JPH04235129A - 骨の無機質脱落阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、骨の無機質脱落を阻害するため
の、ある種のエルゴリン同属体の用途に関するものであ
る。

【０００２】発明の背景 　　哺乳動物の骨は、２種類の、時々両立しない機能を
果たしている。骨は、強く、軽く、ストレスの変化に応
じて修復および再形成可能でなければならない。骨は、
体における大部分のカルシウムおよびリン、並びに実質
的量のマグネシウム、ナトリウムおよびカーボネートの
ための代謝産物貯蔵器官としても働く。

【０００３】骨は、その大きなマトリックス構造由来の
ユニークな特性を有する、非常に分化された結合組織で
ある。蛋白質、コラーゲンからなる線維束の網状組織は
、骨の引っ張り力耐性作用を与えると推定される。更に
、プロテオグリカン、非コラーゲン蛋白質、脂質、およ
び主としてヒドロキシアパタイト、Ｃａ１０（ＰＯ４）
６（ＯＨ）２からなる無機質化合物を伴った酸性蛋白質
を包含するその他の物質は、骨の大きなマトリックス構
造に貯蔵されている。骨の組織は哺乳動物の一生を通し
て絶えず再生され、再形成されている。

【０００４】骨の形成および再生の過程は、分化された
細胞によって行われる。骨形成はおそらく、“骨芽細胞
”（造骨細胞）によって行われる。骨の再形成は明らか
に、“破骨細胞”と呼ばれる骨再吸収細胞と骨形成骨芽
細胞の相互作用によって行われる。従って、骨格は機械
的機能を有する構成（建築）的構造物であるだけでなく
、成長、造形、再形成、および修復可能な生きている組
織である。これらの過程は分化された生存細胞によって
行われるので、化学的（薬学的／ホルモン的）、物理的
および物理化学的変化は、骨組織の性質、量および形に
影響する。

【０００５】カルシウムおよびリンの供給が不足してい
る時、骨は、これらの貯蔵機能の器官として、これらの
元素を提供する。ナトリウム、リンおよびカーボネート
は、飲食物中の過剰の酸を緩衝化するためにも放出され
る。これらの応答は、成長および再形成の構造的機能よ
り優先するので、カルシウムまたはリンの欠乏によって
、または慢性アシドーシスによって、骨の質量が減少す
ることがある。

【０００６】“骨の無機質脱落”とは、骨の体積の減少
を伴なうことなく骨の質量の減少を来す、無機質および
蛋白質マトリックス成分の両者の損失を包含する。この
様な無機質脱落は、閉経後の女性、長期間コルチコステ
ロイドの投与を受けているか、または受けていた患者、
クッシング症候群に罹患している患者、生殖器発育不全
の患者を包含する広範な対象において起こる。抑制され
なければ、骨の無機質脱落過程は、骨の体積が減少する
ことなく骨の質量が減少し（密度が低下し、骨の空間が
拡大する）、その結果、空洞形成してもろくなることを
特徴とする症状、骨粗鬆症に至る。６５才以上の女性の
３５パーセントが骨粗鬆症に罹患していると推定される
。閉経後の女性のエストロゲン補充療法に代わる主要な
合理的な方法の１つは、骨の無機質脱落過程および骨粗
鬆症の発症を回避するか、または少なくとも遅らせるこ
とである。カルシウム療法は骨粗鬆症の治療のために提
唱され、ビタミンＤに関連する幾つかのステロイドは骨
の再吸収の速度を減じると言われている。米国特許第４
，４４８，７２１号および第４，２０１，８８１号を参
照されたい。

【０００７】エリゴリン環は、以下の構造：

【化２】 を有する４環系である。

【０００８】ある種の置換エルゴリンは、プロラクチン
の分泌を阻害し、パーキンソン症候群の症状に好ましく
影響する活性を有するＤ−２ドパミンアゴニストである
ことが知られている。例えば、Ｒがｎ−プロピルであり
、Ｒ’がメチルチオメチルであり、Ｒ’’がＨである上
記構造では、この置換エルゴリンは、一般名称ペルゴリ
ドを与えられた。これは米国特許第４，１６６，１８２
号に開示されている。ペルゴリドは、パーキンソン病の
幾つかの症状の治療で有効であることが証明され、メタ
ンスルホン酸塩として開発されている。

