JPH04230257A - 新規ｎ−ベンジル−ｎ１−フェニル−および−フェナルキル−チオ尿素類 - Google Patents
新規ｎ−ベンジル−ｎ１−フェニル−および−フェナルキル−チオ尿素類Info
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- JPH04230257A JPH04230257A JP3144789A JP14478991A JPH04230257A JP H04230257 A JPH04230257 A JP H04230257A JP 3144789 A JP3144789 A JP 3144789A JP 14478991 A JP14478991 A JP 14478991A JP H04230257 A JPH04230257 A JP H04230257A
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- JP
- Japan
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- butyl
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- hydrogen
- amide
- alkyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C335/12—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、医薬特性を持つ新規
チオ尿素、その製造方法、それを含む医薬組成物および
その医薬としての使用に関するものである。
チオ尿素、その製造方法、それを含む医薬組成物および
その医薬としての使用に関するものである。
【０００２】
【発明の構成】より具体的には、この発明は、式Ｉ
【化
２】 ［式中、Ｒ１およびＲ２の一方は分枝低級アルキル他方
は水素または分枝低級アルキル、Ｒ３は、水素またはＣ
１−４アルキル、Ｒ４およびＲ５は、個別に、水素、ハ
ロゲン、Ｃ１−５アルキル、置換Ｃ１−５アルキル、置
換または非置換アリールまたは式−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ
８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（ここで、Ｒ８はＣ１−５ア
ルキル、Ｒ９およびＲ１０は、個別に、水素またはＣ１
−５アルキルである）で示される基であり、Ｒ６および
Ｒ７は、個別に、Ｒ４およびＲ５に与えられた意味を持
つかまたは、それらが結合している炭素原子と共に、置
換または非置換のＣ３−７シクロアルキル基を形成し、
Ｒは、−０、−Ｓまたは−ＮＨ−であり、Ｘは−（ＣＨ
２）ｎ−（式中、ｎは０、１、２または３である）を意
味する］で示される化合物、その生物学的に加水分解さ
れ得、許容され得るエステルまたアミドおよび、そのよ
うな化合物、エステルおよびアミドの医薬的に許容され
る塩に関するものである。Ｒ３からＲ１０までのアルキ
ル基およびアルキル部分は、分枝または直鎖である。好
ましくはそのようなアルキル基およびアルキル部分は直
鎖である。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
を意味する。Ｒ４からＲ７までの好ましいアリール基は
フェニルおよびナフチルである。そのような基は非置換
かまたは置換であり得る。好ましい置換基はハロゲン、
ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシから選択される。 特に好ましいＲ４からＲ７までのアリール基は、フェニ
ルおよび置換フェニルである。式Ｉにおいて、次の意味
が個別に、または組合わせ、または副組合わせで好まし
い。 １．Ｒ１は第３級ブチルである。好ましくはＲ１は３−
または４−位にある。最も好ましいＲ１は３−または４
−位にある第３級ブチルである。 ２．Ｒ２は水素または第３級ブチルである。Ｒ１が３−
位にある時、Ｒ２は好ましくは第３級ブチルであり、好
ましくは５−位にある。Ｒ１が４−位にある時、Ｒ２は
好ましくは水素である。 ３．Ｒ３は水素またはメチルであり、好ましくはメチル
である。 ４．Ｒ４からＲ７は、個別に、水素、メチル、エチル、
ＯＨまたはＮＨ２で置換されたＣ１−５アルキル、フェ
ニルまたはＣ１−５アルキル−フェニルである。Ｒ４か
らＲ６の少なくとも１つが水素であることが好ましい。 Ｒ４からＲ７のうち少なくとも３つ、例えばＲ４、Ｒ５
およびＲ６が、水素であることがより好ましい。Ｒ４か
らＲ７が全て水素であることが最も好ましい。 ５．Ｒは−０−である。 ６．Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−、（式中、ｎは１または２
、特に１）である。式１の化合物のうち特に好ましい化
合物群はＸが上記６で与えられた意味を持つものであり
、特に、Ｒ１およびＲ２が上記１及び２で定義されるよ
うな化合物である。式Ｉの化合物のさらに好ましい群は
Ｘが上記６で与えられる意味を持ち、Ｒ４からＲ７の各
々が水素であるような化合物であり、特にＲ１およびＲ
２が上記１および２で定義されるような化合物である。 この明細書で使われている“生物学的に加水分解され得
、許容され得るエステルまたはアミド”という言葉は（
例えば、式中、Ｒ４からＲ７の１つまたはそれ以上が−
ＣＯＯＨおよび／またはＲ３が水素であるような式１の
化合物の）エステルまたはアミドであって、生物学的条
件の下で加水分解され得て、それ自体、非毒性、即ち、
望ましいレベルの投与量で用いれば何ら顕著な、望まし
くない副作用も持たない、酸やアルコールを生成するも
のを意味する。そのようなエステルはモノ−またはジ−
カルボン酸とのエステル、例えば３−ヒドロキシ基がア
セチル化された式Ｉの化合物のエステルおよび低級、例
えばＣ１−４のアルカノールとのエステルを含む。上記
のアミドは例えば、グリシンアミドのようなアミノ酸ア
ミドを含めて、酢酸アミドのような、有機カルボン酸か
ら誘導されたものを含む。
２】 ［式中、Ｒ１およびＲ２の一方は分枝低級アルキル他方
は水素または分枝低級アルキル、Ｒ３は、水素またはＣ
１−４アルキル、Ｒ４およびＲ５は、個別に、水素、ハ
ロゲン、Ｃ１−５アルキル、置換Ｃ１−５アルキル、置
換または非置換アリールまたは式−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ
８、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（ここで、Ｒ８はＣ１−５ア
ルキル、Ｒ９およびＲ１０は、個別に、水素またはＣ１
−５アルキルである）で示される基であり、Ｒ６および
Ｒ７は、個別に、Ｒ４およびＲ５に与えられた意味を持
つかまたは、それらが結合している炭素原子と共に、置
換または非置換のＣ３−７シクロアルキル基を形成し、
Ｒは、−０、−Ｓまたは−ＮＨ−であり、Ｘは−（ＣＨ
２）ｎ−（式中、ｎは０、１、２または３である）を意
味する］で示される化合物、その生物学的に加水分解さ
れ得、許容され得るエステルまたアミドおよび、そのよ
うな化合物、エステルおよびアミドの医薬的に許容され
る塩に関するものである。Ｒ３からＲ１０までのアルキ
ル基およびアルキル部分は、分枝または直鎖である。好
ましくはそのようなアルキル基およびアルキル部分は直
鎖である。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
を意味する。Ｒ４からＲ７までの好ましいアリール基は
フェニルおよびナフチルである。そのような基は非置換
かまたは置換であり得る。好ましい置換基はハロゲン、
ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシから選択される。 特に好ましいＲ４からＲ７までのアリール基は、フェニ
ルおよび置換フェニルである。式Ｉにおいて、次の意味
が個別に、または組合わせ、または副組合わせで好まし
い。 １．Ｒ１は第３級ブチルである。好ましくはＲ１は３−
または４−位にある。最も好ましいＲ１は３−または４
−位にある第３級ブチルである。 ２．Ｒ２は水素または第３級ブチルである。Ｒ１が３−
位にある時、Ｒ２は好ましくは第３級ブチルであり、好
ましくは５−位にある。Ｒ１が４−位にある時、Ｒ２は
好ましくは水素である。 ３．Ｒ３は水素またはメチルであり、好ましくはメチル
である。 ４．Ｒ４からＲ７は、個別に、水素、メチル、エチル、
