JPH04235149A - アシル化合物 - Google Patents

アシル化合物

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JPH04235149A
JPH04235149A JP3108097A JP10809791A JPH04235149A JP H04235149 A JPH04235149 A JP H04235149A JP 3108097 A JP3108097 A JP 3108097A JP 10809791 A JP10809791 A JP 10809791A JP H04235149 A JPH04235149 A JP H04235149A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアシル化合物に関する。
【０００２】
【発明の構成】本発明は、遊離形態もしくは塩の形態に
ある次式Ｉ：
【化７】 （式中、Ｒ１は未置換であるか、またはハロゲンもしく
はヒドロキシにより置換された脂肪族炭化水素であるか
、または脂環式もしくは芳香脂肪族炭化水素基であり；
Ｘ１はＣＯ，ＳＯ２もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり
、ここでカルボニル基の炭素原子は式Ｉに示される窒素
原子に結合しており；Ｘ２は未置換であるか、またはヒ
ドロキシ、カルボキシ、アミノ、グアニジノまたは脂環
式もしくは芳香族基によって置換された二価の脂肪族炭
化水素基であるか、または二価の脂環式炭化水素基であ
り、脂肪族炭化水素の炭素原子は更に二価の脂肪族炭化
水素基によって架橋することが可能であり；Ｒ２は所望
によりエステル化もしくはアミド化されているカルボキ
シ、置換もしくは未置換アミノ、所望によりアセタール
化されるホルミル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピ
リジル、所望によりエーテル化されるヒドロキシ、Ｓ（
Ｏ）ｍ−Ｒ（ここで、ｍは０，１もしくは２であり、Ｒ
は水素もしくは脂肪族炭化水素基である）、アルカノイ
ル、未置換もしくはＮ−置換スルファモイルまたはＰＯ
ｎＨ２（ここで、ｎは２または３である）であり；Ｘ３
は二価の脂肪族炭化水素であり；Ｒ３はカルボキシ、５
−テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ，ＰＯ２Ｈ２，ＰＯ３Ｈ２ま
たはハロアルキルスルファモイルであり；更に環Ａおよ
びＢは互いに独立に置換されているか、または未置換で
ある）で表わされる化合物、該化合物の製法、該化合物
の使用、遊離形態又はその医薬として許容され得る塩の
形態にあるそのような式Ｉの化合物を含有する医薬製剤
に関する。
【０００３】式Ｉの化合物は、塩、特に医薬として許容
されうる塩として存在することが出来る。もしも式Ｉの
化合物が、例えば少くとも１個の塩基中心を有するなら
ば、該化合物は酸付加塩を形成することが出来る。それ
らの塩は、例えば強無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、
リン酸またはハロゲン化水素酸を用い、強有機カルボン
酸、例えば未置換であるか、例えばハロゲンにより置換
されたＣ１〜Ｃ４アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、
例えば飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えば臭酸、
マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸
もしくはテレフタル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、
例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸
、酒石酸もしくはクエン酸、例えばアミノ酸、例えばア
スパラギン酸もしくはグルタミン酸または安息香酸を用
い、或いはまた有機スルホン酸、例えばＣ１〜Ｃ４アル
カン−もしくはアリールスルホン酸（これは未置換であ
るかまたは例えばハロゲンにより置換される）、例えば
メタン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて形成
される。対応する酸付加塩はまた、もし所望ならば更に
塩基中心を有することにより形成することが出来る。 少くとも１個の酸性基（例えばＣＯＯＨもくしは５−テ
トラゾリル）を有する式Ｉの化合物はまた塩基を用いて
塩を形成することが出来る。塩基との適当な塩は、例え
ば金属塩例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
塩、例えばナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム
塩であるか、またはアンモニアまたは有機アミン、例え
ばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジ
ン、モル−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、
例えばエチル−、第三ブチル−、ジエチル−、ジイソプ
ロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチ
ルプロピルアミン、またはモノ−、ジ−もしくはトリヒ
ドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−もし
くはトリエタノールアミンとの塩である。医薬としての
用途に対しては適当ではないが例えば式Ｉの遊離化合物
またはそれらの医薬として許容されうる塩の単離もしく
は精製のために用いることの出来る塩もまた含まれる。
【０００４】脂肪族炭化水素基は、例えば低級アルキル
、低級アルケニルまたは第二低級アルキニルである。 ハロゲンまたはヒドロキシルにより置換された脂肪族基
は、例えばハロ−低級アルキル、−低級アルケニルもし
くは−低級アルキニル、またはヒドロキシ−低級アルキ
ル、−低級アルケニルもしくは−低級アルキニルである
。脂環式炭化水素基は、特にシクロアルキル及び第二シ
クロアルケニルである。適当な芳香脂肪族基は、特にフ
ェニル−低級アルキル、或いはまたフェニル−低級アル
ケニルもしくは−低級アルキニルである。脂肪族基Ｘ２
の炭素原子を架橋する二価の炭化水素基は、例えばＣ２
〜Ｃ６アルキレン、特にＣ４〜Ｃ５アルキレンである。 脂環式基は、例えばシクロアルキルまたは第二シクロア
ルケニルであり、これらは未置換であるか、例えばカル
ボキシル（これは所望によりエステル化またはイミド化
される）により或いはまたホルミル（これは所望により
アセタール化される）によりモノ置換されているか、ま
たは更に多置換、例えばジ置換されている。
【０００５】芳香族基は、例えば炭素環式もしくはヘテ
ロ環式芳香族基、特にフェニルまたは特に適当な５員ま
たは６員でかつ単環式基であり、これは４個までの同一
もしくは異なるヘテロ原子、例えばチッ素、酸素もしく
はイオウ原子、好ましくは１個、２個、３個または４個
のチッ素原子、酸素原子またはイオウ原子を有する、適
当な５員のヘテロアリール基は、例えば、モノアザー、
ジアザー、トリアザー、テトラアザー、モノオキサーも
しくはモノチアー、環式アリール基、例えばピロリル、
ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、フリル及びチオニルである、一方適当な６員の基は
特にピリジルである。適当な芳香族基は、モノ置換もし
くは多置換されうる基である、例えばハロゲン、ヒドロ
キシル（これは所望によりエーテル化される）、Ｓ（Ｏ
）ｍ−Ｒ及び脂肪族炭化水素基（これは−Ｏ−により中
断されることが出来更に未置換であるかまたはハロゲン
またはヒドロキシルにより置換され更に付加的に例えば
カルボキシル（これは所望によりエーテル化もしくはア
ミノ化される）、或いはまたホルミル（これは所望によ
りアセタール化される）により置換されることが出来る
）：からなる群から選ばれる同一もしくは異なる基によ
り例えばジ−もしくはトリ置換されることが出来る基で
ある。二価の脂肪族炭化水素基（Ｘ２）は、例えばアル
キレンまたはアルキリデンである。二価の脂環式炭化水
素基は、例えばシクロアルキレンである。エステル化カ
ルボキシルは、例えばアルコール（これは脂肪族もしく
は芳香脂肪族炭化水素基、例えば低級アルキル、フェニ
ル−低級アルキル、低級アルケニル及び第二低級アルキ
ニルから誘導され更に−Ｏ−により中断されることが出
来、例えば低級アルコキシ−低級アルキル、−低級アル
ケニル及び−低級アルケニルから誘導される）によりエ
ステル化されているカルボキシルである。
【０００６】アミド化カルボキシルは、例えばカルバモ
イルであり、このカルバモイル中のアミノ基は、未置換
であるかまたは脂肪族もしくは芳香脂肪族炭化水素基に
よりモノ置換されているかまたは互いに独立にジ置換さ
れているか、或いはまた二価の脂肪族炭化水素基（これ
は酸素により中断されることが出来或いはまた２個の隣
接した炭素原子上でベンゼン環と縮合することが出来る
）により、特に低級アルキレンまたは低級アルキレンオ
キシ−低級アルキレンによりジ置換される。言及出来る
適当な置換アミノ基の例は、低級アルキル−、低級アル
ケニル−、低級アルキニル−、フェニル−低級アルキル
−、フェニル−低級アルケニル、フェニル−低級アルキ
ニル−、ジ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フ
ェニル−低級アルキル−及びジフェニル−低級アルキル
アミノ及びまたキノール−１−イル、イソキノール−２
−イル、低級アルキレン−及び低級アルキレンオキシ−
低級アルキレン−アミノである。置換アミノは、置換カ
ルバモイルに関連して示した意味を有し更にまた、アシ
ルアミノ、例えば低級アルカノイル−、フェニル−低級
アルカノイル−、ベンゾイル−、低級アルカンスルホニ
ル−もしくはベンゼンスルホニルアミノである。アセタ
ール化ホルミルは、例えばジ−低級アルコキシメチルま
たはオキシ−低級アルキレンオキシメチレンである。 エーテル化ヒドロキシルは、例えば、脂肪族アルコール
によりエーテル化されたヒドロキシルであり、特に低級
アルコキシまたは低級アルケニルオキシであり更にまた
フェニル−低級アルコキシまたはフェノキシ基である。 Ｎ−置換スルファモイル中の置換アミノ基は、置換カル
バモイルに関連して示した意味を有する。−Ｏ−により
中断される脂肪族炭化水素基は、特に低級アルコキシ−
低級アルキル、−低級アルケニルまたは−低級アルキニ
ル、または低級アルケニルオキシ−低級アルキル、−低
級アルケニルもしくは−低級アルケニルである。上記及
び以下の未置換脂肪族、脂環式及び芳香脂肪族置換基は
多重結合が伸びている炭素原子を介して芳香族基に主に
は結合していない。（ヘテロ）芳香族基は、特に異なっ
て定義しない場合、各々の場合において未置換であるか
、またはモノ−もしくは多置換であり、例えば、特に、
例えばハロゲン、ヒドロキシル（これは所望によりエー
テル化される）、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ及び炭化水素基（これ
は未置換であるかまたはハロゲンまたはヒドロキシルに
より置換され、更に−Ｏ−により中断されることが出来
る）からなる群から選ばれた置換基により例えばジ置換
またはポリ置換される。環Ａ及びＢは主には、４−ビフ
ェニリルであり更にまた２−もしくは３−ビフェニリル
環系であり、ここにおいて基Ｒ３は好ましくは環Ｂのオ
ルト位に位置している。従って、環Ａ及びＢは未置換で
あるかまたはモノ置換されているかまたは多置換されて
おり、例えばハロゲン、ヒドロキシル（これは所望によ
りエーテル化されている）、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ及び炭化水
素基（これは未置換であるかまたはハロゲンもしくはヒ
ドロキシルにより置換されており更に−Ｏ−により中断
されることが出来る）からなる群から選ばれた同一もし
くは異なる基により例えばジ置換またはポリ置換されて
いる。上記及び以下に用いられる一般的定義は、別に異
なって定義しない限り以下の意味を有する：
【０００７
】「低級」は、各々の場合において対応する基及び化合
物が特に７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を有
するものを意味するものとする。ハロゲンは、特に原子
番号３５以下のハロゲン、例えばフッ素、塩素または臭
素であり更にまたはヨウ素も含む。アルカノイルは、例
えば低級アルカノイルであり更に、特にＣ２〜Ｃ７アル
カノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリルまたはピバロイルである。 Ｃ２〜Ｃ５アルカノイルが好ましい。ハロアルキルスル
ファモイルは、特に、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７アルカンスルフ
ァモイルであり更に、例えばトリフルオロメタン−、ジ
フルオロメタン−、１，１，２−トリフルオロメタン−
もしくはヘプタフルオロプロパンスルファモイルである
。ハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルカンスルファモイルが好ましい
。低級アルキルは、特にＣ１〜Ｃ７アルキル、例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチルであり更に
また対応するペンチル、ヘキシル及びヘプチル基を含む
。Ｃ１〜Ｃ４アルキルが好ましい。低級アルケニルは、
特にＣ３〜Ｃ７アルケニルであり、例えば２−プロペニ
ルまたは１−，２−もしくは３−ブテニルである。 Ｃ３〜Ｃ５アルケニルが好ましい。低級アルキニルは、
特にＣ３〜Ｃ７アルキニルであり特にプロパルギルであ
る。ハロ−低級アルキルは、特にハロ−Ｃ１〜Ｃ４アル
キルで、例えばトリフルオロメチル、１，１，２−トリ
フルオロ−２−クロロエチルまたはクロロメチルである
。ハロ−低級アルケニルは、特にハロ−Ｃ３〜Ｃ５アル
ケニル、例えば３−クロロアリルである。ハロ−低級ア
ルキニルは、特にハロ−Ｃ３〜Ｃ５アルキニル、例えば
３−クロロプロパルギルである。ヒドロキシ−低級アル
キルは、特にヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルもしくは３−
ヒドロキシプロピルである。ヒドロキシ−低級アルケニ
ルは、特にヒドロキシ−Ｃ３〜Ｃ５アルケニル、例えば
３−ヒドロキシアリルである。ヒドロキシ−低級アルキ
ニルは、特にヒドロキシ−Ｃ３〜Ｃ５アルキニル、例え
ば３−ヒドロキシプロパルギルである。シクロアルキル
は、特にＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル及びシクロヘプチルである。シクロペンチル及び
シクロヘキシルが好ましい。シクロアルケニルは、特に
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニルであり、好ましくはシクロ
ペント−２−及び−３−エニルまたはシクロヘキ−２−
及び−３−エン−イルである。フェニル−低級アルキル
は、特にフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはベ
ンジル、１−及び−２−フェネチルであり、一方フェニ
ル−低級アルケニル及び低級アルキニルは、特にフェニ
ル−Ｃ３〜Ｃ５アルケニル及び−アルキニル、特に３−
フェニルアリル及び−３−フェニルプロパルギルである
。ピロリルは、例えば２−もしくは３−ピロリルである
。ピラゾリルは、３−もしくは４−ピラゾリルである。 イミダゾリルは２−もしくは４−イミダゾリルである。 トリアゾリルは、例えば１，３，５−１Ｈ−トリアゾー
ル−２−イルまたは１，３，４−キリアゾール−２−イ
ルである。テトラゾリルは、例えば１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イルであり、フリルは２−もしくは３
−フリルであり更にチエリルは２−もしくは３−チエリ
ルであり、一方適当なピリジルは２−、３−もしくは４
−ピリジルである。アルキレンは、特にＣ１〜Ｃ１０ア
ルキレンまたは低級アルキレン、例えばＣ１〜Ｃ７アル
キレンであり、更に直鎖または分岐鎖であり、特にメチ
レン、エチレン、プロピレン及びブチレン更にまた１，
２−プロピレン、２−メチル−１，３−プロピレン及び
２，２，−ジメチル−１，３，−プロピレンである。Ｃ
１〜Ｃ５アルキレンが好ましい。アルキリデンは、特に
Ｃ２〜Ｃ１０アルキリデン、例えばエチリデン、１，１
−もしくは２，２−プロピリデン、或いはまた１，１−
もしくは２，２−ブチリデンまたは１，１−、２，２−
、もしくは３，３−ペンチリデンである。 Ｃ２〜Ｃ５アルキリデンが好ましい。シクロアルキリデ
ンは、特にＣ３〜Ｃ７シクロアルキリデンであり、例え
ば１，２−シクロプロピレン、１，２−もしくは１，３
−シクロブチレン、１，２−もしくは１，３−シクロペ
ンチレン、１，２−、１，３−もしくは１，４−シクロ
ヘキシレン及び１，２−、１，３−もしくは１，４−シ
クロヘプチレンである。１，３−シクロペンチレン及び
１，４−シクロヘキシレンが好ましい。低級アルコキシ
は、特にＣ１〜Ｃ７アルコキシであり、例えばメトキシ
、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ
、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第二ブチルオ
キシ、第三ブチルオキシであり更にまた対応するペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ及びヘプチルオキシ基が含ま
れる。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシが好ましい。低級アルコキ
シ−低級アルキルは、特にＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１
〜Ｃ４アルキル、例えば２−メトキシエチル、２−エト
キシエチル、２−ｎ−プロピルオキシエチルもしくはエ
トキシメチルである。低級アルコキシ−低級アルケニル
もしくは−低級アルキニルは、特にＣ１〜Ｃ５アルコキ
シ−Ｃ３〜Ｃ５アルケニルもしくは−Ｃ３〜Ｃ５アルキ
ニルである。低級アルコキシカルボニルは、特にＣ２〜
Ｃ８アルコキシカルボニルであり、例えばメトキシ−、
エトキシ−、プロピルオキシ−もしくはピバロイルオキ
シ−カルボニルである。Ｃ２〜Ｃ５アルコキシカルボニ
ルが好ましい。フェニル−低級アルコキシカルボニルは
、特にフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルであ
り、例えば、ベンジルオキシ−、１−もしくは２−フェ
ニルエトキシ−、３−フェニルプロピルオキシ−もくし
は４−フェニルブチルオキシ−カルボニルである。 ベンジルオキシカルボニルが好ましい。低級アルケニル
オキシカルボニルは、特にＣ３〜Ｃ５アルケニルオキシ
カルボニル、好ましくはアリルオキシカルボニルであり
一方低級アルキニルオキシカルボニルは、特にＣ３〜Ｃ
５アルキニルオキシカルボニル、例えはプロパルギルオ
キシカルボニルである。低級アルコキシ−低級アルコキ
シカルボニルは、特にＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ
４アルコキシカルボニル、好ましくはエトキシエトキシ
カルボニル、メトキシエトキシカルボニル及びイソプロ
ピルオキシエトキシカルボニルである。低級アルキレン
オキシ−低級アルキレンは、特にＣ１〜Ｃ４アルキレン
オキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン、好ましくはメチレンオ
キシエチレンである。低級アルキルアミノは、特にＣ１
〜Ｃ４アルキルアミノであり、例えばメチル−、エチル
−、ｎ−プロピル−及びイソプロピル−アミノである。 Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノが好ましい。
【０００８】低級アルケニルアミノは、好ましくはＣ３
〜Ｃ５アルキルアミノ、例えばアリル−及びメタリルア
ミノである。低級アルキニルアミノは、好ましくはＣ３
〜Ｃ５アルキニルアミノ、例えばプロパルギルアミノで
ある。フェニル−低級アルキルアミノは、好ましくはフ
ェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、特にベンジル−、
１−及び２−フェニルエチルアミノである。フェニル−
低級アルケニルアミノは、好ましくはフェニル−Ｃ３〜
Ｃ５アルケニルアミノ、特に３−フェニルアリルアミノ
及び３−フェニルメタリルアミノである。フェニル−低
級アルキニルアミノは、好ましくはフェニル−Ｃ３〜Ｃ
５アルキニルアミノ、特に３−フェニルプロパルギルア
ミノである。ジ−低級アルキルアミノは、特にジ−Ｃ１
〜Ｃ４アルキルアミノ、例えばジメチル−、ジエチル−
、ジ−ｎ−プロピル−、メチルプロピル−、メチルエチ
ル−、メチルブチル−アミノ及びジブチルアミノである
。
【０００９】Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級ア
ルキルアミノは、特にＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ−フ
ェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、好ましくはメチル
ベンジルアミノ及びエチルベンジルアミノである。ジ−
フェニル低級アルキルアミノは、特にジ−フェニル−Ｃ
１〜Ｃ４アルキルアミノ、好ましくはジベンジルアミノ
である。低級アルキレンアミノは、特にＣ２〜Ｃ６アル
キレンアミノ、好ましくはピロリジン−１−イルまたは
ピペリジン−１−イルである。低級アルキレンオキシ−
低級アルキレンアミノは、特にＣ２〜Ｃ３アルキレンオ
キシ−Ｃ２〜Ｃ３アルキレンアミノ、特にモノフォリノ
である。低級アルカノイルアミノは、特にＣ１〜Ｃ５ア
ルカノイルアミノ、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル−もしくはヒバロイルアミノである。 Ｃ２〜Ｃ５アルカノイルアミノが好ましい。フェニル−
低級アルカノイルアミノは、特にフェニル−Ｃ２〜Ｃ５
アルカノイルアミノ、例えばフェニルアセチル−もしく
はフェニルプロピオニルアミノである。低級−アルカン
スルホニルアミノは、特にＣ１〜Ｃ７アルカンスルホニ
ルアミノ、例えばメタン−、エタン−、プロパン−もし
くはブタンスルホニルアミノである。Ｃ１〜Ｃ４アルカ
ンスルホニルアミノが好ましい。低級アルケニルオキシ
は、特にＣ３〜Ｃ７アルケニルオキシであり、例えばア
リルオキシもしくはブト−２−エニルオキシまたはブト
−３−エニルオキシである。Ｃ３〜Ｃ５アルケニルオキ
シが好ましい。フェニル−低級アルコキシは、特にフェ
ニル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばベンジルオキシ、
１−もしくは２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロ
ピルオキシもしくは４−フェニルブチルオキシである。 低級アルケニルオキシ−低級アルキルは、特にＣ３〜Ｃ
５アルケニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えば２−
アリルオキシエチルであり、更に低級アルケニルオキシ
−低級アルケニルもしくは−低級アルキニルは、特にＣ
３〜Ｃ５アルケニルオキシ−Ｃ３〜Ｃ５アルケニルもし
くはＣ３〜Ｃ５アルキニルである。
【００１０】広範囲の薬理研究の結果、式Ｉの化合物及
びその医薬として許容されうる塩は、例えば著しいアン
ギオテンシンＩＩ拮抗質の作用を有する。公知のように
、アンギオテンシンＩＩは、強力な血管収縮作用を有し
更にアルドステロンの分泌を刺激し従って明確なナトリ
ウム／水の保持をもたらす。アンギオテンシンＩＩ活性
の結果は、特に血圧の上昇によって実証される。アンギ
オテンシンＩＩ拮抗質の重要性は、血管収縮薬並びにア
ンギオテンシンＩＩがレセプターに結合することの競争
的抑制によりアンギオテンシンＩＩによって引き起こさ
れるアンドステロン分泌刺激作用を抑制することにある
。
【００１１】式Ｉの化合物及びそれらの医薬として許容
されうる塩のアンギオテンシンＩＩの拮抗質作用は、ア
ンギオテンシンＩＩ結合試験において認められる。均質
化したラットの大動脈からのラットの平滑筋細胞をここ
では用いる。固体の遠心分離物を、ヘプチラーゼインヒ
ビタを用い５０ｍＭのトリス乾燥液（ｐＨ７．４）中に
懸濁させる。試料を１２５１−アンギオテンシンＩＩ（
０．１７５ｎＭ）及び種々の濃度のアンギオテンシンＩ
Ｉまたは被験物質を用い２５℃で６０分間インキュベー
トする。氷冷したホスフェートで緩衝した食塩水を加え
インキュベートを終了させ、ついで混合物をワトマンＧ
Ｆ／Ｆフィルターで濾過する。ガンマーカウンターを用
い濾液をカウントする。ＩＣ５０値は、用量降下曲線か
ら決定する。約１０ｎＭからＩＣ５０値は、式Ｉの化合
物及びそれらの医薬として許容されうる塩に対して測定
される。従って、このアンギオテンシンＩＩ結合試験に
おいて、次のＩＣ５０値（μｍｏｌ／ｌ）を測定する：
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボエチル）−Ｎ−ペンタノイル
−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イルメチル〕−アミン；０．０４５；（Ｓ
）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロプ−１−
イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−
アミン：０．００６２；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン
：０．３２；Ｎ−（２−エトキシカルボニル−２，２−
テトラメチレン−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔
２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル
−４−イルメチル〕−アミン：０．００８；Ｎ−（２−
カルボキシ−２，２−テトラメチレン−エチル）−Ｎ−
ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン；０．
０５；Ｎ−（２−エトキシカルボニル−２−エチル−ブ
ト−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメ
チル〕−アミン：０．００３；Ｎ−（２−エトキシカル
ボニル−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタ
ノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン：０．６；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プ
ロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ルメチル〕−アミン：０．５２；Ｎ−（２−エトキシカ
ルボニル−２，２−ペンタメチレン−エチル）−Ｎ−ペ
ンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン：０．
００６；Ｎ−（２−カルボキシ−２−エチル−ブト−１
−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕
−アミン：０．００５；（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ
−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−エトキシカル
ボニル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン：０．０１
；（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロプ
−１−イル）−Ｎ−プロピルオキシカルボニル−Ｎ−〔
２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル
−４−イルメチル〕−アミン：０．０２；Ｎ−（２−カ
ルボキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−ペンタノイル
−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イルメチル〕−アミン：０．００３；Ｎ−
（２−カルボキシ−２，２−ペンタメチレン−エチル）
