JPH04234870A - 置換３−チア−および３−オキサ−アルキルフラボン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は３−チア−および３−オ
キサ−アルキルフラボン類、その製造方法、その使用、
該化合物に基づく医薬および中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】過去３０年間における多くの国々での医
生態学研究では血中コレステロールの上昇濃度と心臓性
梗塞症との間の依存関係が指摘されている（例えばＦｒ
ａｍｉｎｇｈａｍＳｔｕｄｙ，　Ａｎｎ．　Ｉｎｔｅｒ
ｎ．　Ｍｅｄ．７４（１９７１）１〜１２参照）。特に
、血漿中の上昇した低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レ
ベルがこれの原因であるとみなされている。最近の研究
（Ｗ．　Ｐｏｌｉｎｓｋｉ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｐｒｏｃ
．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．　ＵＳＡ　８６，
１３７２（１９８９）、ｉｂｉｄ．　８４，２９９５（
１９８７）およびＫｉｔａ　ｅｔ　ａｌ．，ｉｂｉｄ．
　８４，５９２８（１９８７）参照）では遊離ラジカル
例えば　・ＯＨ、Ｏ２−によるまたは一重項状態の酸素
によるＬＤＬ粒子の酸化的修飾がそれらのアテローム発
生作用の原因であることが分かっている。ＬＤＬの酸化
はＬＤＬ粒子中のポリ不飽和脂肪酸の酸化によって開始
される。脂質過酸化の減成生成物は反応性アルデヒド例
えばノネナールまたはマロン酸ジアルデヒドであり、そ
れらはＬＤＬ結合タンパク質Ａｐｏ　Ｂのリジン残基と
反応する（Ｅｓｔｅｒｂａｕｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ
．Ｌｉｐｉｄ．　Ｒｅｓ．　２８，　４９５（１９８７
）参照）。次に化学的に修飾されたＬＤＬ粒子は抑制さ
れない方法で、いわゆるスカベンジャーレセプターを介
してマクロファージにより吸収され、それを泡細胞に変
換して、それら自体をアテローム性動脈硬化性病変とし
て現わす。

【０００３】

【発明の解決しようとする課題】本出願により構成され
る化合物はＬＤＬ粒子の酸化を防止するＬＤＬ−特異的
抗酸化剤である。該化合物の特効性は抗酸化作用のある
フラボン類を分枝状または非分枝状親油性残基と結合さ
せることによって達成され、ＬＤＬ粒子中に好適に混入
される（Ｍ．　Ｋｒｉｅｇｅｒ，　Ｍ．　Ｊ．　ＭＣ　
Ｐｈａｕｌ，　Ｊ．　Ｌ．　Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，　Ｍ
．Ｓ．　Ｂｒｏｗｎ，　Ｊ．Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．　
２５４，　３８４５（１９７９）参照）。

【０００４】

【発明を解決するための手段】本発明は下記式Ｉのフラ
ボン類に関する。

【０００５】

【化１４】 〔式中、Ｘは硫黄または酸素であり、Ｒはハロゲン、（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルであ
り、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１であるかま
たはｍが０、１または２の場合には２でもあり、Ｒ１は
（Ｃ１〜Ｃ２５）−アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ２５）−
アルケニル（ここで１個のＣＨ２基は場合により酸素で
置換されていることもある）であるか、またはシクロヘ
キセニルで置換されており、このシクロヘキセニルはさ
らにメチル基１〜３個を含有するものである（Ｃ３〜Ｃ
２５）−アルケニルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同
一または相異なることができて、水素、ヒドロキシル、
ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃｌ〜Ｃ４）
−アルコキシまたはトリフルオロメチルである〕。

【０００６】ｍが２または３である場合、基Ｒは同一で
あるかまたは相異なっている。

【０００７】本明細書中に記載のアルキル、アルケニル
およびアルコキシは常に直鎖状または分枝鎖状の基であ
りそしてハロゲンはフッ素、塩素または臭素である。

【０００８】基Ｒ１が１個以上の不斉中心を有する範囲
では、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセ
ミ化合物が包含される。Ｒ１＝（Ｃ３〜Ｃ２５）−アル
ケニルの場合には、可能なＥおよびＺ異性体も意図され
る。 アルキレン基はモノ〜ヘキサ−不飽和であるのが好まし
い。

【０００９】好ましい置換基は下記のとおりである。

【００１０】Ｘが硫黄または酸素であり、Ｒがフッ素、
塩素、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルまたはトリフルオロメ
チルであり、ｍが０、１、２または３であり、ｎが１で
あるか、またはｍが０、１または２の場合には２でもあ
り、Ｒ１が（Ｃ４〜Ｃ２２）−アルキルまたは（Ｃ４〜
Ｃ２２）−アルケニル（ここで１個のＣＨ２基は場合に
より酸素で置換され得る）でありそしてＲ２、Ｒ３およ
びＲ４が同一または相異なっていて、水素、ヒドロキシ
ル、フッ素、塩素、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１
〜Ｃ３）−アルコキシまたはトリフルオロメチルである
。

【００１１】特に好ましい置換基は下記のとおりである
。

【００１２】Ｘが硫黄であり、Ｒがフッ素、塩素、メチ
ルまたはトリフルオロメチルであり、ｍが０、１、２ま
たは３であり、ｎが１であるか、またはｍが０、１また
は２である場合には２でもあり、Ｒ１が（Ｃ４〜Ｃ２２
）−アルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ２２）−アルケニル（こ
こで１個のＣＨ２基は場合により酸素で置換され得る）
でありそしてＲ２、Ｒ３およびＲ４が同一または相異な
っていて、水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、メチル
、メトキシまたはトリフルオロメチルである。

【００１３】〔製造方法〕本発明はまた式Ｉの化合物の
製造方法に関する。その方法は、 ａ）　　式ＩＩ

【００１４】

【化１５】 （式中ｍ、ｎおよびＲは式Ｉで示した意味を有する）の
フェノールをアシル化により式ＩＩＩ

【００１５】

【化１６】 （式中ｍ、ｎおよびＲは式Ｉで示した意味を有する）の
化合物に変換し、 ｂ）　　式ＩＶ

【００１６】

【化１７】 （式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで示した意味を有し
そしてＨａｌは臭素または塩素である）の酸ハライドを
用いて式ＩＩＩの化合物をその遊離フェノール性ヒドロ
キシル基のところでアシル化して式Ｖ

【００１７】

【化１８】 （式中ｍ、ｎ、Ｒ並びにＲ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで
示した意味を有する）の化合物を得、 ｃ）　　式Ｖの化合物を環化して式ＶＩ

【００１８】

【化１９】 （式中ｍ、ｎ、Ｒ並びにＲ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで
示した意味を有する）の化合物を得、 ｄ）　　式ＶＩの化合物からメトキシ基を開裂させて式
ＶＩＩ