ＯＨまたはＮＨ２で置換されたＣ１−５アルキル、フェ
ニルまたはＣ１−５アルキル−フェニルである。Ｒ４か
らＲ６の少なくとも１つが水素であることが好ましい。 Ｒ４からＲ７のうち少なくとも３つ、例えばＲ４、Ｒ５
およびＲ６が、水素であることがより好ましい。Ｒ４か
らＲ７が全て水素であることが最も好ましい。 ５．Ｒは−０−である。 ６．Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−、（式中、ｎは１または２
、特に１）である。式１の化合物のうち特に好ましい化
合物群はＸが上記６で与えられた意味を持つものであり
、特に、Ｒ１およびＲ２が上記１及び２で定義されるよ
うな化合物である。式Ｉの化合物のさらに好ましい群は
Ｘが上記６で与えられる意味を持ち、Ｒ４からＲ７の各
々が水素であるような化合物であり、特にＲ１およびＲ
２が上記１および２で定義されるような化合物である。 この明細書で使われている“生物学的に加水分解され得
、許容され得るエステルまたはアミド”という言葉は（
例えば、式中、Ｒ４からＲ７の１つまたはそれ以上が−
ＣＯＯＨおよび／またはＲ３が水素であるような式１の
化合物の）エステルまたはアミドであって、生物学的条
件の下で加水分解され得て、それ自体、非毒性、即ち、
望ましいレベルの投与量で用いれば何ら顕著な、望まし
くない副作用も持たない、酸やアルコールを生成するも
のを意味する。そのようなエステルはモノ−またはジ−
カルボン酸とのエステル、例えば３−ヒドロキシ基がア
セチル化された式Ｉの化合物のエステルおよび低級、例
えばＣ１−４のアルカノールとのエステルを含む。上記
のアミドは例えば、グリシンアミドのようなアミノ酸ア
ミドを含めて、酢酸アミドのような、有機カルボン酸か
ら誘導されたものを含む。
【０００３】この発明の化合物、エステル、アミドおよ
び塩は、英国特許出願番号８９２８５８１．１（＝イギ
リス特許公報Ｎｏ．２２２６３１３、１９９０年６月２
７日公開）で最初に定義され、開示され、世界中の対応
出願で定義されおよび／またはそれにつづき公開された
発明の範囲内にある。この発明の化合物、エステル、ア
ミドおよび塩はまた、上記英国特許出願で公開された化
合物、エステル、アミドおよび塩と比較して、経口での
効力の増大を示す。この発明はまた、この発明の化合物
、アミド、エステルおよび塩の製造方法を提供する。 その方法は ａ） 式Ｉの化合物の製造のために、アミノ保護形の
式Ｉの化合物を脱保護すること。 ｂ） 式Ｉの化合物の生物学的に加水分解され得、許
容され得るエステルまたはアミドの製造のために、例え
ば式中のＲ３が水素であるような式Ｉの化合物を、適切
なアシル化またはアミド化剤との反応によって、エステ
ル化またはアミド化すること。を含み、このようにして
遊離または医薬的に許容され得る塩形で得られた式Ｉの
化合物、エステルまたはアミドを採取することを含む。 方法ａ）は従来の技術で知られているアミノ保護基の標
準的な除去技術に従って実施され得る。好ましいアミノ
保護基は、Ｐ−トルエンスルホニル、ベンジル、ホルミ
ルおよびトリフルオロアセチルを含む。特に好ましい方
法（ａ）の具体化は、ヒドラジンとの反応による式ＩＩ
び塩は、英国特許出願番号８９２８５８１．１（＝イギ
リス特許公報Ｎｏ．２２２６３１３、１９９０年６月２
７日公開）で最初に定義され、開示され、世界中の対応
出願で定義されおよび／またはそれにつづき公開された
発明の範囲内にある。この発明の化合物、エステル、ア
ミドおよび塩はまた、上記英国特許出願で公開された化
合物、エステル、アミドおよび塩と比較して、経口での
効力の増大を示す。この発明はまた、この発明の化合物
、アミド、エステルおよび塩の製造方法を提供する。 その方法は ａ） 式Ｉの化合物の製造のために、アミノ保護形の
式Ｉの化合物を脱保護すること。 ｂ） 式Ｉの化合物の生物学的に加水分解され得、許
容され得るエステルまたはアミドの製造のために、例え
ば式中のＲ３が水素であるような式Ｉの化合物を、適切
なアシル化またはアミド化剤との反応によって、エステ
ル化またはアミド化すること。を含み、このようにして
遊離または医薬的に許容され得る塩形で得られた式Ｉの
化合物、エステルまたはアミドを採取することを含む。 方法ａ）は従来の技術で知られているアミノ保護基の標
準的な除去技術に従って実施され得る。好ましいアミノ
保護基は、Ｐ−トルエンスルホニル、ベンジル、ホルミ
ルおよびトリフルオロアセチルを含む。特に好ましい方
法（ａ）の具体化は、ヒドラジンとの反応による式ＩＩ
【化３】
［式中、Ｒ，Ｒ１からＲ７およびＸは上記で定義された
意味を持つ。］で示される化合物の脱保護を含む。この
反応は、例えば、式ＩＩの化合物と、不活性溶媒または
希釈剤、例えば、アルカン／アルカノール中のヒドラジ
ン水和物とを室温または上昇温、例えば、０℃から還流
までの温度で反応させることによる既知の方法と類似し
た方法で、実施することができる。
意味を持つ。］で示される化合物の脱保護を含む。この
反応は、例えば、式ＩＩの化合物と、不活性溶媒または
希釈剤、例えば、アルカン／アルカノール中のヒドラジ
ン水和物とを室温または上昇温、例えば、０℃から還流
までの温度で反応させることによる既知の方法と類似し
た方法で、実施することができる。
【０００４】方法ｂ）もまた、例えば、Ｃ１−４のよう
な適切なハロゲン化アシルまたは無水アシルとの反応に
よる従来のアシル化、またはアミド化の方法を用いるこ
とによって実施することができる。式ＩＩの化合物のよ
うな方法（ａ）に要する出発物質は、例えば、次の反応
式によって製造され得る。［式中、Ｒ、Ｒ１からＲ７お
よびＸは上記で定義された通りであり、Ｙは臭素のよう
なハロゲンである］反応式中の式ＶＩ、Ｖ、ＩＶ、ＩＩ
ＩおよびＩＩの中間体もまた形式的には新しいものであ
り、この発明自体の一部を形成している。
な適切なハロゲン化アシルまたは無水アシルとの反応に
よる従来のアシル化、またはアミド化の方法を用いるこ
とによって実施することができる。式ＩＩの化合物のよ
うな方法（ａ）に要する出発物質は、例えば、次の反応
式によって製造され得る。［式中、Ｒ、Ｒ１からＲ７お
よびＸは上記で定義された通りであり、Ｙは臭素のよう
なハロゲンである］反応式中の式ＶＩ、Ｖ、ＩＶ、ＩＩ
ＩおよびＩＩの中間体もまた形式的には新しいものであ
り、この発明自体の一部を形成している。
【化４】
［（ｃ）＝トリエチルアミン／炭酸ジ−ｔ−ブチル：（
ｄ）＝ＫＯＨ／水酸化テトラブチル−水酸化アンモニウ
ム：（ｅ）＝フタルイミドカリウム／ジメチル−ホルム
アミド：（ｆ）＝トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃ１２：（
ｇ）＝ＣＳＣｌ２／トリエチルアミン］上記のように定
義された式Ｉの化合物は、遊離または塩の形で存在し得
る。この発明に従って使われる、例えば、式中、Ｒ４か
らＲ７の１つまたはそれ以上が、−ＣＯＯＨであるよう
な、式Ｉの化合物の適当な医薬的に許容し得る塩は、例
えば、ナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩や、ト
リエチルアンモニウム塩のような４価アンモニウムを含
む。そのような塩は又、特に例えば、塩酸、酢酸、フマ
ール酸、クエン酸および安息香酸のような、無機または
有機酸との塩のような医薬的に許容され得る酸付加塩を
含む。
ｄ）＝ＫＯＨ／水酸化テトラブチル−水酸化アンモニウ
ム：（ｅ）＝フタルイミドカリウム／ジメチル−ホルム
アミド：（ｆ）＝トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃ１２：（
ｇ）＝ＣＳＣｌ２／トリエチルアミン］上記のように定
義された式Ｉの化合物は、遊離または塩の形で存在し得
る。この発明に従って使われる、例えば、式中、Ｒ４か
らＲ７の１つまたはそれ以上が、−ＣＯＯＨであるよう
な、式Ｉの化合物の適当な医薬的に許容し得る塩は、例
えば、ナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩や、ト
リエチルアンモニウム塩のような４価アンモニウムを含
む。そのような塩は又、特に例えば、塩酸、酢酸、フマ
ール酸、クエン酸および安息香酸のような、無機または
有機酸との塩のような医薬的に許容され得る酸付加塩を
含む。
【０００５】次の実施例はこの発明の方法の説明である
。 次の略記法が使われる。 ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド ＴＦＡ ＝トリフルオロアセテ−ト ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー次の実施例にお