−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン
：０．０３５；Ｎ−（１−カルボキシシクロヘキシル）
−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン
：０．００７５；（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノカルボニル
−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル
−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビ
フェニル−４−イルメチル〕−アミン：０．００４５；
および（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシル−２−メチル−
プロプ−１−イル）−Ｎ−（５−オキソペント−１−エ
ン−５−イル）−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン：
０．０２．アンギオテンシンＩＩ−誘発血管収縮の測定
に対し、単離した兎の動脈環に関する研究法が使用出来
る。この目的に対し、大動脈環で、各胸部から切開分離
しついで初期張力２ｇで２本平行クランプ間に固定する
。ついで環を３７℃の組織浴２０ｍｌ中に浸漬しついで
９５％の酸素と５％の炭酸ガス混合物で通気する。アイ
ソメトリック反応を測定する。２０分間隔で環を１０ｎ
ＭのアンギオテンシンＩＩ（ハイパーテンシン−ＣＩＢ
Ａ）及び５ｎＭのノルアドレナリンクロリドで交互に刺
激する。ついで環を拮抗質で処理する前に選択した濃度
の被験物質でインキュベートする。結果は、Ｂｕｘｃｏ
デジタルコンピュターを用いて分析する。最初の対照値
の５０％抑制をもたらす濃度をＩＣ５０値と定める。約
５ｎＭからのＩＣ５０値を、式Ｉの化合物及びそれらの
医薬として許容されうる塩に対して測定する。従って、
例えばこの単離した家兎の大動脈環試験モデルにおいて
、次のＩＣ５０値（μｍｏｌ／ｌ）を測定する：（Ｓ）
−Ｎ−（１−カルボエチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イルメチル〕−アミン：０．０１１；（Ｓ）−Ｎ
−（１−カルボキシ−２−メチル−プロプ−１−イル）
−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン
：０．０００７；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン：０．
１４；Ｎ−（２−エトキシカルボニル−２，２−テトラ
メチレン−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−
イルメチル〕−アミン：０．０１２；Ｎ−（２−カルボ
キシ−２，２−テトラメチレン−エチル）−Ｎ−ペンタ
ノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン：０．０００
７；Ｎ−（２−エトキシカルボニル−２−エチル−ブト
−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル〕−アミン：０．０１２；Ｎ−（２−エトキシカルボ
ニル−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノ
イル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン：０．０９４
；（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−
プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−
イルメチル〕−アミン：０．０６８；Ｎ−（２−エトキ
シカルボニル−２，２−ペンタメチレン−エチル）−Ｎ
−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン：
０．０６２；Ｎ−（２−カルボキシル−２−エチル−ブ
ト−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメ
チル〕−アミン：０．００２；（Ｓ）−Ｎ−（１−カル
ボキシ−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−エトキ
シカルボニル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン：０
．００５；（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル
−プロプ−１−イル）−Ｎ−プロピルオキシカルボニル
−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビ
フェニル−４−イルメチル〕−アミン：０．００４；Ｎ
−（２−カルボキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−ペ
ンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン：０．０
０１３；Ｎ−（２−カルボキシ−２，２−ペンタメチレ
ン−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメ
チル〕−アミン：０．００４；Ｎ−（１−カルボキシシ
クロヘキシル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメ
チル〕−アミン：０．００１１；（Ｓ）−Ｎ−（１−ア
ミノカルボニル−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ
−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン：
０．００３；および（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２
−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−（５−オキソペン
ト−１−エン−５−イル）−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル〕
−アミン：０．００１６．式Ｉの化合物及びそれらの医
薬として許容されうる塩がアンギオテンシンＩＩによっ
て誘発された高血圧を低下せしめることの出来る技術は
、正常血圧の麻酔したラットの試験モデルにおいて実証
出来る。０．９％のＮａＣｌ（１ｍｌ／ｋｇｉ．ｖ．）
、ノルアドレナリン（１μｇ／ｋｇｉ．ｖ．）もしくは
アンギオテンシンＩＩ（０．３μｇ／ｋｇｉ．ｖ．）で
各々の場合に製剤を較正した後、増加した用量（３〜６
）の被験物質を１回注射により静脈内注射し、各々の用
量の投与後、アンギオテンシンＩＩまたはノルアドレナ
リンを５分間隔投与する。血圧を頸動脈において直接測
定しついでオンラインデータ記録システム（Ｂｕｘｃｏ
）を用いて記録する。アンギオテンシンＩＩ拮抗質の特
異性は、アンギオテンシンＩＩによってもたらされた圧
力作用の選択的抑制によって実証されるが、これはノル
アドレナリンによっ生産されたものに対しては示されな
い。この試験モデルにおいて、式Ｉの化合物及びそれら
の医薬として許容されうる塩は約０．３ｍｇ／ｋｇｉ．
ｖ．の用量から抑制作用を示す。式Ｉの化合物及びそれ
らの医薬として許容されうる塩の抗高血圧作用はまた、
腎性高血圧ラット試験モデルにおいても実証出来る。ゴ
ールドブラット方法に従い腎臓の動脈を締めつけること
によりラットにおいて高血圧を発生させる。被験物質を
、胃チューブによりラットに投与する。対照動物には同
量の溶剤を与える。血圧及び心拍を意識のある動物にお
いてゲロルド等の尾クランプ法〔Ｈｅｌｖ．Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ．Ａｃｔａ　　２４，（１９６６），５８〕を用い
、被験物質または溶剤を投与する前及び実験の期間中一
定間隔をおいて直接測定する。約３０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ
．の用量から著しい抗高血圧作用を認めることが出来た
。
【００１２】従って式Ｉの化合物及びそれら医薬として
許容されうる塩は、例えば抗高血圧剤において有効成分
として使用することが出来、この抗高血圧剤は、例えば
高血圧及び心臓不全の治療に対して使用することが出来
る。かくして本発明は、適当な医薬の調製に対する本発
明にかかる化合物及びそれらの医薬として許容されうる
塩の使用並びに高血圧及び心臓不全の治療方法にも関す
る。有効成分の工業的製造はまた医薬の製造においても
含まれる。
【００１３】本発明は、特に前記式Ｉ中、Ｒ１は未置換
であるか、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置
換された脂肪族炭化水素であるか、または脂環式もしく
は芳香脂肪族炭化水素基であり；Ｘ１はＣＯ、もしくは
ＳＯ２であり、Ｘ２は未置換であるか、またはヒドロキ
シによって置換された二価の脂肪族炭化水素基であるか
、または二価の脂環式炭化水素基であり、脂肪族炭化水
素の炭素原子は更に二価の脂肪族炭化水素基によって架
橋することが可能であり；Ｒ２は所望によりエステル化
もしくはアミド化されているカルボキシ、置換もしくは
未置換アミノ、所望によりアセタール化されるホルミル
、所望によりエーテル化されるヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ
−Ｒ（ここで、ｍは０，１もしくは２であり、Ｒは水素
もしくは脂肪族炭化水素基である）、アルカノイル、未
置換もしくはＮ−置換スルファモイルまたはＰＯｎＨ２
（ここで、ｎは２または３である）であり；Ｘ３は二価
の脂肪族炭化水素であり；Ｒ３はカルボキシ、５−テト
ラゾリル、ＳＯ３Ｈ，ＰＯ２Ｈ２，ＰＯ３Ｈ２またはハ
ロアルキルスルファモイルであり；更に環ＡおよびＢは
互いに独立に置換されているか、または未置換である、
遊離形態もしくは塩の形態にある化合物に関する。 　　更に、本発明は特に前記式Ｉ中、Ｒ１は未置換であ
るか、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換さ
れた脂肪族炭化水素であるか、または脂環式もしくは芳
香脂肪族炭化水素基であり；Ｘ１はＣＯ、もしくはＳＯ
２であり、Ｘ２は未置換であるか、またはヒドロキシ、
または脂環式もしくは芳香族基によって置換された二価
の脂肪族炭化水素基であり；Ｒ２は所望によりエステル
化もしくはアミド化されているカルボキシ、置換もしく
は未置換アミノ、所望によりアセタール化されるホルミ
ル、所望によりエーテル化されるヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）
ｍ−Ｒ（ここで、ｍは０，１もしくは２であり、Ｒは水
素もしくは脂肪族炭化水素基である）、アルカノイル、
未置換もしくはＮ−置換スルファモイルまたはＰＯｎＨ
２（ここで、ｎは２または３である）であり；Ｘ３は−
ＣＨ２−であり；Ｒ３はカルボキシ、５−テトラゾリル
、ＳＯ３Ｈ，ＰＯ２Ｈ２、またはハロアルキルスルファ
モイルであり；更に環ＡおよびＢは互いに独立に置換さ
れているか、または未置換である、遊離形態もしくは塩
の形態にある化合物に関する。
【００１４】本発明はまた特に前記式Ｉの化合物及びそ
れらの塩に関し、ここにおいて式Ｉ中Ｒ１は、低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルケニル、ハロ−低級ア
ルキル、ハロ−低級アルケニルもしくは−低級アルキニ
ル、ヒドロキシ−低級アルキル、−低級アルケニルもし
くは−低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、フェニル−低級アルキル、フェニル−低級アルケ
ニルもしくはフェニル−低級アルキニルであり；Ｘ１は
ＣＯもしくはＳＯ２であり；Ｘ２はアルキレンもしくは
アルキリデンでありこれらは未置換であるかまたはヒド
ロキシル、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基
により置換されており、フェニル基また５員または６員
の単環式ヘテロ芳香族基で４個までの同一もしくは異な
るヘテロ原子を有し、ここにおいてそれらの一部に対す
る環式基は、未置換であるかまたはカルボキシル（これ
は遊離であるかまたは低級アルキル、フェニル−低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニルもしくは低級
アルコキシ−低級アルキル、−低級アルケニルもしくは
−低級アルキニルから誘導されたアルコールによりエス
テル化されている）、カルバモイル（このカルバモイル
におけるアミノ基は未置換であるか、または互いに独立
に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
フェニル−低級アルキル、フェニル−低級アルケニルも
しくはフェニル−低級アルキニルによりジ置換されてい
るかまたは低級アルキレン−もしくは低級アルキレンオ
キシ−低級アルキレンによりジ置換されている）、ホル
ミル、ジ−低級アルコキシメチルもしくはオキシ−低級
アルキレンオキシメチレンにより置換されており；Ｒ２
は遊離であるかまたはアルコール（これは低級アルキル
、フェニル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニルもしくは低級アルコキシ−低級アルキル、−低級
アルケニルもくしは−低級アルキニルから誘導されてい
る）によりエステル化されているカルボキシル；カルバ
モイル（このカルバモイルにおけるアミノ基は、未置換
であるかまたは低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、フェニル−低級アルキル、フェニル−低級ア
ルケニルもしくはフェニル−低級アルキニルによりモノ
置換されているかまたは互いに独立にジ置換されている
かまたは、低級アルキレン−もしくは低級アルキレンオ
キシ−低級アルキレンによりジ置換されている）；アミ
ノ（ここにおいてアミノ基は未置換であるかまたは低級
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル
−低級アルキル、フェニル−低級アルケニルもしくはフ
ェニル−低級アルキニルによりモノ置換されているかま
たは互いに独立にジ置換されているか、または低級アル
キレンもしくは低級アルキレンオキシ−低級アルキレン
によりジ置換されている）；低級アルカノイル−、フェ
ニル−低級アルカノイル−、ベンゾイル−、低級アルカ
ンスルホニル−もしくはベンゼンスルホニル−アミノ；
ホルミル、ジ−低級アルコキシメチル、オキシ−低級ア
ルキレンオキシメトキシ、ヒドロキシル、低級アルコキ
シ、低級アルケニルオキシ、フェニル−低級アルコキシ
、フェノキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ（ここで、ｍは０，１ま
たは２であり更にＲは水素、低級アルキル、低級アルケ
ニルまたは低級アルキニルである）；低級アルカノイル
、スルファモイル（ここにおけるアミノ基は未置換であ
るかまたは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、フェニル−低級アルキル、フェニル−低級アルケ
ニルまたはフェニル−低級アルキニルによりモノ置換さ
れているか互いに独立にジ置換されているかまたは低級
アルキレン−もしくは低級アルキレンオキシ−低級アル
キレンによりジ置換されている）またはＰＯｎＨ２（こ
こにおいてｎは２または３である）であり；Ｒ３はカル
ボキシル、５−テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ，ＰＯ２Ｈ２，
ＰＯ３Ｈ２もしくはハロ−低級アルキルスルファモイル
であり；環Ａ及びＢを含む（ヘテロ）芳香族基は、互い
に独立に各々の場合において未置換であるか、またはハ
ロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルケニ
ルオキシ、または低級アルキル、低級アルケニル，低級
アルキニル、低級アルコキシ−低級アルキル、−低級ア
ルケニル、−低級アルキニル、低級アルケニルオキシ−
低級アルキル、低級アルケニル及び−低級アルキニル（
これらは各々の場合において未置換であるかまたはハロ
ゲンもしくはヒドロキシルにより置換されている）から
なる群から選ばれた１種以上の置換基により置換されて
いる。本発明は特に式Ｉの化合物及びそれらの塩に関す
る：すなわち該式中Ｘ２はアルキレンもしくはアルキリ
デンであり、これらは未置換であるかまたはヒドロキシ
ル、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基、フェ
ニル基、または４個までの同一もしくは異なるヘテロ原
子を有する５員もしくは６員の単環式ヘテロ芳香族基で
あり、それはアルキレンもしくはアルキリデンの炭素原
子に対しＣ２〜Ｃ６アルキレンによって架橋されること
が出来更にそれらの部分に対し環式基は未置換であるか
またはカルボキシル（これは遊離であるかまたは低級ア
ルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル、または低級アルコキシ−低級アルキル、
−低級アルケニルもしくは−低級アルキニルから誘導さ
れたアルコールによりエステル化される）、カルバモイ
ル（ここにおけるアミノ基は未置換であるか、または低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニ
ル−低級アルキル、フェニル−低級アルケニルもくしは
フェニル−低級アルキニルによりモノ置換されているか
または互いに独立にジ置換されているか、または低級ア
ルキレン−もしくは低級アルキレンオキシ−低級アルキ
レンによりジ置換されている）、ホルミル、ジ−低級ア
ルコキシメチルまたはオキシ−低級アルキレンオキシメ
チレンにより置換されているか、またはＸ２はＣ３〜Ｃ
７シクロアルキレンであり；Ｘ３は低級アルキレンもし
くは低級アルキリデンであり；更にＸ１，Ｒ１，Ｒ２及
びＲ３は直前に示した意味を有し更に環Ａ及びＢを含む
（ヘテロ）芳香環は直前に示したごとく置換されること
が出来る。
【００１５】本発明はまた特に前記式Ｉの化合物及びそ
れらの塩に関する：該式中、Ｒ１は低級アルキル、低級
アルケニル、ハロ−低級アルキルもしくは−低級アルケ
ニル、ヒドロキシ−低級アルキル、３〜７員のシクロア
ルキルもしくはフェニル−低級アルキルであり；Ｘ１は
ＣＯ，ＳＯ２、もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、カ
ルボニル基の炭素原子は式Ｉに示されるチッ素原子に結
合している；Ｘ２はＣ１〜Ｃ１０アルキレンもしくはＣ
１〜Ｃ７アルキリデンでありこれらは未置換であるかま
たはヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、グアニジオ
、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のシクロアルケ
ニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル
、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニルもし
くはピリジル基により置換されており、これらの基は、
それに関する限り、未置換であるかまたはカルボキシル
、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキ
シカルボニル、カルバモイル（ここにおけるアミノ基は
未置換であるか、または低級アルキルもしくはフェニル
−低級アルキルによりモノ置換されているかまたは互い
に独立にジ置換されている）により更に置換されている
；ホルミル、ジ−低級アルコキシメチルもしくはオキシ
−低級アルキレンオキシメチレンにより置換される；Ｒ
２はカルボキシル、低級アルコキシ−、フェニル−低級
アルコキシ−、低級アルケニルオキシ−もしくは低級ア
ルコキシ−低級アルコキシ−カルボニル、カルバモイル
（ここにおけるアミノ基は未置換であるかまたは低級ア
ルキルもしくはフェニル−低級アルキルによりモノ置換
されているかまたは互いに独立にジ置換されているか或
いはまた低級アルキレン（これは所望により２個の隣接
炭素原子上でベンゼン環と縮合しうる）、或いは低級ア
ルキレンオキシ−低級アルキレンによりジ置換される）
：アミノ（ここにおけるアミノ基は未置換であるか、ま
たは低級アルキルもしくはフェニル−低級アルキルによ
りモノ置換されているかまたは互いに独立にジ置換され
ているか、または低級アルキレン−もしくは低級アルキ
レンオキシ−低級アルキレンによりジ置換されている）
；低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイル−、
ベンゼン−、低級アルカルスルホニル−もしくはベンゼ
ンスルホニル−アミノ、ホルミル、ジ−低級アルコキシ
メチル、オキシ−低級アルキレンオキシメチレン、１Ｈ
−テトラゾール−５−イル、ピリジル、ヒドロキシル、
低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェノキ
シ、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ（ここでｍは０，１または２であり
更にＲは低級アルキルである）；低級アルカノイル、ス
ルファモイル（ここにおけるアミノ基は未置換であるか
、または低級アルキルもしくはフェニル−低級アルキル
によりモノ置換されているかまたは互いに独立にジ置換
されている）；またはＰＯｎＨ２（ここでｎは２または
３である）である；Ｘ３はメチレンであり；Ｒ３はカル
ボキシル、５−テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ，ＰＯ２Ｈ２，
ＰＯ３Ｈ２もしくはハロ−低級アルキルスルファモイル
；環Ａ及びＢを含む（ヘテロ）芳香族基は各々の場合に
おいて、未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル
、低級アルコキシ、及び低級アルキルもしくは低級アル
コキシ−低級アルキル（これは各々の場合未置換である
かまたはハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換され
ている）からなる群から選ばれた１種以上の置換基によ
り更に置換されている。
【００１６】本発明は特に式Ｉの化合物及びそれらの塩
に関する：式中、Ｒ１は低級アルキル、低級アルケニル
、ハロ−低級アルキルもしくは−低級アルケニル、ヒド
ロキシ−低級アルキル、３〜７員のシクロアルキルもし
くはフェニル−低級アルキルであり；Ｘ１はＣＯもしく
はＳＯ２であり；Ｘ２はＣ１〜Ｃ１０アルキレンもしく
はＣ１〜Ｃ７アルキリデンであり、これらは未置換であ
るかまたはヒドロキシル、３〜７員のシクロアルキル、
３〜７員のシクロアルケニル、フェニル、ピロリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
、フリル、チエニルもしくはピリジル基（これはそれ自
身に関し未置換であるか或いはまた更にカルボキシル、
低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシ
カルボニルにより置換されている）、カルバモイル（こ
こにおけるアミノ基は未置換であるかまたは低級アルキ
ルもしくはフェニル−低級アルキルによりモノ置換され
るかまたは互いに独立にジ置換される）；ホルミル、ジ
−低級アルコキシメチルもしくはオキシ−低級アルキレ
ンオキシメチレンにより置換される；Ｒ２はカルボキシ
ル、低級アルコキシ−、フェニル−低級アルコキシ−、
低級アルケニルオキシ−もしくは低級アルコキシ−低級
アルコキシ−カルボニル、カルバモイル（ここにおける
アミノ基は低級アルキル、もしくはフェニル−低級アル
キルによりモノ置換されているかまたは互いに独立にジ
置換されているか、或いはまた低級アルキレン−もしく
は低級アルキレンオキシ−低級アルキレンによりジ置換
されている）；アミノ（ここにおけるアミノ基は未置換
であるかまたは低級アルキルもしくはフェニル−低級ア
ルキルによりモノ置換されているかまたは互いに独立に
ジ置換されているか、または低級アルキレン−もしくは
低級アルキレンオキシ−低級アルキレンによりジ置換さ
れている）；低級アルカノイル、フェニル−低級アルカ
ノイル−、ベンゾイル−、低級アルカンスルホニル−も
しくはベンゼンスルホニル−アミノ、ホルミル、ジ−低
級アルコキシメチル、オキシ−低級アルキレンオキシメ
チレン、オキシル、低級アルコキシ、フェニル−低級ア
ルコキシ、フェノキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ（ここでｍは０
，１または２であり更にＲは低級アルキルである）；低
級アルカノイル、スルファモイル（ここにおいてアミノ
基は未置換であるかまたは低級アルキルもしくはフェニ
ル−低級アルキルによりモノ置換されているかまたは互
いに独立にジ置換されている）；またはＰＯｎＨ２（こ
こでｎは２または３である）である；Ｘ３はメチレンで
あり；Ｒ３はカルボキシル、５−テトラゾリル、ＳＯ３
Ｈ，ＰＯ２Ｈ２，ＰＯ３Ｈ２もしくはハロ−低級アルキ
ルスルファモイルであり；環Ａ及びＢを含む（ヘテロ）
芳香族基は各々の場合に未置換であるか更にハロゲン、
ヒドロキシル、低級アルコキシ及び低級アルキルもしく
は低級アルコキシ−低級アルキル（これらは各々の場合
未置換であるかハロゲンもしくはヒドロキシルにより置
換されている）からなる群から選ばれた１種以上の置換
基により置換されている。
【００１７】本発明はまた特に前記式Ｉの化合物及びそ
れらの塩に関する：前記式中、Ｘ２はＣ１〜Ｃ１０アル
キレンもしくはＣ１〜Ｃ７アルキリデンでありこれらは
未置換であるかまたは所望によりヒドロキシル、３〜７
員のシクロアルキル、３〜７員のシクロアルケニル、フ
ェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾ
リル、テトラゾリル、フリル、チエニルもしくはピリジ
ル基（これはそれ自身に関し未置換であるかまたは更に
カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、フェニル−
低級アルコキシカルボニルにより置換されている）、カ
ルバモイル（ここにおけるアミノ基は未置換であるかま
たは低級アルキルもしくはフェニル−低級アルキルによ
りモノ置換されているかまたは互いに独立にジ置換され
ている）、ホルミル、ジ−低級アルコキシメチルにより
或いはまたオキシ−低級アルキレンオキシメレチンによ
り所望により置換されることが出来、ここにおいてアル
キレンもしくはアルキリデンの炭素原子はＣ２〜Ｃ６ア
ルキレンにより架橋されうるかまたはＸ２はＣ３〜Ｃ７
シクロアルキレンであり；Ｘ３は低級アルキレンもしく
は低級アルキリデンであり更にＸ１，Ｒ１，Ｒ２及びＲ
３は直前に定義した意味を有し更に環Ａ及びＢを含む（
ヘテロ）芳香族環は直前に示したごとく置換されうる。
【００１８】本発明はまた特に前記式Ｉの化合物及びそ
の塩に関する：該式中、Ｒ１，Ｘ１及びＲ３は各々の場
合において先に示したごとく意味を有し；Ｘ２は低級ア
ルキレンもしくは低級アルキリデンでありこれらは未置
換であるかまたはヒドロキシル、３〜７員のシクロアル
キル、フェニルもしくはイミダゾリルにより置換されて
おり更にＲ２はカルボキシル、低級アルコキシ−、フェ
ニル−低級アルコキシ−もしくは低級アルコキシ−低級
アルコキシカルボニル、カルバモイル（これは未置換で
あるかまたは低級アルキルもしくはフェニル−低級アル
キルによりモノ置換されているかまたは互いに独立にジ
置換されている）、アミノ、低級アルカノイル−、フェ
ニル−低級アルコキシ−もしくは低級アルカンスルホニ
ルアミノ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェニル−
低級アルコキシもしくはフェノキシであり；Ｘ３は−Ｃ
Ｈ２−であり；更に環Ａ及びＢを含む（ヘテロ）芳香族
基は各々の場合において未置換であるかまたはハロゲン
、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、低級アルコキシ
、低級アルキル、ヒドロキシル−低級アルキルもしくは
低級アルコキシ−低級アルキルからなる群から選ばれた
１種以上の置換基により置換されている。本発明はまた
特に前記式Ｉの化合物及びそれらの塩に関する：式中、
Ｘ２は低級アルキレンもしくは低級アルキリデンであり
、これは未置換であるかまたはヒドロキシル、３〜７員
のシクロアルキル、７員のシクロアルケニル、フェニル
もしくはイミダゾリルにより置換されており、ここにお
いて低級アルキレンもしくは低級アルキリデンの炭素原
子はＣ２〜Ｃ６アルキレンにより架橋されることが出来