【００１９】

【化２０】 （式中ｍ、ｎおよびＲ並びにＲ２、Ｒ３およびＲ４は式
Ｉで示した意味を有する）の化合物を得、ｅ）　　式Ｖ
ＩＩの化合物をアシル化剤と反応させて式ＶＩＩＩ

【０
０２０】

【化２１】 （式中ｍ、ｎおよびＲは式Ｉで示した意味を有しそして
Ｒ２′、Ｒ３′およびＲ４′は同一であるかまたは相異
なっていて、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
ル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル
またはアシルオキシである）の化合物を得、 ｆ）　　式ＶＩＩＩの化合物を選択的にハロゲン化して
式ＩＸ

【００２１】

【化２２】 （式中ｍ、ｎおよびＲは式Ｉで示した意味を有し、Ｒ２
′、Ｒ３′およびＲ４′は式ＶＩＩＩで示した意味を有
しそしてＨａｌは塩素、臭素またはヨウ素である）の化
合物を得、 ｇ）　　式ＩＸの化合物を式Ｘ Ｈ−Ｘ−Ｒ１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　Ｘ（式中ＸおよびＲ１は式Ｉで示した意味を
有する）の化合物と反応させて式ＸＩ

【００２２】

【化２３】 （式中ｍ、ｎ、Ｘ、ＲおよびＲ１は式Ｉで示した意味を
有しそしてＲ２′、Ｒ３′およびＲ４′は式ＶＩＩＩで
示した意味を有する）の化合物を得、ついで ｈ）　　式ＸＩの化合物からアシル保護基を開裂させて
式Ｉの化合物を得ることからなる。

【００２３】本発明方法で出発物質として用いられる式
ＩＩのフェノールは商業的に入手しうるか（例えばＦｌ
ｕｋａ，　Ａｌｄｒｉｃｈより）または文献（例えばＲ
．Ｏ．　Ｄｕｔｈａｌｅｒ，　Ｈｅｌｖ．　Ｃｈｉｍ．
　Ａｃｔａ　６７，１４１１（１９８４）またはＭ．Ｖ
．　Ｓａｒｇｅｎｔ　ｅｔａｌ．，　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．　１９７４，ｐ．１３５３参照）に開示された
方法によって製造されうる。

【００２４】置換プロピオフェノンＩＩＩを製造するに
は式ＩＩのフェノールをフリーデル−クラフツ反応によ
って、例えばＡｌＣｌ３またはＢＦ３エーテラートの存
在下でプロピオニルクロライドを用いてアシル化する。 しかし、好ましい態様はＣａｎｔｅｒ，　Ｆ．Ｗ．　ｅ
ｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｃｏ．　１（１９
３１）１２４５に記載された方法と類似の方法で反応を
実施することからなる。該プロピオフェノンＩＩＩのそ
の後のアシル化は、適切には溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン、アセトン、ＤＭＦまたはジメチルスルホキシド中
で適当な塩基例えばトリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、水
素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート、ナト
リウムエチレートまたはブチルリチウムの存在下におい
て式ＩＶの酸ハライドを用いて−２０℃〜＋５０℃で１
〜６時間かけて実施される。

【００２５】前記酸クロライドＩＶは商業的に入手しう
るかまたは文献（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ，　Ｖｅｒｌａｇ
ＶＥＢ，　ｐ．３８７〜８８，４ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ
　１９６４，Ｂｅｒｌｉｎ）に開示された方法によって
製造されうる。

【００２６】式ＶのＯ−アシル化されたプロピオフェノ
ンは、例えば溶媒例えばジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキシド中で水素化ナトリウムまたはＮａ−
エチレートの存在下において−２５℃〜＋８０℃で１〜
８時間環化される。

【００２７】メトキシ保護基は式ＶＩの環化された化合
物からエーテル開裂によって除去される。これは例えば
メチレンクロライドまたはクロロホルム中で三臭化ホウ
素の存在下において−１０℃〜＋３０℃で１〜４時間か
けて処理することにより実施されうる。メトキシ基は、
またヨウ化水素酸（４８％）または濃臭化水素酸（４８
％）とともに加温することによっても開裂されうる。一
般に、ベンゾピロン基中に存在するメトキシ基だけは−
１０℃〜＋２５℃で開裂されるが、一方フェニル基の２
−位にあるメトキシ基（例えばＲ２、Ｒ３またはＲ４）
を開裂させるには＋４０℃〜＋１１０℃の温度が必要で
ある。

【００２８】式ＶＩＩの化合物中の遊離ヒドロキシル基
はアシル化によって保護される。適当なアシル化剤は脂
肪族または芳香族の酸ハライドまたは酸無水物である。 アシル化は溶媒例えばメチレンクロライド、クロロホル
ムまたはトルエン中で塩基例えばトリエチルアミン、ピ
リジン等の存在下において０℃〜＋４０℃で実施するの
が好ましい。しかし、好ましい態様はピリジン中で無水
酢酸を用いて＋３０℃〜＋９０℃で１／２〜２時間アシ
ル化することからなる。

【００２９】式ＶＩＩＩのアシル化された化合物は３−
ＣＨ３基で選択的に水素化される。使用できるハロゲン
化剤は、遊離ラジカルを形成する化合物例えばアゾイソ
ブチロニトリルまたはベンゾイルペルオキシドの存在下
またはＵＶ光線による照射下でのＮ−Ｈａｌ−スクシン
イミド（Ｈａｌ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。この臭
素化は化合物ＶＩＩＩを四塩化炭素中でＮ−ブロモスク
シンイミドの存在下でかつ同時にＵＶ光線を照射しなが
ら０℃〜＋５０℃において加温することによって特に簡
単に実施される。