けるＨＰＬＣ保持時間は、次の勾配と条件を用いてＣ−
１８ミクロボンダパク逆相カラムで測定される。（溶液
Ａ＝０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ、溶液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
、流速＝２．２５ｍｌ／分、一定）：０分、−９０％Ａ
、１０％Ｂ；２分、−９０％Ａ、１０％Ｂ；６分、−４
５％Ａ、５５％Ｂ；２２分、−４０％Ａ、６０％Ｂ；２
９分、−０％Ａ、１００％Ｂ；３１分、−９０％Ａ、１
０％Ｂ、
。 次の略記法が使われる。 ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド ＴＦＡ ＝トリフルオロアセテ−ト ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー次の実施例にお
けるＨＰＬＣ保持時間は、次の勾配と条件を用いてＣ−
１８ミクロボンダパク逆相カラムで測定される。（溶液
Ａ＝０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨ、溶液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
、流速＝２．２５ｍｌ／分、一定）：０分、−９０％Ａ
、１０％Ｂ；２分、−９０％Ａ、１０％Ｂ；６分、−４
５％Ａ、５５％Ｂ；２２分、−４０％Ａ、６０％Ｂ；２
９分、−０％Ａ、１００％Ｂ；３１分、−９０％Ａ、１
０％Ｂ、
【０００６】実施例１
Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベン
ジル］−Ｎ’−［３，５−ジ（ｔ−ブチル）−ベンジル
］チオ尿素：［式１：Ｒ＝（ＣＨ３）３Ｃ−３位中；Ｒ
２＝（ＣＨ３）３Ｃ−５位中；Ｘ＝−ＣＨ２−；Ｒ３＝
ＣＨ３−；Ｒ＝０；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７＝全てＨ］
方法（ａ）１．８ｇのＮ−［４−（２−フタルイミドエ
トキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［３，５−
ジ（ｔ−ブチル）−ベンジル］チオ尿素を５０ｍｌのエ
タノール中に懸濁し、溶液が均質になるまで約６０℃に
加熱する。０．１４ｍｌの１−ヘキセンと０．７３ｍｌ
の６４％ヒドラジン水和物を加え、２時間加熱し続ける
。この反応はＴＬＣによって完了したことがわかる。混
合物を厚い白色沈澱形になるまで冷まし、分液漏斗に移
す。 ５０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテル、２５ｍｌの水、
２５ｍｌの１Ｎ−ＮａＯＨおよび２５ｍｌの５０％Ｎａ
ＯＨを加え、その生成混合物を完全に振って混ぜる。有
機層を上記のようにして２度抽出し、水性層を合わせて
１度、１５０ｍｌｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する
。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、濾過し、溶媒を真空中で取り去る。残留油状物を
フラッシュ カラム クロマトグラフィーで精製する。 （ＣＨ２Ｃｌ２ ：メタノール／１０：１）がより少な
い極性成分を溶出し、メタノールが生成物を溶出する。 真空中（３０℃、０．１ｍｍＨｇ）で乾燥した後、無色
のガラス状になった生成物を得る。 ＴＬＣ ＭｅＯＨ；Ｒｆ＝０．２５ １ＨＮＭＲ ［ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ］：δ １．
２５（１８Ｈ、ｓ、Ａｒ（ｔ−ブチル））；２．６２（
２Ｈ、ｓ、ブロード、ＮＨ２）；３．０４（２Ｈ、ｔ、
Ｊ＝５Ｈｚ、ＣＣＨ２Ｎ）；３．７４（３Ｈ、ｓ、Ａｒ
ＯＣＨ３）；３．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＯＣＨ
２Ｃ）；４．５５（４Ｈ、ｓ、ブロード、ベンジルＣＨ
２）；６．７１（２Ｈ、ｓ、ブロード、２ｘＮＨ）；６
．７５（３Ｈ、ｍ、バニリルＡｒＨ）；７．０９（２Ｈ
、ｓ、ＡｒＨ）；７．３２（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）．ＨＰ
ＬＣ 保持時間＝９．８２分
ジル］−Ｎ’−［３，５−ジ（ｔ−ブチル）−ベンジル
］チオ尿素：［式１：Ｒ＝（ＣＨ３）３Ｃ−３位中；Ｒ
２＝（ＣＨ３）３Ｃ−５位中；Ｘ＝−ＣＨ２−；Ｒ３＝
ＣＨ３−；Ｒ＝０；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７＝全てＨ］
方法（ａ）１．８ｇのＮ−［４−（２−フタルイミドエ
トキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［３，５−
ジ（ｔ−ブチル）−ベンジル］チオ尿素を５０ｍｌのエ
タノール中に懸濁し、溶液が均質になるまで約６０℃に
加熱する。０．１４ｍｌの１−ヘキセンと０．７３ｍｌ
の６４％ヒドラジン水和物を加え、２時間加熱し続ける
。この反応はＴＬＣによって完了したことがわかる。混
合物を厚い白色沈澱形になるまで冷まし、分液漏斗に移
す。 ５０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテル、２５ｍｌの水、
２５ｍｌの１Ｎ−ＮａＯＨおよび２５ｍｌの５０％Ｎａ
ＯＨを加え、その生成混合物を完全に振って混ぜる。有
機層を上記のようにして２度抽出し、水性層を合わせて
１度、１５０ｍｌｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する
。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、濾過し、溶媒を真空中で取り去る。残留油状物を
フラッシュ カラム クロマトグラフィーで精製する。 （ＣＨ２Ｃｌ２ ：メタノール／１０：１）がより少な
い極性成分を溶出し、メタノールが生成物を溶出する。 真空中（３０℃、０．１ｍｍＨｇ）で乾燥した後、無色
のガラス状になった生成物を得る。 ＴＬＣ ＭｅＯＨ；Ｒｆ＝０．２５ １ＨＮＭＲ ［ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ］：δ １．
２５（１８Ｈ、ｓ、Ａｒ（ｔ−ブチル））；２．６２（
２Ｈ、ｓ、ブロード、ＮＨ２）；３．０４（２Ｈ、ｔ、
Ｊ＝５Ｈｚ、ＣＣＨ２Ｎ）；３．７４（３Ｈ、ｓ、Ａｒ
ＯＣＨ３）；３．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＯＣＨ
２Ｃ）；４．５５（４Ｈ、ｓ、ブロード、ベンジルＣＨ
２）；６．７１（２Ｈ、ｓ、ブロード、２ｘＮＨ）；６
．７５（３Ｈ、ｍ、バニリルＡｒＨ）；７．０９（２Ｈ
、ｓ、ＡｒＨ）；７．３２（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）．ＨＰ
ＬＣ 保持時間＝９．８２分
【０００７】反応式に従って、出発物質を次のように製
造する。 ｃ）ｔ−ＢＯＣ−バニリルアミン １８．０ｇの塩酸バニリルアミンと、１０．６ｇのトリ
エチルアミンを、２５０ｍｌの水中で溶かし、１リット
ルの丸底フラスコに入れる。２００ｍｌのジオキサン中
の２０．５ｇのジ炭酸ジ−ｔ−ブチルを１５分にわたっ
てかき混ぜながら加える。生成混合物を、一晩室温でか
き混ぜる。ジオキサンを真空中で取り去り、水性残留物
をＣＨＣｌ３（５×１０ｍｌ）で抽出する。抽出物を合
わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で
留去すると茶色の油状物が残る。それをフラッシュ カ
ラム クロマトグラフィーで精製し、（シクロヘキサン
：エチルアセテート／５：２）、無色の油状物を得、そ
れを静置すると結晶化する。［ＴＣＬ シクロヘキサ
ン：酢酸エチル／１：１；Ｒｆ．＝０．５］
造する。 ｃ）ｔ−ＢＯＣ−バニリルアミン １８．０ｇの塩酸バニリルアミンと、１０．６ｇのトリ
エチルアミンを、２５０ｍｌの水中で溶かし、１リット
ルの丸底フラスコに入れる。２００ｍｌのジオキサン中
の２０．５ｇのジ炭酸ジ−ｔ−ブチルを１５分にわたっ
てかき混ぜながら加える。生成混合物を、一晩室温でか
き混ぜる。ジオキサンを真空中で取り去り、水性残留物