るか或いはまたＸ２はＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンであ
り更にＸ１，Ｘ３，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は直前に示した
意味を有し更に環Ａ及びＢは直前に示したごとく置換さ
れうる。
【００１９】本発明は次式Ｉａ：
【化８】 で表わされる化合物及びそれらの塩に関する：前記式中
、Ｒ１，Ｘ１，Ｘ２，Ｒ２及びＲ３は各々の場合におい
て先に示した意味を有し更に環Ａ及びＢは直前に示した
ごとく置換されうる。本発明は特に前記式Ｉａの化合物
及びそれらの塩に関する：前記式Ｉａ中、Ｘ２は低級ア
ルキレンもしくは低級アルキリデンでありこれらは未置
換であるかまたはヒドロキシル、または３〜７員のシク
ロアルキルにより置換されており、ここにおいて低級ア
ルキレンもしくは低級アルキリデンの炭素原子はＣ２〜
Ｃ６アルキレン、特にＣ４〜Ｃ５アルキレンにより架橋
されうる、或いはまたＸ２はＣ３〜Ｃ７シクロアルキレ
ンであり更にＲ１，Ｘ１，Ｒ２及びＲ３は各々の場合に
おいて先に示した意味を有し更に環Ａ及びＢは直前に示
したごとく置換されうる。本発明はまた特に式Ｉａの化
合物及びそれらの塩に関し、前記式中Ｘ２は次式Ｉｂ：
【化９】 で表わされる基である；前記基中ｐは０または１であり
、ｑは１であり更にｒは０または１であるか、またはｐ
は１〜８であり更にｑ及びｒは各々の場合０であり；Ｘ
４は低級アルキルもしくはフェニルであり、これらは未
置換であるかまたはヒドロキシルまたは３〜７員のシク
ロアルキル、フェニルもしくはイミダゾリルにより置換
され更にＸ５は水素もしくは低級アルキルであり；Ｒ２
はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル、フェニル
−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級ア
ルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、
フェニル−低級アルコキシ、フェノキシ、アミノ、低級
アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルカノイルアミ
ノもしくは低級アルカンスルホニルアミノであり更にＲ
１，Ｘ１及びＲ３は各々の場合において先に示した意味
を有し；更に環Ａ及びＢを有する（ヘテロ）芳香族基は
各々の場合未置換であるかまたはハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキ
ルもしくはヒドロキシ−低級アルキルにより置換されて
いる。本発明は特に前記式Ｉａの化合物及びそれらの塩
に関する：前記式Ｉａ中、Ｘ２は式Ｉｂの基であり、こ
の式Ｉｂ中、ｐは０または０１であり、ｑは１であり更
にｒは０または１であるか、またはｐは１〜８であり更
にｑ及びｒは各々の場合０である；Ｘ４は低級アルキル
もしくはフェニルでありこれらは未置換であるかまたは
ヒドロキシルまたは３〜７員のシクロヘキシル、フェニ
ルもしくはイミダゾリルにより置換されており更にＸ５
は水素もしくは低級アルキルであり；またはＸ４及びＸ
５は互いに一緒になってＣ２〜Ｃ６アルキレン、特にＣ
４〜Ｃ５アルキレンであるか或いはまたＸ２はＣ３〜Ｃ
７シクロアルケレン、特にＣ５〜Ｃ６シクロアルキレン
であり；Ｒ２はカルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルコ
キシ−低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級
アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェノキシ、
アミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アル
カノイルアミノもしくは低級アルカンスルホニルアミノ
であり更にＲ１，Ｘ１及びＲ３は各々の場合先に示した
意味を有し；ここで環Ａ及びＢを含む（ヘテロ）芳香族
基は未置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキルもし
くはヒドロキシ−低級アルキルにより置換されうる。
【００２０】本発明は特に前記式Ｉａの化合物及びそれ
らの塩に関する：前記式Ｉａ中、Ｒ１は低級アルキル、
特にＣ３〜Ｃ５アルキル、または低級アルケニル、特に
Ｃ３〜Ｃ５アルケニルであり；Ｘ１はＣＯもしくはＳＯ
２であり；Ｘ２は式Ｉｂの基であり、この式Ｉｂにおい
てｐ及びｒは０または１であり更にｑは１であり；Ｘ４
は低級アルキル、特にＣ１〜Ｃ４アルキルでありこれは
未置換であるかまたはヒドロキシル、３〜７員のシクロ
アルキル、例えばシクロヘキシルにより或いはまたフェ
ニルもしくはイミダゾリル（これは未置換であるかまた
はハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換されている
）、例えば４−イミダゾリルにより置換されているか或
いはまたフェニルであり；Ｘ５は水素もしくは低級アル
キル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、或いはまた
Ｘ４及びＸ５は一緒になってＣ２〜Ｃ６アルキレン、例
えばＣ４〜Ｃ５アルキレンであるか或いはまたＸ２はＣ
３〜Ｃ７シクロアルキレン、例えばＣ５〜Ｃ６シクロア
ルキレン、例えば１，４−シクロヘキシレンであり；Ｒ
２はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル、例えば
Ｃ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル、フェニル−低級アル
コキシカルボニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカ
ルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル
、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ５アルコキシ
カルボニル、ヒドロキシルもしくは低級アルコキシ、例
えばＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；Ｒ３はカルボキシル
もしくは５−テトラゾリルであり；ここで環Ａ及びＢを
含む（ヘテロ）芳香族基は各々の場合未置換であるかま
たはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、低
級アルコキシ、低級アルキルもしくはヒドロキシ−低級
アルキルにより置換されている。
【００２１】本発明は特に前記式Ｉａの化合物及びそれ
らの塩に関する：前記式Ｉａ中、Ｒ１は低級アルキル、
特にＣ３〜Ｃ５アルキル、または低級アルケニル、特に
Ｃ３〜Ｃ５アルケニルであり：Ｘ１はＣＯまたはＳＯ２
であり；Ｘ２は式Ｉｂの基であり、この式Ｉｂにおいて
ｐ及びｒは０または１であり更にｑは１であり；Ｘ４は
低級アルキル、特にＣ１〜Ｃ４アルキルであり、これら
は未置換であるかまたはヒドロキシル、３〜７員のシク
ロアルキル、例えばシクロヘキシルにより置換されてい
るか、或いはまたフェニルもしくはイミダゾリル（これ
は未置換であるかまたはハロゲンもしくはヒドロキシル
により置換されている）、例えば４−イミダゾリルによ
り置換されているか或いはまたフェニルであり；Ｘ５は
水素もしくは低級アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキル
であり；Ｒ２はカルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、例えばＣ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル、フェニル
−低級アルコキシカルボニル、例えばフェニル−Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アル
コキシカルボニル、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ２
〜Ｃ５アルコキシカルボニル、ヒドロキシルもしくは低
級アルコキシ、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシである；Ｒ
３はカルボキシルもしくは５−テトラゾリルであり；こ
こにおいて環Ａ及びＢを含む（ヘテロ）芳香族基は各々
の場合未置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキルも
しくはヒドロキシ−低級アルキルにより置換されている
。本発明は特に前記式Ｉａの化合物及びそれらの塩に関
する：前記式Ｉａ中、Ｒ１は低級アルキル、特にＣ３〜
Ｃ５アルキル或いはまた低級アルケニル、特にＣ３〜Ｃ
５アルケニルであり：Ｘ１はＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｘ２は式Ｉｂの基であり、この式Ｉｂにおいてｐは１〜
８であり更にｑ及びｒは０であり；Ｒ２はヒドロキシル
、低級アルコキシ、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシ、フェ
ニル−低級アルコキシ、例えばフェニル−Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシ、フェノキシ、低級アルカノイルアミノ、例え
ばＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ、フェニル−低級アル
カノイルアミノ、例えばフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルカノ
イルアミノ、もしくは低級アルカンスルホニルアミノ、
例えばＣ１〜Ｃ４アルカンスルホニルアミノであり；Ｒ
３はカルボキシルもしくは主には５−テトラゾリルであ
り；ここにおいて環Ａ及びＢを含む（ヘテロ）芳香族基
は各々の場合未置換であるかまたはハロゲン、トリフル
オロメチル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アル
キルもしくはヒドロキシ−低級アルキルにより置換され
ている。本発明はまた主には前記式Ｉａの化合物及びそ
れらの塩に関する：前記式Ｉａ中、Ｒ１はＣ３〜Ｃ５ア
ルキル或いはまた第二次的にはＣ３〜Ｃ５アルケニルで
あり；Ｘ１はＣＯ或いはＳＯ２であり；Ｘ２は式Ｉｂの
基であり、この式Ｉｂにおいてｐ及びｒは互いに独立に
０または１であり更にｑは１であり；Ｘ４はＣ１〜Ｃ４
アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、１−もしくは２−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ
４アルキル、例えばヒドロキシメチル、Ｃ３〜Ｃ７シク
ロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばシクロヘキシ
ルメチル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばベン
ジル、もしくはイミダゾリル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例
えばイミダゾール−４−イルメチルである；Ｒ５は水素
もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチルであり；或
いはまたＸ４及びＸ５は一緒になってテトラメチレン或
いはまたペンタメチレンであり；Ｒ２はカルボキシルま
たはＣ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル或いはまたフェニ
ル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、例えばベンジル
オキシカルボニルであり；Ｒ３はカルボキシル或いはま
た特に５−テトラゾリルである。
【００２２】本発明は特に前記式Ｉａの化合物及びそれ
らの塩に関する：前記式Ｉａ中、Ｒ１はＣ３〜Ｃ５アル
キル或いはまた第二次的にはＣ３〜Ｃ５アルケニルであ
り；Ｘ１はＣＯ或いはまたＳＯ２であり；Ｘ２は前記式
Ｉｂの基であり、この式Ｉｂにおいてｐ及びｒは各々の
場合０または１であり更にｑは１であり；Ｘ４はＣ１〜
Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、または１−もしくは２−ブチル、ヒドロキシ
−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばヒドロキシメチル、Ｃ３
〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばシ
クロヘキシルメチル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
例えばベンジル或いはまたイミダゾリル−Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、例えばイミダゾール−４−イルメチルであり；
Ｘ５は水素であり；Ｒ２はカルボキシル或いはＣ２〜Ｃ
５アルコキシカルボニル、或いはまたフェニル−Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカル
ボニルであり；Ｒ３はカルボキシル或いは５−テトラゾ
リルである。
【００２３】本発明は更に式Ｉａの化合物及びそれらの
塩に関する：該式Ｉａ中、Ｒ１はＣ３〜Ｃ５アルキル、
例えばプロピル、ブチルまたはペンチルであり：Ｘ１は
ＣＯであり；Ｘ２は式Ｉｂの基であり、この式Ｉｂ中ｑ
及びｒは０であり更にｐは１〜３、特に２であるか、或
いはまたｐ及びｑは１であり更にｒは０であり；Ｘ４は
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピルまたは１−もしくは２−ブチルであり；
Ｘ５は水素或いはＣ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチルで
あり；Ｒ２はカルボキシル或いはＣ２〜Ｃ５アルコキシ
カルボニル、例えばメトキシ−もしくはエトシキカルボ
ニルであり；Ｒ３はカルボキシル或いは５−テトラゾリ
ルである。本発明は更に主には前記式Ｉａの化合物及び
それらの塩に関する：該式Ｉａ中、Ｒ１はＣ３〜Ｃ５ア
ルキル、例えばプロピル、ブチルまたはペンチルであり
；Ｘ１はＣＯであり；Ｘ２は式Ｉｂの基であり、この式
Ｉｂにおいてｐは０または１であり、ｒは０であり更に
ｑは１であり；Ｘ４はＣ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、または１−もし
くは２−ブチルであり；Ｘ５は水素またはＣ１〜Ｃ４ア
ルキル、例えばメチルもしくはエチルであるか、或いは
Ｘ４及びＸ５は共に一緒になってテトラレエチレンもし
くはペンタメチレンであり；Ｒ２はカルボキシルもしく
はＣ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−
もしくはエトシキカルボニルであり；Ｒ３はテトラゾリ
ルである。本発明は更に主には前記式Ｉａの化合物及び
それらの塩に関する：該式Ｉａ中、Ｒ１はＣ３〜Ｃ５ア
ルキル、例えばプロピル、ブチルもしくはペンチルであ
り；Ｘ１はＣＯであり；Ｘ２は式Ｉｂの基であり、この
式ＩｂにおいてＰは０または１であり更にｒは０であり
更にｑは１であり；Ｘ４及びＸ５は共に一緒になってテ
トラレエチレン或いはまたペンタメチレンであり；Ｒ２
はカルボキシル或いはＣ２〜Ｃ５アルコキシカルボニル
、例えばメトキシ−もしくはエトシキカルボニルであり
；Ｒ３は５−テトラゾリルである。本発明は更に主には
前記式Ｉａの化合物及びそれらの塩に関する：該式Ｉａ
中、Ｒ１はＣ３〜Ｃ５アルキル、例えばプロピル、ブチ
ルもしくはペンチルであり；Ｘ１はＣＯであり；Ｘ２は
式Ｉｂの基であり、該式Ｉｂ中ｐ及びｒは０または１で
あり更にｑは１であり；Ｘ４はＣ１〜Ｃ４アルキル、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、または
１−もしくは２−ブチルであり；Ｘ５は水素であり；Ｒ
２はカルボキシル或いはＣ２〜Ｃ５アルコキシカルボニ
ル、例えばメトキシ−もしくはエトシキカルボニルであ
り；Ｒ３は５−テトラゾリルである。
【００２４】本発明は特に実施例で示される新規化合物
並びに本発明で記載するその製法に関する。本発明は本
発明にかかる化合物の調製方法に関する。式Ｉｂの化合
物及びそれらの塩は、自体公知の方法に従い、例えばａ
）次式ＩＩ：
【化１０】 （式中、ＺはＲ３に変換され得る基である）の化合物又
はその塩において、Ｚ１をＲ３に変換するか、又はｂ）
式Ｒ１−Ｘ１ＯＨ（ＩＩＩａ）の化合物、その反応性誘
導体またはその塩を、次式ＩＩＩｂ
【化１１】 で表わされる化合物またはその塩を反応させ、該プロセ
ス又はその方法で得ることのできる、遊離もしくは塩の
形態の式Ｉの化合物を、プロセスに従って得ることので
きる異性体混合物に分離し次いで目的異性体を分離しお
よび／又はプロセスに従って得ることのできる遊離化合
物Ｉを塩に変換するか、又はプロセスに従って得ること
のできる化合物Ｉの塩を遊離化合物又は他の塩に変換す
ることを含んでなる。
【００２５】少なくとも１個の塩基中心を有する出発物
質の塩、例えば式ＩＩＩｂの塩は適当な酸付加塩であり
、一方酸性基を有する出発物質の塩、例えば式ＩＩＩａ
の塩は、塩基との塩として存在し、各々の場合式Ｉの対
応する塩に関して説明したごとくである。基Ｒ３に変換
されうる基Ｚ１は、例えはシアノ、メルカプト、ハロゲ
ン、基−Ｎ２＋Ａ−（ここでＡ−は酸から由来するアニ
オンである）、アミノ及びＣＯＯＨ，ＳＯ３Ｈ，ＰＯ３
Ｈ２もしくはＰＯ２Ｈ２の種々の官能的に変性された形
並びにＮ−保護５−テラゾリルである。式ＩＩＩａの化
合物の反応性誘導体は、例えばそれから誘導される活性
エステルもしくは反応性無水物或いはまた反応性環式ア
ミドである。変法において上記及び以下に記載する反応
は、自体公知の方法により、例えば適当な溶剤もしくは
希釈剤またはそれらの混合物の非存在下或いはまた通常
それらの存在下で行われ、反応は必要により冷却しなが
ら、室温で或いはまた加温しながら、例えば約−８０℃
〜反応溶剤の沸点までの温度範囲で、好ましくは約−１
０゜〜約＋２００℃の温度で、更に必要により密閉容器
中加圧下で不活性雰囲気中及び／または無水条件下で行
われる。
【００２６】変法ａ） ５−テトラゾリルＲ３に変換されうる基Ｚ１は、例えば
シアノもしくは保護５−テトラゾリルである。式Ｉ（式
中、Ｒ３は５−テトラゾリルである）の化合物を調製す
るため、例えば式ＩＩ（式中、Ｚ１はシアノである）の
出発物質が用いられ、更にこれはアジド、例えばＨＮ３
、特にその塩、例えばアルカリ金属塩、或いはまた、有
機錫アジド、例えばトリ（低級）アルキル−もしくはト
リアルキル錫アジドで反応させる。好ましいアジドは、
例えばアジ化ナトリウム及びアジ化カリウム更にまたト
リ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアジド、例えば、トリエチル−
もしくはトリブチル錫アジド及びトリフェニル錫アジド
である。好ましくは、テトラゾール−５−イル形成は、
式ＩＩ（式中、Ｒ２はカルボキシルとは異なる）のそれ
らの化合物を用いて行われる。保護された５−テトラゾ
リルに対する適当な保護基は、例えばテトラゾール化学
において通常用いられる保護基であり、特にトリフェニ
ルメチル、ベンジル、これは未置換であるかまたは例え
ばニトロ基により置換され、例えば４−ニトロベンジル
、低級アルコキシメチル、例えばメトキシ−及びエトキ
シエチル、低級アルキルチオメチル、例えばメチルチオ
メチル、シリル、例えばトリ−低級アルキルシリル、例
えばジメチル−第三ブチル−及びトリイソプロピルシリ
ル及び２−シアノエチル或いはまた低級アルコキシ−低
級アルコキシメチル、例えば２−メトキシエトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル及びフェナシルである。保護
基を、公知の方法を用い、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
　　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｓｙｎｔ
ｈｅｓ　　ｉｓ（Ｊ．Ｇｒｅｅｎ，ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔ
ｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８０））に記載されるごとき
方法を用いて除去される。従って、例えばトリフェニル
メチル基は通常加水分解により、特に酸の存在下で通常
除去され、或いはまた水素化触媒の存在下水素化分解す
ることにより除去され、４−ニトロベンジルは、例えば
水素化蝕媒の存在下水素化分解することにより除去され
、メトキシ−もしくはエトキシメチル、例えばトリ−低
級アルキル錫ブロミド、例えばトリエチル−もしくはト
リブチル錫ブロミドを用いて処理することにより除去さ
れ、メチルチオメチルは、例えば酸フッ化酢酸を用いて
処理することにより除去され、シリル基は、例えばフロ
リド、例えばテトラ−低級アルキルアンモニウムフロリ
ド、例えばテトラブチルアンモニウムフロリド、或いは
またアルカリ金属フロリド、例えばナトリウムフロリド
を用いて処理することにより除去され、或いはまた２−
シアノエチルは、例えば水酸化ナトリウム溶液を用いて
加水分解することにより除去され、２−メトキシエトキ
シメチルは、例えば塩酸を用いて加水分解することによ
り除去され更にベンジルオキシメチル及びフェナシルは
、例えば水素化触媒の存在下水素化分解することにより
除去される。ＳＯ３Ｈ＝Ｒ３に変換されうる基は、例え
ばメルカプト基である。このタイプの基を有する式ＩＩ
の出発物質は、例えば自体公知の酸化プロセスによって
酸化され、式Ｉ（式中、Ｒ３はＳＯ３Ｈである）の化合
物を与える。適当な酸化剤は、例えば無機の過酸、例え
ば過酢酸または鉱酸、例えば過ヨウ酸または過硫酸、有
機過酸、例えば適当な過カルボン酸もしくは過スルホン
酸、例えば過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酸もしくは
過安息香酸もしくはｐ−トルエン過スルホン酸または過
酸化水素及び酸の混合物、例えば過酸化水素と酢酸の混
合物である。酸化は通常適当な触媒、適当な酸、例えば
置換もしくは未置換カルボン酸、例えば酢酸もしくは酸
フッ過酢酸または遷移金属酸化物、例えばＶＩＩ亜族の
元素の酸化物、例えば酸化ベンジウム、酸化モリブデン
または酸化タングステン（これらは触媒として言及され
る）の存在下で行われる。酸化は温和な条件下、例えば
約−５０゜〜約＋１００℃の温度で行われる。ＰＯ３Ｈ
２＝Ｒ３に変換されうる基は、例えはＮ２＋Ａ−（ここ
でＡ−は酸、例えば鉱酸のアニオンである）を意味する
ものと理解されたい。このタイプのジアゾニウム化合物
は、自体公知の方法によりハロゲン化Ｐ（ＩＩＩ）、例
えばＰＣｌ３またはＰＢｒ３と反応しついで加水分解に
より処理され、式Ｉのこれらの化合物が得られる：ここ
で式Ｉ中、Ｒ３はＰＯ３Ｈ２である。
【００２７】ハロアルキルフルファモイルＲ３に変換さ
れうる適当な基Ｒ１は、例えば第一アミノである。式Ｉ
（式中、Ｒ３はハロアルキルスルファモイルである）の
化合物をうるため、対応するアニリンを例えば通常の反
応性エステル化ハロアルキルスルホン酸と反応させ、こ
の反応は所望により塩基の存在下で行われる。適当な好
ましい反応性エステル化ハロスルホン酸は、対応するハ
ロゲン化物、例えば塩化物もしくは臭化物である。ＣＯ
ＯＨ＝Ｒ３に変換されうる基Ｚ１は、例えば官能的に変
性されたカルボキシル、例えばシアノ、エステル化もし
くはアミド化カルボキシル、ヒドロキシメチルもしくは
ホルミルである。エステル化カルボキシルは、例えば、
置換もしくは未置換の脂肪族、脂環式もしくは芳香族ア
ルコールでエステル化されたカルボキシルである。脂肪
族アルコールは、例えは低級アルカノール、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール
、ｎ−ブタノール、第二もしくは第三ブタノールであり
、一方適当な脂環式アルコールは、例えば３〜８員のシ
クロアルカノール、例えばシクロペンタノール、−ヘキ
サノールもしくは−ヘプタノールである。芳香族アルコ
ールは、例えばフェノールもしくは複素環式アルコール
、でありこれらは各々の場合、置換されているかもしく
は未置換であり、特にヒドロキシピリジン、例えば２−
，３−もしくは４−ヒドロキシピリジンである。カルボ
キシルはまた、シリル化アルコールによりエステル化さ
れ更に特にトリ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル−（Ｃ
１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、特にトリメチルシリ
ルエトキシカルボニルである。
【００２８】アミド化カルボキシルは、例えばカルバモ
イル、ヒドロキシル、アミノもしくは置換もしくは未置
換フェニルによりモノ置換されたカルバモイル、低級ア
ルキル、もしくはカルバモイル（これは４〜７員のアル
キレンもしくは３−アゾ−、３−低級アルキルアゾ−、
３−オキソ−もしくは３−チアアルキレンによりジ置換
されている）によりジ置換されたカルバモイルである。 言及出来る例としては、カルバモイル、Ｎ−モノ−もし
くはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、例えばＮ
−メチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ，Ｎ
−ジエチル−もしくはＮ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル
、ピロリジノ−もしくはピペリジノカルボニル、モルホ
リノ−、ピペラジノ−もしくは４−メチルピペラジノ−
及びチオモルホリノカルボニル、アニリノカルボニルも
しくは低級アルキル、低級アルコキシ及び／またはハロ
ゲンにより置換されたアニリノカルボニルである。好ま
しく官能的に変性されたカルボキシは、例えば低級アル
コキシカルボニル、例えばメトキシ−もしくはエトキシ
カルボニル、トリ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル−（
Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、特にトリメチルシ
リルエトキシカルボニル、またはシアノである。式Ｉ（
式中、Ｒ３はカルボキシである）の化合物は、例えば式
ＩＩ（式中、Ｚ１は官能的に変性されたカルボキシであ
る）の化合物から出発し、自体公知の方法により、例え
ば特に塩基の存在下、適当なトリ−（Ｃ−Ｃ）アルキル
シリル−（Ｃ−Ｃ）アルコキシカルボニル誘導体の場合
には、加水分解することにより、例えばフッ化アンモニ
ウム、例えばテトラ−低級アルキルアンモニウムフッ化
物、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物を
用いて処理することにより、或いはまたベンジルオキシ
カルボニル誘導体の場合には水素触媒の存在下で水素化
分解することにより調製することが出来、或いはまた式
ＩＩ（式中、Ｚ１はヒドロキシメチルまたはホルミルで
ある）の化合物から出発し、通常の酸化剤を用いて酸化
することによって調製することが出来る。
【００２９】酸化は、例えば不活性溶剤、例えば低級ア
ルカンカルボン酸、例えば酢酸、ケトン、例えばアセト
ン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、複素環式芳
香族、例えばピリジン、或いはまた水またはそれらの混
合物中、所望により冷却もしくは加温しながら、例えば
約０゜〜約１００℃の温度で行われる。適当な酸化剤は
、例えば酸化性遷移金属化合物、特にＩ族、ＶＩ族また
はＶＩＩＩ族の亜族の元素との金属化合物である。言及
すべきそれらの例は以下のものである：銀化合物、例え
ば硝酸銀、酸化銀もしくは銀ピコリネート、クロム化合
物、例えば三酸化クロムまたはカリウムジクロネート、
マグネシウム化合物、例えば過マンガン酸カリウム、テ
トラブチルアンモニウムパーマンガネートもしくはベン
ジル（トリエチル）アンモニウムパーマンガネートであ
る。他の酸化剤は、例えばＩＶ族の元素との適当な化合
物、例えば二酸化鉛またはハロゲン−酸化化合物、例え
ばヨウ素酸ナトリウムもしくは過ヨウ素酸カリウムであ
る。従って例えばヒドロキシメチル及びホルミルはカル
ボキシルＲ３に変化される。この変化は、好ましくは式
Ｉ（この式において、基は不飽和基とは異なる意味を有
する）のそれらの化合物の調製に対しても適当である。 適当な塩基は、例えばアルカリ金属水酸化物、水素化物
、アミド、アルカノレート、カルボネート、トリフェニ
ルメチリド、ジ−低級アルキルアミド、アミノアルキル
アミドもしくは低級アルキルシリルアミド、ナフタレン