【００３０】式ＸＩの化合物を得るための式ＩＸのハラ
イドと式Ｘのアルコールまたはメルカプタンとの反応は
例えば、溶媒例えばテトラヒドロフラン、ＤＭＥ、ジエ
チルエーテル、ＤＭＦまたはジメチルスルホキシド中で
１当量の塩基例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウム
、トリエチルアミンまたはナトリウムエチレートの存在
下において−３０℃〜＋６０℃で実施される。式Ｘ（Ｒ
１−ＯＨ）の直鎖状アルコールは商業的に入手しうるか
または一般的に知られた方法（例えばＯｒｇａｎｉｋｕ
ｍ，Ｖｅｒｌａｇ　ＶＥＢ　Ｂｅｒｌｉｎ　１９６４，
Ｍｅｔｈｏｄｅｎｒｅｇｉｓｔｅｒ　ｐ４，Ａｌｋｏｈ
ｏｌｅ）に従って製造されうる。分枝鎖状アルコール例
えばゲラニオール、ネロール、ファルネソールおよびフ
ィトールもまた商業的に入手しうる（Ａｌｄｒｉｃｈ　
Ｃｈｅｍｉｅ，　Ｓｔｅｉｎｈｅｉｍから）かまたはＪ
．Ｗ．Ｋ．　Ｂｕｒｒｅｌｌ，　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓ
ｏｃ．（Ｃ）１９６６，ｐ．２１４４〜２１５４に記載
の方法によって製造される。式Ｘ（Ｒ１−Ｓ−Ｈ）のメ
ルカプタンは対応するアルコールから、三臭化りんを用
いて臭化物に変換し（例えばＯ．　Ｉｓｌｅｒ　ｅｔ　
ａｌ．，　Ｈｅｌｖ．　Ｃｈｉｍｅ．　Ａｃｔａ　１０
８，　ｐ．９０３（１９５６）参照）ついで例えばＯｒ
ｇａｎｉｋｕｍ，　Ｖｅｒｌａｇ　ＶＥＢ，　Ｂｅｒｌ
ｉｎ　１９６４，ｐ．１７６に記載の方法と類似の方法
で該臭化物をチオ尿素と反応させ、その後Ｓ−アルキル
チウロニウム塩をアルカリ加水分解することによって製
造される。メルカプタンはまた、Ｒ．Ｐ．　Ｖａｌａｎ
ｔｅ；“Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ”２
２，３１１９（１９８１）による記載のようにして、対
応するアルコールから直接製造されうる。

【００３１】式Ｉの本発明化合物を製造するにはアシル
保護基を式ＸＩの化合物から開裂させる。このためには
化合物ＸＩを好ましくは溶媒例えばアルコール類、ＤＭ
Ｅ／Ｈ２Ｏまたは双極性非プロトン性溶媒例えばＤＭＦ
、アセトニトリルおよびＤＭＳＯ中に溶解し、数当量の
Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯＨで処理しついで０℃〜＋４０
℃で１〜２時間けん化する。好ましい態様はメタノール
またはエタノール中に溶解し、ついで室温において２時
間２〜４当量の炭酸カリウムで処理することからなる。

【００３２】その後の反応工程で用いることができるよ
うに十分純粋な形態で前記生成物がもはや得られない場
合には、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィーによ
る精製が有利である。

【００３３】実施例に記載の化合物の外に、本発明方法
で製造できる化合物は下記のとおりである。

【００３４】２−（４′，５′−ジヒドロキシフェニル
）−３−（２−チア−オクタデク−１−イル）−５，７
−ジヒドロキシ−４−Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−
（４′，５′−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−チ
ア−５，９Ｒ，１３Ｒ，１７−テトラメチル−４Ｅ−オ
クタデセン−１−イル）−５，７−ジヒドロキシ−４−
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′，５′−ジヒド
ロキシフェニル）−３−（２−チア−５，９，１３−ト
リメチル−４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ−テトラデカトリエン−
１−イル）−５，７−ジヒドロキシ−４−Ｈ−ベンゾピ
ラン−４−オン２−（４′，５′−ジヒドロキシフェニ
ル）−３−（２−チア−１０−オキサ−５，９，９−ト
リメチル−４Ｚ−ドデセン−１−イル）−５，７−ジヒ
ドロキシ−４−Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′
，５′−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−チア−５
，９−ジメチル−４Ｅ，８Ｅ−デセン−１−イル）−５
，７−ジヒドロキシ−４−Ｈ−ベンゾピラン−４−オン
２−（４′，５′−ジヒドロキシフェニル）−３−（２
−チア−５，９−ジメチル−１１−（２，６，６−トリ
メチル−１−シクロヘキセニル）−４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，
１０Ｅ−ウンデセン−１−イル）−５，７−ジヒドロキ
シ−４−Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′，５′
−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−チア−エイコサ
ン−１−イル）−６，８−ジヒドロキシ−４−Ｈ−ベン
ゾピラン−４−オン２−（４′，５′−ジヒドロキシフ
ェニル）−３−（２−チア−エイコサン−１−イル）−
６−ヒドロキシ−４−Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−
（４′−クロロフェニル）−３−（２−チア−オクタデ
ク−１−イル）−６−ヒドロキシ−４−Ｈ−ベンゾピラ
ン−４−オン２−（４′−フルオロフェニル）−３−（
２−チア−５，９Ｒ，１３Ｒ，１７−テトラメチル−４
Ｅ−オクタデセン−１−イル）−６，８−ジヒドロキシ
−４−Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン２−（４′−フ
ルオロフェニル）−３−（２−チア−５，９Ｒ，１３Ｒ
，１７−テトラメチル−４Ｅ−オクタデセン−１−イル
）−６−ヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン２−（４′，５′−ジヒドロキシフェニル）−３−（
２−チア−５，９Ｒ，１３Ｒ，１７−テトラメチル−４
Ｅ−オクタデセン−１−イル）−６，８−ジヒドロキシ
−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′−フルオロ
フェニル）−３−（２−チア−５，９Ｒ，１３Ｒ，１７
−テトラメチル−４Ｅ−オクタデセン−１−イル）−７
，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２
−（４′−メトキシフェニル）−３−（２−チア−５，
９Ｒ，１３Ｒ，１７−テトラメチル−４Ｅ−オクタデセ
ン−１−イル）−６，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ
ピラン−４−オン２−（４′−ヒドロキシフェニル）−
３−（２−チア−５，９−ジメチル−１１−（２，６，
６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−４Ｅ，６Ｅ
，８Ｅ，１０Ｅ−ウンデセン−１−イル）−５，７−ジ
ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′
−メトキシフェニル）−３−（２−チア−５，９，１３
−トリメチル−４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ−テトラデカトリエ
ン−１−イル）−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ
ピラン−４−オン２−（４′−メトキシフェニル）−３
−（２−チア−オクタデク−１−イル）−５，７−ジヒ
ドロキシ−４−ベンゾピラン−４−オン２−（４′−ク
ロロフェニル）−３−（２−チア−５，９Ｒ，１３Ｒ，
１７−テトラメチル−４Ｅ−オクタデセン−１−イル）
−６，８−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オ
ン２−（４′，５′−ジヒドロキシフェニル）−３−（
２−チア−５，９Ｒ，１３Ｒ，１７−テトラメチル−４
Ｅ−オクタデセン−１−イル）−７，８−ジヒドロキシ
−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２−（４′−フルオロ
フェニル）−３−（２−オキサ−５，９Ｒ，１３Ｒ，１
７−テトラメチル−４Ｅ−オクタデセン−１−イル）−
５，６−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン
２−（４′−フルオロフェニル）−３−（２−オキサ−
５，９−ジメチル−１１−（２，６，６−トリメチル−
１−シクロヘキセニル）−４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ−
ウンデセン−１−イル）−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ
−ベンゾピラン−４−オン２−（４′−フルオロフェニ
ル）−３−（２−オキサ−オクタデク−１−イル）−５
，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン２
−（４′−フルオロフェニル）−３−（２−チア−５，
９，１３，１７−テトラメチル−オクタデカン−１−イ
ル）−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４
−オン２−（４′−フルオロフェニル）−３−（２−オ
キサ−５，９，１３，１７−テトラメチル−オクタデカ
ン−１−イル）−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ
ピラン−４−オントラメチル−オクタデカン−１−イル
）−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−
オン