をＣＨＣｌ３（５×１０ｍｌ）で抽出する。抽出物を合
わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で
留去すると茶色の油状物が残る。それをフラッシュ カ
ラム クロマトグラフィーで精製し、（シクロヘキサン
：エチルアセテート／５：２）、無色の油状物を得、そ
れを静置すると結晶化する。［ＴＣＬ シクロヘキサ
ン：酢酸エチル／１：１；Ｒｆ．＝０．５］
【０００８
】ｄ）ｔ−Ｂｏｃ−（４−（２−ブロモエトキシ）−３
−メトキシベンジルアミン２１．０ｇのｔ−Ｂｏｃ−バ
ニリルアミン、２５０ｍｌの１，２ージブロモエタン、
６６ｍｌの４０％ＫＯＨおよび６．６ｍｌの４０％水酸
化テトラブチルアンモニウムを５００ｍｌのフラススコ
内で合わせ、生成混合物を５０℃で３時間急速にかき混
ぜながら加熱する。その混合物を冷却し、２００ｍｌの
ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄し
、水と合わさった洗液を一度、６００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ
２で抽出する。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を真空中で留去すると
、白色固体が残る。その固体を、さらに精製することな
く用いる。［ＴＬＣ シクロヘキサン：酢酸エチル／
１：１；Ｒｆ．＝０．６］
】ｄ）ｔ−Ｂｏｃ−（４−（２−ブロモエトキシ）−３
−メトキシベンジルアミン２１．０ｇのｔ−Ｂｏｃ−バ
ニリルアミン、２５０ｍｌの１，２ージブロモエタン、
６６ｍｌの４０％ＫＯＨおよび６．６ｍｌの４０％水酸
化テトラブチルアンモニウムを５００ｍｌのフラススコ
内で合わせ、生成混合物を５０℃で３時間急速にかき混
ぜながら加熱する。その混合物を冷却し、２００ｍｌの
ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄し
、水と合わさった洗液を一度、６００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ
２で抽出する。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を真空中で留去すると
、白色固体が残る。その固体を、さらに精製することな
く用いる。［ＴＬＣ シクロヘキサン：酢酸エチル／
１：１；Ｒｆ．＝０．６］
【０００９】ｅ）ｔ−Ｂｏｃ−（４−（２−フタルイミ
ドエトキシ）−３−メトキシベンジルアミン２３．０ｇ
のｔ−Ｂｏｃ−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−メ
トキシベンジルアミンと１１．８ｇのフタルイミドカリ
ウムを、５００ｍｌの乾燥ＤＭＦ中で丸底フラスコ内で
懸濁する。生じた懸濁液を５０℃で２時間急速にかき混
ぜながら加熱する。３０分後その混合物は均質になる。 次にその混合物を冷却し、ＤＭＦを高真空下で取り除く
。生成固体残留物を、フラッシュ カラム クロマトグ
ラフィーで精製し（シクロヘキサン：酢酸エチル／１：
１）白色固体を得る。［ＴＣＬ シクロヘキサン：酢
酸エチル／１：１；Ｒｆ．＝０．４５］．
ドエトキシ）−３−メトキシベンジルアミン２３．０ｇ
のｔ−Ｂｏｃ−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−メ
トキシベンジルアミンと１１．８ｇのフタルイミドカリ
ウムを、５００ｍｌの乾燥ＤＭＦ中で丸底フラスコ内で
懸濁する。生じた懸濁液を５０℃で２時間急速にかき混
ぜながら加熱する。３０分後その混合物は均質になる。 次にその混合物を冷却し、ＤＭＦを高真空下で取り除く
。生成固体残留物を、フラッシュ カラム クロマトグ
ラフィーで精製し（シクロヘキサン：酢酸エチル／１：
１）白色固体を得る。［ＴＣＬ シクロヘキサン：酢
酸エチル／１：１；Ｒｆ．＝０．４５］．
【００１０】
ｆ）４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メトキシ
ベンジルアミン．ＴＦＡ２６．５ｇのｔ−ＢＯＣ−（４
−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メトキシベンジ
ルアミンを５００ｍｌの丸底フラスコ内で、２００ｍｌ
のＣＨ２Ｃｌ２に溶かす。１５ｍｌのトリフルオロ酢酸
をかき混ぜながら滴下する。添加を完了して、その混合
物をさらに２時間、室温でかき混ぜる。 （反応は、出発物質がなくなった時点で完了したことが
わかる。（ＴＣＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル／１：
１））．初めに水流ポンプで、次に高真空で溶媒を取り
除く。生じた無色の油状物を静置すると凝固し、さらに
精製することなく用いる。
ｆ）４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メトキシ
ベンジルアミン．ＴＦＡ２６．５ｇのｔ−ＢＯＣ−（４
−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メトキシベンジ
ルアミンを５００ｍｌの丸底フラスコ内で、２００ｍｌ
のＣＨ２Ｃｌ２に溶かす。１５ｍｌのトリフルオロ酢酸
をかき混ぜながら滴下する。添加を完了して、その混合
物をさらに２時間、室温でかき混ぜる。 （反応は、出発物質がなくなった時点で完了したことが
わかる。（ＴＣＬ、シクロヘキサン：酢酸エチル／１：
１））．初めに水流ポンプで、次に高真空で溶媒を取り
除く。生じた無色の油状物を静置すると凝固し、さらに
精製することなく用いる。
【００１１】ｇ）イソチオシアン酸４−（２−フタルイ
ミドエトキシ）−３−メトキシベンジル４−（２−フタ
ルイミドエトキシ）−３−メトキシベンジルアミン．Ｔ
ＦＡ５．０ｇを２５０ｍｌの水に丸底フラスコ内で溶解
／懸濁する。２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中にチオホスゲ
ン０．９ｍｌを加え、その混合物を急速にかき混ぜる。 フェノールフタレインの結晶を２、３個加え、次に１Ｍ
のＮａＯＨを、水性層中のピンク色が一定になるまで滴
下する。有機層を分離し、１５０ｍｌの水で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で取り除く
と、黄色の固体を残す。固体残留物をフラッシュ カラ
ムクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン）淡黄
色の固体を生じる。ＴＬＣシクロヘキサン：酢酸エチル
／１：１；Ｒｆ＝０．８５；ＭＳｍ／ｚ３６８（Ｍ＋）
ミドエトキシ）−３−メトキシベンジル４−（２−フタ
ルイミドエトキシ）−３−メトキシベンジルアミン．Ｔ
ＦＡ５．０ｇを２５０ｍｌの水に丸底フラスコ内で溶解
／懸濁する。２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中にチオホスゲ
ン０．９ｍｌを加え、その混合物を急速にかき混ぜる。 フェノールフタレインの結晶を２、３個加え、次に１Ｍ
のＮａＯＨを、水性層中のピンク色が一定になるまで滴
下する。有機層を分離し、１５０ｍｌの水で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で取り除く
と、黄色の固体を残す。固体残留物をフラッシュ カラ
ムクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン）淡黄
色の固体を生じる。ＴＬＣシクロヘキサン：酢酸エチル
／１：１；Ｒｆ＝０．８５；ＭＳｍ／ｚ３６８（Ｍ＋）
【００１２】ｈ）Ｎ−［４−（２−フタルイミドエトキ
シ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［３，５−ジ（
ｔ−ブチル）ベンジル］チオ尿素 ０．８５ｇの３，５−ジ（ｔ．−ブチル）ベンジルアミ
ンを窒素ガスの下で、２５ｍｌの乾燥酢酸エチルに溶解
し、２０ｍｌの乾燥ＥｔＯＡｃ中の１．６ｇのイソチオ
シアン酸４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メト
キシベンジルを、１時間かき混ぜながら滴下する。次に
生成溶液を一晩、室温でかき混ぜる。溶媒を真空中で取
り除くと、淡黄色の固体を生じ、それを精製することな
く用いる。ＴＬＣ シクロヘキサン：酢酸エチル／１：
１；Ｒｆ＝０．２５ １ＨＮＭＲ ［ＣＤＣｌ３ ：２００ＭＨｚ］δ １．