【０００９】本発明の目的は、ある種のエルゴリン化合
物を投与することによって、骨の無機質脱落を阻害し、
それによって、骨粗鬆症を阻害する新規な治療的アプロ
ーチを提供することである。

【００１０】発明の要約　　上記およびその他の目的の
遂行において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物に
、８β−［（メトキシまたはメチルチオ）メチル］−８
−エルゴリンおよび８β−［（メトキシまたはメチルチ
オ）メチル］−８−エルゴレンおよびその２−アザ同属
体およびその薬学的に許容し得る酸付加塩から選択され
る化合物を、骨の無機質脱落阻害量、投与することから
なる、骨の無機質脱落阻害法を提供する。

【００１１】発明の詳細な記述　　麦角化合物は当該技
術分野で周知であり、受胎能の阻害、子宮収縮活性、体
温に対する影響、催吐活性、ドパミン活性、プロラクチ
ン分泌の阻害等を包含する多数の薬理学的特性を有する
ことが確認されている。麦角化合物は、４つの主要な構
造上の群、即ち、クラビンアルカロイド、リゼルグ酸、
リゼルグ酸アミドおよびペプチドアルカロイドに分ける
ことができる。バードおよびシルド編（Ｂｅｒｄｅａｎ
ｄ　Ｓｃｈｉｌｄ，　Ｅｄｓ．）の　“Ｅｒｇｏｔ　Ａ
ｌｋａｒｏｉｄｓ　ａｎｄ　Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｃｏｍｐ
ｏｕｎｄｓ”　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，　Ｎ
ｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９７８，　ｐｐ．１−６１を参照
されたい。

【００１２】ペルゴリドは、米国特許第４，１６６，１
８２号実施例１に記載されている置換エルゴリン、Ｄ−
６−ｎ−プロピル−８β−メチルチオメチルエルゴリン
に与えられた一般名である。米国特許第４，１６６，１
８２号も本明細書の一部を構成する。ペルゴリドは、パ
ーキンソン病の幾つかの症状の治療に有効であることが
証明されており、メタンスルホン酸塩として開発されて
いる。

【００１３】本発明によって提供される治療法は、骨の
無機質脱落の阻害を必要とする哺乳動物に、８β−［（
メトキシまたはメチルチオ）メチル］エルゴリンおよび
８β−［（メトキシまたはメチルチオ）メチル］−８−
エルゴレンおよび該エルゴリンおよびエルゴレンの２−
アザ同属体および骨の無機質脱落の阻害に有効なその薬
学的に許容し得る酸付加塩から選ばれる化合物を投与す
ることによって行われる。本発明方法によって意図され
る骨の無機質脱落の阻害は、医学的治療および／または
適当な時には予防的処置の両者を包含する。通常、化合
物は、通常の賦形剤、希釈剤または担体と一緒に処方さ
れて錠剤に圧縮されるか、または好適な経口投与のため
のエリキシル剤または溶液剤として製剤化される。これ
は、例えば、筋肉内または静脈内経路のような、非経口
投与用に製剤化してもよい。この化合物は、経皮投与す
ることもできるし、徐放性剤形等のような製剤によく適
合している。

【００１４】本発明で使用される化合物の薬学的に許容
し得る酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸等のような非毒性の無機酸から誘導
される塩、並びに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェ
ニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカンおよびヒド
ロキシアルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香
族スルホン酸のような非毒性の有機酸から誘導される塩
を包含する。従って、このような薬学的に許容し得る塩
は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水
素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプ
リル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリ
ン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩
、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン
−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩
、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香酸塩、
ジニトロ安息香酸塩、オキシ安息香酸塩、メトキシ安息
香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロルベンゼンスルホ
ン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェ
ニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ
酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２
−スルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩を包含する。 また、これらの塩の幾つかは、水またはエタノールのよ
うな有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。これ
らの溶媒和物も、本発明の化合物として包含される。

