリカタ（Ｌｕｃｉｌｉａｓｅｒ
ｉｃａｔａ）　のような動物に外部寄生する寄生虫に対
して特に有効であり、また人、動物、植物に感染するフ
ァシオラヘパティカ（Ｆａｓｃｉｏｌａ　ｈｅｐａｔｉ
ｃａ）　のような内部寄生する寄生虫に対しても有意に
効果があるという更なる特長を有している。

【００３３】キサントメグニンは、従来の製薬上用いら
れている非毒性の担体は、アジュヴァント、賦形剤を含
んだ投与単位処方物に含有せしめられ、経口的、局所的
あるいは非経口的に投与される。ここで使われている非
経口なる用語は皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内
注射あるいは拡散技術を意味する。

【００３４】活性成分を含む医薬組成物は、経口的に使
用するのに適切な形で作られる。例えば錠剤、トローチ
剤、ハッカドロップ、水溶性あるいは油状の懸濁液、分
散させた粉末や顆粒、乳濁液、ハードあるいはソフトな
カプセルあるいはシロップ、エリキシル剤としてである
。経口使用する為の組成物は良く知られた製薬的組成物
の製造技術において知られた様々な方法で調製される。 またこのような組成物は製薬的に美しく舌に快く供給さ
れるために甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤から成
る群から選ばれた１つあるいはそれ以上の剤を含みうる
。活性成分と毒性の無い製薬的に容認されている賦形剤
と混ぜた錠剤は良く知られた方法で作ることができる。 使用される賦形剤は以下の様な例がある。それらは（１
）炭酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウムあるはリン
酸ナトリウム等の不活性希釈剤。（２）コーンスターチ
、アルギン酸のような顆粒剤あるいは分解剤。 （３）スターチ、ゲラチンあるいはアラビアゴム等の結
合剤。（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
あるいはタルク等の潤滑剤である。錠剤はコーティング
されていなくてもよく、あるいは腸管での吸収を遅らせ
それによって長期にわたり作用を持続させるような良く
知られた技術を用いてコーティングしてもよい。例えば
、グリセロールモノステアリン酸、グリセロールジステ
アリン酸のような遅延剤が使用されうる。それらもまた
徐放性の浸透療法錠剤を作るための米国特許４，２５６
，１０８、４，１６０，４５２および４，２６５，８７
４に記載されている技術によりコーティングされる。

【００３５】ある場合には、経口投与のための処方物は
、活性成分と不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウムあるいはカオリン等とが混合され
た硬ゲラチンカプセルの形で作られる。また経口投与処
方物は活性成分と水あるいは油媒体、例えばピーナッツ
油、液体パラフィンあるいはオリーブ油とが混合された
軟ゲラチンカプセルの形でも供給される。

【００３６】水性懸濁液には、通常、水性懸濁液を調製
するのに適した賦形剤と混合した活性成分が含まれてい
る。そのような賦形剤とは（１）ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、メチルセルロース、ハイドロキシプ
ロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴ
ムのような懸濁剤、（２）（ａ）レクチンのような天然
ホスファチド、（ｂ）ポリオキシエチレンステアリン酸
のようなアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合物、（
ｃ）ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチ
レンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、（
ｄ）ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸の
ようなエチレンオキサイドと、脂肪酸とヘキシトールか
ら誘導された部分エステルとの縮合物および（ｅ）ポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレイン酸のような、エ
チレンオキサイドと、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘
導された部分エステルとの縮合物のような分散剤あるい
は湿潤剤である。

【００３７】このような水性懸濁液は１種あるいはそれ
以上の保存剤、例えばエチルあるいはｎ−プロピルパラ
ヒドロキシ安息香酸、１種あるいはそれ以上の着色剤、
１種あるいはそれ以上の芳香剤、ショ糖やサッカリンの
ような１種あるいはそれ以上の甘味剤も含有する。

【００３８】油状懸濁液はピーナッツオイル、オリーブ
オイル、ココナッツオイルのような野菜（植物）油ある
いは液体パラフィンのような鉱油に活性成分を懸濁させ
調製することができる。油状懸濁液は濃厚化剤、例えば
蜜ろう、硬パラフィンあるいはセチルアルコールを含有
する。甘味剤や芳香剤も経口投与において味の良いもの
を供給する為に添加される。これらの組成物はアスコル
ビン酸のような抗酸化物質を添加することにより保存さ
れる。

【００３９】分散性粉末および顆粒は水性懸濁液として
適当な形で調製される。それらは活性成分を分散剤ある
いは湿潤剤、および懸濁剤や１種あるいはそれ以上の保
存剤と混合し供給される。適切な分散あるいは湿潤剤お
よび懸濁剤はすでに前述したような物で例示される。さ
らなる賦形剤、例えば甘味剤、芳香剤、着色を存在せし
めることができる。