３（１８Ｈ、ｓ、Ａｒ（ｔ−ブチル））；３．６５（３
Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ３）；４．１（２Ｈ、ｍ、ＣＣＨ２
Ｎ）；４．２５（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ２Ｃ）；４．５５（
４Ｈ、ｓ、ベンジルＣＨ２）；６．１（２Ｈ、ｓ、ブロ
ード、ＮＨ）；６．８（３Ｈ、ｍ、バニリルＡｒＨ）；
７．２（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）；７．８（４Ｈ、ｍ、Ａｒ
Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ ６０１（Ｍ＋）
シ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［３，５−ジ（
ｔ−ブチル）ベンジル］チオ尿素 ０．８５ｇの３，５−ジ（ｔ．−ブチル）ベンジルアミ
ンを窒素ガスの下で、２５ｍｌの乾燥酢酸エチルに溶解
し、２０ｍｌの乾燥ＥｔＯＡｃ中の１．６ｇのイソチオ
シアン酸４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メト
キシベンジルを、１時間かき混ぜながら滴下する。次に
生成溶液を一晩、室温でかき混ぜる。溶媒を真空中で取
り除くと、淡黄色の固体を生じ、それを精製することな
く用いる。ＴＬＣ シクロヘキサン：酢酸エチル／１：
１；Ｒｆ＝０．２５ １ＨＮＭＲ ［ＣＤＣｌ３ ：２００ＭＨｚ］δ １．
３（１８Ｈ、ｓ、Ａｒ（ｔ−ブチル））；３．６５（３
Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ３）；４．１（２Ｈ、ｍ、ＣＣＨ２
Ｎ）；４．２５（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ２Ｃ）；４．５５（
４Ｈ、ｓ、ベンジルＣＨ２）；６．１（２Ｈ、ｓ、ブロ
ード、ＮＨ）；６．８（３Ｈ、ｍ、バニリルＡｒＨ）；
７．２（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）；７．８（４Ｈ、ｍ、Ａｒ
Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ ６０１（Ｍ＋）
【００１３】実施例２
Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベン
ジル］−Ｎ’−［４−ｔ−ブチル−ベンジル）］チオ尿
素：［式１：Ｒ１＝（ＣＨ３）３Ｃ−４位；Ｒ２、Ｒ４
、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は全て＝Ｈ；Ｘ＝−ＣＨ２−；Ｒ３
＝ＣＨ３−；Ｒ＝−０−］方法 （ａ）１．５ｇのＮ
−［４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メトキシ
ベンジル］−Ｎ’−［４−ｔ−ブチル−ベンジル］チオ
尿素を２００ｍｌのエタノール中に溶解／懸濁し、約６
０℃まで加熱する。０．０１ｍｌの１−ヘキセンと０．
１ｍｌの６４％水性ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏを加え、加熱
を３時間続ける。反応混合物を約１００ｍｌまで濃縮し
、５０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテル、５０ｍｌのＨ
２Ｏ、１ｍｌのＮａＯＨおよび２ｍｌの５０％ＮａＯＨ
と合わせて振り混ぜる。有機層を２回この方法で抽出し
、水性抽出物を合わせて２００ｍｌのｔ−ブチルメチル
エーテルで１回抽出する。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ
４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発して取り除く
。残留物をフラッシュ カラム クロマトグラフィーで
精製し、初めにＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（１０：１）
で、低極性組成物を溶離し、次にメタノールで標題の化
合物が無色のガラス状物として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ］δ １．３
０（９Ｈ、ｓ、Ａｒ−ｔ−ブチル）；１．５４（２Ｈ、
ｓ、ブロード、ＮＨ２）；３．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５
Ｈｚ、ＣＣＨ２Ｎ）；３．８０（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ
３）；４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＯＣＨ２Ｃ）
；４．５４（２Ｈ、ｓ、ブロード、ベンジルＣＨ２）；
４．５９（２Ｈ、ｓ、ブロード、ベンジルＣＨ２）；６
．２５（２Ｈ、ｓ、ブロードＣＳＮＨ）；６．７６（３
Ｈ、ｍ、バニリル ＡｒＨ）；７．２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
ＡｒＨ）ＴＬＣ ＭｅＯＨ；Ｒｆ．＝０．２． ＨＰＬ
Ｃ 保持時間：９．２６分 ＨＣｌ塩は、メタノール中のＨＣｌ溶液との反応により
、遊離塩基から得られる塩を５０％の水性エタノールか
ら再結晶化する。ｍ．ｐ．＝１２５−１３０℃：ＴＬＣ
（シリカ、ＣＨＣｌ３／Ｃ２Ｈ５ＯＨ／ＣＨ３ＣＯＯＨ
１２０：９０：５）、Ｒｆ＝０．７出発原料を次のよ
うに製造する。
ジル］−Ｎ’−［４−ｔ−ブチル−ベンジル）］チオ尿
素：［式１：Ｒ１＝（ＣＨ３）３Ｃ−４位；Ｒ２、Ｒ４
、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は全て＝Ｈ；Ｘ＝−ＣＨ２−；Ｒ３
＝ＣＨ３−；Ｒ＝−０−］方法 （ａ）１．５ｇのＮ
−［４−（２−フタルイミドエトキシ）−３−メトキシ
ベンジル］−Ｎ’−［４−ｔ−ブチル−ベンジル］チオ
尿素を２００ｍｌのエタノール中に溶解／懸濁し、約６
０℃まで加熱する。０．０１ｍｌの１−ヘキセンと０．
１ｍｌの６４％水性ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏを加え、加熱
を３時間続ける。反応混合物を約１００ｍｌまで濃縮し
、５０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテル、５０ｍｌのＨ
２Ｏ、１ｍｌのＮａＯＨおよび２ｍｌの５０％ＮａＯＨ
と合わせて振り混ぜる。有機層を２回この方法で抽出し
、水性抽出物を合わせて２００ｍｌのｔ−ブチルメチル
エーテルで１回抽出する。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ
４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発して取り除く
。残留物をフラッシュ カラム クロマトグラフィーで
精製し、初めにＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（１０：１）
で、低極性組成物を溶離し、次にメタノールで標題の化
合物が無色のガラス状物として得る。 １Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ］δ １．３
０（９Ｈ、ｓ、Ａｒ−ｔ−ブチル）；１．５４（２Ｈ、
ｓ、ブロード、ＮＨ２）；３．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５
Ｈｚ、ＣＣＨ２Ｎ）；３．８０（３Ｈ、ｓ、ＡｒＯＣＨ
３）；４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＯＣＨ２Ｃ）
；４．５４（２Ｈ、ｓ、ブロード、ベンジルＣＨ２）；
４．５９（２Ｈ、ｓ、ブロード、ベンジルＣＨ２）；６
．２５（２Ｈ、ｓ、ブロードＣＳＮＨ）；６．７６（３
Ｈ、ｍ、バニリル ＡｒＨ）；７．２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
ＡｒＨ）ＴＬＣ ＭｅＯＨ；Ｒｆ．＝０．２． ＨＰＬ
Ｃ 保持時間：９．２６分 ＨＣｌ塩は、メタノール中のＨＣｌ溶液との反応により
、遊離塩基から得られる塩を５０％の水性エタノールか