【００３５】〔生物学的試験系〕１．　　ＬＤＬ酸化の
阻止 物質の抗酸化作用の試験法は、活性化合物によるＬＤＬ
のＣｕ２＋で触媒作用された酸化の阻止に基づいており
、４３０ｎｍでの蛍光の増加がＬＤＬ酸化の基準として
用いられる（Ｕ．Ｐ．　Ｓｔｅｉｎｂｒｅｃｈｅｒ，　
Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．　２６２，３６０３（１
９８７）参照　）。

【００３６】新たに屠殺したブタからの血液であって、
ＥＤＴＡ（１ｍｇ／ｍｌ）およびＮａＮ３（０．１ｍｇ
／ｍｌ）の存在下で集められ次に細胞質成分を除去する
ために２，０００×ｇおよび４℃で２０分間遠心分離に
かけた該血液をＬＤＬの単離に使用した。ｄ＝１．０１
９およびｄ＝１．０６３の各密度を有するＮａＣｌ／Ｎ
ａＢｒ溶液中で血漿を段階的に超遠心分離にかけてＬＤ
Ｌフラクションを得た（Ｒ．Ｊ．　Ｈａｖｅｌ，Ｈ．Ａ
．　Ｅｄｅｒ　ａｎｄ　Ｊ．Ｈ．　Ｂｒａｇｄｏｎ，　
Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．　３４，１３４
５（１９５５）参照）。該手法において各試料は５０．
２Ｔｉの固定角度ローター（ＢｅｃｋｍａｎＩｎｓｔｒ
ｕｍｅｎｔｓ）中でそれぞれ３００，０００×ｇおよび
１７℃で１８時間遠心分離にかけられた。ＥＤＴＡ濃度
を下げるために、こうして得られたＬＤＬフラクション
はｐＨ７．４のりん酸塩緩衝塩溶液（１６ｍＭ　ＮａＣ
ｌ、１０ｍＭ　ＮａＨ２ＰＯ４）の１００倍容量中で２
回の透析に４８時間付されなければならなかった（Ｕ．
Ｐ．　Ｓｔｅｉｎｂｒｅｃｈｅｒ，　Ｊ．Ｌ．　Ｗｉｔ
ｚｔｕｍ，　Ｓ．　Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ　ａｎ
ｄ　Ｄ．　Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，　Ａｒｔｅｒｉｏｓｃ
ｌｅｒｏｓｉｓ　７，１３５（１９８７）参照）。アガ
ロースゲル電気泳動によるＬＤＬフラクションにおける
その後の純度チェック（Ｕ．Ｐ．　Ｓｔｅｉｎｂｒｅｃ
ｈｅｒ，Ｊ．Ｌ．　Ｗｉｔｚｔｕｍ，　Ｓ．　Ｐａｒｔ
ｈａｓａｒａｔｈｙ　ａｎｄ　Ｄ．　Ｓｔｅｉｎｂｅｒ
ｇ，　Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　７，１３５
（１９８７）参照）は単一バンドを示した。

【００３７】酸化試験のためには、４℃で貯蔵されたＬ
ＤＬフラクションを前記組成の透析緩衝液を用いて１ｍ
ｌ当たり０．１ｍｇのタンパク質に希釈した。このＬＤ
Ｌ溶液２．５ｍｌを種々の濃度の供試物質を有するエタ
ノール溶液２５μｌで処理し、まずＬＤＬ粒子中に物質
を適当に混入させるために各試料を密閉容器中で窒素下
において３７℃で１時間培養した（Ｌ．Ｒ．　Ｍｃｌｅ
ａｎ　ａｎｄ　Ｋ．Ａ．　Ｈａｇａｍａｎ，　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　２８，３２１（１９８９）参照）。 試験中、供試化合物の最大濃度は１０μＭであった。

【００３８】ＬＤＬの酸化は試験中、１ｍＭ　ＣｕＳＯ
４溶液１２．５μｌ、すなわち５μＭ　Ｃｕ２＋を加え
、空気にさらされた細胞培養皿中において３７℃で２時
間培養することにより実施された。対照は純粋なエタノ
ール２５μｌを含有した。ブランクを測定するために、
同様に調製したＬＤＬ試料を１ｍＭ　ＣｕＳＯ４および
４０ｍＭＥＤＴＡの溶液１２．５μｌで処理し、３７℃
で２時間同様に培養した。

【００３９】培養の終了後に、４３０ｎｍで放射した蛍
光強度を励起波長３６５ｎｍを用いて全試料について測
定した（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ型ＬＳ−３　分光蛍
光計）。

【００４０】ＩＣ５０値、すなわち記載の試験条件下で
蛍光増加を５０％（対照＝１００）阻止するモル濃度は
、抗酸化剤の作用強度の比較のために測定された。この
ためには蛍光測定を、各場合において５〜６種の相異な
る濃度の供試物質を用いての二重測定として実施した。 半対数紙およびグラフでの補間法による阻止％の値をプ
ロットすることによって対応するＩＣ５０が得られた（
表１）。ビタミンＥは比較化合物として用いられた。

【００４１】

【表１】

【００４２】２．　　ＨＥＰ−Ｇ２細胞の細胞培養中に
おけるコレステロール生合成の抑制または阻止リポタン
パク質を含まない栄養培地中のＨＥＰ−Ｇ２細胞の単層
を対応する濃度の供試化合物とともに一定時間（例えば
１時間）前培養し、標識プレカーサー例えば１４Ｃ−ナ
トリウムアセテートの添加後に培養を続けた（例えば３
時間）。内標準（３Ｈ−コレステロール）の添加後に、
細胞の一部分をアルカリけん化に付した。けん化した細
胞中の脂質をクロロホルム／メタノールで抽出した。担
体コレステロールの添加後にこの脂質混合物を調製用薄
層クロマトグラフィーにより分離し、コレステロールバ
ンドを、ヨウ素蒸気を用いて可視化した後に単離しそし
て１４Ｃ−プレカーサーから生成される１４Ｃ−コレス
テロールの量をシンチグラフィーにより測定した。細胞
タンパク質１ｍｇ当たり単位時間について生成される１
４Ｃ−コレステロールの量が計算されうるように、細胞
タンパク質を該細胞の適量部分中で測定した。この値を
、供試物質を含まない以外は同一の方法で処理された培
養から、細胞タンパク質１ｍｇ当たりおよび単位時間当
たりに生成された１４Ｃ−コレステロールの量と比較す
ることによって、ＨＥＰ−Ｇ２細胞培養のコレステロー
ル生合成に及ぼす個々の供試調製物の阻止効果が得られ
た。