【００４０】本発明の医薬組成物は水中油型の乳液状の
形でも調製できる。油層はオリーブオイル、ピーナッツ
オイルのような野菜（植物）油あるいは液体パラフィン
のような鉱油、またはそれらの混合物である。適切な乳
化剤とは（１）アラキスゴムやトラガカントゴムのよう
な天然ゴム、（２）大豆やレシチンのような天然ホスフ
ァチド、（３）ソルビタンモノオレイン酸のような、脂
肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルやその
１部がエステル化した物、（４）ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレイン酸のような、エチレンオキサイド
と上述した１部がエステル化された物との縮合物である
。乳液は甘味剤や芳香剤を含有してもよい。

【００４１】シロップやエリキシル剤はグリセロール、
プロピレングリコール、ソルビトールやショ糖のような
甘味剤と共に調製してもよい。この物は粘滑剤、保存剤
、芳香剤および着色剤を含有してもよい。

【００４２】医薬組成物は無菌的に注入できる水性や油
性懸濁液の形で調製することができる。この懸濁液は前
述したような分散、湿潤剤および懸濁剤を用いた良く知
られている方法で調製されうる。無菌注入調製薬は１，
３−ブタンジオール溶液のような無毒な非経口的に容認
される希釈剤あるいは溶剤に溶解させた無菌注入溶液お
よび懸濁液であってもよい。使用できる容認された賦形
剤や溶剤は水、リンガー液、食塩等張液である。更に無
菌、固定油は溶媒および懸濁媒体として従来から使用さ
れている。この目的のために合成モノあるいはジグリセ
リドを含む口当たりの良い固定油が使用される。更に、
注射可能薬剤の調製にオレイン酸のような脂肪酸が使用
される。

【００４３】キサントメグニンは直腸投与用の座薬の形
でも供給されうる。これらの組成物は薬剤を常温では固
形で直腸温度で液体であり、それによって腸管内で薬剤
が溶融し薬剤を放出するような適当で快適な賦形剤に混
合させることにより調製できる。このような物質はココ
アバターやポリエチレングリコールである。

【００４４】局所的な使用として活性成分を含有したク
リーム、軟膏、ゼリー、溶液あるは懸濁液等々が使用さ
れる。

【００４５】１回分の投与形態を調製するのに担体物質
と結合した活性成分の量は治療する宿主や特別な投与方
法によって変化する。例えば、人に経口投与するための
処方物では全組成物の約５から約９５％まで変化しうる
適切で便利な量の担体と共に活性成分が０．００１ｍｇ
から１００ｍｇ含有されている。単位投与形態には通常
およそ０．００１ｍｇからおよそ１００ｍｇの活性成分
が含有されている。

【００４６】どのような特別な患者に対する特定の投与
量は使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、通常
の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出の
割合、薬剤の組合せおよび治療している特定の疾病の重
度を含む種々の要因によって変化することは理解される
べきである。

【００４７】次に示す例は本発明についてより十分に理
解できるよう記述したものである。次の例は本発明を例
示するものであるが、限定するものではない。

【００４８】例１ キサントメグニンを含有する醗酵培養物を標準的な実験
マウスの食事に様々な投与量で（０．０ｍｌ、３．８ｍ
ｌ、４．５ｍｌ、２１ｍｌ）混合し、５日間任意に雌の
チャールズリバーＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ
ｉｖｅｒ　ＣＤ−１　ｍｉｃｅ）　に与えた。キサント
メグニンの全投与量はおよそマウス１ｋｇ当り０．１か
ら１００ｍｇであった。５日目にマウスを殺傷し、０．
７５ｍｌの血液をそれぞれのマウスからシリンジで下大
静脈から採集した。血液を１７×６０ｍｌのバイアル中
で滅菌した歯科綿に吸収させた。１日齢の５匹のルシリ
アセリカタ（Ｌｕｃｉｌｉａ　ｓｅｒｉｃａｔａ）幼虫
を血液で満たした歯科綿に植付けた。バイアルに蓋をし
て実験終了まで華氏８２度（摂氏２７．７度）で培養し
た。バイアルは毎日検査した。通常の成長、発育の対照
として２１匹の幼虫を未処理のマウス血液に植付けた。 普通、ルシリアセリカタ（Ｌｕｃｉｌｉａ　ｓｅｒｉｃ
ａｔａ）の幼虫はサナギに変態し、そしてそこから成体
のハエが現出する。結果は次の表１に表した。