アミド、低級アルキルアミン、塩基性複素環式群、水酸
化アンモニウム及び単環式アミンである。言及すべきは
、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムア
ミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
第三ブトキシカリウム、炭酸カリウム、リチウムトリフ
ェニルメチルド、リチウムジイソプロピルアミド、カリ
ウム３−（アミノプロピル）アミド、カリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド、ジメチルアミノナフタレン、
ジ−もしくはトリエチルアミン、またはエチルジイソプ
ロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、ベン
ジルトリメチルアンモニウム水酸化物、１，５−ジアザ
ビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）及び
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−
エン（ＤＢＵ）である。式ＩＩの出発物質は、例えば式
Ｒ２−Ｘ２−ＮＨ２（ＩＩａ）の化合物を次式ＩＩｂ：
【化１２】 （式中、Ｚ２は−Ｘ３−Ｚ４であり更にＺ４は反応性エ
ステル化ヒドロキシルである）の化合物と、例えば、塩
基の存在下で反応させついで得られた次式ＩＩｃ：
【化
１３】 で表わされる化合物を次の反応工程において式ＩＩＩａ
の化合物と、例えば変法ｂ）に類示して反応させること
により得ることが出来る。反応性エステル化ヒドロキシ
ルＺ４は、特に強無機酸もしくは有機スルホン酸とのエ
ステル化ヒドロキシル、例えばハロゲン、例えば塩素、
臭素もしくはヨウ素、スルホニルオキシ、例えばヒドロ
キシスルホニルオキシ、ハロスルホニルオキシ、例えば
フルオロスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルカンスルホ
ニルオキシ（これは未置換であるかまたは例えばハロゲ
ンにより置換されている）、例えばメタン−もしくはト
リフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ７シクロ
アルカンスルホニルオキシ、例えばシクロヘキサンスル
ホニルオキシ、またはベンゼンスルホニルオキシ（これ
は未置換であるかまたは、例えばＣ１〜Ｃ７アルキルも
しくはハロゲンにより置換されている）、例えはｐ−ブ
ロモベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ
である。それら自身に関する限り、式ＩＩｂの化合物は
、例えばヨーロッパ特許２５３，３１０から公知である
か、或いはまた自体公知の方法により調製することが出
来る。式ＩＩａの化合物は、本質的に公知であるか或い
はまた自体公知の方法と同様の方法で得ることが出来る
。 変法ｂ）：式ＩＩＩａの化合物の活性化エステルは、特
にエステル化基の連結炭素原子で不飽和のエステル、例
えばビニルエステルタイプのエステル、例えばビニルエ
ステル（例えば適当なエステルと酢酸ビニルとのエステ
ル交換により得ることが出来る；活性ビニルエステル法
）カルバモイルビニルエステル（例えば適当な酸をイソ
キサゾリウム試剤で処理することにより得ることが出来
る；１，２−オキサゾリウムまたはウッドワード法）ま
たは１−低級アルコキシビニルエステル（例えば、適当
な酸を低級アルコキシアセチレンで処理することにより
得ることが出来る；エトキシアセチレン法）、或いはま
たアミドタイプのエステル、例えばＮ，Ｎ′−ジ置換ア
ミジノエステル（例えば、適当な酸を、適当なＮ，Ｎ′
−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドを処理することにより得ることが
出来る；カルボジイミド法）またはＮ，Ｎ−ジ置換アミ
ジノエステル（例えば、適当な酸を、Ｎ，Ｎ−ジ置換シ
アナミドで処理することにより得ることが出来る；シア
ナミド法）、適当なアリールエステル、特に電子吸引置
換基により置換されたフェニルエステル（例えば、適当
な酸を適当に置換されたフェノール、例えば４−ニトロ
フェノール、４−メチルスルホニルフェノール、２，４
，５−トリクロロフェノール、２，３，４，５，６−ペ
ンタクロロフェノールもしくは４−フェニルジアゾフェ
ニルで、縮合剤、例えばＮ，Ｎ′−シクロヘキシルカル
ボジイミドの存在下で処理することにより得ることが出
来る；活性化アリールエステル法）、シアノメチルエス
テル（例えば適当な酸をクロロアセトニトリルを用い、
塩基の存在下で処理することにより得ることが出来る；
シナノメチルエステル法）、チオエステル、特にフェニ
ルチオエステル（これは未置換であるかまたは例えばニ
トロにより置換されている）（例えば適当な酸を未置換
であるかまたは例えばニトロにより置換されたチオフェ
ノールと、無水物またはカルボジイミド法を用いて処理
することにより得ることが出来る）または特にアミノも
しくはアミドエステル（例えば、適当な酸を、Ｎ−ヒド
ロキシアミノもしくはＮ−ヒドロキシアミド化合物及び
それらの活性誘導体、例えばＮ−ヒドロキシツクシンイ
ミド、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−もしく
はノルボルネン−２，３−ジカルボジイミド、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールもくしはベンゾトリアゾール
−１−イルオキシホスホニウムもしくはベンゾトリアゾ
ール−１−イルウロニウム塩、または３−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４
−オンを用いて、例えば無水物もしくはカルボジイミド
法により処理することによって得ることが出来る；活性
化Ｎ−ヒドロキシエステル法）。
【００３０】酸無水物は、対称もしくは好ましくは混合
酸無水物であり、例えば、無機酸、例えば酸ハロゲン化
物、特に酸塩化物（例えば適当な酸を塩化チオニル、五
塩化リンまたは塩化オキサリルと処理することにより得
ることが出来る；酸塩化法）、アジド（例えば適当な酸
エステルから対応するヒドラジド及びこれを亜硝酸と処
理することにより得ることが出来る；アジド法）との無
水物、カルボン酸半−エステル、例えば低級アルキルカ
ルボネート半−エステル（例えば、適当な酸を低級アル
キルクロロホルネートもしくは１−低級アルコキシカル
ボニル−２−低級アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン、例えば１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１
，２−ジヒドロキノリンで処理することにより得ること
が出来る；混合Ｏ−アルキルカルボン酸無水物法）との
無水物、ジハロゲン化、特にジクロル化リン酸（例えば
、適当な酸をオキシ塩化リンで処理することにより得る
ことが出来る；オキシ塩化リン法）、他のリン酸誘導体
（例えば、フェニルＮ−フェニルホスホラミドクロリデ
ートで処理することにより得ることが出来る）との無水
物或いはまた亜リン酸誘導体との無水物或いはまた有機
酸との無水物、例えば有機カルボン酸との混合無水物（
例えば、適当な酸を置換もしくは未置換低級アルカン−
もしくはフェニル−低級アルカンカルボニルアミド、例
えばフェニルアセチル、ピバロイルもしくはトリフルオ
ロアセチルクロリドで処理することにより得ることが出
来る；混合無水物法）または有機スルホン酸との無水物
（例えば、適当な酸の塩、例えばアルカリ金属塩を、適
当な有機スルホニルハリド、例えば低級アルカン−もし
くはアリールスルホニルクロリド、例えばメタン−もし
くはｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理することに
より得ることが出来る；混合スルホン酸無水物法）更に
また対称無水物（例えば、カルボジイミドまたは１−ジ
エチルアミノプロピレンの存在下適当な酸を縮合させる
ことにより得ることが出来る；対称無水物法）。
【００３１】適当な環状アミドは、特に芳香族性を有す
る５員のジアザ環式化合物、例えばイミダゾール類、例
えばイミダゾールとのアミド（例えば、適当な酸をＮ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾールで処理することにより
得ることが出来る；イミダゾール法）、またはピラゾー
ル、例えば３，５−ジメチルピラゾールとのアミド（例
えば酸ヒドラシドを定義してアセチルアセトンを処理す
ることにより得ることが出来る；ピラゾリド法）である
。アミド化合物の製造に対する縮合反応は、自体公知の
方法により、例えば標準のテキストに記載されるごとく
、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
　　ｄｅｒ　　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　　Ｃｈｅｍｉ
ｅ」（Ｍｅｔｈｏｄｓｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）、第４版、１５／ＩＩ巻、Ｇｅｏｒｇ
　　Ｔｈｉｅｍｅ　　Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｈｕｔｔｇａｒ
ｔ　　１９７４，「ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ」（編者Ｅ
．Ｇｒｏｓｓ及びＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ」、１巻及
び２巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏ
ｎ及びＮｅｗ　　Ｙｏｒｋ，１９７９／１９８０）また
はＭ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　
　ｏｆ　　Ｐｅｐｔｉｄｅ　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，
Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ　　１
９８４に記載されるごとく行うことが出来る。
【００３２】縮合反応は、通常の縮合剤の一種を用いて
行うことが出来る。通常の縮合剤は、例えばカルボジイ
ミド、例えば−ジエチル−、ジプロピル−もしくはＮ−
エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミドまたは特にジシクロヘキシルカルボジイミド、
更にまた適当なカルボニル化合物、例えばカルボニルジ
イミダゾール、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば
２−エチル−５−フェニル−１，２−オキザゾリウム−
３′−スルホネート及び２−第三ブチル−５−メチルイ
ソキサゾリウムパークロレートまたは適当なアシルアミ
ノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン、及びまた活性化リン酸
誘導体、例えばジフェニルホスホリルアジド、ジエチル
ホスホリルシアニド、フェニル、Ｎ−フェニルホスホラ
ミドクロリデート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル）ホスホリルクロリドまたは１−ベンゾトリアゾ
リルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェートである。所望により、有機塩
基、例えばかさ高い基を有するトリ−低級アミン、例え
ばエチルジイソプロピルアミン、または複素環式塩基、
例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくは
好ましくはＮ−メチルモルホリンを添加する。酸無水物
とアミンとの縮合は、例えば無機カルボネート、例えば
アルカリ金属カルボネートもしくは炭酸水素塩、例えば
炭酸ナトリウムもくしはカリウムまたは炭酸水素ナトリ
ウム（通常スルフェートと共に）の存在下で行うことが
出来る。
【００３３】縮合反応は好ましくは不活性の極性の非プ
ロテン性の、好ましくは無水の溶剤もしくは混合溶剤中
例えばカルボキサミド中、例えばホルムアミドもしくは
ジメチルホルムアミド、カルボン化炭化水素、例えば塩
化メチレン、四塩化炭素もしくはシクロベンゼン、ケト
ン、例えばアセトン、環状エステル、例えばテトラヒド
ロフラン、エステル、例えば酢酸エチル、またはニトリ
ル、例えばアセトニトリル中またはそれらの混合物中、
所望により低温もしくは高温下、例えば約−４０℃〜約
＋１００℃の温度で好ましくは約−１０℃〜約＋１０℃
の温度で更に所望により不活性ガス雰囲気、例えばチッ
素雰囲気中で好ましく行うことが出来る。反応性酸誘導
体はまた同一反応系内で形成することも出来る。式ＩＩ
Ｉｂの出発物質は、例えば式ＩＩａの化合物の次式ＩＩ
Ｉｃ：
【化１４】 （式中、Ｚ３は−Ｘ３−Ｚ４であり更にＺ４は反応性エ
ステル化ヒドロキシである）で表わされる化合物と、特
に上記塩基の一種の存在下で反応させることにより調製
することが出来る。式ＩＩＩｂ（式中、Ｘ３は−ＣＨ２
−である）の化合物を得るため、式ＩＩａの化合物は、
例えば出発物質として用いられ更にこれらは式ＩＩＩｃ
（式中、Ｘ３はホルミルである）の化合物と反応させる
ことが出来る。このようにして得られるシフ塩基をつい
で、還元剤例えばナトリウムシアノボロヒドリドを用い
て還元する。反応性エステル化ヒドロキシＺ４は特に強
無機酸もしくは有機スルホン酸とのヒドロキシエステル
、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、
スルホニルオキシ、例えばヒドロキシスルホニルオキシ
、ハロスルホニルオキシ、例えばフルオロスルホニルオ
キシ、Ｃ１〜Ｃ７アルカンスルホニルオキシ（これは未
置換であるかまたは例えばハロゲンにより置換されてい
る）、例えばメタン−もしくはトリフルオロメタンスル
ホニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルカンスルホニルオ
キシ、例えばシクロヘキサンスルホニルオキシ、または
ベンゼンスルホニルオキシ（これは未置換であるかまた
は例えばＣ１〜Ｃ７アルキルもしくはハロゲンにより置
換されている）、例えばｐ−ブロモベンゼン−もしくは
ｐ−トルエンスルホニルオキシである。プロセスにより
得ることの出来る本発明にかかる化合物は、自体公知の
方法により本発明にかかる他の化合物に変換することが
出来る。
【００３４】ヒドロキシを有する本発明にかかる化合物
は、自体公知の方法によりエーテル化することが出来る
。エーテル化は、例えばアルコール、例えば置換もしく
は未置換低級アルカノールまたは反応性エステルを用い
て行うことが出来る。目的アルコールの好ましい反応性
エステルは、例えば強無機もしくは有機酸とのエステル
、例えば対応するハロゲン化物、スルフェート、低級ア
ルカンスルホネートもしくは置換もしくは未置換ベンゼ
ンスルホネート、例えばクロリド、ブロミド、ヨウ化物
、メタン−、ベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホネ
ートである。エーテル化は、例えば塩基、アルカリ金属
水素物、水酸化物もしくは炭酸塩の存在下またはアミノ
の存在下で行うことが出来る。逆に対応するエーテル、
例えば低級アルコキシ化合物は、例えば強酸、例えば鉱
酸、例えばハロゲン化水素酸、臭化水素もしくはヨウ化
水素酸（これはハロゲン化ピリジニウムの形で好都合に
存在することが出来る）を用いて、或いはまたルイス酸
、例えばＩＩＩ族の元素または対応する亜族の元素のハ
ロゲン化物を用いて変換することが出来る。これらの反
応は必要により、冷却もしくは加温しながら、例えば約
−２０゜〜約１００℃の温度で溶剤もしくは希釈剤の存
在もしくは非存在下、不活性ガス中及び／または加圧し
ながら更に適当ならば密閉容器中で行うことが出来る。
【００３５】ヒドロキシメチル基を有する本発明にかか
る化合物は、例えば対応するカルボキシルもしくはエス
テル化カルボキシルを有する化合物から出発して、対応
する化合物を自体公知の方法により、例えば水素化物（
これは所望により錯化されうる）、例えば元素の周期率
表の１族または３族の元素から形成された水素化物、例
えばホウ素水素化物もしくはアルミニウム水素化物、例
えば水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム（アルカリ金属シ
アノボロクロリド、例えばナトリウムシアノボロクロリ
ドを用いる更に還元工程が必要である）更にまたジボラ
ンを用いて還元する。もしも芳香族の構造成分が（低級
）アルキルチオ（Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒにおいてｍは０）によ
り置換される場合、これは通常の方法で対応する（低級
）アルカンスルフィニルもしくは−スルホニルに酸化さ
れうる。スルオキシド工程までの酸化に対する適当な酸
化剤は、例えば無機の過酸、例えは鉱酸の過酸、例えば
過ヨウ素酸、過硫酸、有機過酸、例えば適当な過カルボ
ン酸もしくは過スルホン酸、例えば過ギ酸、過酢酸、酸
フッ化過酸もしくは過安息香酸またはｐ−トルエン過ス
ルホン酸、または過酸化物及び酸の混合物、例えば過酸
化水素と酢酸の混合物である。
【００３６】酸化は通常適当な触媒の存在下で行われ、
言及出来る触媒は、適当な酸、例えば置換もしくは未置
換カルボン酸、例えば酢酸または酸フッ化酢酸または遷
移金属酸化物、例えばＶＩＩ族元素の酸化物、例えば酸
化バナジウム、酸化モリブデンまたは酸化タングステン
である。酸化は、温和な条件の下、例えば約−５０゜〜
約＋１００℃の温度で行われる。スルホン工程への酸化
はまた適当には低級温度で、酸素の存在下触媒として四
酸化二チッ素を用い、ちょうど（低級）アルキルチオを
（低級）アルカンスルホニルまで直接参加するように行
うことも出来る。しかし、この場合酸化剤は通常過剰に
用いられる。もしも変化しうる基の一種がアミノを有す
る場合、式Ｉの対応する化合物、それらの互変異性体ま
たは塩は、自体公知の方法でＮ−アルキル化することが
出来；同様にカルバモイルもしくはカルバモイル含有基
はＮ−アルキル化されうる。（アリール）アルキル化は
、例えば（アリール）Ｃ１〜Ｃ７アルキルハリド、例え
ばブロミドもしくはアイオダイドの反応性エステル、（
アリール）Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホネート、例えばメ
タンスルホネートもしくはｐ−トルエンスルホネート、
またはジ−Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルフェート、例えばジ
メチルスルフェートを用い、好ましくは塩基性条件下、
例えば水酸化ナトリウム溶液もしくは水酸化カリウム溶
液の存在下、更にまた好都合には相転移触媒、例えばテ
トラブチルアンモニウムブロミドまたはベンジルトリメ
チルアンモニウムクロリドを用いて行われ、ここにおい
てしかしながら強塩基性縮合剤、例えばアルカリ金属ア
ミド、水素化物もしくはアルコキシド、例えばナトリウ
ムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシドが
必要である。アミノはまた自体公知の方法で、例えば変
法ｂ）に準じてアシル化されうる。
【００３７】置換基としてエステル化もしくはイミド化
カルボキシル基を有する式Ｉの化合物において、このタ
イプの基は、例えば塩基性試剤もしくは酸性試剤の存在
下、例えば鉱酸の存在下例えば加水分解することにより
遊離カルボキシルに変換することが出来る。例えば第三
ブチルオキシカルボニルは更に例えば自体公知の方法に
より、例えばトリハロ酢酸、例えば酸フッ化酢酸を用い
て処理することによりカルボキシルに変換することが出
来、更にベンジルオキシカルボニルは例えば以下に記載
するごとき方法で水素化触媒の存在下接触水素化により
カルボキシルに変換することが出来る。更に、置換基と
してカルボキシル基を有する式Ｉの化合物において、特
にもしもＲ３がカルボキシルと異なる場合、これは例え
ばアルコール、例えば低級アルカノールを用い、適当な
エステル化剤、例えば酸性試剤、例えば無機もしくは有
機酸またはルイス酸、例えば塩化亜鉛、または水と結合
する縮合剤、例えばカルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて処理すること
により、或いはまたジアゾ試剤、例えばジアゾ−低級ア
ルカン、例えばジアゾメタンを用いて処理することによ
りエステル化カルボキシル基に変換されうるこれはまた
もしも式Ｉ（式中、カルボキシル基は遊離の形態または
塩の形態、例えばアンモニウム塩もしくは金属塩の形態
、例えばアルカリ金属塩の形態、例えばナトリウム塩も
しくはカリウム塩の形態で存在する）の化合物を、（Ｃ
１〜Ｃ７）アルキルハロゲン化物の反応性エステル、例
えばメチルもしくはエチルブロミドもしくはアイオダイ
ド、または有機スルホン酸エステル、例えば適当な（Ｃ
１〜Ｃ７）アルキルエステル、例えばメチルもしくはエ
チルメタンスルホネートもしくはｐ−トルエンスルホネ
ートを用いて処理することによりうることも出来る。置
換基としてエステル化カルボキシル基を有する式Ｉの化
合物は、エステル交換により、例えばアルコール、通常
出発物質中のエステル化カルボキシル基よりもより高級
の適当なアルコールを用い、適当なエステル交換剤、例
えば塩基性試剤、例えばアルカリ金属（Ｃ１〜Ｃ７）ア
ルカノエート、（Ｃ１〜Ｃ７）アルカノレートまたはア
ルカリ金属シアニド、例えば酢酸ナトリウム、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三
ブトキシド、またはナトリウムシアニド、または適当な
酸性試剤を用い、適当ならば生成したアルコールを例え
ば蒸留により除去しながら処理することにより式Ｉの他
のエステル化合物に変換することが出来る。適当な、所
謂式Ｉの活性エステル（これは置換基として活性エステ
ル化カルボキシル基を有する）はまた以下に示す出発物
質として用いることも出来、更にこれらはまた（Ｃ１〜
Ｃ７）アルカノールを用いて処理することにより他のエ
ステルに変換することも出来る。置換基としてカルボキ
シル基を有する式Ｉの化合物において、これはまず最初
に反応性誘導体、例えば混合無水物を含む無水物、例え
ば酸ハロゲン化物、例えは酸クロリド（例えばハロゲン
化チオニル、例えば塩化チオニルにより処理することに
より）、或いはまたギ酸エステル、例えば（Ｃ１〜Ｃ７
）アルキルエステルを用いることにより（例えば塩、例
えばアンモニウムもしくはアルカリ金属塩を、ハロギ酸
エステル、例えばクロロギ酸エステル、例えば（Ｃ１〜
Ｃ７）アルキルエステルで処理することにより）に変換
し、或いはまた活性エステル、例えばシアノメチルエス
テル、ニトロフェニルエステル、例えば４−ニトロフェ
ニルエステル、またはポリハロフェニルエステル、例え
ばペンタクロロフェニルエステル（例えば適当な縮合剤
、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの
存在下適当なヒドロキシル化合物で処理することにより
）に変換し、ついでこのタイプの反応性誘導体を、アミ
ンと反応させついでこの様にして置換基としてアミド化
カルボキシル基を有する式Ｉのアミド化合物が得られる
。この場合、これらは直接にまたは中間体化合物をうる
ことが出来；従って例えばカルボキシル基を有する式Ｉ
の化合物の活性化エステル、例えば４−ニトロフェニル
エステルをまず１−未置換イミダゾールと反応させつい
でこの様にして得られた１−イミダゾリルカルボニルを
アミンと反応せしめることが出来る。しかし他不活性エ
ステル、例えば式Ｉ（式中置換基として例えば（Ｃ２〜
Ｃ８）アルコキシカルボニルを有する）を化合物の（Ｃ
１〜Ｃ７）アルキルエステルはアミンと反応させること
も出来る。
【００３８】もしも芳香族環が置換基として水素原子を
有する場合、酵素は、ハロゲン化剤を用い、通常の方法
で、例えばハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム中
更に冷却しながら、例えば約−１０゜以下から約＋１０
０℃の温度で臭素、ジア臭素酸、アシルジア臭素酸塩ま
たは他の有機臭素化合物、例えばＮ−ブロモスクシンイ
ミド、Ｎ−ブロモアセタミド、Ｎ−ブロモフタルイミド
、ピリジウムパーブロミド、ジオキサンブロミド、１，
３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインまたは２
，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘキサネ
ジエン−１−オンを用い臭素化し、或いはまた塩素原子
を用いて塩素化することによりハロゲン原子により置換
されうる。もしも本発明にかかる化合物における芳香族
環が、アミノ基を有する場合、これは通常の方法で、例
えば亜硝酸、例えば亜硝酸ナトリウムを用い、適当なプ
ロトン酸、例えば鉱酸の存在下、反応温度を好都合には
約５℃未満に保持しながら処理することによりジアゾ化
されうる。塩の形態で存在しかつこの様にしてうること
の出来るジアゾニウム基は、類示のプロセスにより、例
えば次のごとく：水の存在下フェノールの沸騰除去に類
示してヒドロキシルにより；エネルギーを加えながら適
当なアルコールで処理することによりアルコキシ基によ
って；対応するジアゾニウムテトラフルオロボレートの
熱分解におけるシーアン反応に類似してフッ素原子によ
り；対応するＣｕ（Ｉ）塩を用いた反応におけるサイド
マイヤー反応に類示して、最初は冷却しながら、例えば
約５℃の温度でついで加熱しながら、例えば約６０゜〜
約１５０℃の温度で加熱しながらハロゲン原子、塩素、
臭素もしくはヨウ素により置換することが出来る。もし
も式Ｉの化合物が、不飽和基、例えば（低級）アルケニ
ルもしくは（低級）アルキニル基を有する場合、これら
の化合物は自体公知の方法で飽和基に変換することが出
来る。従って、例えば多量結合は、水素化触媒の存在下
接触水素化することにより水素化され、この目的に対し
て適当な触媒は、例えばニッケル、例えばラネイニッケ
ル、及び貴金属またはそれらの誘導体、例えば酸化物、
例えば酸化パラジウムもしくは酸化白金であり、これら
は所望により材料を支持するため、例えば炭素または炭
酸カルシウムに適用されうる。水素化は、好ましくは１
〜約１００気圧で更に約−８０゜〜約２００℃の温度で
、特に室温〜約１００℃の温度で好ましく行なわれる。 反応は好都合には溶剤中、例えば水、低級アルカノール
、例えばエタノール、イソプロパノールもしくはｎ−ブ
タノール、エーテル、例えばジオキサン、又はアルカン
ジカルボン酸、例えば酢酸中で行なわれる。 更に式Ｉ（式中、例えば基Ｒ１及び／又はＸ２の１つは
ハロゲン、例えば塩素である）の化合物において、ハロ
ゲンは、適当な置換もしくは未置換アミン、アルコール
、又はメルカプタンとの反応により置換され得る。本発
明は特に実施例で記載されるプロセスに関する。式Ｉの
化合物の塩は、自体公知の方法により調製することがで
きる。従って、例えば式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸又
は適当なイオン交換試剤を用いて処理することにより得
られる。塩は、常法により遊離化合物に変換され、更に
酸付加塩は、例えば適当な塩基性試剤を用いて処理する
ことにより変換され得る。手順及び反応条件に応じて、
塩形成特に塩基性を有する本発明に係る化合物は、遊離
形態又は好ましくは塩の形態で得ることができる。
【００３９】本発明において遊離形態及びその塩の形態
にある新規化合物との間に密接な関係がある事を考慮す
れば、遊離化合物又はその塩は、同様に更に好都合には
対応する塩又は遊離化合物をも意味するものと理解され
るべきである。塩形成化合物のそれらの塩を含む新規化
合物は又、それらの水和物の形態で得ることができある
いは結晶化に対し使用される他の溶剤を含有することも
できる。出発物質及び手順の選択に応じて、新規化合物
は異又はそれらの混合物の一種の形態で、たとえば純粋
な光学異性体、例えば対掌体、あるいは異性体混合物と
して、例えばラセミ体、ジアステレオマー混合物又はラ
セミ体混合物として不斉炭素原子の数に応じて存在する
ことが出来る。例えば、式Ｉａ（式中、Ｘ２は式Ｉｂ（
式中、ｑは１であり更にＸ４及びＸ５は異なる意味を有
する）の基である）の化合物は、不斉炭素原子を有する
。式Ｉ（式中、Ｒ２は例えばカルボキシル（これは所望
によりエステル化またはアミド化されている）またはヒ
ドロキシル（これは所望によりエーテル化されている）
の対応する化合物において、−Ｘ２−Ｒ２の部分式の不
斉炭素原子は、好ましくはＬ−配置を有する。
【００４０】得られたラセミおよびジアステレオマー体
混合物は、化合物の物理科学的相違を基礎にして、例え
ば分別結晶により公知の方法で純粋な異性体もしくはラ
セミ体に分離することができる。得られたラセミ体は更
に公知の方法により、例えば光学的に活性な溶剤から再