【００４３】

【表２】

【００４４】前記手法を用いて、例えば、コレステロー
ル生合成（ＨＥＰ−Ｇ２細胞中）の下記阻止値が本発明
化合物について測定された（モル／リットルでのＩＣ５
０はコレステロール生合成の５０％阻止をもたらす化合
物の濃度である）（表３）。

【００４５】

【表３】

【００４６】式Ｉの化合物はＬＤＬ酸化およびコレステ
ロール生合成の実質的阻止により特徴づけられる。

【００４７】式Ｉの本発明化合物はＬＤＬ酸化を防止す
る極めて活性な抗酸化剤である。それらの特異性のため
に、それらは例えばビタミンＥよりも内生抗酸化剤とし
て強い作用を有する。従って該化合物は最初に述べたよ
うに動脈硬化症病変例えば冠動脈性心臓病の予防および
治療に適している。それらはまたフリーラジカルが実質
的に関連するその他の疾患例えば炎症、リウマチ、脳梗
塞、肝硬変、自己免疫疾患および白内障形成の治療に適
している。

【００４８】式Ｉの化合物はまたコレステロール生合成
阻止剤であり、この性質のためにアテローム性動脈硬化
症の危険をさらに低下させるのに役立つ。

【００４９】高コレステロールレベルは多数の疾患例え
ば冠動脈性心臓病またはアテローム性動脈硬化症と関係
がある。すなわち、このような疾患の予防および治療の
ために、上昇したコレステロールを下げることも治療目
的である。

【００５０】従って、式Ｉの化合物はアテローム性動脈
硬化症病変の治療または予防のための抗酸化剤および低
脂血症剤として適している。

【００５１】すなわち、本発明はまたこれらの化合物に
基づく製剤並びに特に抗酸化剤および低脂血症剤として
の医薬並びにアテローム性動脈硬化症の予防用医薬とし
てのそれらの使用に関する。

【００５２】式Ｉの化合物は抗アテローム性動脈硬化剤
として、例えば１日当たり３〜２，５００ｍｇの経口投
与量で、好ましくは１０〜５００ｍｇの投与量範囲で使
用される。これらの１日当たりの用量はまた必要により
、２〜４個の個別用量に分割されうるかまたは遅延放出
形態で投与されうる。用量スキームは患者の病型、年令
、体重、性および身体状態によることができる。

【００５３】さらに別のコレステロール低下作用は本発
明化合物を、胆汁酸を結合させる物質例えば陰イオン交
換樹脂と同時投与することにより得られる。胆汁酸の排
泄は新合成を増強しそしてコレステロールの減成を増大
させる（Ｍ．Ｓ．　Ｂｒｏｗｎ，　Ｐ．Ｔ．　Ｋｏｒａ
ｎｅｎ　ａｎｄ　Ｊ．Ｃ．　Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，　Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ　２１２，６２８（１９８１）；Ｍ．Ｓ．
　Ｂｒｏｗｎ，　Ｊ．Ｃ．　Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，　Ｓ
ｐｅｋｔｒｕｍ　ｄｅｒ　Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔ　
１９８５，１，９６　参照）。

【００５４】式Ｉの本発明化合物は薬理学的に許容しう
る有機溶媒例えば一価または多価アルコール例えばエタ
ノール、エチレングリコールまたはグリセロール、トリ
アセチンまたはアルコール／アセトアルデヒドジアセタ
ール混合物または油状物例えばヒマワリ油または肝油、
エーテル例えばジエチレングリコールジメチルエーテル
またはポリエーテル例えばポリエチレングリコール中で
、またはその他の薬理学的に許容しうるポリマー賦形剤
例えばポリビニルピロリドンの存在下での溶液または懸
濁液としてまたは固形製剤として使用されうる。

【００５５】式Ｉの化合物では、経口的に投与すること
ができそして慣用補助剤を含有しうる固形製剤が好まし
い。それらは慣用的手法によって調製される。

【００５６】経口用に適した製剤は特に錠剤、コーティ
ング錠剤またはカプセル剤である。１投与量単位は活性
物質１０〜５００ｍｇを含有するのが好ましい。

【００５７】式ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＩの化合物は新
規であって、式Ｉの化合物の製造に有用な中間体である
。従って、本発明はまたこれらの化合物およびその製造
方法にも関する。

【００５８】特記しない限り、ＮＭＲスペクトルは内標
準としてＴＭＳを用いてＣＤＣｌ３中で測定された。Ｎ
ＭＲシグナルの分類として以下の略記を用いた：ｓ＝単
線、ｄ＝二重線、ｐ＝五重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線
。融点は未補正である。

【００５９】

【実施例】式Ｉの化合物の一般的製法 実施例１ａ（ｍ＝０、ｎ＝２） ２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシプロピオフェン（
ＩＩＩａ） 新しく蒸留したプロピオニトリル１５４ｍｌ中の塩化亜
鉛２２．７ｇおよび３，５−ジメトキシフェノール（Ｉ
Ｉａ）（表４参照）１５５ｇ（１．０モル）の混合物中
に乾燥塩化水素を通過させた。温度は８０℃に上昇した
。約１時間後に蒸留したプロピオニトリルをさらに５０
ｍｌ加え、塩化水素を撹拌下でさらに４時間通過させた
。バッチは室温で一夜のうちに結晶性になった。得られ
たイミドクロライドを水２５０ｍｌおよびエタノール２
５０ｍｌの混合物で処理し、その混合物を、薄層クロマ
トグラム中にもはやイミドクロライドが全く存在しなく
なるまで８０℃で約３０分間加熱した。氷浴中で冷却す
るとＩＩＩａが晶出した。結晶を吸引濾去し、母液を真
空下で１／３に濃縮しついで再び冷却した。結晶フラク
ションを合一し、ＭｅＯＨから再結晶した。

【００６０】収量：青白い結晶１４２ｇ（理論値の６７
％）。ｍ．ｐ．（融点）１１３−１１６℃（ＩＩＩａ）
、Ｒｆ値＝０．５１（シクロヘキサン／酢酸エチル＝４
：１）。