【００４９】 　　表１ 　　　　　　　　　　　　　　　　食事中の　　　　　
　　　　　　　　　　　サナギ　　　　　　　　成体ハ
エ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　醗酵培養　　　　植付けた　　　　の数　　　　　
　　　　　の数　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　処理　　　　　　物の量１　　　　　幼虫の数　　
　　日：７　８　９　　　　　日：１２　　１３　　１
４　　　　　　　　　　──────────────
─────────────────　　　　　　　　
　　無処理　　　　−−　　　　　　　　　　２１　　
　　　　　　　　１３　１３　２１　　　　　　　　　
５　　２０　　２０　　　　　　　　　　醗酵１　　２
１．０ｍｌ　　　　　　　　　　　５　　　　　　　　
　　　０　　０　　０　　　　　　　　　０　　　０　
　　１＊　　　　　　　　　醗酵２　　　４．５ｍｌ　
　　　　　　　　　　５　　　　　　　　　　　０　　
０　　１　　　　　　　　　０　　　０　　　０　　　
　　　　　　　醗酵３　　　３．８ｍｌ　　　　　　　
　　　　５　　　　　　　　　　　０　　１　　３　　
　　　　　　　０　　　０　　　０　　　　　　　　　
　────────────────────────
───────　　　　　　　　　　＊　−異常発育 　　　　　　１　−醗酵培養物に１ｍｌ当りおよそ０．
４ｍｇのキサントメグニンが含有され　　　　　　　　
　　ている。

【００５０】この実験によって、食事を通して投与され
血液に存在するキサントメグニンが、ルシリアセリカタ
（Ｌｕｃｉｌｉａ　ｓｅｒｉｃａｔａ）の幼虫の成長と
発育を阻害する能力を有することが示された。このよう
な阻害は成体ハエへの変態を防いだり、寄生虫の生活サ
イクルを遮断し、キサントメグニンの抗寄生虫、殺虫活
性を示す。

【００５１】例２ キサントメグニンを含有する醗酵培養物を様々な投与量
で（０．０ｍｌ、１０．０ｍｌ、２３．０ｍｌ）標準実
験マウスの食事に混ぜ、任意に２１日間まで事前にファ
シオラヘパティカ（Ｆａｓｃｉｏｌａ　ｈｅｐａｔｉｃ
ａ）　を感染させておいたマウスに与えた。キサントメ
グニンの全投与量はおよそマウス１ｋｇ当り０．１から
１００ｍｇであった。ファシオラヘパティカ（Ｆａｓｃ
ｉｏｌａ　ｈｅｐａｔｉｃａ）　を感染させたマウスで
は、多数の肝臓吸虫が通常存在し、典型的な形状をとる
。感染させた、薬剤未処理のマウスを対照として用いる
。処理期間のあとにマウスを殺傷し検死剖検でマウスの
肝臓吸虫ファシオラヘパティカ（Ｆａｓｃｉｏｌａ　ｈ
ｅｐａｔｉｃａ）　を同定する為に検査する。結果を表
２に要約した。

【００５２】 　　表２ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　食事中の醗
酵培養　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　処　　理　
　　　　　　　物の量１　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　吸虫の状態　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　──────────────────
─────────────　　　　　　　　　　無処
理　　　　　　　　　　−−−−−−　　　　　　　　
　　　　　　　　　　正常吸虫　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　醗酵培養物Ａ　　　　　２
３ｍｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　吸虫全
死滅　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　醗
酵培養物Ａ　　　　　１０ｍｌ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　吸虫全死滅　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　───────────────
────────────────　　　　　　　　　
　１　−醗酵培養物に１ｍｌ当りおよそ０．４ｍｇのキ
サントメグニンが含有され　　　　　　　　　　ている
。

【００５３】この実験により、食事を通して投与された
キサントメグニンが、実験的に感染させたマウスにおい
てインヴィヴォ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）　で肝臓吸虫ファシ
オラヘパティカ（Ｆａｓｃｉｏｌａ　ｈｅｐａｔｉｃａ
）　を死滅させる能力を有することが示された。ここに
示したファシオラヘパティカ（Ｆａｓｃｉｏｌａ　ｈｅ
ｐａｔｉｃａ）　に対する毒性によってマウスにおける
寄生虫感染を除去することができた。このことはキサン
トメグニンの抗寄生虫、駆虫活性を示すものである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　抗寄生虫作用を示す量のキサントメグ
   ニンによって寄生虫に感染された動物および領域を処置
   することからなる寄生虫に感染された動物および人を治
   療するための薬剤の製造におけるキサントメグニンの使
   用。
2. 【請求項２】　　処置が体重キログラム当り約０．１ミ
   リグラムから約１００ミリグラムまでのキサントメグニ
   ンを投与することからなる請求項１記載の使用。