ら再結晶化する。ｍ．ｐ．＝１２５−１３０℃：ＴＬＣ
（シリカ、ＣＨＣｌ３／Ｃ２Ｈ５ＯＨ／ＣＨ３ＣＯＯＨ
１２０：９０：５）、Ｒｆ＝０．７出発原料を次のよ
うに製造する。
【００１４】ｉ）Ｎ−［４−（２ーフタルイミドエトキ
シ）−３−メトキシ−ベンジル］−Ｎ’−［−ｔ−ブチ
ル−ベンジル］チオ尿素 ５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．９３ｇのイソシ
アン酸ｔ−ブチルベンジルをＮ２の下で、１５分間にわ
たり実施例１ｆ）の生成物２．０ｇと５０ｍｌの乾燥テ
トラヒドロフラン中の０．４６ｇトリエチルアミンとの
混合溶液に滴下する。次にこれで得た反応混合物を２時
間室温でかき混ぜ、溶媒を真空中で蒸発し、残留物を１
００ｍｌのＨ２Ｏ中に懸濁し、１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ
２で３回抽出する。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４
で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で取り除く。残留物を
フラシュ カラム クロマトグラフィー で精製し、標
題の化合物を生じる。（シクロヘキサン：エチルアセテ
ート／１：１）Ｒｆ＝０．３．この発明の化合物、アミ
ド エステルおよび医薬的に許容し得る塩（これ以後集
合的に：“本発明の化合物”と称する）は例えば後記で
報告されているような標準実験モデルで示されるように
、医薬、特に鎮痛、抗炎症活性を持つ。
シ）−３−メトキシ−ベンジル］−Ｎ’−［−ｔ−ブチ
ル−ベンジル］チオ尿素 ５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．９３ｇのイソシ
アン酸ｔ−ブチルベンジルをＮ２の下で、１５分間にわ
たり実施例１ｆ）の生成物２．０ｇと５０ｍｌの乾燥テ
トラヒドロフラン中の０．４６ｇトリエチルアミンとの
混合溶液に滴下する。次にこれで得た反応混合物を２時
間室温でかき混ぜ、溶媒を真空中で蒸発し、残留物を１
００ｍｌのＨ２Ｏ中に懸濁し、１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ
２で３回抽出する。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４
で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で取り除く。残留物を
フラシュ カラム クロマトグラフィー で精製し、標
題の化合物を生じる。（シクロヘキサン：エチルアセテ
ート／１：１）Ｒｆ＝０．３．この発明の化合物、アミ
ド エステルおよび医薬的に許容し得る塩（これ以後集
合的に：“本発明の化合物”と称する）は例えば後記で
報告されているような標準実験モデルで示されるように
、医薬、特に鎮痛、抗炎症活性を持つ。
【００１５】１．マウスにおけるテイル−フリック試験
この試験法はダムールその他のジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラピ
ューティクス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒ．） ７２巻７４−７９頁（１９４１）の方法に基
づいているが、非絶食（雄と雌、１６−２５ｇ）マウス
を用いている。動物を対照グループと試験グループに分
け、対照動物は媒質投与のみを受ける。各試験動物を、
動きを妨げ、透視できるシリンダーに、尾を細い溝に突
き出して入れる。各動物の尾を、尾の根元から約３５ｍ
ｍの所で放射熱線にあてる。ランプは既知の出力と温度
のもので、尾の下に直接置く。シリンダーに導入の３０
分後に、試験物質を皮下または経口で投与する。マウス
が光線の外に尾を振り動かすのにかかる時間を秒単位で
試験物質投与の３０−１５分前に、記録して置く。反応
時間が２５％以上異なるものは除外する。反応時間を投
与後１５−３０分後に再測定する。同じ動物において、
処置前の平均値の７５％を越える反応時間の延長を、鎮
痛反応の指標とする。試験物質につき、３種の用量、１
用量につき１０匹の動物が用いられる。ＥＤ５０の値（
９５％信頼限界）をリツチフィールドとウイルコクソン
の方法に従って測定し、試験動物の５０％において、処
置反応時間を７５％以上延長する投与形態を表す。 “本発明の化合物”は上記の試験モデルにおいて、皮下
で約０．１から約５０．０μＭ／ｋｇ、経口で約０．５
から約７５．０μＭ／ｋｇの投与量で活性である。
この試験法はダムールその他のジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラピ
ューティクス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒ．） ７２巻７４−７９頁（１９４１）の方法に基
づいているが、非絶食（雄と雌、１６−２５ｇ）マウス
を用いている。動物を対照グループと試験グループに分
け、対照動物は媒質投与のみを受ける。各試験動物を、
動きを妨げ、透視できるシリンダーに、尾を細い溝に突
き出して入れる。各動物の尾を、尾の根元から約３５ｍ
ｍの所で放射熱線にあてる。ランプは既知の出力と温度
のもので、尾の下に直接置く。シリンダーに導入の３０
分後に、試験物質を皮下または経口で投与する。マウス
が光線の外に尾を振り動かすのにかかる時間を秒単位で
試験物質投与の３０−１５分前に、記録して置く。反応
時間が２５％以上異なるものは除外する。反応時間を投
与後１５−３０分後に再測定する。同じ動物において、
処置前の平均値の７５％を越える反応時間の延長を、鎮
痛反応の指標とする。試験物質につき、３種の用量、１
用量につき１０匹の動物が用いられる。ＥＤ５０の値（
９５％信頼限界）をリツチフィールドとウイルコクソン
の方法に従って測定し、試験動物の５０％において、処
置反応時間を７５％以上延長する投与形態を表す。 “本発明の化合物”は上記の試験モデルにおいて、皮下
で約０．１から約５０．０μＭ／ｋｇ、経口で約０．５
から約７５．０μＭ／ｋｇの投与量で活性である。
【００１６】２．マウスにおける酵母誘導炎症試験２０
μｌの２０％新鮮酵母懸濁液を一方の後足の裏に、生理
食塩水をもう一方の後足に注射する。炎症の度合を注射
後２時間の後足の重さの（酵母を注射されたもの：生理
食塩水を注射されたものの）比較増加で評価する。 試験物質を、投与量を変化させて、酵母／食塩水に同時
に、皮下又は経口で投与する。１投与１回につき５匹の
動物が使われ、各投与量での試験を２−３回繰り返し、
対照と試験の値を上記のように統計的に比較する。ＥＤ
５０の値を、試験物質を投与されていない対照動物と比
較して、５０％の炎症抑制効果を要する投与量として得
、炎症：投与量が描く、薬物量反応曲線から確定する。 “本発明の化合物”は、上記の試験モデルにおいて、皮
下注射で約０．０５から２５．０μＭ／ｋｇ、経口で約
０．５から約７５．０μＭ／ｋｇの用量の投与で活性で
ある。したがって、“本発明の化合物”は、次のような
医薬として使用できる。即ち、歯痛、頭痛、具体的には
偏頭痛、群生頭痛のような血管系の頭痛、血管系症候群
混合型、非血管系、緊張性頭痛などのような様々な発生
過程と、病因の痛みの処置のための鎮痛剤として、例え
ば、関節炎やリューマチ、レイノー病、炎症性腸疾患、
三叉神経痛またはヘルペス性神経痛、炎症性眼疾患（ぶ
どう膜炎など）、乾せん、膀胱炎およびその他の慢性炎
症疾患などの、炎症を伴う病気や症状の処置のための抗
炎症剤として用いられる。その鎮痛／抗炎症剤としての
側面を持つので、この化合物は、特に、炎症性の痛みの
処置、痛覚過敏症、特に、重大な慢性の痛みの処置、例
えば、外科的処置の代わりとしての求心性の痛みの処置
に使用される。
μｌの２０％新鮮酵母懸濁液を一方の後足の裏に、生理
食塩水をもう一方の後足に注射する。炎症の度合を注射
後２時間の後足の重さの（酵母を注射されたもの：生理
食塩水を注射されたものの）比較増加で評価する。 試験物質を、投与量を変化させて、酵母／食塩水に同時
に、皮下又は経口で投与する。１投与１回につき５匹の
動物が使われ、各投与量での試験を２−３回繰り返し、
対照と試験の値を上記のように統計的に比較する。ＥＤ
５０の値を、試験物質を投与されていない対照動物と比
較して、５０％の炎症抑制効果を要する投与量として得
、炎症：投与量が描く、薬物量反応曲線から確定する。 “本発明の化合物”は、上記の試験モデルにおいて、皮
下注射で約０．０５から２５．０μＭ／ｋｇ、経口で約