【００１５】本発明の方法で使用される化合物は、式Ｉ
：

【化３】 ［式中、ＸはＣＨまたはＮであり；ＹはＯまたはＳであ
り；Ｒ１は水素、２−プロペニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル
、ベンジル、またはメチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはフルオロから選
択される１または２個の同一または異なった置換分を有
する置換ベンジルであり；Ｒ２はＣ２−Ｃ３アルキル、
アリルまたはシクロプロピルメチルであり；Ｒ３および
Ｒ４は共に水素であるか、または合して炭素−炭素結合
を形成している］を有する８β−［（メトキシまたはメ
チルチオ）メチル］エルゴリンまたは８β−［（メトキ
シまたはメチルチオ）メチル］−８−エルゴレンおよび
その２アザ誘導体およびその薬学的に許容し得る酸付加
塩を包含する。

【００１６】式Ｉで示される好ましい化合物は、ＸがＣ
Ｈであり；ＹがＳであり；Ｒ１が水素またはイソプロピ
ルであり；Ｒ２がｎ−プロピルであり；Ｒ３およびＲ４
が共に水素である化合物およびその薬学的に許容し得る
酸付加塩である。

【００１７】式Ｉの化合物およびその前駆体の製造方法
は、米国特許第４，１６６，１８２号および第４，６７
５，３２２号およびバッハ等（Ｂａｃｈ　ｅｔ　ａｌ．
）のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，　２３，４９２−４９４
　（１９８０）に教示されている。個々の置換分の反応
性官能基に適合させるために、これらの方法に対する変
更が必要かもしれない。このような変更は当業者に明ら
かであり、既知であるか、または容易に確かめられるで
あろう。

【００１８】本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩は通
常、式Ｉの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応さ
せることによって製造される。通常、反応体をジエチル
エーテルまたはベンゼンのような相互溶媒中で合すると
、塩は通常、約１時間から１０日間以内に溶液から沈澱
し、濾過によって分離することができるか、または常法
によって溶媒を除去する。式Ｉの化合物について有用な
医薬製剤は、米国特許第４，１６６，１８２号に開示さ
れている。

【００１９】本発明によって骨の無機質脱落を治療また
は阻害するために必要とされる式Ｉの化合物の具体的な
投与量は、病気の重篤度、その投与経路、および関連す
る因子に依存し、主治医によって決定されるであろう。 通常、許容され、かつ有効な投与量は、約０．０１〜約
１０ｍｇ、より通常、約０．１〜約５ｍｇとなろう。こ
のような投与量を、処置を必要とする患者に、１日当た
り１回〜約４回、または骨の無機質脱落過程を効果的に
阻害する必要に応じて、よりしばしば投与する。

【００２０】本明細書で使用する“骨の無機質脱落を阻
害する”という語句は、骨の体積がほとんど変化するこ
となく骨の質量が減少することを予防するということを
意味すると理解されるべきである。この予防とは、無機
質脱落過程の完全な停止または無機質脱落過程の進行の
遅滞を意味する。

【００２１】以下の試験において、骨の無機質脱落の阻
害についてペルゴリドを評価した：ラットの食餌に、．
００１重量％レベルでペルゴリドを加えた。３カ月令の
ラット９または１０匹からなる各群に、以下の食餌のい
ずれかを与えた：（１）ペルゴリド含有食を自由にとら
せた；（２）Ｌ−ＤＯＰＡ含有食を自由にとらせた；（
３）ペア・フェッド（ｐａｉｒ　ｆｅｄ）、即ちペルゴ
リド含有食と同一の餌を消費させた。１８カ月後、統計
的に有意な結論の基礎とするために評価するには十分な
ラット数ではなかったが、ペルゴリドは骨の無機質脱落
を阻害するようであった；即ち、薬物処置群は対照群よ
り骨の密度（ｇ／ｃｍ２）（骨の無機質含有量（ｇ／ｃ
ｍ）を骨の広さ（ｃｍ）で除して得た）がより高かった
（表２）。しかしながら、２４カ月で、表１に記載した
ように、統計的有意差が得られた。 表１において、第１欄は食餌を示し；第２欄は骨の無機
質含有量（ＢＭＣ）を示し；第３欄は骨の広さ（ＢＷ）
を示し；第４欄は骨の密度（ＢＭＣ／ＢＷ）（第２欄を
第３欄で除したもの）を示す。