【００６１】実施例１ｂ−１ｅ 化合物ＩＩＩｂ−ＩＩＩｅは実施例１ａに記載のと類似
の方法で製造された（表５参照）。

【００６２】

【表４】

【００６３】

【表５】

【００６４】実施例２ａ（ｍ＝０、ｎ＝２、Ｒ２および
Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３＝Ｆ）２−（４−フルオロフェニル）−
オキシカルボニル−４，６−ジメトキシプロピオフェノ
ン（Ｖａ） アルゴン下、水素化ナトリウム（油中８０％懸濁液、Ｆ
ｌｕｋａ　ＡＧ）４．５ｇ（０．１５モル）を四つ口フ
ラスコ中で無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中に懸濁
した。無水ＴＨＦ　３５０ｍｌ中に溶解した２−ヒドロ
キシ−４，６−ジメトキシプロピオフェノン（ＩＩＩａ
）３１．５ｇ（０．１５モル）の溶液を室温で徐々に滴
加した。温度は４０℃に上昇し、青色溶液が生成した。 この溶液をさらに１時間撹拌した。次に無水ＴＨＦ　１
００ｍｌ中におけるｐ−フルオロベンゾイルクロライド
（ＩＶａ）（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝Ｈ）２３．８
ｇ（０．１５モル；１７．７ｍｌ）を滴加した。このバ
ッチを若干の熱発生とともに脱色した。混合物を室温で
さらに１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、
残留物を酢酸エチル／水で抽出した。合一した有機抽出
物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しついで真空下で濃縮し
た。

【００６５】収量：６０ｇ、シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝４：１を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィー
によりＶａの白色結晶４９ｇ（理論値の９５％）を得た
。ｍ．ｐ．　７４℃、Ｒｆ値＝０．３４。

【００６６】実施例２ｂ−２ｆ 化合物Ｖｂ−Ｖｆが実施例２ａに記載のと類似の方法で
製造された（表６参照）。

【００６７】

【表６】

【００６８】実施例３ａ（ｍ＝０、ｎ＝２、Ｒ２および
Ｒ４＝Ｈ、Ｒ６＝Ｆ）２−（４′−フルオロフェニル）
−３−メチル−５，７−ジメトキシ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン（ＶＩａ） 四つ口フラスコ中で水素化ナトリウム（油中の８０％懸
濁液）０．７ｇ（１７．４ミリモル）を無水ジメチルス
ルホキシド２０ｍｌ中に室温で懸濁し、懸濁液を室温で
３０分間撹拌した。次に無水ＤＭＳＯ　１０ｍｌ中に溶
解した２−（４−フルオロフェニル）−オキシカルボニ
ル−４，６−ジメチルプロピオフェノン（Ｖａ）１．９
２ｇ（５ミリモル）をアルゴン下で滴加した。混合物を
室温でさらに１〜２時間撹拌した。ついで反応混合物を
０℃において濃シュウ酸水溶液５０ｍｌで処理し、さら
に３０分間撹拌した。このバッチを酢酸エチルで抽出し
、酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しつい
で真空下で濃縮した。残留物を氷酢酸５０ｍｌおよび濃
塩酸２ｍｌとともに還流下で１〜２時間加熱しついで真
空下で濃縮した。残留物をメチレンクロライド中に溶解
し、溶液を冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２相をＭｇＳＯ４で乾燥しついで真空下で濃縮
した。

【００６９】収量：ＶＩａの白色結晶０．９１ｇ（理論
値の５８％）。ｍ．ｐ．　２５２−２５６℃、Ｒｆ値＝
０．３６（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）。

【００７０】実施例３ｂ−３ｆ 化合物ＶＩａ−ＶＩｆは実施例３ａに記載のと類似の方
法で製造された（表７参照）。

【００７１】

【表７】

【００７２】実施例４ａ（ｍ＝０、ｎ＝２、Ｒ２および
Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３＝Ｆ）２−（４′−フルオロフェニル）
−３−メチル−５，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン（ＶＩＩａ） アルゴン下、２−（４′−フルオロフェニル）−３−メ
チル−５，７−ジメトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン（ＶＩａ）０．９ｇ（２．９ミリモル）をヨウ
化水素酸（５７％）３．５ｍｌ中で１時間１１０℃に加
熱した。次に反応混合物をＨ２Ｏ　５０ｍｌおよび酢酸
エチル５０ｍｌの混合物に加えた。酢酸エチル相を分離
し、酸がなくなるまで水で１回そして飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し
ついで真空下で濃縮した。生成物を溶離剤としてシクロ
ヘキサン／酢酸エチル＝４：１を用いて、シリカゲルで
クロマトグラフィー処理した。

【００７３】収量：ＶＩＩａの淡黄色結晶０．６３ｇ（
理論値の８２％）。ｍ．ｐ．　２７６−２７９℃、Ｒｆ
値＝０．７４（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
。

【００７４】実施例４ｂ−４ｇ 化合物ＶＩＩｂ−ＶＩＩｇは実施例４ａに記載のと類似
の方法で製造された（表８参照）。

【００７５】

【表８】

【００７６】実施例５ａ（ｍ＝０、ｎ＝２、Ｒ２′およ
びＲ４′＝Ｈ、Ｒ３′＝Ｆ）２−（４′−フルオロフェ
ニル）−３−メチル−５，７−ビスアセトキシ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン（ＶＩＩＩａ）２−（４′
−フルオロフェニル）−３−メチル−５，７−ジヒドロ
キシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン　ＶＩＩａ　
０．６３ｇ（２．２ミリモル）を水分除去下で無水酢酸
８ｍｌ中に溶解した。無水ピリジン１．５ｍｌを加えた
後に、混合物を１００℃で２時間加熱した。次に反応混
合物を処理し、酢酸エチル／氷水の１：１混合物５０ｍ
ｌで抽出した。水性相を酢酸エチルで２回以上抽出した
。合一した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しつ
いで真空下で濃縮した。生成物を６０μｍシリカゲル（
Ｍｅｒｃｋ　ＡＧ，　Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）上で溶離剤
としてシクロヘキサン／酢酸エチル＝４：１を用いてク
ロマトグラフィー処理した。

【００７７】収量：ＶＩＩＩａの淡黄色結晶０．８１ｇ
（理論値の９８％）。ｍ．ｐ．＝１４７−１４９℃、Ｒ
ｆ値＝０．３５（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１
）。

【００７８】実施例５ｂ−５ｇ 化合物ＶＩＩＩａ−ＶＩＩＩｇは実施例５ａに記載のと
類似の方法で製造された（表９参照）。

【００７９】

【表９】

【００８０】実施例６ａ（ｍ＝０、ｎ＝２、Ｒ２′およ
びＲ４′＝Ｈ、Ｒ３′＝Ｆ、Ｈａｌ＝臭素、Ａｃ＝アセ
チル）２−（４′−フルオロフェニル）−３−ブロモメ
チル−５，７−ビスアセトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン（ＩＸａ）２−（４′−フルオロフェニル
）−３−メチル−５，７−ビスアセトキシ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン（ＶＩＩＩａ）２．８ｇ（７．
４ミリモル）を無水四塩化炭素５０ｍｌ中に溶解した。 Ｎ−ブロモスクシンイミド０．８８ｇ（４．８ミリモル
）およびＮ，Ｎ−アゾビス（イソブチロニトリル）０．
１ｇを加えた後に、混合物を水分除去下３〜４時間還流
加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミドをさらに０．４４
ｇ（２．４ミリモル）加えた後に混合物を還流下で４時
間煮沸した。冷却後、沈殿したスクシンイミドを濾去し
た。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルから再結晶した
。