結晶法により、キラール吸着剤を用いたクロマトグラフ
ィー法により、適当な微生物により、特定の固定化酵素
を用いた分解により、包接化合物の形成を介することに
より、例えばキラールクラウンを用いることにより光学
対掌体に分割することができるが、一個の対掌体のみは
、錯化されることができ、あるいはまたジアステレオマ
ー塩に変換することができ、例えば塩基性最終物質のラ
セミ体を、光学活性の酸、例えばカルボン酸、例えば酒
石酸もしくはリンゴ酸又はスルホン酸、例えばカンファ
ースルホン酸を用い塩基性最終物質のラセミ体と反応さ
せ次いでこの様にして得られたジアステレオマー混合物
を、例えば溶解度の差によりジアステレオマー（これか
ら所望の対掌体が適当な試剤の作用により遊離される）
に分離することにより光学対掌体に分割できる。より活
性な対掌体が好都合には単離される。本発明は又、本発
明プロセスのこれらの態様にも関するものであり、この
方法によれば、プロセスの任意の工程で中間体として得
ることのできる化合物が用いられ更に残りの工程が行わ
れる、あるいは誘導体もしくは塩及び／又はそのラセミ
体又は対掌体の形態にある出発物質が用いられるか又は
特に反応条件下で形成される。本発明のプロセスにおい
て、これらの出発物質が好ましく用いられ、これらの物
質は最初に特に有用な物として記載された化合物に導か
れる。同様に本発明は、本発明に係る化合物の調製に対
し特に開発された新規な出発物質、それらの使用並びに
それらの調製方法に関し、記号Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，
Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５，ｍ，ｐ，ｑ及びｒは式
Ｉの好ましい化合物の群又はその互変異性体に対し各々
の場合において示される意味を有する。特に、式ＩＩａ
の化合物、その互変異性体及び塩（ここにおいてＺ１は
シアノである）が出発物質として好ましい。
【００４１】本発明は同様に、式Ｉの化合物又はそれら
の互変異性体又は塩形成能、特に製薬的に特にアンギオ
テンシンＩＩアンタゴニスト、活性物質としてこのタイ
プの化合物の医薬として許容され得る塩の使用に関する
。この点に関し、該化合物は、特に医薬として許容され
得る塩の形態で、特にアンギオテンシンＩＩアンタゴニ
ストとして、動物及び人の予防及び／又は治療方法にお
いて好ましく用いることができる。本発明は同様にして
有効成分として本発明に係る化合物又はその医薬として
許容され得る塩を含有する医薬組成物並びにその調製方
法に関する。本発明に係る化合物又はその医薬として許
容され得る塩を含有する医薬製剤は、温血動物に対する
経腸、例えば経口、更に直腸並びに非経口投与用の製剤
であり、医薬活性成分は単独で、あるいは又医薬的に許
容し得る担体物質と共に含有する。有効成分の日用量は
、年齢及び各々の条件並びに投与方法に依存する。新規
医薬製剤は、例えば約１０％〜約８０％、好ましくは約
２０％〜約６０％の有効成分を含有する。経腸もくしは
非経口投与用の本発明に係る医薬製剤は、例えば日用量
の形態にあり、例えば糖被錠剤、タブレット、カプセル
剤もしくは坐剤更にアンプル剤である。これらの製剤は
、自体公知の方法により、例えば通常混合、造粒、糖被
、溶解もしくは凍結乾燥方法により製造できる。従って
、経口用の医薬製剤は、有効成分と固体担体を一緒にす
ることにより、所望により得られた混合物を造粒するこ
とにより次いで所望によりもしくは必要により、錠剤又
は糖被錠剤をコアを得るため適当な補助剤を添加した後
に混合剤又は顆粒を加工することによって製造される。
【００４２】適当な担体は、特に充てん剤、例えばラク
トース、スクロース、マニトールもしくはソルビトール
、セルロース製品および／またはリン酸カルシウム、例
えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム
、更に結合剤、例えばとうもろこし、小麦、米を用いた
デンプンペーストもしくはポテトペースト、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポリビ
ニルピロリドン、所望により、崩壊剤、例えば上述のデ
ンプン、更にカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニ
ルピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、例え
ばアルギン酸ナトリウムであり、補助剤は、主に滑剤、
流動調整剤および湿潤剤、例えばケイ酸、タルク、ステ
アリン酸、もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネ
シウムもしくはカルシムウおよび／またはポリエチレン
グリコールである。糖被錠剤コアには、特に所望により
アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエ
チレングリコールおよび／又は酸化チタンを含有する濃
厚糖液、適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物のラッカー
溶液を用いて適当なコーチング（これは、所望により胃
酸に抵抗する）が設けられ、あるいはまた胃酸抵抗コー
チングに対しては、適当なセルロース製品、例えばアセ
チルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレートの溶液が用いられる。 例えば異なる用量の有効成分を同一視もしくは示すため
の着色剤もしくは顔料が、更に錠剤もしくは糖皮、錠剤
コーチングに添加される。他の経口投与医薬製剤は、硬
ゼラチンカプセル剤であり、更にまたゼチチンおよび可
塑剤、例えばグリセロールもしくはソルビトールから造
られる軟密閉カプセルである。硬カプセル剤は、顆粒の
形態、例えば充てん剤、例えばラクトース、結合剤、例
えばデンプンおよび／または潤滑剤例えばタルクまたは
ステアリン酸マグネシウムおよび所望により安定化剤と
の混合物中に有効成分を含有しうる。軟カプセル剤中に
、有効成分は好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パ
ラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコール中に懸
濁もしくは溶解され、また安定剤を加えることもできる
。可能な直腸医薬製剤は、例えば坐剤であり、これは有
効成分と坐剤基材との結合わせからなる。適当な坐剤基
材は、例えば中性もしくは合成トリグリセリド、パラフ
ィン炭化水素、ポリエチレングリコールもしくは高級ア
ルカノールである。更に有効成分と基材物質の組合せを
含有するゼラチン直腸カプセル剤も使用できる。適当な
、基材物質は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレ
ングリコールまたはパラフィン系炭化水素である。
【００４３】非経口投与用の適当な製剤は、第一に水溶
性の形態、例えば水溶性塩中に有効成分を溶解した水性
溶液であり、更にまた適当な親油性溶剤もしくはビヒク
ル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エス
テル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド
、又は粘度増加物質、例えばカルボキシメチルセルロー
スナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストラ
ンおよび所望により安定剤を含有する水性注入懸濁液を
用いた例えば適当な油性注入懸濁液の如き有効成分の懸
濁液である。有効成分の用量は、温血動物の種、年令、
および個々の条件および投与方法に依存する。通常の場
合、適当な日用量は、約７５ｋｇの患者に対する経口投
与の場合、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇと推定される。以
下の実施例は更に本発明を説明するものであるが、本発
明がこれらに限定されないのはもとよりである。温度は
、摂氏で示される。クロマトグラフィーに対する次の溶
離剤系が以下に示す如く実施例において用いられる：
【００４４】 中性系 Ｎ１　　　　酢酸エチル／ヘキサン　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２：１Ｎ２　　　
　酢酸エチル／ヘキサン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１：１Ｎ３　　　　酢酸エチ
ル／ヘキサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１：２Ｎ４　　　　酢酸エチル／ヘキサ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１：４Ｎ５　　　　酢酸エチル／ヘキサン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１：９
Ｎ６　　　　ジクロロメタン／メタノール　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　９５：５Ｎ７　　　　ジ
クロロメタン／メタノール　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　９：１Ｎ８　　　　ジクロロメタン／メ
タノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
：１Ｎ９　　　　ジクロロメタン／メタノール　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２：１Ｎ１０　　　
　ジクロロメタン／メタノール　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１：１塩基性系 Ｂ１　　　　ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ３　
　　　　　　　　　　　４０：１０：１Ｂ２　　　　ジ
クロロメタン／メタノール／濃ＮＨ３　　　　　　　　
　　　　５０：１０：１Ｂ３　　　　ジクロロメタン／
メタノール／濃ＮＨ３　　　　　　　　　　　　６０：
１０：１Ｂ４　　　　ジクロロメタン／メタノール／濃
ＮＨ３　　　　　　　　　　　　８０：１０：１Ｂ５　
　　　ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ３　　　　
　　　　　　１００：１０：１Ｂ６　　　　酢酸エチル
／エタノール／濃ＮＨ３　　　　　　　　　　　　　　
　　２４：１２：４Ｂ７　　　　トルエン／イソプロパ
ノール／濃ＮＨ３　　　　　　　　　　１７０：３０：
２酸性系 Ａ１　　　　ジクロロメタン／メタノール／水／酢酸　
　　　　　　　１５０：５０：１０：１ Ａ２　　　　トルエン／イソプロパノール／酢酸　　　
　　　　　　　　　１７０：３０：２
【００４５】溶離
剤系（すなわち濃アンモニアを含有する系）を用いてク
ロマトグラフィ処理しかつ酸性官能基を有する生成物は
、クロマトグラフィ処理後有機溶剤、例えばジエチルエ
ーテル、酢酸エチルまたはジクロロメタンに吸収される
。この有機混合物を、（約１Ｎ）塩酸、水及び飽和塩化
ナトリウムで連続的に洗浄しついで有機相を乾燥しつい
で蒸発させる。遊離化された酸性官能基を有する生成物
がこの様にして得られる。
【００４６】
【実施例】例１：Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ペンタノ
イル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン１．２ｇのＮ−
（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−メ
トキシカルボニルメチル−Ｎ−ペンタノイル−アミン、
２．１８ｇのアジ化トリブチル錫及び４０ｍｌのキシレ
ンを２４時間加熱還流する。しかるのち、反応混合物を
濃縮し、１ＮのＮａＯＨを残留物に添加し、この混合物
を室温で１０時間撹拌しついでジエチルエーテルで抽出
し、ついで水相を酸性にしついでひきつづきジエチルエ
ーテルで抽出する。この第二のエーテル相を、ブライン
で洗浄し、乾燥しついで濃縮する。粗製生成物をフラッ
シュクロマトグラフィ（１００ｇのシリカゲル；システ
ムＢ１）を、用いて精製する。無定形の生成物〔Ｒｆ；
０．２９（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／濃アンモニア＝
３０：１０：１）〕を得る。出発物質は例えば次のよう
にしてうることが出来る：ａ）２′−シアノ−４−ホル
ミル−ビフェニル２５０ｇの４−ブロモメチル−２′−
シアノ−ビフェニル、１５０ｇの酢酸ナトリウム及び２
．０ｌの氷酢酸を一夜加熱還流する。ついで混合物を高
真空下で濃縮し、ついで残留物を酢酸エチルに吸収させ
る。この酢酸エチル混合物を水、炭化水素ナトリウム溶
液及びブラインで連続的に抽出しついで回転蒸発器で蒸
発させる。粗製生成物を３．１ｌのエタノールに溶解し
、溶液を４３０ｍｌの２ＮＮａＯＨで処理し、混合物を
室温で一夜撹拌しついで濃縮し、残留物を酢酸エチルに
吸収させる。混合物を、水及び炭酸ナトリウム溶液で洗
浄しついで濃縮する。残留物をヘキサンに懸濁させ、懸
濁液を吸引濾過し、フィルターケークを洗浄しついで６
０℃で高真空下２０時間乾燥させる。２′−シアノ−４
−ヒドロキシメチル−ビフェニルを白色粉末の形態で得
る。〔１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．５８ｐｐ
ｍ（ｄ，２Ｈ）；５．３ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ）；７．６〜
８．０ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）〕。２１のジクロロメタンに
溶解した５３ｍｌの塩化オキサリルの溶液を、−６０゜
に冷却する。１５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した８
８ｍｌのジメチルスルホキシドの溶液を、この温度で滴
下しついで混合物を２分間撹拌する。しかるのち、１ｌ
のジクロロメタンに溶解した１１７ｇの２′−シアノ−
４−ヒドロキシメチル−ビフェニルの溶液を、−６０゜
で滴下する。滴下終了後（約５分後）混合物を１５分間
撹拌する。この後、３９０ｍｌのトリエチルアミンを滴
下する。混合物を−６０゜で２分間撹拌し、ついで室温
まで加温せしめ、ついで水に注ぐ。混合物をジクロロメ
タンで抽出し、ついで有機相を、希塩酸ついでブライン
で連続的に洗浄し、乾燥ついで濃縮する。残留物をヘキ
サンに懸濁させ、懸濁液を吸引濾過し、フィルターケー
クを洗浄しついで得られた生成物を６０゜で高真空下で
乾燥する（元素分析：８０．７％Ｃ；４．５％Ｈ；６．
７％Ｎ；７．７％Ｏ）。 ｂ）Ｎ−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）
−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−アミン２．０ｇの２
′−シアノ−４−ホルミル−ビフェニル、１．２２ｇの
２−アミノエタン酸メチルエステル塩酸塩、９．６ｇの
モレキュラーシーブ５Ａ及び２６ｍｌのテトラヒドロフ
ランの混合物を、室温で３６時間攪拌しついで０〜５℃
に冷却する。４．８ｍｌのメタノールに溶解した６８０
ｍｇの水素化シアノホウ素ナトリウム（９０％）を添加
する。混合物を室温で２４時間撹拌しついで真空下で濃
縮する。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（
１８０ｇのシリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝１
：１）を用いて精製する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）：３．６３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；３．７９ｐｐｍ（
ｓ，２Ｈ）；７．４〜８．０ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ）；２
．６ｐｐｍ（１Ｈ）。 ｃ）Ｎ−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）
−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−ペンタノイル−
アミン ０．９６ｇのＮ−（２′−シアノビフェニル−４−イル
メチル）−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−アミンを９
ｍｌのジクロロメタンに溶解する。溶液を、１．７ｍｌ
のトリエチルアミンで処理しついで０゜で１．５ｍｌの
塩化ペンタノイルで処理する。混合物を室温で一夜撹拌
しついで蒸発乾固する。残留物をジエチルエーテルに吸
収させついでジエチルエーテル混合物を、炭酸水素ナト
リウム溶液及びブラインで連続的に洗浄する。フラッシ
ュクロマトグラフィ（１８０ｇのシリカゲル；酢酸エチ
ル／石油エーテル＝１：１）により、白色粉末の形態で
生成物を得る（Ｒｆ：０．６８（系Ｎ２）〕。
【００４７】例２：（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシエチ
ル）−Ｎ−ペンタノール−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−ア
ミン １．２４ｇのＮ−バレリル−Ｎ−〔（２′−シアノビフ
ェニル−４−イル）トチル〕−（Ｌ）−アラニンメチル
エステル及び２．７３ｇのアジ化トリブチル錫から出発
し、例１と同様に処理し、フラッシュクロマトグラフィ
（Ｂ３）後ついで酢酸エチルから再結晶後白色粉末とし
て生成物を得る。融点１１５゜（分解）。出発物質は例
えば次のようにして得ることが出来る：ａ）Ｎ−〔（２
′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−
アラニンメチルエステル２．０ｇの２′−シアノビフェ
ニル−４−カルボアルデヒド、１．３４ｇの（Ｌ）−ア
ラニンメチルエステル塩酸塩、６８０ｇの水素化シアノ
ホウ素ナトリウム及び２．４ｇのモレキュラーシーブ５
Ａから出発しひきつづき系Ｎ３を用いてフラッシュクロ
マトグラフィを行う。 （ＴＬＣ：系Ｎ１）Ｒｆ：０．５９。 ｂ）Ｎ−バレリル−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチル〕−（Ｌ）−アラニンメチルエステル
１．６５ｇのＮ−〔（２′−シアノビフェニル）−メチ
ル〕−（Ｌ）−アラニンメチルエステル、２．７ｍｌの
トリエチルアミン及び２．３５ｍｌの塩化ｎ−バレリル
から出発しひきつづきフラシュクロマトグラフィ（Ｎ２
）を行う。（Ｔ ＬＣ：系Ｎ２）Ｒｆ：０．６２。
【００４８】例３：（Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシカルボ
ニルエチル）−Ｎ−ペンタノール− Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフ
ェニル−４−イルメチル〕−アミン 例２で得られた酸０．３ｇを、５ｍｌのメタノールに溶
解し、０．５ｍｌの塩酸のメタノール溶液で処理し、つ
いで混合物を室温で２４時間撹拌する。ついで反応混合
物を濃縮し、塩化メチレンに吸収させ、溶液を水で抽出
し、有機相を乾燥しついで回転蒸発器で濃縮する。フラ
ッシュクロマトグラフィ（Ｂ１）で、生成物を得る。無
定形物質の融点：５７〜５９゜。
【００４９】例４：Ｎ−〔１−カルボキシ−２−（４−
フルオロフェニル）−エチル〕−Ｎ −ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン２．
３ｇのＮ−バレリル−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル
−４−イル）メチル〕−（ＤＬ）−ｐ−フルオロフェニ
ル−アラニンメチルエステル及び３．２５ｇのアジ化ト
リブチル錫から出発し、第三ブタノールから凍結乾燥に
よりフラシュクロマトグラフィ（Ｂ１）後生成物を得る
。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。出発物
質は例えば次のようにして得ることが出来る：Ｎ−〔（
２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−（ＤＬ
）−ｐ−フルオロフェニルアラニンメチルエステル ２．３３ｇの２′−シアノビフェニル−４−カルボアル
デヒド、２．６３ｇの（ＤＬ）−ｐ−トリフルオロフェ
ニルアラニンメチルエステル、７９０ｍｇの水素化シア
ノホウ素ナトリウム及び１１．０ｇのモリキュラーシー
ブ５Ａから出発しひきつづき系Ｎ３を用いたフラッシュ
クロマトグラフィを行う。（ＴＬＣ：系Ｎ２）Ｒｆ：０
．３６。Ｎ−バレリル−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル〕−（ＤＬ）−ｐ−フルオロフェ
ニルアラニンメチルエステル ２．１ｇのＮ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチル〕−（ＤＬ）−ｐ−フルオロフェニルアラニン
メチルエステル、１．０ｍｌのトリエチルアミン及び０
．８５ｍｌの塩化ｎ−バレリルから出発しひきつづきフ
ラッシュクロマトグラフィ（Ｎ３）を行う。（ＴＬＣ：
系Ｎ２）Ｒｆ：０．６４。
【００５０】例５：Ｎ−〔２−（４−フルオロフェニル
）−１−メトキシカルボニル−エチル〕−Ｎ−ペンタノ
イル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン例４にかかる１
．２９ｇのＮ−バレリル−Ｎ−〔（２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕
−（ＤＬ）−ｐ−フルオロフェニルアラニンから出発し
、例３と同様に処理する。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１
６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５１】例６：Ｎ−〔２−（４−フルオロフェニル
）−１−ヒドロキシメチル−エチル〕−Ｎ−ペンタノイ
ル−Ｎ−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチル〕−アミン５ｍｌのテト
ラヒドロフランに溶解した例５から得られた０．５ｇの
Ｎ−バレリル−Ｎ−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−（ＤＬ）
−ｐ−フルオロフェニルアラニンメチルエステルを、−
７０゜で１．９ｍｌの水素化ジイソブチルアルミニウム
で処理する。２０分後、０．２ｍｌのメタノールを添加
しついで混合物を室温に加温せしめる。 反応混合物をエーテル及び水で処理し、有機相を分離し
、ブラインで洗浄し、乾燥しついで濃縮する。フラッシ
ュクロマトグラフィ（Ｂ２）により、対応するアルデヒ
ドを得る。これを０゜のエタノール５ｍｌ中、２７ｍｇ
の水素化ホウ素ナトリウムで処理しついでこの温度で３
．５時間撹拌する。濾過しついで濃縮後、生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィ（Ｎ８）及び第三ブタノールか
らの凍結反応により得る。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８
８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５２】例７：Ｎ−（２′−カルボキシビフェニル
−４−イルメチル）−Ｎ−〔１−カルボキシ−２−（４
−フルオロフェニル）−エチル〕−Ｎ−ペンタノイル−
アミン １０ｍｌのメタノール及び３ｍｌの水に溶解したＮ−バ
レリル−Ｎ−〔（２′−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−（ＤＬ）−ｐ−フルオロフェニルアラニ
ンメチルエステルを、０．４５ｍｌの２Ｎ　　ＮａＯＨ
で処理する。混合物を室温で一夜撹拌しついで０．４５
ｍｌの２Ｎ塩酸で処理する。フラッシュクロマトグラフ
ィ（Ｂ１）及び第三ブタノールからの凍結乾燥後、無定
形生成物を得る。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋
Ｈ）＋。
【００５３】例８：Ｎ−（２′−カルボキシビフェニル
−４−イルメチル）−Ｎ−〔２−（４−フルオロフェニ
ル）−１−メトキシ−カルボニル−エチル〕−Ｎ−ペン
タノイル−アミン １０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した８４０ｍｇ
のＮ−バレリル−Ｎ−〔（２′−（トリメチルシリルエ
トキシカルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−
（ＤＬ）−ｐ−フルオロフェニルアラニンメチルエステ
ルを、テトラヒドロフランに溶解した１５．６ｍｌの０
．５Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液で処理し、
ついで混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を濃縮
し、残留物を酢酸エチルで吸収させついで溶液を水及び
ブラインで洗浄し、濃縮しついで乾燥する。生成物を、
フラッシュクロマトグラフィ（Ｂ４）及び第三ブタノー
ルからの凍結乾燥後得る。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９
２（Ｍ＋Ｈ）＋。出発物質は例えば次のようにして得る
ことが出来る：１４．２ｇの４−メチル−２′−カルボ
キシビフェニル（ＥＰ２５３，３１０）を、６０ｍｌの
アセトニトリルに溶解しついで１０．７ｍｌのピリジン
及び１１．４ｍｌのトリメチルシリルエタノールを添加
する。混合物を、０゜で１５．１ｇのジシクロヘキシル
カルボジイミドで処理しついでこの温度で３分間撹拌す
る。こののち、反応混合物を高真空下で蒸発させ、残留
物をエーテルで処理し、ついでジシクロヘキシルヨウ素
を濾別する。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル
／ヘキサン９５：５）後、４−メチル−２′−（トリメ
チルシリルエトキシカルボニル）ビフェニルをわずかに
黄色がかったオイルとして得る。（ＴＬＣ：酢酸エチル
／ヘキサン９５：５）Ｒｆ：０．４２。３１２ｍｇの４
−メチル−２′−（トリメチルシリルエトキシカルボニ
ル）ビフェニル、１７８ｍｇのＮ−ブロモコハク酸イミ
ド、５ｍｇのアゾイソブチロニトリル及び１５ｍｌの四
塩化炭素を１時間加熱還流する。冷却後、混合物を蒸発
させる。フラッシュクロマトグラフィ後（酢酸エチル／
ヘキサン９５：５）、わずかに黄色がかったオイルとし
て４−ブロモメチル−２′−（トリメチルシリルエトキ
シカルボニル）ビフェニルを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ
Ｃｌ３）：０ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ），０．７ｐｐｍ（ｔ，
２Ｈ），４．５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），７．１〜８ｐｐｍ
芳香族。２．８ｇの４−ブロモメチル−２′−（トリメ
チルシリルエトキシカルボニル）ビフェニル及び１．１
７ｇの無水酢酸ナトリウムを、氷酢酸中６５゜で一夜撹
拌しついで３時間煮沸還流する。反応混合物を蒸発させ
、残留物を酢酸エチルに吸収させついで水及び炭酸水素
ナトリウムで洗浄しついで有機相を乾燥し濃縮する。残
留物を、２５ｍｌのエタノールに導入し、６．３ｍｌの
１Ｎ　　ＮａＯＨを添加しついで混合物を室温で３０分
攪拌する。真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルで処
理し、水でブラインで洗浄し、乾燥しついで蒸発させる
。フラッシュクロマトグラフィ（Ｎ４）により、無色オ
イルとして４−ヒドロキシメチル−２−（トリメチルシ
リルエトキシカルボニル）ビフェニルを得る。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＨＳＯ）：０ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ），０．７５ｐ
ｐｍ（ｔ，２Ｈ），４．１ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），４．７
３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），５．２７ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），