【００２２】

【表１】 食餌　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＢＭＣ
　　　　　　　　　　　　　ＢＷ　　　　　　　　　　
　ＢＭＣ／ＢＷペア・フェッド対照群　　　　．０７６
５６±．００４１９　　　　．３７７０±．００８８　
　　　．２０３３±．０１２９．００１％ペルゴリド　
　　　　　　　．０８７３３±．００１００　　　　．
３７０３±．０１１６　　　　．２３６８±．０３４６
Ｌ−ＤＯＰＡ　　　　　　　　　　　　　．０８２２±
．００６９１　　　　　．３７９２±．０２１０　　　
　．２１７３±．０２１５

【００２３】以下の表２は、１８カ月令後に測定を行っ
た、ペルゴリドについて行った上の評価の試験結果を示
す。データ、とりわけ表１は、骨の無機質脱落を阻害す
る麦角化合物、ペルゴリドの活性を証明している。

【００２４】

【表２】 食餌　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＢＭＣ
　　　　　　　　　　　　　ＢＷ　　　　　　　　　　
　ＢＭＣ／ＢＷペア・フェッド対照群　　　　．０８０
２５±．０００９６　　　　．３７４５±．００７５　
　　　．２１４５±．００１９．００１％ペルゴリド　
　　　　　　　．０８７００±．００５７２　　　　．
３６０５±．００８８　　　　．２４１５±．０１９５
Ｌ−ＤＯＰＡ　　　　　　　　　　　　　．０７９００
±．００４２４　　　　．３５４０±．０１３７　　　
　．２２３５±．００９５

【００２５】上の表１のデータから、ペルゴリド含有食
を与えたラットは、ペア・フェッド対照群ラットより統
計的に有意な（９５％信頼レベルまたはそれ以上）より
大きい骨密度を有したことが明らかである。

【００２６】ペルゴリドは、０．５ｍｇ／ｋｇ哺乳動物
体重の割合でラットに投与された。５０−１００ｋｇの
ヒトの場合、対応する投与量レベルは約２５−５０ｍｇ
／日となろう。しかしながら、ヒトはラットよりペルゴ
リドの薬理学的作用に感受性を有するので、ほとんどの
場合、経口経路による０．１−１０ｍｇペルゴリド／日
の範囲の投与量レベルで、骨の無機質脱落、哺乳動物に
おける高年令化過程の普遍的部分、の過程を予防するか
、または少なくとも遅くするであろう。

【００２７】化合物、Ｄ−１−イソプロピル−６−ｎ−
プロピル−８β−メチルチオメチルエルゴリンを、以下
の方法により、卵巣摘出したラットモデルにおいて骨の
無機質脱落を阻害するその活性について評価した。要約
すると、このモデルは卵巣摘出の４週間後に有意な程度
の小柱骨の損失を示す卵巣摘出ラットを使用する。通常
、β−エストラジオールは、卵巣摘出によって誘導され
る損傷から骨を完全に保護する。

【００２８】動物：これらの試験では、７５日令の雌性
スプラーグ・ドウリー系（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅ
ｙ）ラット（２２５〜２７５ｇの体重範囲；Ｃｈａｒｌ
ｅｓ　Ｒｉｖｅｒ，　Ｐｏｒｔａｇｅ，　ＭＩ）を使用
した。売り主によって、卵巣摘出（または対照群のため
には疑似外科的方法）が行なわれた。動物は手術の１週
間後に出荷され、４匹づつハンギングワイヤーケージに
入れられた。室温を２２．２±１．７℃に維持し、４０
％の最小相対湿度を保った。部屋の光周期を１２時間明
るく、１２時間暗くし、０６００時に明かりをつけた。 動物には、自由に食餌（Ｔｅｋｒａｄ　ｄｉｅｔ，　Ｔ
Ｄ８９２２２，　０．５％カルシウム，０．４％リン；
Ｍａｄｉｓｏｎ，　ＷＩ）および水をとらせた。実験操
作の前に、動物を１週間、これらの条件に順応させた。