【００８１】収量：ＩＸａの白色結晶２．５ｇ（理論値
の７６％）。ｍ．ｐ．＝１６７−１７０℃、Ｒｆ値＝０
．６４（トルエン／酢酸エチル＝４：１）。

【００８２】実施例６ｂ−６ｇ 化合物ＩＸｂ−ＩＸｇは実施例６ａに記載のと類似の方
法で製造された（表１０参照）。

【００８３】

【表１０】

【００８４】実施例７ａ（Ｒ１＝フィチル、Ｘ＝Ｓ）３
，７Ｒ，１１Ｒ，１５−テトラメチル−２Ｅ−ヘキサデ
セニルメルカプタン（Ｘａ） Ａ）　　３，７Ｒ，１１Ｒ，１５−テトラメチル−２Ｅ
−ヘキサデセン−１−オール（フィトール、Ａｌｄｒｉ
ｃｈ　１３，９９１−２）９．５ｇ（３３ミリモル）を
無水メチレンクロライド３０ｍｌ中に溶解した。三臭化
りん２．１ｍｌを０℃で滴加した。次に混合物を０℃で
さらに３時間撹拌した。反応バッチを氷−水５０ｍｌに
加えついでメチレンクロライドで抽出した。メチレンク
ロライド抽出物を酸がなくなるまで希ＮａＨＣＯ３溶液
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそして真空下で
濃縮した。得られたフィチルブロマイド（Ｒ１−Ｂｒ）
（１１．０ｇ；理論値の９２．８％）をさらに直接反応
させた。

【００８５】Ｂ）　　チオ尿素２．５ｇ（３３ミリモル
）を無水エタノール２５ｍｌ中に溶解した。無水エタノ
ール２５ｍｌ中に溶解したバッチＡ）からのフィチルブ
ロマイド（Ｒ１−Ｂｒ）１１．０ｇ（３０．５ミリモル
）を溶液に加えた。混合物を還流下で６時間加熱した。 冷却後、生成したイソチウロニウム塩が沈殿した。この
塩は吸引濾去することができるかまたは直接さらに操作
され得た。このためには５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０
ｍｌをバッチに加え、混合物を還流下で２時間加熱した
。冷却後、２Ｎ塩酸でｐＨを４に調整し、メルカプタン
をジエチルエーテルで３回（毎回５０ｍｌずつ）抽出し
た。エーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しつい
で真空下で濃縮した。Ｍｅｒｃｋ　６０μｍシリカゲル
上でシクロヘキサン／酢酸エチル１０：１を用いてクロ
マトグラフィー処理してＸａを得た。

【００８６】収量：青白い油状物Ｘａ　５．９ｇ（理論
値の５８％）。Ｒｆ値＝０．７３（シクロヘキサン／酢
酸エチル＝４：１）。

【００８７】実施例７ｂ−７ｆ、７ｈ、７ｉ化合物Ｘｂ
−Ｘｆ、ＸｈおよびＸｉは実施例７ａに記載のと類似の
方法で商業的に入手しうるアルコールから製造された（
表１１参照）。

【００８８】実施例７ｇ ＸｇはＸｅにエタノールを加えることによって得られた
。

【００８９】

【表１１】

【００９０】実施例８ａ（ｍ＝０、ｎ＝２、Ｒ２′およ
びＲ４′＝Ｈ、Ｒ３′＝Ｆ、Ｘ＝Ｓ）２−（４′−フル
オロフェニル）−３−（２−チア−オクタデシル）−５
，７−ビスアセトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン（ＸＩａ）無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の２
−（４′−フルオロフェニル）−３−ブロモメチル−５
，７−ビスアセトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン（ＩＸａ）０．９ｇ（２ミリモル）を、ナトリウム
セチルメルカプタンの懸濁液〔無水テトラヒドロフラン
２０ｍｌ中においてセチルメルカプタン（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ　Ｈ　７６３−７）０．６２ｇ（２．５ミリモル）お
よび水素化ナトリウム（油中の５５％懸濁液）０．１１
ｇ（２．５ミリモル）から製造された〕に室温で加えた
。混合物をアルゴン下で約３時間撹拌した。次に反応バ
ッチを処理しついで酢酸エチル５０ｍｌおよび水５０ｍ
ｌで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
しついで真空下で濃縮した。 残留物をＭｅｒｃｋ　６０μｍシリカゲル上でシクロヘ
キサン／酢酸エチル＝８：２を用いてクロマトグラフィ
ー処理した。

【００９１】収量：ＸＩａの黄色結晶１．０５ｇ（理論
値の８３％）。ＭＳ：分子量実測値　６２６。Ｒｆ値：
０．９５（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）。

【００９２】実施例８ｂ−８ｙ 化合物ＸＩｂ−ＸＩｙは実施例８ａに記載のと類似の方
法で製造された。Ｘ＝酸素であるすべての実施例では、
対応する商業的に入手しうるアルコール　Ｒ１−ＯＨを
メルカプタン　Ｒ１−ＳＨの代りに用いたが、その他の
点では反応は実施例８ａに記載のとおりであった（表１
２〜１７参照）。

【００９３】

【表１２】

【００９４】

【表１３】

【００９５】

【表１４】

【００９６】

【表１５】

【００９７】

【表１６】

【００９８】

【表１７】

【００９９】実施例９ａ（ｍ＝０、ｎ＝２、Ｒ２および
Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３＝Ｆ、Ｘ＝Ｓ）２−（４′−フルオロフ
ェニル）−３−（２−チア−オクタデシル）−５，７−
ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（Ｉ
ａ）２−（４′−フルオロフェニル）−３−（２−チア
−オクタデシル）−５，７−ビスアセトキシ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン（ＸＩａ）０．８ｇ（１．３
ミリモル）をメタノール１０ｍｌ中に溶解した。粉末状
炭酸カリウム０．３７ｇ（２７ミリモル）を加えた後に
混合物を室温で２時間撹拌した。反応バッチを処理しつ
いで酢酸エチル３０ｍｌおよび水４０ｍｌで抽出した。 有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾去しついで真空下
で濃縮した。