０．５から約７５．０μＭ／ｋｇの用量の投与で活性で
ある。したがって、“本発明の化合物”は、次のような
医薬として使用できる。即ち、歯痛、頭痛、具体的には
偏頭痛、群生頭痛のような血管系の頭痛、血管系症候群
混合型、非血管系、緊張性頭痛などのような様々な発生
過程と、病因の痛みの処置のための鎮痛剤として、例え
ば、関節炎やリューマチ、レイノー病、炎症性腸疾患、
三叉神経痛またはヘルペス性神経痛、炎症性眼疾患（ぶ
どう膜炎など）、乾せん、膀胱炎およびその他の慢性炎
症疾患などの、炎症を伴う病気や症状の処置のための抗
炎症剤として用いられる。その鎮痛／抗炎症剤としての
側面を持つので、この化合物は、特に、炎症性の痛みの
処置、痛覚過敏症、特に、重大な慢性の痛みの処置、例
えば、外科的処置の代わりとしての求心性の痛みの処置
に使用される。
【００１７】もう一つの具体例として、“本発明の化合
物”はまた、喘息、自発性障害などの上皮組織の損傷ま
たは機能障害、単純ヘルペスの予防的または治療処置お
よび、呼吸器、生殖泌尿器、胃腸または血管系での内臓
運動の障害の抑制に使用することが適応する。したがっ
て、“本発明の化合物”は、例えば、けが、やけど、皮
膚のアレルギー反応、そう痒症、白はん、の処置に、ま
た胃潰瘍、十二指腸潰瘍および下痢のような、胃腸の諸
症状の予防または治療処置に、エタノールのような壊死
剤によって起こる胃の障害の予防または治療処置に、血
管運動性またはアレルギー性鼻炎の処置および気管支、
膀胱の障害の処置に使用されることが指示されている。 上記の使用に要する投与量は、当然、投与方式、処置さ
れる具体的な状態、望まれる効果によって変わる。鎮痛
剤および／または抗炎症剤として使用されるための、指
示される一日の用量は、経口で約２から約５００ｍｇ、
例えば、約５または５０から約１００ｍｇであり、その
際、上記の範囲で、抗炎症剤として使用する場合は、鎮
痛剤としての使用より一般的に、少ない投与量が適切で
ある。指示される一日の投与量は、適宜、１回の投与、
１日２から４回に分けた投与量、または持効形、または
遅延形などである。したがって、経口投与に適した用量
形態は、適当な固体または液状の、医薬的に許容され得
るそれの希釈剤または担体と混合された約０．５から約
５００ｍｇ、例えば約１．２５から約５０または１００
ｍｇの“本発明の化合物”を含む。
物”はまた、喘息、自発性障害などの上皮組織の損傷ま
たは機能障害、単純ヘルペスの予防的または治療処置お
よび、呼吸器、生殖泌尿器、胃腸または血管系での内臓
運動の障害の抑制に使用することが適応する。したがっ
て、“本発明の化合物”は、例えば、けが、やけど、皮
膚のアレルギー反応、そう痒症、白はん、の処置に、ま
た胃潰瘍、十二指腸潰瘍および下痢のような、胃腸の諸
症状の予防または治療処置に、エタノールのような壊死
剤によって起こる胃の障害の予防または治療処置に、血
管運動性またはアレルギー性鼻炎の処置および気管支、
膀胱の障害の処置に使用されることが指示されている。 上記の使用に要する投与量は、当然、投与方式、処置さ
れる具体的な状態、望まれる効果によって変わる。鎮痛
剤および／または抗炎症剤として使用されるための、指
示される一日の用量は、経口で約２から約５００ｍｇ、
例えば、約５または５０から約１００ｍｇであり、その
際、上記の範囲で、抗炎症剤として使用する場合は、鎮
痛剤としての使用より一般的に、少ない投与量が適切で
ある。指示される一日の投与量は、適宜、１回の投与、
１日２から４回に分けた投与量、または持効形、または
遅延形などである。したがって、経口投与に適した用量
形態は、適当な固体または液状の、医薬的に許容され得
るそれの希釈剤または担体と混合された約０．５から約
５００ｍｇ、例えば約１．２５から約５０または１００
ｍｇの“本発明の化合物”を含む。
【００１８】上記に従って、この発明はまた、次の方法
も提示する。 Ａ．ｉ）例えば、この明細書で前述している具体的な病
気や症状の処置に関する様々な発生源または病因の痛み
の処置法； ｉｉ）例えば、この明細書で前述している具体的な病気
または症状の処置に関する、炎症性疾患および／または
炎症性の痛みの処置法； ｉｉｉ）喘息、上皮組織の損傷または機能障害、胃腸の
病気または壊死剤によって引きおこされる胃の病変の処
置法； ｉｖ）呼吸器、生殖泌尿器、胃腸または血管系の内臓活
動の障害の抑制法 ｖ）鼻炎または気管支または膀胱の病気の処置法；これ
らの方法は、“本発明の化合物”の投与（有効量）を含
む； Ｂ．例えば、上記Ａ（ｉ）からＡ（ｖ）のいずれか１つ
に定義される方法での使用および、上記Ａ（ｉ）からＡ
（ｖ）のいずれか１つの下で定義される方法において用
いられる医薬組成物の製造で使用されるような、医薬と
して使用される“本発明の化合物”およびＣ．医薬的に
許容され得るそのための希釈剤または担体と共に“本発
明の化合物” を含む医薬組成物。前述のように
、この発明に従って用いられる１日の用量は、種々の要
因特に使用する具体的な“本発明の化合物”によって変
わる。上記のテイル フリック法に従って行われた試験
の中で、好ましい“本発明の化合物”、つまり実施例２
の生成物のための記録されているＥＤ５０値は、皮下で
０．２ｍｇ／ｋｇ、および経口で０．４から２ｍｇ／ｋ
ｇ、例えば約１．０ｍｇ／ｋｇである。したがって、例
えば鎮痛剤として用いられる、実施例２の化合物の指示
された１日の投与量は、上記で示されている好ましい１
日の投与量の範囲内にある。
も提示する。 Ａ．ｉ）例えば、この明細書で前述している具体的な病
気や症状の処置に関する様々な発生源または病因の痛み
の処置法； ｉｉ）例えば、この明細書で前述している具体的な病気
または症状の処置に関する、炎症性疾患および／または
炎症性の痛みの処置法； ｉｉｉ）喘息、上皮組織の損傷または機能障害、胃腸の
病気または壊死剤によって引きおこされる胃の病変の処
置法； ｉｖ）呼吸器、生殖泌尿器、胃腸または血管系の内臓活
動の障害の抑制法 ｖ）鼻炎または気管支または膀胱の病気の処置法；これ
らの方法は、“本発明の化合物”の投与（有効量）を含
む； Ｂ．例えば、上記Ａ（ｉ）からＡ（ｖ）のいずれか１つ
に定義される方法での使用および、上記Ａ（ｉ）からＡ
（ｖ）のいずれか１つの下で定義される方法において用
いられる医薬組成物の製造で使用されるような、医薬と
して使用される“本発明の化合物”およびＣ．医薬的に
許容され得るそのための希釈剤または担体と共に“本発
明の化合物” を含む医薬組成物。前述のように
、この発明に従って用いられる１日の用量は、種々の要
因特に使用する具体的な“本発明の化合物”によって変
わる。上記のテイル フリック法に従って行われた試験
の中で、好ましい“本発明の化合物”、つまり実施例２
の生成物のための記録されているＥＤ５０値は、皮下で
０．２ｍｇ／ｋｇ、および経口で０．４から２ｍｇ／ｋ
ｇ、例えば約１．０ｍｇ／ｋｇである。したがって、例
えば鎮痛剤として用いられる、実施例２の化合物の指示
された１日の投与量は、上記で示されている好ましい１
日の投与量の範囲内にある。
Claims (8)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２の一方は分枝低級アルキル、他
方は水素または分枝低級アルキル、Ｒ３は水素またはＣ
１−４アルキル、Ｒ４およびＲ５は、個別に、水素、ハ
ロゲン、Ｃ１−５アルキル、置換されたＣ１−５アルキ
ル、置換または非置換のアリール または、式−ＣＯＯ
Ｈ、−ＣＯＯＲ８または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（ここで
、Ｒ８はＣ１−５アルキル、Ｒ９およびＲ１０は個別に
、水素またはＣ１−５アルキルである）で示される基、
Ｒ６およびＲ７は、個別に、Ｒ４およびＲ５に与えられ
た意味を持つかまたは、それらが結合している炭素原子
と共に、置換または非置換のＣ３−７シクロアルキル基
を形成し、Ｒは−０−、−Ｓ−または−ＮＨ−およびＸ
は−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎはゼロ、１、２または
３）を意味する］で示される化合物または生物学的に加
水分解され得、許容され得るそれのエステルまたはアミ
ドまたはそのような化合物、エステルまたはアミドの医
薬的に許容され得る塩。 - 【請求項２】 式Ｉにおいて、Ｒ１がｔ−ブチルで、
Ｒ２が水素またはｔ−ブチルである請求項１記載の化合
物、エステル、アミドまたは塩。 - 【請求項３】 式Ｉにおいて、Ｒ１が３位にあるｔ−
ブチルであり、Ｒ２が５位にあるｔ−ブチルであるか、