【００２９】試験材料：Ｄ−１−イソプロピル−６−ｎ
−プロピル−８β−メチルチオメチルエルゴリン・塩酸
塩の懸濁液を、１％カルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）で調製した。対照ビヒクルとして、１パーセントＣ
ＭＣ注射を使用した。β−エストラジオール（Ｓｉｇｍ
ａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，　Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，
　ＭＯから入手）を２０％ポリエチレングリコールビヒ
クルに懸濁し、これらの試験のための内部標準として使
用した。

【００３０】プロトコール：１週間の順応期間の終了時
（従って、卵巣摘出の２週間後）、試験化合物の投与を
開始した。１％ＣＭＣ、Ｄ−１−イソプロピル−６−ｎ
−プロピル−８β−メチルチオメチルエルゴリン（０．
１〜３ｍｇ／ｋｇ）またはβ−エストラジオール（１０
０μｇ／ｋｇ）を毎日、連続２週間皮下注射した。１４
回目の投与後の日（卵巣摘出の４週間後）、動物を二酸
化炭素で窒息死させ、体重および子宮重量を記録し、左
大腿骨を摘出して凍結（−２０℃）した。

【００３１】骨の分析：Ｎｏｒｌａｎｄ　２７８０　Ｘ
−線デンシトメーターを使用し、左大腿骨についてシン
グル・フォトン・アブソープショメトリー（ｓｉｎｇｌ
ｅ　ｐｈｏｔｏｎ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ）を
行なった。膝蓋溝の近位面で３回読み取った。 骨の無機質密度を、骨の無機質含有量および測定点での
骨の広さの関数として算出した。

【００３２】統計：各試験群は、８−１６匹の動物で構
成された。対照群および処置群ラットについてのデータ
を、１元分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって比較した。統
計的有意性が示された時（ｐ＜０．０５）、ポスト・ホ
ック（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ）範囲試験（シェッフェＦテス
ト）を行なった。

【００３３】

【表３】 　　群　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　骨の無機質密度ａ
　　対照群　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１００．０±　７．６
　　卵巣摘出群　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．６±　５．３　　
β−エストラジオール（１００μｇ／ｋｇ）　　　　　
　　　　　　７０．８±　８．８ｂ　　０．０１ｍｇ／
ｋｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２９．２±１０．７　　０．０３
ｍｇ／ｋｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　３７．８±　７．３ｂ　　
０．１ｍｇ／ｋｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　３７．９±　５．
６ｂ 　０．３ｍｇ／ｋｇ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０．３±　３
．７ｂ　　１．０ｍｇ／ｋｇ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５３．
４±　８．６ｂ　　３．０ｍｇ／ｋｇ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４７．８±　６．７ｂ ａ：骨の無機質密度値は、卵巣摘出の４週間後に誘導さ
れた損失からの保護パーセント（±平均値の標準誤差（
ＳＥＭ））として表わされる。％保護＝［（ｂｍｃｔｅ
ｓｔ−ｂｍｃｏｖｘ）／（ｂｍｃｃｏｎｔｒｏｌ−ｂｍ
ｃｏｖｘ）］×１００ｂ：卵巣摘出群に対してｐ＜０．
０５

【００３４】年とった哺乳動物（例えば閉経後の雌性哺
乳動物）またはＸ−線によって骨の無機質脱落の兆候が
示された年とった雄性哺乳動物に、式Ｉで示される化合
物を経口経路によって投与するのは、好都合である。こ
のような目的のために、以下の経口用剤形を使用するこ
とができる。“活性成分”は、式Ｉで示される化合物を
意味する。

【００３５】以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル
剤を製造する： 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（ｍｇ／カプ
セル）活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
−１０ｍｇ乾燥デンプン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１０上の成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに充
填する。