７．２〜７．７ｐｐｍ芳香族。６．５ｇの４−ヒドロキ
シメチル−２′−（トリメチルシリルエトキシカルボニ
ル）ビフェニル、１．８７ｍｌの塩化オキサリル、３．
１ｍｌのジメチルスルホキシド及び１３．８ｍｌのトリ
エチルアミンから出発し、例１ａ）に準じて処理し更に
ひきつづき塩化メチレンを用いフラッシュクロマトグラ
フィ処理を行い、２′−（トリメチルシリルエトキシカ
ルボニル）ビフェニル−４−カルバアルデヒドを得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ），
０．８ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），４．２ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）
，７．２〜８．１ｐｐｍ芳香族、１０．１ｐｐｍ（ｓ，
１Ｈ）。１．０ｇの２′−（トリメチルシリルエトキシ
カルボニル）ビフェニル−４−カルバアルデヒド、３．
０ｇのモレキュラーシーブ５Ａ、０．７１５ｇの（Ｄ，
Ｌ）−ｐ−フルオロフェニルアラニンメチルエステル塩
酸塩及び２１５ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムから出発
し、ひきつづきフラッシュクロマトグラフィ（Ｎ３）を
行い、Ｎ−〔（２′−（トリメチルシリルエトキシカル
ボニル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−（Ｄ，Ｌ）
−ｐ−フルオロフェニルアラニンメチルエステルを例１
ｂ）に準じて得る。（ＴＣＬ：Ｎ３）Ｒｆ：０．６４。 ０．８ｇのＮ−〔（２′−（トリメチルシリルエトキシ
カルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−（Ｄ，
Ｌ）−ｐ−フルオロフェニルアラニンメチルエステル、
０．２９ｍｌのトリエチルアミン及び０．２５ｍｌの塩
化バレリルから出発し、フラッシュクロマトグラフィ処
理後（Ｎ３）、Ｎ−バレリル−Ｎ−〔（２′−トリメチ
ルシリルエトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル）
メチル〕−（Ｄ，Ｌ）−ｐ−フルオロフェニルアラニン
メチルエステルを例１ｃ）に準じて得る。（ＴＣＬ：Ｎ
３）Ｒｆ：０．６５。
【００５４】例９：（Ｓ）−Ｎ−（２′−サルボキシビ
フェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシメ
チル−２−フェニル−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−ア
ミン３ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した２９０ｍ
ｇのＮ−〔３−（フェニル）−１−ヒドロキシ−２−プ
ロピル〕−Ｎ−〔２′−（トリメチルシリルエトキシカ
ルボニル）−４−イルメチル〕バレラミドを、室温で２
０時間テトラヒドロフランに溶解したフッ化テトラブチ
ルアンモニウム０．５モル溶液５．８２ｍｌで処理する
。混合物を、真空下で濃縮し、ついで残留物を酢酸エチ
ルに吸収させ、水及びブラインで洗浄し更に濃縮する。 フラッシュクロマトグラフィ（Ｎ７）及び凍結乾燥後、
生成物を白色粉末として得る。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。出発物質を例えば次のようにして
得ることが出来る：１．５ｇの２′−（トリメチルシリ
ルエトキシカルボニル）ビフェニル−４−カルボアルデ
ヒド、４．５ｇのモレキュラーシーブ５Ａ、０．６９４
ｇの（Ｄ，Ｌ）−３−フェニル−２−アミノプロパン−
１−オール及び３２１ｍｇの水素化シアノホウ素ナトリ
ウムから出発し、例１ｂ）に準じフラッシュクロマトグ
ラフィ（Ｂ５）後、Ｎ−〔（２′−（トリメチルシリル
エトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル〕
−３−（ｐ−フルオロフェニル）−２−アミノプロパン
−１−オールを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＨＳＯ）：０ｐ
ｐｍ（２ｓ，９Ｈ），０．７３ｐｐｍ（２ｔ，２Ｈ），
２ｐｐｍ（ｂ，１Ｈ），２．７３ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），
３．３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），３．８３ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ
），４．１ｐｐｍ（２ｔ，２Ｈ），４．６ｐｐｍ（ｔ，
１Ｈ），７．１５−７．８ｐｐｍ，ｍ（８Ｈ）。３６５
ｍｇのＮ−〔（２′−（トリメチルシリルエトキシカル
ボニル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−３−（フェ
ニル）−２−アミノプロパン−１−オール、０．１３６
ｍｌのトリエチルアミン、０．１１２ｍｌの塩化バレリ
ルから出発しひきつづきフラッシュクロマトグラフィ（
Ｎ３）を行い、例１ｃ）に準じてＮ−〔３−（フェニル
）−１−ヒドロキシ−２−プロピル〕−Ｎ−〔（２′−
（トリメチルシリルエトキシカルボニル）−４−イル−
メチル〕バレラミドを得る。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５
４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５５】例１０：（Ｓ）−Ｎ−（２′−カルボキシ
ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ
メチル−２−イミダゾール−４−イル−エチル）−Ｎ−
ペンタノイル−アミン２７２ｍｇのＮ−〔３−（イミダ
ゾール−４−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロピル〕
−Ｎ−〔（２′−（トリメチルシリルエトキシカルボニ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル〕バレラミド及び５
．５４ｍｌのフッ化テトラブチルアンモニウムから出発
し、例９に準じフラッシュクロマトグラフィ（Ｂ１）で
生成物を得る。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６。 出発物質は、例えば例９に準じ次のように得ることが出
来る：１．５ｇの２′−（トリメチルシリルエトキシカ
ルボニル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド、０．９
８４ｇの３−（イミダゾール−４−イル）−２−（Ｓ）
−アミノプロパン−１−オール−ジ塩酸塩、３２１ｍｇ
の水素化シアノホウ素ナトリウム及び４．５ｇのモレキ
ュラーシーブ５Ａを反応させ、フラッシュクロマトグラ
フィ（Ｂ５）後、Ｎ−〔（２′−（トリメチルシリルエ
トキシカルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−
３−（イミダゾール−４−イル）−２−アミノプロパン
−１−オールを得る。（ＴＬＣ）Ｒｆ値（０．３６）。 ０．４５ｇのＮ−〔（２′−（トリメチルシリルエトキ
シカルボニル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−３−
（イミダゾール−４−イル）−２−（Ｓ）−アミノプロ
パン−１−オール、０．１５２ｍｌのトリエチルアミン
及び０．１３２ｍｌの塩化バレリルを反応させ、フラッ
シュクロマトグラフィ（塩化メチレン−メタノール−濃
アンモニア：１２０−１０−１）後、Ｎ−〔３−（イミ
ダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロピル
〕−Ｎ−〔（２′−（トリメチルシリルエトキシカルボ
ニル）ビフェニル−４−イル）メチル〕バレラミドを得
る。この処理中に、水素はわずかに塩基性になる。ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５６】例１１：（Ｒ）−Ｎ−（１−カルボキシエ
チル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−
アミン０．８４ｇのＮ−バレリル−Ｎ−〔（２′−シア
ノビフェニル−４−イル）メチル〕−（Ｄ）−アラニン
メチルエステル及び７３１ｍｇのアジ化トリブチル錫か
ら出発し、例１と同様の方法により処理しついでフラッ
シュクロマトグラフィ（Ｂ１）を行い生成物を得る。Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。出発物質を
例えば例１ｂ）に準じて得ることが出来る：２．０ｇの
２′−シアノビフェニル−４−カルボアルデヒド、９．
６ｇのモレキュラーシーブ５Ａ、１．３４ｇの（Ｄ）−
アラニンメチルエステル塩酸塩及び６８０ｍｇの水素化
シアノホウ素ナトリウムを反応させ、フラッシュクロマ
トグラフィ（Ｎ３）後、Ｎ−〔（２′−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル〕−（Ｄ）−アラニンメチルエス
テルを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２１ｐｐ
ｍ（ｄ，３Ｈ），３．６３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），３．７
５ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ），４．５６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）
，４．５８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），５．３１ｐｐｍ（ｔ，
１Ｈ），７．４−８ｐｐｍ芳香族。１．２５ｇのＮ−〔
（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−（Ｄ
）−アラニンメチルエステル、２．１ｍｌのトリエチル
アミン及び１．８ｍｌの塩化ｎ−バレリルを、例１ｃ）
に準じて反応させ、フラッシュクロマトグラフィ（Ｎ３
）後Ｎ−バレリル−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチル〕−（Ｄ）−アラニンメチルエステル
を得る。（ＴＬＣ：Ｎ２）Ｒｆ：０．６１
【００５７】
例１２：（１Ｓ），（２Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−
２−メチル−ブト−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル〕−アミン２．０ｇのＮ−バレリル
−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル
〕−（Ｌ）−イソロイシンメチルエステル及び３．１９
ｇのアジ化トリブチル錫から出発しひきつづきフラッシ
ュクロマトグラフィ（Ｂ１）を行い生成物を得ることが
出来る。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０出発物質を
例えば例（ｂ）に準じて得ることが出来る：２．０ｇの
２′−シアノビフェニル−４−カルボアルデヒド、９．
６ｇのモレキュラーシーブ５Ａ、１．７６ｇの（Ｌ）−
イソロイシンメチルエステル塩酸塩及び６８０ｍｇの水
素化シアノホウ素ナトリウムを反応させ、フラッシュク
ロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン１：３）の後、
Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕
−（Ｌ）−イソロイシンメチルエステルを得る。１Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２１ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ），３
．６３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），３．７５ｐｐｍ（ｄｄ，１
Ｈ），４．５６ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），４．５８ｐｐｍ（
ｄ，２Ｈ），５．３１ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），７．４−８
ｐｐｍ芳香族。１．８０ｇのＮ−〔（２′−シアノビフ
ェニル）−４−イル−メチル〕−（Ｌ）−イソロイシン
メチルエステル、２．７ｍｌのトリエチルアミン及び２
．３５ｍｌの塩化ｎ−バレリルを、例１ｃ）に準じて反
応させ、フラッシュクロマトグラフィ（Ｎ４）の後、Ｎ
−バレリル−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−（Ｌ）−イソロイシンメチルエステルを
得る。（ＴＬＣ：Ｎ３）Ｒｆ：０．４３。
【００５８】例１３：（１Ｓ），（２Ｓ）−Ｎ−（１−
メトキシカルボニル−２−メチル−ブト−１−イル）−
Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン２
００ｍｇのＮ−バレリル−Ｎ−〔（２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル−ビフェニル−４−イル）メチル〕
−（Ｌ）−イソロイシンから出発して例３に準じて反応
させひきつづきフラッシュクロマトグラフィ（Ｂ１）を
行い生成物を得る。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４（Ｍ
＋Ｈ）＋。
【００５９】例１４：（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシブ
ト−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメ
チル〕−アミン ０．３０ｇのＮ−バレリル−Ｎ−〔（２′−シアノビフ
ェニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−ノルバリンメチ
ルエステル及び４９０ｍｇのアジ化トリブチル錫から出
発し例１に準じて反応させひきつづきフラッシュクロマ
トグラフィ（Ｂ１）を行い生成物を得る。ＦＡＢ−ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６。出発物質を例えば例１ｂ）に準
じて得ることが出来る：２．０ｇの２′−シアノビフェ
ニル−４−カルボアルデヒド、９．６ｇのモレキュラー
シーブ５Ａ、１．３４ｇの（Ｌ）−ノルバリンメチルエ
ステル塩酸塩及び６８０ｍｇの水素化シアノホウ素ナト
リウムを反応させ、フラッシュクロマトグラフィ（Ｎ３
）の後、Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）
メチル〕−（Ｌ）−ノルバリンメチルエステルを得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８３ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ
），１．３３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），１．５５ｐｐｍ（ｍ
，２Ｈ），３．６２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），３．１ｐｐｍ
（ｍ，１Ｈ），７．３−８ｐｐｍ芳香族。１．５ｇのＮ
−〔（２′−シアノビフェニル）−４−イル）メチル〕
−（Ｌ）−ノルバリンメチルエステル、２．３５ｍｌの
トリエチルアミン及び２．１５ｍｌの塩化ｎ−バレリル
を例１ｃ）に準じて反応させ、フラッシュクロマトグラ
フィ（酢酸エチル−ヘキサン：１−３）の後、Ｎ−バレ
リル−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メ
チル〕−（Ｌ）−ノルバリンメチルエステルを得る。（
ＴＬＣ：Ｂ１）Ｒｆ：０．９。
【００６０】例１５：（Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシカル
ボニルブト−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２
′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−
４−イルメチル〕−アミン 例１４にかかる化合物２００ｍｇから出発して例３に準
じて反応させついでフラッシュクロマトグラフィ（Ｂ１
）を行い生成物を得ることが出来る。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ
／ｅ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。 例１６：（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−
プロプ−１−イル）−Ｎ−プロパノイル−Ｎ−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル〕−アミン １．４０ｇのＮ−バレリル−Ｎ−〔（２′−シアノビフ
ェニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−バリンメチルエ
ステル及び２．２５ｇのアジ化トリブチル錫から出発し
ひきつづきフラッシュクロマトグラフィ（Ｂ１）を行い
生成物を得ることが出来る。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
＝４３６、融点範囲１０５〜１１５゜（酢酸エチルより
）出発物質は、例えば例１ｂ）に準じて得ることが出来
る：０．５ｇの２′−シアノビフェニル−４−カルボア
ルデヒド、２．５ｇのモルキュラーシーブ５Ａ、０．８
１５ｇの（Ｌ）−バリンメチルエステル塩酸塩及び１８
０ｍｇの水素化シアノホウ素ナトリウムを反応させ、フ
ラッシュクロマトグラフィ（Ｎ３）の後、Ｎ−〔（２′
−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−バ
リンメチルエステルを得る。（ＴＬＣ：Ｎ３）Ｒｆ：０
．５。１．１５ｇのＮ−〔（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチル〕−（Ｌ）−バリンメチルエステル、
０．６２５ｍｌのトリエチルアミン及び０．５６ｍｌの
塩化ｎ−バレリルを例１ｃ）に準じて反応させ、フラッ
シュクロマトグラフィ（Ｎ３）の後、Ｎ−バレリル−Ｎ
−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−
（Ｌ）−バリンメチルエステルを得る。 （ＴＬＣ：Ｎ２）Ｒｆ：０．６３。
【００６１】例１７：（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシエ
チル）−Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−
アミン ２．４ｇのＮ−カプロイル−Ｎ−〔（２′−シアノビフ
ェニル−４−イル）−メチル〕−（Ｌ）−アラニンメチ
ルエステル及び４．０５ｇのアジ化トリブチル錫から出
発しひきつづきフラッシュクロマトグラフィ（Ｂ１）の
後生成物を得る。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２（Ｍ＋
Ｈ）＋。出発物質を例えば、例２に準じて得ることが出
来る：２．０ｇのＮ−〔（２′−シアノビフェニル）−
４−イル−メチル〕−（Ｌ）−アラニンメチルエステル
、１．２３ｍｌのトリエチルアミン、１．２２ｍｌの塩
化ｎ−カプロイルを反応させ、Ｎ−カプロイル−Ｎ−〔
（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ
）−アラニンメチルエステルを得る。（ＴＬＣ：Ｎ）Ｒ
ｆ：０．５。
【００６２】例１８：（Ｓ）−Ｎ−ブタノイル−Ｎ−（
１−カルボキシエチル）−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−ア
ミン ２．２５ｇのＮ−ブチリル−Ｎ−〔（２′−シアノビフ
ェニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−アラニンメチル
エステル及び４．１１ｇのアジ化トリブチル錫から出発
しひきつづきフラッシュクロマトグラフィ（Ｂ１）の後
、生成物を得ることが出来る。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝
３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。出発物質を例えば例２に準じて得
ることが出来る：２．０ｇのＮ−〔（２′−シアノビフ
ェニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−アラニンメチル
エステル、１．２３ｍｌのトリエチルアミン、０．９２
ｍｌの塩化ｎ−ブチリルを応させ、Ｎ−ブチリル−Ｎ−
〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−（
Ｌ）−アラニンメチルエステルを得る。（ＴＬＣ：Ｎ２
）Ｒｆ：０．５。
【００６３】例１９：（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシプ
ロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ルメチル〕−アミン ０．６８ｇのメチルＮ−バレリル−Ｎ−〔（２′−シア
ノビフェニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−２−アミ
ノブチレート及び１．１５ｇのアジ化トリブチル錫から
出発し生成物を得ることが出来る。エーテルから再結晶
する。融点１０２〜１０４゜。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
＋＝４２２。出発物質を例えば例１ｂ）に準じて得るこ
とが出来る：３．０ｇの２′−シアノビフェニル−４−
カルボアルデヒド、１４．５ｇのモレキュラーシーブ５
Ａ、２．２３ｇの（Ｌ）−２−アミノ酪酸塩酸塩及び１
０７５ｍｇの水素化シアノホウ素ナトリウムを反応させ
、フラッシュクロマトグラフィ（Ｎ３）の後、Ｎ−〔（
２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）
−２−アミノブチレートを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ）：０．８８ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ），１．６２ｐｐｍ（
ｍ，２Ｈ），２．５３ｐｐｍ（ｂ，１Ｈ），３．１５ｐ
ｐｍ（ｍ，１Ｈ），３．６３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），３．
６２ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），３．８１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）
。０．５４ｇのメチルＮ−〔（２′−シアノビフェニル
−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−２−アミノブチレート
、０．３３ｍｌのトリエチルアミン及び０．２９ｍｌの
Ｎ−塩化バレリルを例１ｃ）に準じて反応させ、Ｎ−バ
レリル−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）
メチル〕−（Ｌ）−２−アミノブチレートを得る。（Ｔ
ＬＣ：Ｎ２）Ｒｆ：０．５２。
【００６４】例２０：（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−
２−シクロヘキシル−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル〕−アミン ４．０ｇのＮ−バレリル−Ｎ−〔（２′−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−シアノヘキシルア
ラニンメチルエステル及び５．８ｇのアジ化トリブチル
錫から出発しついでフラッシュクロマトグラフィ（Ｂ１
）の後、生成物を得ることが出来る。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）＋＝４９０。出発物質を例えば例１ｂ）に準じて
得ることが出来る：９．３５ｇの２′−シアノビフェニ
ル−４−カルボアルデヒド、４６ｇのモレキュラーシー
ブ５Ａ、１０．０ｇの（Ｌ）−シクロヘキシルアラニン
メチルエステル塩酸塩及び３．３ｇの水素化シアノホウ
素ナトリウムを反応させ、Ｎ−〔（２′−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−シクロヘキシルア
ラニンメチルエステルをフラッシュクロマトグラフィ（
Ｎ３）の後得る。（ＴＬＣ：Ｎ３）Ｒｆ：０．４５。９
．０ｇのＮ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）
メチル〕−（Ｌ）−シクロヘキシルアラニンメチルエス
テル、４．３３ｇのトリエチルアミン及び３．７５ｍｌ
の塩化ｎ−バレリルを例１ｃ）に準じて反応させ、フラ
ッシュクロマトグラフィ（Ｎ３）の後、Ｎ−バレリル−
Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕
−（Ｌ）−シクロヘキシルアラニンエステルメチルエス
テルを得る。（ＴＬＣ：Ｎ３）Ｒｆ：０．５５。 例２１：（Ｓ）−Ｎ−（２−カルボキシ−１−メトキシ
カルボニル−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル〕ビフェニ
ル−４−イルメチル〕−アミン 例２０で得られた化合物１．０２ｇから出発し、例３に
準じて生成物を得ることが出来る。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／
ｅ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。 例２２：（Ｒ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−
プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル〕−アミン ３．８ｇのＮ−バレリル−Ｎ−〔（２′−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル〕−（Ｄ）−バリンメチルエス
テル及び６．１７ｇのアジ化トリブチル錫から出発しひ
きつづきフラッシュクロマトグラフィ（Ｎ８）の後生成
物を得ることが出来る。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４
３６。出発物質を例えば例１ｂ）に準じて得ることが出
来る：４．０ｇの２′−シアノビフェニル−４−カルボ
アルデヒド、１９．３ｇのモレキュラーシーブ５Ａ、３
．８ｇの（Ｄ）−バリンメチルエステル塩酸塩及び１．
４３ｇの水素化シアノホウ素ナトリウムを反応させ、フ
ラッシュクロマトグラフィ（Ｎ３）の後、Ｎ−〔（２′
−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−（Ｄ）−バ
リンメチルエステルを得る。（ＴＬＣ：Ｎ２）Ｒｆ：０
．５６。３．２ｇのＮ−〔（２′−シアノビフェニル−
４−イル−メチル〕−（Ｄ）−バリンメチルエステル、
１．８２ｍｌのトリエチルアミン及び１．６ｍｌの塩化
Ｎ−バレリルを例１ｃ）に準じて反応させ、フラッシュ
クロマトグラフィ（Ｎ２）の後、Ｎ−バレリル−Ｎ−〔
（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−（Ｄ
）−バリンメチルエステルを得る。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／
ｅ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６５】例２３：Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ
−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン１５
ｍｌのｏ−キシレンに溶解した１．６ｇ（４．５ｍｍｏ
ｌの粗製Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）