【０１００】収量：Ｉａの青白い結晶０．６ｇ（理論値
の８６％）。ＭＳ：分子量実測値　５４２。Ｒｆ値：０
．６１（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）。ｍ．
ｐ．　：１１０−１１２℃。

【０１０１】実施例９ｂ−９ｙ 化合物Ｉｂ−Ｉｙが実施例９ａに記載のと類似の方法で
製造された。（表１８〜２７参照）。

【０１０２】

【表１８】

【０１０３】

【表１９】

【０１０４】

【表２０】

【０１０５】

【表２１】

【０１０６】

【表２２】

【０１０７】

【表２３】

【０１０８】

【表２４】

【０１０９】

【表２５】

【０１１０】

【表２６】

【０１１１】

【表２７】

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｘは硫黄または酸素であり、Ｒはハロゲン、（
   Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルであ
   り、ｍは０、１、２または３であり、ｎは１であるかま
   たはｍが０、１または２の場合には２でもあり、Ｒ１は
   （Ｃ１〜Ｃ２５）−アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ２５）−
   アルケニル（ここで１個のＣＨ２基は場合により酸素で
   置換されていることもある）であるか、またはシクロヘ
   キセニルで置換されており、このシクロヘキセニルはさ
   らにメチル基１〜３個を含有するものである（Ｃ３〜Ｃ
   ２５）−アルケニルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同
   一または相異なることができて、水素、ヒドロキシル、
   ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃｌ〜Ｃ４）
   −アルコキシまたはトリフルオロメチルである〕で表さ
   れる置換３−チア−または３−オキサ−アルキルフラボ
   ン。
2. 【請求項２】　　式Ｉの化合物の製造においてａ）　　
   式ＩＩ【化２】 （式中ｍ、ｎおよびＲは式Ｉで示した意味を有する）の
   フェノールをアシル化により式ＩＩＩ 【化３】 （式中ｍ、ｎおよびＲは式Ｉで示した意味を有する）の
   化合物に変換し、 ｂ）　　式ＩＶ 【化４】 （式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで示した意味を有し
   そしてＨａｌは臭素または塩素である）の酸ハライドを
   用いて式ＩＩＩの化合物をその遊離フェノール性ヒドロ
   キシル基のところでアシル化して式Ｖ 【化５】 （式中ｍ、ｎ、Ｒ並びにＲ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで
   示した意味を有する）の化合物を得、 ｃ）　　式Ｖの化合物を環化して式ＶＩ【化６】 （式中ｍ、ｎ、Ｒ並びにＲ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉで
   示した意味を有する）の化合物を得、 ｄ）　　式ＶＩの化合物からメトキシ基を開裂させて式
   ＶＩＩ【化７】 （式中ｍ、ｎおよびＲ並びにＲ２、Ｒ３およびＲ４は式
   Ｉで示した意味を有する）の化合物を得、ｅ）　　式Ｖ
   ＩＩの化合物をアシル化剤と反応させて式ＶＩＩＩ【化
   ８】 （式中ｍ、ｎおよびＲは式Ｉで示した意味を有しそして
   Ｒ２′、Ｒ３′およびＲ４′は同一であるかまたは相異
   なっていて、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
   ル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル
   またはアシルオキシである）の化合物を得、 ｆ）　　式ＶＩＩＩの化合物を選択的にハロゲン化して
   式ＩＸ【化９】 （式中ｍ、ｎおよびＲは式Ｉで示した意味を有し、Ｒ２
   ′、Ｒ３′およびＲ４′は式ＶＩＩＩで示した意味を有
   しそしてＨａｌは塩素、臭素またはヨウ素である）の化
   合物を得、 ｇ）　　式ＩＸの化合物を式Ｘ Ｈ−Ｘ−Ｒ１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
   　　　　　Ｘ（式中ＸおよびＲ１は式Ｉで示した意味を
   有する）の化合物と反応させて式ＸＩ 【化１０】 （式中ｍ、ｎ、Ｘ、ＲおよびＲ１は式Ｉで示した意味を
   有しそしてＲ２′、Ｒ３′およびＲ４′は式ＶＩＩＩで
   示した意味を有する）の化合物を得、ついでｈ）　　式
   ＸＩの化合物からアシル保護基を開裂させて式Ｉの化合
   物を得ることからなる式Ｉの化合物の製造方法。
3. 【請求項３】　　請求項１記載の化合物を含有する製剤
   。
4. 【請求項４】　　アテローム性動脈硬化症および高コレ
   ステロール血症並びに遊離基が実質的に関与しているそ
   の他の疾患の予防および治療における請求項１記載の化
   合物の使用。
5. 【請求項５】　　式ＶＩＩＩ 【化１１】 （式中ｍ、ｎおよびＲは式Ｉで示した意味を有しそして
   Ｒ２′、Ｒ３′およびＲ４′は同一であるかまたは相異
   なっていて、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
   ル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル
   またはアシルオキシである）の化合物。
6. 【請求項６】　　式ＩＸ 【化１２】 （式中ｍ、ｎおよびＲは請求項１の式Ｉで示した意味を
   有しそしてＲ２′、Ｒ３′およびＲ４′は請求項５の式
   ＶＩＩＩで示した意味を有する）の化合物。
7. 【請求項７】　　式ＸＩ 【化１３】 （式中ｍ、ｎ、Ｘ、ＲおよびＲ１は請求項１の式Ｉで示
   した意味を有しそしてＲ２′、Ｒ３′およびＲ４′は請
   求項５の式ＶＩＩＩで示した意味を有する）の化合物。
8. 【請求項８】　　式ＩにおいてＸが硫黄または酸素であ
   り、Ｒがフッ素、塩素、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルまた
   はトリフルオロメチルであり、ｍが０、１、２または３
   であり、ｎが１であるか、またはｍが０、１または２の
   場合には２でもあり、Ｒ１が（Ｃ４〜Ｃ２２）−アルキ
   ルまたは（Ｃ４〜Ｃ２２）−アルケニル（ここで１個の
   ＣＨ２基は場合により酸素で置換され得る）でありそし
   てＲ２、Ｒ３およびＲ４は同一または相異なっていて、
   水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、（Ｃ１〜Ｃ３）−
   アルキル、（Ｃｌ〜Ｃ３）−アルコキシまたはトリフル
   オロメチルである、請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】　　式ＩにおいてＸが硫黄であり、Ｒがフ
   ッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
   ｍが０、１、２または３であり、ｎが１であるか、また
   はｍが０、１または２である場合には２でもあり、Ｒ１
   が（Ｃ４〜Ｃ２２）−アルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ２２）
   −アルケニル（ここで１個のＣＨ２基は場合により酸素
   で置換され得る）でありそしてＲ２、Ｒ３およびＲ４が
   同一または相異なっていて、水素、ヒドロキシル、フッ
   素、塩素、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチル
   である請求項１記載の化合物。