またはＲ１が４位にあるｔ−ブチルであり、Ｒ２が水素
である、請求項２記載の化合物、エステル、アミドまた
は塩。 - 【請求項４】 式Ｉにおいて、Ｒ３がメチル、Ｒ４、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が各々、水素、Ｒが−Ｏ−および
Ｘが−ＣＨ２−である請求項１から３のいずれか１項記
載の化合物、アミドまたは塩。 - 【請求項５】 Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−
３−メトキシ−ベンジル］−Ｎ１−［３，５−ジ（ｔ−
ブチル）−ベンジル］チオ尿素または、生物学的に加水
分解され得、許容され得るアミドまたは、医薬的に許容
され得るそれの酸付加塩。 - 【請求項６】 Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−
３−メトキシ−ベンジル］−Ｎ１−［４−ｔ−ブチル−
ベンジル］チオ尿素または生物学的に加水分解され得、
許容され得るアミドまたは医薬的に許容され得るその酸
付加塩。 - 【請求項７】 医薬的に許容され得る希釈剤または担
体と共に、請求項１から６のいずれか１項で定義される
化合物、エステル、アミドまたは塩を含む医薬組成物。 - 【請求項８】 疼痛、炎症性疾患または炎症性疼痛の
処置に用いられる、請求項７記載の医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| GB9013575 | 1990-06-18 | ||
| GB909013575A GB9013575D0 (en) | 1990-06-18 | 1990-06-18 | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB909013953A GB9013953D0 (en) | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB9013953 | 1990-06-22 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04230257A true JPH04230257A (ja) | 1992-08-19 |
| JPH0753708B2 JPH0753708B2 (ja) | 1995-06-07 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0462933B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0753708B2 (ja) |
| KR (1) | KR920000715A (ja) |
| AT (1) | ATE106866T1 (ja) |
| AU (1) | AU645090B2 (ja) |
| CA (1) | CA2044797A1 (ja) |
| CS (1) | CS185091A3 (ja) |
| DE (1) | DE69102352T2 (ja) |
| DK (1) | DK0462933T3 (ja) |
| ES (1) | ES2054474T3 (ja) |
| FI (1) | FI912903A7 (ja) |
| HU (1) | HU210683B (ja) |
| IE (1) | IE912055A1 (ja) |
| IL (1) | IL98522A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ238571A (ja) |
| PL (1) | PL290703A1 (ja) |
| PT (1) | PT98004A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003530430A (ja) * | 2000-04-13 | 2003-10-14 | アラーガン、インコーポレイテッド | αアドレナリン作動性受容体活性を調節するための方法および組成物 |
| JP2003530429A (ja) * | 2000-04-13 | 2003-10-14 | アラーガン、インコーポレイテッド | αアドレナリン受容体活性を調節するための方法および組成物 |
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|---|---|---|---|---|
| GB9519270D0 (en) * | 1995-09-21 | 1995-11-22 | Sandoz Pharma Uk | Organic compounds |
| US6255349B1 (en) | 1998-12-09 | 2001-07-03 | American Home Products Corporation | Alph-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a phenylenediamine group |
| US6207715B1 (en) | 1998-12-09 | 2001-03-27 | American Home Products Corporation | Alpha-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylene-diamine group |
| PT1137645E (pt) * | 1998-12-09 | 2004-09-30 | Wyeth Corp | Inibidores virus de herpes a base de tioureia alfa-metilbenzilada contendo um grupo fenilenodiamina |
| IL143262A0 (en) * | 1998-12-09 | 2002-04-21 | American Home Prod | Thiourea inhibitors of herpes viruses |
| ATE328868T1 (de) * | 2000-08-21 | 2006-06-15 | Pacific Corp | Neue (thio)harnstoffverbindungen und arzneimittelkompositionen, die diese enthalten |
| CA2417507A1 (en) | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Pacific Corporation | Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3887544T2 (de) * | 1987-03-09 | 1994-06-01 | Procter & Gamble | Beta-aminoethyl-substituierte Phenyl-Verbindungen, diese enthaltende entzündungshemmende oder analgetische Zusammensetzungen. |
| GB8715357D0 (en) * | 1987-06-30 | 1987-08-05 | Sandoz Inst For Medical Resear | Organic compounds |
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1991
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- 1991-06-17 CS CS911850A patent/CS185091A3/cs unknown
- 1991-06-17 JP JP3144789A patent/JPH0753708B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| JP2003530430A (ja) * | 2000-04-13 | 2003-10-14 | アラーガン、インコーポレイテッド | αアドレナリン作動性受容体活性を調節するための方法および組成物 |
| JP2003530429A (ja) * | 2000-04-13 | 2003-10-14 | アラーガン、インコーポレイテッド | αアドレナリン受容体活性を調節するための方法および組成物 |
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