メチル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）バレラミド及び
１．８ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のアジ化トリ−ｎ−ブチル
錫の溶液を、チッ素ガスをおだやかに通じながら２０〜
２４時間加熱還流する。冷却後、溶液を約３０ｍｌのト
ルエンで希釈し、１５ｍｌの１Ｎ水性水酸化ナトリウム
溶液で処理しついで２時間激しく撹拌する。水性相を、
分離しついで１６ｍｌの１Ｎ水性塩酸で酸性にする。沈
澱した生成物を、酢酸エチルで抽出して単離する。粗製
表題化合物をオイルとして得、これはわずかな酢酸エチ
ルから結晶化する。融点１２０〜１２２゜。出発物質は
例えば次のようにして調製することが出来る：ａ）４−
〔Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノメチル〕−２′−
シアノビフェニル ４０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した５．４５ｇ（
２０ｍｍｏｌ）の４−ブロモメチル−２′−シアノビフ
ェニルを、７．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）の２−メトキシ
エチルアミンで処理しついで８〜１０時間加熱還流する
。水流ポンプで真空にして完全に蒸発させた後、蒸発残
留物を、６０ｍｌの２Ｎ塩酸に溶解しついで６０ｍｌの
エーテルで抽出する。塩酸溶液を分離しついで濃水酸化
ナトリウム溶液でアルカリ性にする。沈澱したオイルを
エーテルで抽出し、ついでエーテル溶液を水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発させる。粗製表題
化合物をオイルとして得これをわずかなエーテルに溶解
しついでメタノール性塩化水素ガスで処理する。かくし
て得られた結晶性塩酸塩を２−プロパノールから再結晶
し融点１７４〜１７６゜を得る。 ｂ）Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）ｎ−バレラミド１．
５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の塩化Ｎ−バレリルを、撹拌しか
つ氷水で冷却しながら５０ｍｌの１，４−ジオキサンに
溶解した３．７ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の４−〔Ｎ−（
２−メトキシエチル）アミノメチル〕−２′−シアノビ
フェニル塩酸塩及び３．１ｇ（３１ｍｍｏｌ）のトリエ
チルアミンの混合物に滴下する。懸濁液を、室温で４〜
６時間撹拌する。水流ポンプで蒸発させた後、反応混合
物を２０ｍｌの水と２００ｍｌの酢酸エチルに分ける。 有機相を、１０ｍｌの各々２Ｎ塩酸塩、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液及びブラインで連続的に洗浄し、ついで硫
酸マグネシウムで乾燥し更に真空下で蒸発させる。 かくして得られた表題化合物を、オイル（Ｒｆ：０．５
１系Ｂ７）として得ついで更に粗製の形で反応させるこ
とが出来る。
【００６６】例２４：Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル
）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミ
ン ６．５ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）の粗製Ｎ−（２−ベンジ
ルオキシエチル）−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチル〕−ｎ−バレラミド及び６．１ｇのト
リ−ｎ−アジ化ブチル錫を反応させついで例２３と同様
に処理する。かくして粗製表題化合物をわずかの酢酸エ
チルから再結晶後得る。融点１０９〜１１０゜。出発物
質は、例えば次のごとく調製することが出来る：ａ）４
−〔Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）アミノメチル〕
−２′−シアノビフェニル 表題化合物は２−ベンジルオキシエチルアミン（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，Ｓｃｉ．Ｅｄ．１９５
２，４１，２５７）から例２３ａ）に準じフラッシュク
ロマトグラフィ精製（シリカゲル；トルエン−メタノー
ル１９：１）の後、帯黄色オイルとして得これはＲｆ値
をＴＬＣ（系Ｂ７）で０．４８として得る。 ｂ）Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）−Ｎ−〔（２′
−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−ｎ−バレラ
ミド 表題化合物を、４−〔Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル
）アミノメチル〕−２′−シアノビフェニルから例２６
ｂ）に準じて得る。これはＴＬＣ系Ｂ７においてＲｆ値
０．７１を有し更に粗製形で使用することが出来る。
【００６７】例２５：Ｎ−（３−メトキシプロプ−１−
イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−
アミン ２０ｍｌのｏ−キシレンに溶解した２．１ｇ（５．８ｍ
ｍｏｌ）の粗製Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−
イル）メチル〕−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−ｎ−
バレラミド及び２．３ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のアジトリ
ｎ−ブチル錫から出発し例２３に準じて反応させついて
フラッシュクロマトグラフィ精製を行い表題化合物をＲ
ｆ０．３３（ＴＬＣ系Ｂ６）を有する粘性オイルとして
得る。出発物質を例えば次の方法で調製することが出来
る： ａ）４−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）アミノメチル
〕−２′−シアノビフェニル ３−メトキシプロピルアミンから出発し例２３ａ）に準
じて反応させ表題化合物を得更に塩酸塩を融点１８３〜
１８４゜（２−プロピルエーテル）として得る。 ｂ）Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−ｎ−バレラミド
２５ａ）から例２３ｂ）に準じて表題化合物を得る。こ
れはＴＬＣ系Ｂ７においてＲｆ値０．５５を有し更に粗
製形のまま使用することが出来る。 例２６：Ｎ−（３−ベンジルオキシプロプ−１−イル）
−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミ
ン ５．８ｇ（１３ｍｍｏｌ）の化合物２６ｂ）及び５．３
ｇ（１６ｍｍｏｌ）のアジ化トリ−ｎ−ブチル錫を反応
させついで例２３に準じて処理する。粗製表題化合物を
オイルとして得これはわずかの２−プロパノールエーテ
ルから結晶化し融点１１２〜１１５゜を有する。出発物
質を例えば次の方法で得ることが出来る：ａ）４−〔Ｎ
−（３−ベンジルオキシプロピル）アミノメチル〕−２
′−シアノビフェニル ５０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した６．０ｇ（２
２ｍｍｏｌ）の４−ブロモメチル−２′−シアノビフェ
ニル、５．８ｇ（３５ｍｍｏｌ）の３−ベンジルプロピ
ルアミン及び３．６ｇのトリエチルアミンの溶液を、１
８時間沸点まで加熱還流する。例２３ａ）に準じて同様
に処理した後オイルを得これをフラッシュクロマトグラ
フィ精製（エタノール：酢酸エチル：１：４）の後、表
題化合物（ＴＬＣ系Ｂ７；Ｒｆ値０．３９）を得る。 ｂ）Ｎ−（３−ベンジルオキシプロピル）−Ｎ−〔（２
′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−ｎ−バレ
ラミド ２．０ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の塩化ｎ−バレリルを４
０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した５．５ｇ（１５
．４ｍｍｏｌ）の化合物２６ａ）及び４．０ｇのトリエ
チルアミンの溶液に、水浴で冷却しかつ撹拌しながら滴
下する。反応混合物を室温で５〜１０時間撹拌しついで
例２３ｂ）に記載したごとく処理する、表題化合物をオ
イル（系Ｂ７におけるＲｆ：０．５１）を得、これは更
に反応させるために充分に純粋である。
【００６８】例２７：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン９
０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した例２４に記載し
た化合物２．６ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、出発化
合物がＴＬＣ検査（系Ｂ６）においてもはや検出されな
くなるまで（約７０時間）、合計で２．０ｇのパラジウ
ム／炭素触媒（５％）を添加して室温で水素化する。 触媒を濾別しついで濾液を真空下で蒸発させ、残留物を
酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、
乾燥しついで真空蒸発させ、無色のフォームを得、この
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは表題化合物の構造と一致し更
にＲｆ０．６０（ＴＬＣ系Ｂ６）を有する。 例２８：Ｎ−（３−ヒドロキシプロプ−１−イル）−Ｎ
−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン例２
６で記載した化合物２．７ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を水素
化しついで例２７に準じて処理する。帯黄色のオイルを
得これをフラッシュクロマトグラフィ法で精製した後（
系Ｓ２）、表題化合物を無色のフォームとして得これは
Ｒｆ０．２６（系Ｓ２）を有する。 例２９：Ｎ−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−
エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕
−アミン １２０ｍｌのｏ−キシレンに溶解した９．４ｇ（２４ｍ
ｍｏｌ）の粗製メチル２−アミン−Ｎ−〔（２′−シア
ノビフェニル−４−イル）メチル〕−２−メチル−Ｎ−
バレリルプロパノエート及び９．７ｇ（２９ｍｍｏｌ）
のアジ化トリ−ｎ−ブチル錫の溶液を、３０分間沸点ま
で加熱還流しついで例２３に準じて処理する。かくして
オイルとして得られた粗製表題化合物を精製のため系Ｂ
６を用いてフラッシュクロマトグラフィ処理する。かく
して得られた表題化合物は、フォームを形成し、Ｒｆ０
．３９（系Ｂ６）を有する。出発物質を例えば次の方法
で調製することが出来る： ａ）メチル２−アミノ−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル〕−２−メチルプロパノエート１
００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した１０．９ｇ
（４０ｍｍｏｌ）の４−ブロモメチル−２′−シアノビ
フェニル、１８．４ｇ（１２０ｍｍｏｌ）のメチル２−
アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（Ｄ．Ｌｅｉ
ｂｆｒｉｔｚｅｔ　　ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　　１９８２，３８，２１６５）及び２２ｇの炭酸カリ
ウムの混合物を、８０゜の溶中１８〜２０時間加熱還流
する。懸濁液を濾過し濾液を真空下で蒸発させついで残
留物を２００ｍｌの酢酸エチルと５０ｍｌの水に分配す
る。有機相を分離し、各々３０ｍｌの水及びブラインで
洗浄し、乾燥しついで蒸発させる。かくして粗製表題化
合物を得る。これを塩酸塩を形成し融点１７０〜１７５
゜（２−プロパノールから）を有する。 ｂ）メチル２−アミノ−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニ
ル−４−イル）メチル〕−２−メチル−Ｎ−バレリルプ
ロピオネート １００ｍｌの塩化メチレンに溶解した７．４ｇ（２４ｍ
ｍｏｌ）の化合物２９ａ）（塩基として）及び３．７ｇ
（２９ｍｍｏｌ）のエチルジイソプロピルアミンの溶液
を、撹拌しながら３．５ｇ（２９ｍｍｏｌ）の塩化バレ
リルで滴下処理する。反応混合物を室温で２０〜２５時
間出発アミンがＴＬＣ（系Ｂ７）によりもはや検出され
なくなるまで撹拌する。例２３ｂ）に準じて処理し粗製
表題化合物をＲｆ０．４０（系Ｂ７）の帯黄色オイルと
して得、これは更に粗製形で使用される。
【００６９】例３０：Ｎ−（２−カルボキシエチル）−
Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン３
９３ｍｇのエチルＮ−〔（２′−シアノビフェニル−４
−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル−３−アミノプロパノ
エートを、例１に準じて反応させる。粗製生成物を塩化
メチレン−メタノール（９５：５）を用いシリカゲル６
０（４０〜６３μｍ）で精製する。Ｒｆ＝０．１５（系
Ｎ８）出発物質を例えば次のように調製することが出来
る： ａ）エチル３−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチルアミノ〕プロパノエートを、４．１４５ｇの２
′−シアノビフェニル−４−カルボアルデヒド及び３．
１３５ｇのエチル３−アミノプロパル塩酸塩から例１ｂ
）に準じて得更に塩化メチレン−メタノール（９５：５
）を用いシリカゲル６０（４０〜６３μｍ）で精製する
。Ｒｆ＝０．２１（系Ｎ６） ｂ）エチルＮ−〔（２′−シクロビフェニル−４−イル
）メチル〕−Ｎ−バレリル−３−アミノプロパノエート
を、１．５４２ｇのエチル３−〔（２′−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチルアミノ〕プロパノエートから例
１ｃ）に準じて得る。Ｒｆ＝０．６６（系Ｎ６）例３１
：Ｎ−（２−カルボキシプロプ−１−イル）−Ｎ−ペン
タノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン７８５ｍｇ
のメチルｒａｃ−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４
−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル−３−アミノ−メチル
−プロパノエートを、例１と同様に反応させついで抽出
により精製する。Ｒｆ＝０．２９（系Ｎ８）。出発物質
は例えば次のように調製することが出来る： ａ）メチル−ｒａｃ−３−アミノ−２−メチルプロパノ
エート塩酸塩を、１００ｍｌのメタノールに溶解した１
０．３１２ｇのｒａｃ−３−アミノ−２−メチルプロパ
ン酸から７．３ｍｌの塩化チオニルを滴下することによ
り得ることが出来る。Ｒｆ＝０．３０（系Ｎ８）。 ｂ）メチルｒａｃ−３−〔（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチルアミノ〕−２−メチルプロパノエート
を、４．１４５ｇの２′−シアノビフェニル−４−カル
ボアルデヒド及び３．０７２ｇのメチルｒａｃ−３−ア
ミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩から例１ｂ）に
準じて得ついで塩化メチレン−メタノール（９７：３）
を用いシリカゲル６０（４０〜６３μｍ）で精製する。 Ｒｆ＝０．３１（系Ｎ６）。 ｃ）メチルｒａｃ−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル−３−アミノ−２−
メチルプロパノエートを、１．５４２ｇのメチルｒａｃ
−３−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル
アミノ〕−２−メチル−プロパノエートから例１ｃ）に
準じて得、ついで塩化メチレン−メタノール（９８：２
）を用いシリカゲル６０（４０〜６３μｍ）で精製する
。Ｒｆ＝０．６６（系Ｎ６）。
【００７０】例３２：Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチ
ル−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメ
チル〕−アミン ３０ｍｌのメタノールに溶解した例２９記載のエステル
２．６ｇ（６ｍｍｏｌ）の溶液を、出発エステルのＴＬ
Ｃ（系Ｂ６）によりもはや検出されなくなるまで、３５
ｍｌの水性水酸化ナトリウム溶液（２０％）で処理しつ
いで撹拌しながら（３５〜４０時間）加熱撹拌する。溶
液を、澄明濾過にゆだね、メタノールを真空下で蒸発さ
せついで残存する水性溶液を濃塩酸でｐＨ１〜２にする
。沈澱した生成物を、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し
、有機相を分離し、ブラインで洗浄し更に硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶剤の蒸発後単離した粗製生成物を、
３６０ｍｌの塩化メチレン、４０ｍｌのメタノール、４
ｍｌの水及び２ｍｌの酢酸混合物を用いフラッシュクロ
マトグラフィ法により精製する。生成物のみを有する均
質分角を、一緒にしついで蒸発させ無色フォームとして
表題化合物を得、これはＴＬＣ（上述のごとき系）によ
りＲｆ０．３３を有する。 例３３：Ｎ−（５−ヒドロキシペント−１−イル）−Ｎ
−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン７０
ｍｌのｏ−キシレンに溶解した６．５ｇ（１７ｍｍｏｌ
）の粗製Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）
メチル〕−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−ｎ−バレ
ラミド及び６．８ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）のアジ化トリ
−ｎ−ブチル錫の溶液を反応させついで例２３に準じて
処理する。かくして得られた粗製生成物をフラッシュク
ロマトグラフィ（系Ｂ６）により精製する。生成物（Ｒ
ｆ０．２０）を有する分角を蒸発させる。かくして得ら
れた表題化合物のアンモニウム塩から１Ｎ塩酸塩を用い
て遊離テトラゾールが解放されついで酢酸エチルで抽出
する。かくして表題化合物を淡黄色のガラス状固体Ｒｆ
０．２０（系Ｂ６）として得、これは酢酸エチルから結
晶形（融点１１７〜１１８゜）として得る。出発物質を
例えば次の方法で調製することが出来る：ａ）４−〔Ｎ
−（５−ヒドロキシペンチル）−アミノメチル〕−２′
−シアノビフェニル ５０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した６．８ｇ（２
５ｍｍｏｌ）の４−ブロモメチル−２′−シアノビフェ
ニル及び１２．９ｇ（１２５ｍｍｏｌ）の５−アミノ−
１−ペンタノールの溶液を、２〜３時間沸点まで加熱還
流する。溶剤として酢酸エチルを用い例２３ａ）に準じ
て処理し、表題化合物を塩酸塩（融点１８９〜１９０゜
、２−プロパノールから）として得る。 ｂ）Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−ｎ−バレラミ
ド 例２６ｂ）に準じて９ｍｌのエチルジイソプロピルアミ
ド及び５０ｍｌの塩化メチレンを用い、表題化合物を５
．１ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）の化合物３３ａ）及び２．
３ｇ（１９ｍｍｏｌ）の塩化ｎ−バレリルからオイル（
Ｒｆ０．３６、系Ｂ７）として得、これは更に精製する
ことなく反応せしめられる。
【００７１】例３４：Ｎ−（１−カルボキシプロプ−２
−イル）−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−ア
ミン ３．３９０ｇのエチルｒａｃ−Ｎ−〔（２′−シアノビ
フェニル−４−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル−３−ア
ミノブタノエートを、例１に準じて反応させついで抽出
により精製する。Ｒｆ＝０．３０（系Ｎ８）。出発物質
を例えば次のように調製することが出来る：ａ）エチル
ｒａｃ−３−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）
メチルアミノ〕ブタノエートを、４．１４５ｇの２′−
シアノビフェニル−４−カルボアルデヒド及び４．６３
４ｍｌのエチルｒａｃ−３−アミノブタノエートから、
例１ ｂ）に準じて得ついで塩化メチレン−メタノール（９８
：２）を用いシリカゲル６０（４０〜６３μｍ）で精製
する。Ｒｆ＝０．２５（系Ｎ６）。 ｂ）エチルｒａｃ−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル−３−アミノブタノ
エートを、７．０７０ｇのエチルｒａｃ−３−〔（２′
−シアノビフェニル−４−イル）メチルアミノ〕ブタノ
エートから得、例１ｃ）に準じて得ついで塩化メチレン
−メタノール（９９：１）を用いシリカゲル６０（４０
〜６３μｍ）で精製する。Ｒｆ＝０．３６（系Ｎ６）。 例３５：Ｎ−（２−エトキシカルボニル−３−メチル−
ブト−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル
メチル〕−アミン ２．１９４ｇのエチルｒａｃ−Ｎ−〔（２′−シアノビ
フェニル−４−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル−２−（
アミノメチル）−３−メチルブタノエートを、例１に準
じて反応させついで塩化メチレン−メタノールを用いシ
リカゲル６０（４０〜６３μｍ）で精製する。Ｒｆ＝０
．４８（系Ｎ８）。出発物質を例えば次のように調製す
ることが出来る： ａ）エチルｒａｃ−２−〔（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチルアミノメチル〕−３−メチルブタノエ
ートを、４．１４５ｇの２′−シアノビフェニル−４−
カルボアルデヒド及び３．１８０ｇのエチルｒａｃ−２
−アミノメチル−３−メチルブタノエート（Ｍｉｙａｚ
ａｋｉ　　ｅｔ　　ａｌ．Ｊ．ｐｈａｒｍ．Ｓｏｃ．Ｊ
ｐｎ．７７，４１５（１９５７））から例１ｂ）に準じ
て得ついで塩化メチレン／メタノール（９７：３）を用
いシリカゲル６０（４０〜６３μｍ）で精製する。Ｒｆ
＝０．４８（系Ｎ６）。 ｂ）エチルｒａｃ−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル−２−（アミノメチ
ル）−３−メチルブタノエートを、２．５１９ｇのエチ
ルｒａｃ−２−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチルアミノメチル〕−３−メチルブタノエートから
例１ｃ）に準じて得ついで塩化メチレン／メタノール（
９９：１）を用いシリカゲル６０（４０〜６３μｍ）で
精製する。Ｒｆ＝０．６７（系Ｎ６）。
【００７２】例３６：Ｎ−（２−カルボキシ−３−メチ
ル−ブト−１−イル）−Ｎ−ペンタノール−Ｎ−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４
−イルメチル〕−アミン ３．１ｍｌの２Ｎ　　ＮａＯＨに溶解した９８０ｍｇの
エチルｒａｃ−Ｎ−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−Ｎ−バレ
リル−２−（アミノメチル）−３−メチルブタノエート
を、１００゜で７２時間加熱する。３．１ｍｌの２Ｎ塩
酸で中和しついで塩化メチレンで抽出し生成物を得、こ
れはＲｆ＝０．３０（系Ｎ８）を有する。 例３７：（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−
プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル〕−アミン ４０ｍｌのキシレンに溶解した４．２ｇのＮ−バレリル
−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル
〕−（Ｌ）−バリンベンジルエステルを、５．７ｇのア
ジ化トリ−ｎ−ブチル錫と共に２４時間加熱還流する。 しかる後、混合物を蒸発乾固する。ついで粗製生成物を
４０ｍｌのジオキサンに吸収させ、４００ｍｇのパラジ
ウム／炭素（５０％）で処理しついで飽和するまで常圧
下で水素化する。触媒を濾別し、溶液を蒸発させ、残留
物をエーテルに吸収させ、生成物を１８ｍｌの１Ｎ　　
ＮａＯＨ及び１００ｍｌの水で抽出する。水性相をエー
テルで洗浄しついで過剰の１Ｎ塩酸で酸性化した後、酢
酸エチルで抽出する。ジイソプロピルエーテルから再結
晶し、純粋な生成物（融点１１６〜１１７゜）を得る。 出発物質を例えば次のように調製することが出来る： ａ）Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−（Ｌ）−バリンベンジルエステル８０ｍｌのテト
ラヒドロフランに溶解した４．３８ｇの２′−シアノビ
フェニル−４−カルボアルデヒド、８．０３ｇの（Ｌ）
−バリンベンジルエステルトルエンスルホン酸塩及び２
５ｇのモレキュラーシーブ５Ａを室温で３６時間撹拌し
ついで０℃に冷却する。１０ｍｌのメタノールに溶解し
た２．１９ｇの水素化シアノホウ素ナトリウム（９０％
）を添加しついで混合物を室温で２４時間撹拌し更に真
空下で濃縮する。ついで反応混合物を濾過し、濾液を濃
縮し、残留物を塩化メチレンに吸収させ、ついで溶液を
水で３回洗浄し、乾燥しついで濃縮する。残留物を水に
吸収させ更に過剰の濃塩酸で処理する。生成物は、塩酸
塩として沈澱しついで濾別する。酢酸エチル／ヘキサン
１：１から再結晶し、融点１５３〜１５５゜を有する純
粋な生成物を得る。 ｂ）Ｎ−バレリル−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチル〕−（Ｌ）−バリンベンジルエステル
５．５ｇのＮ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチル〕−（Ｌ）−バリンベンジルエステル塩酸塩、
４．３３ｇのジイソプロピルエチルアミン及び３ｍｌの
塩化バレリルを、室温で３６時間撹拌しついで混合物を
蒸発乾固する。残留物をエーテルに吸収させついで炭酸
水素ナトリウム及びブラインで洗浄する。粗製生成物は
更に精製することなく用いることが出きる。
【００４５】例３８：先に記載したと同様の方法で、次
の化合物を製造することも出来る： １．　　Ｎ−（３−フェノキシプロプ−１−イル）−Ｎ
−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン；２
．　　Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕
−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン
； ３．　　Ｎ−〔３−（４−ヒドロキシフェニル）プロプ
−１−イル〕−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル〕−アミン； ４．　　Ｎ−（８−ヒドロキシオフト−１−イル）−Ｎ
−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン；５
．　　Ｎ−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−Ｎ
−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン；６
．　　Ｎ−（３−アセチルアミノプロプ−１−イル）−
Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン；
７．　　Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニ
ル−エチル）−Ｎ−ペンタノイル，Ｎ−〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル〕−アミン； ８．　　Ｎ−（４−ヒドロキシブト−２−イル）−Ｎ−
ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン；９．