【００３６】以下の成分を使用し、錠剤を製造する：　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　量（ｍｇ／錠）活
性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１−１０ｍ
ｇ微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　４００二酸化ケイ素（フューム
ド）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５成分を混合して圧
縮し、錠剤を製造する。

【００３７】また、以下の様にして、活性成分．１−１
０ｍｇを含有する錠剤を製造する： 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．０１−１０ｍｇデ
ンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ微結晶セルロース　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３５ｍｇポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）
　　　　４ｍｇカルボキシメチルデンプンナトリウム　
　　　　　　　　　４．５ｍｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍ
ｇタルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ 　　活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５
メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、十分混合する。得られ
た粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次にＮ
ｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。得られた顆粒
を５０−６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．
ふるいに通す。 次いで、予めＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し
ておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステア
リン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合し
た後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。

【００３８】以下の様にして、薬物０．０１−１０ｍｇ
を含有するカプセル剤を製造する： 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．０１−１０ｍｇデ
ンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ微結晶セルロース　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム活性成分、セルロース、デン
プンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．
４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ゼラチン硬カプセ
ルに充填する。

【００３９】以下の様にして、用量５ｍＬ当たり薬物０
．０１−１０ｍｇを含有する懸濁剤を製造する：活性成
分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　０．０１−１０ｍｇカルボキシメ
チルセルロースナトリウム　　　　５０ｍｇシロップ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１．２５ｍｇ安息香酸溶液　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．１０ｍＬ香料　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量着色
剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　適量精製水を加えて５ｍＬと
する。薬物をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し
、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロッ
プと混合して滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、
香料および着色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌下に加
える。次いで十分量の水を加えて必要容量とする。

【００４０】この明細書および例は、例示を目的とする
ものであって、限定を意図して記載されたものではなく
、請求の範囲によって規定される本発明の精神および範
囲を逸脱することなく種々の改良および変更を行い得る
ことは理解されるべきである。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ： 【化１】 ［式中、ＸはＣＨまたはＮであり；ＹはＯまたはＳであ
   り；Ｒ１は水素、２−プロペニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル
   、ベンジル、またはメチル、エチル、メトキシ、エトキ
   シ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモまたはフルオロから選
   択される１または２個の同一または異なった置換分を有
   する置換ベンジルであり；Ｒ２はＣ２−Ｃ３アルキル、
   アリルまたはシクロプロピルメチルであり；Ｒ３および
   Ｒ４は共に水素であるか、または合して炭素−炭素結合
   を形成している］を有する化合物またはその薬学的に許
   容し得る酸付加塩、および少なくとも１種の薬学的に許
   容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含有してなる、哺
   乳動物における骨の無機質脱落阻害剤。
2. 【請求項２】　　ＸがＣＨであり；ＹがＳであり；Ｒ１
   が水素またはイソプロピルであり；Ｒ２がｎ−プロピル
   であり；Ｒ３およびＲ４が共に水素である式Ｉの化合物
   またはその薬学的に許容し得る酸付加塩を含有する、請
   求項１に記載の哺乳動物における骨の無機質脱落阻害剤
   。
3. 【請求項３】　　哺乳動物が骨粗鬆症に罹患していると
   診断されている、請求項２に記載の哺乳動物における骨
   の無機質脱落阻害剤。
4. 【請求項４】　　哺乳動物が閉経後の雌性哺乳動物であ
   る、請求項３に記載の哺乳動物における骨の無機質脱落
   阻害剤。
5. 【請求項５】　　該化合物の投与量が０．０１〜１０ｍ
   ｇ／日である、請求項３に記載の哺乳動物における骨の
   無機質脱落阻害剤。
6. 【請求項６】　　該化合物がペルゴリドまたはその薬学
   的に許容し得る酸付加塩である、請求項２に記載の哺乳
   動物における骨の無機質脱落阻害剤。
7. 【請求項７】　　該化合物がＤ−１−イソプロピル−６
   −ｎ−プロピル−８β−メチルチオメチルエルゴリンま
   たはその薬学的に許容し得る酸付加塩である、請求項２
   に記載の哺乳動物における骨の無機質脱落阻害剤。