　　Ｎ−（２−ヒドロキ−１−フェニル−エチル）−Ｎ
−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン；及
び １０．Ｎ−〔３−（４−ヒドロキシベンジルカルボニル
アミノ）プロプ−１−イル〕−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イルメチル〕−アミン 例３９：Ｎ−（２−エトキシカルボニル−２，２−テト
ラメチレン−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチル〕−アミン ２００ｍｌのキシレンに溶解した３．７５ｇのエチルＮ
−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−
Ｎ−バレリル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−
カルボキシレートを、１０．４ｇのアジ化トリ−ｎ−ブ
チル錫で処理しついで４１時間加熱還流する。ついで混
合物を真空下で蒸発させ、残留物を５０ｍｌの２Ｎ　　
ＮａＯＨ溶液に吸収させついでエーテルで３回抽出する
。 ついで水相を４０ｍｌの４Ｎ塩酸で酸性化し更にジクロ
ロメタンで抽出する。有機相を蒸発させ生成物を無色の
フォームとして得、これはあらかじめ硫酸ナトリウムで
乾燥した。Ｒｆ＝０．５３（系Ｎ８）。ＭＳ（ＦＡＢ）
：ｎ／ｅ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。出発物質を例えば次のよ
うに調製することが出来る： ａ）エチル１−アミノメチル−シクロペンタン−１−カ
ルボキシレートを１０ｇのラネイニッケルの存在下、４
５℃でかつ常圧下約４％のアンモニアを含有する３３０
ｍｌのエタノール中で３３ｇのエチル１−シアノシクロ
ペンタン−１−カルボキシレート（Ａｌｆｒｅｄ　　Ｂ
ａｄｅｒ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を水素化することに
より得る。結晶を濾別しついで溶剤を真空下で除去した
後、生成物を蒸留（沸点７１〜７４゜、０．７５ｍｂａ
ｒ）により得る。 ｂ）エチルＮ−〔（２′−シクロビフェニル−４−イル
）メチル〕−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カ
ルボキシレートを４．１５ｇの２′−シアノビフェニル
−４−カルボアルデヒド及び４．１５ｇのエチル１−ア
ミノメチルシクロペンタン−１−カルボキシレートから
、例１ｂ）に準じて得、更に塩化メチレン−メタノール
（９９．５：０．５）を用いてシリカゲル６０（４０〜
６３μｍ）で精製する。Ｒｆ＝０．３８（系Ｎ６）ｃ）
エチルＮ−〔（２′−シクロビフェニル−４−イル）メ
チル〕−Ｎ−バレリル−１−アミノメチルシクロペンタ
ン−１−カルボキシレートを、４．７０ｇのエチルＮ−
〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−１
−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボキシレート
から例１ｃ）に準じて得ついで塩化メチレン−メタノー
ル（９９．５：０．５）を用いシリカゲル６０（４０〜
６３μｍ）で精製する。Ｒｆ＝０．６９（系Ｎ６） 例４０：Ｎ−（２−カルボキシ−２，２−テトラメチレ
ン−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル−アミン ０．９７９ｇのＮ−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−Ｎ−バレ
リル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボキ
シレートを、１０ｍｌのエタノールに溶解しついで４ｍ
ｌの２Ｎ　　ＮａＯＨ溶液で処理しついで混合物を２３
時間加熱還流する。室温に冷却しついで４．５ｍｌの２
Ｎ塩酸を混合した後、混合物を蒸発させ更に精製物を塩
化メチレン−メタノール（９５：５）を用いシリカゲル
６０（４０〜６３μｍ）でクロマトグラフィ処理するこ
とにより単離する。Ｒｆ＝０．３５（系Ｎ８）。ＭＳ（
ＦＡＢ）：ｍ／ｅ４６２（Ｍ＋＋Ｈ）。 例４１：Ｎ−（３−エトキシカルボニルシクロヘキシル
）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミ
ン及びＮ−（３−カルボキシシクロヘキシル）−Ｎ−ペ
ンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン０．６６
１ｇのエチルＮ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−Ｎ−バレリル−３−アミノシクロヘキサ
ン−１−カルボキシレートを、例１に準じて反応させつ
いで混合物を抽出により精製する。粗製生成物を、塩化
メチレン−メタノール（９５：５）を用いシリカゲル６
０（４０〜６３μｍ）で精製する。酸に対しＲｆ＝０．
３３（系Ｎ８）及びエステルに対しＲｆ＝０．６７（系
Ｎ８）。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ４６２（Ｍ＋＋Ｈ），
４８４（Ｍ＋＋Ｎａ）及びｍ／ｅ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）、
５１２（Ｍ＋＋Ｎａ）出発物質を例えば次のように調製
することが出来る： ａ）エチルｒａｃ−３−〔（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチルアミノ〕シクロヘキサン−１−カルボ
キシレートを、２．７１１ｇの４−ブロモメチル−２′
−シアノビフェニル及び２．０５５ｇのエチル３−アミ
ノシクロヘキサン−１−カルボキシレートからＮ−メチ
ルモルホリンの存在下１０分間１６０゜で加熱すること
により得る。粗製生成物を、塩化メチレン−メタノール
（９：１）を用いシリカゲル６０（４０〜６３μｍ）で
精製する。Ｒｆ＝０．７３（系Ｎ８） ｂ）エチルｒａｃ−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル−アミノシクロヘキ
サン−１−カルボキシレートを、０．７６６ｇのエチル
ｒａｃ３−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メ
チルアミノ〕シクロヘキサン−１−カルボキシレートか
ら例１ｃ）と同様の方法で得ついで塩化メチレン−メタ
ノール（９９．５：０．５）を用いシリカゲル６０（４
０〜６３μｍ）で精製する。Ｒｆ＝０．５６（系Ｎ６）
例４２：シス−Ｎ−（４−カルボキシシクロヘキシル）
−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン
シス−４−〔Ｎ−〔（２′−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル）−メチル〕−Ｎ−バレリ
ルアミノ〕シクロヘキサン−１−カルボン酸２．７００
ｇのエチルシス−Ｎ−〔（２′−シクロビフェニル−４
−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル−４−アミノ−シクロ
ヘキサン−１−カルボシレートを例１に準じて反応させ
ついで抽出により精製する。Ｒｆ＝０．４０（系Ｎ８）
。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ４６２（Ｍ＋＋Ｈ）。出発物
質は例えば次のように調製することが出来る：ａ）エチ
ルシス−４−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）
メチルアミノシクロヘキサン−１−カルボキシレートを
、４．１４５ｇの２′−シアノビフェニル−４−カルボ
アルデヒド及び５．１３７ｇのエチル４−アミノシクロ
ヘキサン−１−カルボキシレートから例１ｂ）と同様に
して得、ついで塩化メチレン−メタノール（９９．５：
０．５）を用いシリカゲル６０（４０〜６３μｍ）で精
製する。Ｒｆ＝０．１８（系Ｎ６）。 ｂ）エチルシス−〔（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−Ｎ−バレリル−４−アミノシクロヘキサ
ン−１−カルボキシレートを、２．５４０ｇのエチルシ
ス−４−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ルアミノ〕シクロヘキサン−１−カルボキシレートから
例１ｃ）と同様にして得、ついで塩化メチレン−メタノ
ール（９８：２）を用いシリカゲル６０（４０〜６３μ
ｍ）で精製する。Ｒｆ＝０．３２（系Ｎ６）。 例４３：シスＮ−（２−エトキシカルボニルシクロヘキ
シル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル〕
−アミン １．３５０ｇのエチルｒａｃ−シス−Ｎ−〔（２′−シ
アノビフェニル−４−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル−
２−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシレートを、
例１に準じて反応させる。粗製生成物を、塩化メチレン
−メタノール（９５：５）を用いシリカゲル６０（４０
〜６３μｍ）で精製する。Ｒｆ＝０．５３（系Ｎ８）。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。出発物質
を例えば次のように調製することが出来る：ａ）エチル
ｒａｃ−シス−２−〔（２′−シアノビフェニル−４−
イル）メチルアミノ〕シクロヘキサン−１−カルボキシ
レートを、４．１４５ｇの２′−シアノビフェニル−４
−カルボアルデヒド及び５．１３７ｇのエチルｒａｃ−
シス−２−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシレー
トから例１ｂ）と同様に得ついで塩化メチレン−メタノ
ール（９９：１）を用いシリカゲル６０（４０〜６３μ
ｍ）で精製する。Ｒｆ＝０．２４（系Ｎ６）。 ｂ）エチルｒａｃ−シス−Ｎ−〔（２′−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル−２−アミノ
−シクロヘキサン−１−カルボキシレートを２．１１０
ｇのエチルｒａｃ−シス−２−〔（２′−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチルアミノ〕シクロヘキサン−１−
カルボキシレートから得ついで塩化メチレン−メタノー
ル（９８：２）を用いシリカゲル６０（４０〜６３μｍ
）で精製する。Ｒｆ＝０．３５（系Ｎ６）。
【００４７】例４４：シス−Ｎ−（２−カルボキシシク
ロヘキシル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル〕−アミン ６４９ｍｇのエチルｒａｃ−シス−Ｎ−〔（２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル〕−Ｎ−バレリル−２−アノシクロヘキサン−１
−カルボキシレートを１０ｍｌのエタノール及び２ｍｌ
の２Ｎ　　ＮａＯＨと共に８０゜で１８時間加熱する。 混合物を、２ｍｌの２Ｎ塩酸で中和しついで蒸発させる
。 粗製生成物を、塩化メチレン−メタノール（９５：５）
を用いシリカゲル６０（４０〜６３μｍ）で精製する。 Ｒｆ＝０．３０（系Ｎ８）。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ４
６２（Ｍ＋＋Ｈ）、４８４（Ｍ＋＋Ｈ）。 例４５：Ｎ−（２−エトキシカルボニル−２−エチル−
ブト−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル
メチル〕−アミン ３．２８ｇのエチルＮ−〔（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル−２−アミノエチル
−２−エチルブチレートを、例１と同様に反応させつい
で抽出により精製する。Ｒｆ＝０．５２（系Ｎ８）。Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ４９２（Ｍ＋＋Ｈ）、５１４（Ｍ
＋＋Ｈ）。出発物質は、例えば次のように調製すること
が出来る： ａ）エチル２−アミノメチル−２−エチルブチレートを
、４ｇのラネイニッケルの存在下、４４℃でかつ常圧下
４％のアンモニアを有する１３０ｍｌのエタノール中、
１２．８３ｇのエチル２−エチル−２−シアノブチレー
ト（Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ　　Ｉｎｃ．）を水素化
することにより得ることが出来る。触媒を濾別後、混合
物を真空蒸発させついで残存液体を真空下で蒸発させる
。沸点６０〜６１℃（０．７０ｍｂａｒ）。 ｂ）エチルＮ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチル〕−２−アミノメチル−２−エチルブチレート
を、２．７１１ｇの４−ブロモメチル−２′−シアノビ
フェニル及び４．３３２ｇのエチル２−アミノメチル−
２−エチルブチレートから、例４１ａ）を同様の方法で
得、ついで塩化メチレン−メタノール（９７：３）を用
いシリカゲル６０（４０〜６３μｍ）で精製する。Ｒｆ
＝０．５４（系Ｎ６） ｃ）エチルＮ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチル〕−Ｎ−バレリル−２−アミノメチル−２−エ
チルブチレートを３．２５６ｇのエチルＮ−〔（２′−
シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−２−アミノメ
チル−２−エチルブチレートから、例１ｃ）と同様の方
法で得、ついで塩化メチレン−メタノール（９９：１）
を用いシリカゲル６０（４０〜６３μｍ）で精製する。 Ｒｆ＝０．６７（系Ｎ６）。
【００４８】例４６：Ｎ−（２−エトキシカルボニル−
２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−
Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イルメチル〕−アミン ４．２１ｇのエチルＮ−〔（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル−３−アミノ−２，
２−ジメチル−プロピオネートを、例１と同様の方法で
反応させる。粗製生成物を塩化メチレン−メタノール（
９：１）を用いシリカゲル６０（４０〜６３μｍ）で精
製する。Ｒｆ＝０．６０（系Ｎ８）。ＭＳ（ＦＡＢ）：
ｍ／ｅ４６４（Ｍ＋＋Ｈ）、４８６（Ｍ＋＋Ｈ）。出発
物質を例えば次のように調製することが出来る： ａ）エチルＮ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチル〕−３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオネ
ートを、２．７１１ｇの４−ブロモメチル−２′−シア
ノビフェニル及び３．６３０ｇのエチル３−アミノ−２
，２−ジメチルプロピオネートから例４１ａ）と同様の
方法で得、ついで更にこれを粗製生成物として用いる。 Ｒｆ＝０．５４（系Ｎ６）。 ｂ）エチルＮ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチル〕−Ｎ−バレリル−３−アミノ−２，２−ジメ
チルプロピオネートを、３．３６ｇのエチルＮ−〔（２
′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−３−アミ
ノ−２，２−ジメチルプロピオネートから例１ｃ）と同
様の方法で得ついで抽出により精製する。Ｒｆ＝０．６
３（系Ｎ６）。 例４７：Ｎ−｛２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチルアミノカルボニル〕−２，２−テトラメチレン−
エチル｝−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕
−アミン０．５０７ｇのＮ−〔（２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−
Ｎ−バレリル−１−アミノメチル−シクロペンタン−１
−カルボン酸を、４ｍｌのＤＭＦに溶解しついで０．２
１０ｇのチラミン塩酸塩、０．２２５ｍｌのヒュミヒ塩
基及び０．１６４ｇのＨＯＢＴで処理する。混合物を０
℃に冷却しついで０．２７４ｇのＥＤＣｌを添加する。 室温で４８時間撹拌後、混合物を真空下で蒸発させ、残
留物を７５ｍｌの酢酸エチルに吸収させついで溶液を２
５ｍｌの１Ｎ塩酸で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥しついで真空下で溶剤を除去する。かくして得ら
れた粗製生成物を、塩化メチレン−メタノール（９５：
５）を用いシリカゲル６０（４０〜６３μｍ）で精製す
る。Ｒｆ＝０．４３（系Ｎ８）。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／
ｅ５８１（Ｍ＋＋Ｈ）、６０３（Ｍ＋＋Ｎａ）。 例４８：（Ｓ）−Ｎ−｛１−〔２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチルアミノカルボニル〕−２−メチル−プロ
プ−１−イル｝−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメ
チル〕−アミン 例１６からの化合物０．５ｇ，０．２１ｇのチラミン塩
酸塩、０．２２５ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミ
ン、０．１６４ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
及び０．２９６ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを
、４ｍｌのＤＭＦ中室温で４８時間撹拌する。真空下で
溶剤を蒸発後、残留物を塩化メチレン−メタノール−酢
酸（９４：３：３）の４ｍｌ混合物中で撹拌する。蒸発
後混合物をフラッシュクロマトグラフィ（１００ｇ、系
Ｎ６）を用いて分離する。ｔ−ブタノールから凍結乾燥
後、無定形粉末として生成物を得る。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ
／ｅ＝５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。 例４９：（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２，２−ジメ
チル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔
２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イルメチル〕−アミン ２４０ｍｇのＮ−バレリル−Ｎ−〔（２′−シアノビフ
ェニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−第三ロイシンメ
チルエステル及び３９９ｍｇのアジ化トリブチル錫から
出発し、フラッシュクロマトグラフィ（Ｂ２）で生成物
を得る。融点１２２〜１２４°。出発物質を例えば次の
ように調製することが出来る： ａ）Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−（Ｌ）−第三ロイシンメチルエステル２．５ｇの
２′−シアノビフェニル−４−カルボアルデヒド、４．
３９ｇの（Ｌ）−第三ロイシンメチルエステル塩酸塩、
８９５ｍｇの水素化シアノホウ素ナトリウム（８５％）
及び１２．５ｇのモレキュラーシーブ５Ａから出発しひ
きつづき系Ｎ３を用いるフラッシュクロマトグラフィを
行う。（ＴＬＣ系Ｎ２）Ｒｆ＝０．５８。 ｂ）Ｎ−バレリル−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチル〕−（Ｌ）−第三ロイシンメチルエス
テル１．２ｇのＮ−〔（２′−シアノビフェニル−４−
イル）メチル〕−（Ｌ）−第三ロイシンメチルエステル
、０．６５ｍｌのトリエチルアミン及び０．５６５ｍｌ
の塩化ｎ−バレリルから出発し、ひきつづきフラッシュ
クロマトグラフィ（Ｎ４）を行う。（ＴＬＣ系Ｎ３）Ｒ
ｆ＝０．５６。
【００４９】例５０：（Ｓ）−Ｎ−（１−メトキシカル
ボニル−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタ
ノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン０．８ｇのＮ
−バレリル−Ｎ−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−バ
レリルメチルエステルを、４．４ｇのＮ−バレリル−Ｎ
−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−バリンから出発し
例３と同様の方法で処理しメタノール塩酸中でエステル
化して得る。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル
／酢酸１：３）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０（Ｍ＋
Ｈ）＋。 例５１：（Ｓ）−Ｎ−（１Ｈ−ヒドロキシメチル−２−
メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−
〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル〕−アミン ０．８ｇのＮ−バレリル−Ｎ−〔（２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕
−（Ｌ）−バレリルメチルエステルを、３０ｍｌのＴＨ
Ｆに溶解し、５℃で水素化ホウ素リチウム８３ｇと共に
処理しついで室温で２４時間撹拌する。ついで反応混合
物を濃縮し水で処理しついで塩酸でｐＨ２に調節し、白
色沈殿物を得る。混合物を酢酸エチルで抽出し、水及び
ブラインで洗浄し、乾燥しついで最後にフラッシュクロ
マトグラフィ（塩化メチレン／メタノール５：１）によ
り分離する。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）
＋。 例５２：Ｎ−（４−フェノキシブト−１−イル）−Ｎ−
ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン３．３
ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の粗製Ｎ−〔（２′−シアノビフ
ェニル−４−イル）メチル〕−Ｎ−（４−フェノキシブ
チル）−ｎ−バレラミド及び３．０ｇ（９ｍｍｏｌ）の
アジ化トリ−ｎ−ブチル錫を反応させついで例２３と同
様の方法で処理する。かくして表題化合物を得、ついで
更にフラッシュクロマトグラフィ（トルエン−メタノー
ル４：１）より、粘性オイル（Ｒｆ　　０．５０、系Ｂ
６）として精製する。出発物質を例えば次のようにして
調製することが出来る： ａ）４−〔Ｎ−（４−フェノキシブチル）アミノメチル
〕−２′−シアノビフェニル 表題化合物（その塩酸塩は融点１０３〜１０４゜（イソ
プロパノール−酢酸エチルにより）を有する）を、例２
３ａ）と同様の方法で４−フェノキシブチルアミンから
得る。 ｂ）Ｎ−〔２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル
〕−Ｎ−（４−フェノキシブチル）−ｎ−バレラミド表
題化合物を、例２３ｂ）と同様の方法で上記ａ）で記載
した化合物からＲｆ０．７１（系Ｂ７）の黄色オイルと
して得る。これは更に粗製の形態で使用される。 例５３：Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−２−オ
キソ−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメ
チル〕−アミン １１．０ｇ（２１ｍｍｏｌ）のＮ−〔（２′−シアノビ
フェニル−４−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル−フェニ
ルグリシンベンジルエステルを、例１と同様の方法で６
０ｍｌのｏ−キシレン中８．５ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）
のアジ化トリ−ｎ−ブチル錫と反応させついで１００ｍ
ｌの２Ｎ　　ＫＯＨを用い３時間水素化する。粗製表題
化合物を、２Ｎ塩酸を用い水性相を酸性化しついでトル
エンで抽出することによって得更にわずかのトルエンか
ら結晶形で得る。かくして得られた結晶は融点１４５〜
１４８゜を有し１／３ｍｏｌ当量のトルエンを含有する
。 出発物質は例えば次のようにして調製することが出来る
： ａ）ｒａｃ−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）−メチル〕フェニルグリシンベンジルエステル２４
．８ｇ（６０ｍｍｏｌ）のフェニルグリシンベンジルエ
ステルトシレート及び８．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）の４−
ブロモメチル−２′−シアノビフェニルを、８０゜で６
０ｍｌのＤＭＦに溶解した１５．５ｇのジイソプロピル
エチルアミン（ヒュミッヒ塩基）と共に２時間撹拌しな
がら保持する。ついで反応混合物を氷水に注ぎついで酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチルが分離しついで２Ｎ塩
酸と共に撹拌する。オイルとして沈殿する表題化合物の
塩酸塩を分離し、炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基に変
換し更に粗製形態で得る。（Ｒｆ　　０．６５、系Ｂ７
において）。ｂ）Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４
−イル）メチル〕−Ｎ−バレリルフェニルグリシンベン
ジルエステル上記ａ）の下で記載した粗製化合物９．４
ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）を、４５ｍｌの塩化メチレン中
、５．７ｇ（４４ｍｍｏｌ）のヒュミッヒ塩基と共に溶
解しついで３．１４ｇ（２６ｍｍｏｌ）の塩下バレリル
で処理する。溶液を３０〜４０時間放置する。例１ｃ）
と同様の方法で処理し、Ｒｆ　　０．７３（系Ｂ７）の
粘性オイルとして表題化合物を得る。これは更に粗製形
態で使用される。
【００５０】例５４：（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−
２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−
Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イルメチル〕−アミン ２１０ｍｌのメタノールに溶解した２１．１ｇ（４０ｍ
ｍｏｌ）のＮ−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル
−（Ｌ）−バリンベンジルエステルの溶液を、計算了の
水素が吸収されるまて（２４時間）、４ｇのＰｄ／Ｃ（
１０％）を添加して室温で水素化する。粗製の酸を濾過
しついで濾液を蒸発させて得る。これは８０ｍｌの２Ｎ
水酸化カリウム溶液と５０ｍｌのエーテル間に分配され
る。水相を分離しついで酸性にし、表題化合物を酢酸エ
チルで抽出することにより単離する。これは酢酸エチル
から結晶形で得られ更に融点範囲１０５〜１１５゜を有
し−６９．９５゜±０．０５゜（ｃ＝メタノール中１％
）の旋光度〔α〕２０Ｄを有する。出発物質は例えば次
のように調節することが出来る： ａ）Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−（Ｌ）−バリンベンジルエステル１００ｍｌのＤ
ＭＦに溶解した１３．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）の４−ブロ
モメチル−２′−シアノビフェニル、２２．８ｇ（６０
ｍｍｏｌ）の（Ｌ）−ＶａｌＯＢｚトシレート及び３４
ｍｌのヒュミッヒ塩基の溶液を、８０℃で１時間撹拌す
る。反応混合物を冷却し、３００ｍｌの氷水に注ぎつい
で１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。 抽出液を炭酸水素カリウム水溶液で抽出し、乾燥しつい
で蒸発させ粗製表題化合物をオイルとして得これを融点
１７２〜１７３゜を有する塩酸塩を与える。 ｂ）Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）−メ
チル〕−Ｎ−バレリル−（Ｌ）−バリンベンジルエステ
ル ５０ｍｌの塩化メチレンに溶解した６．２ｇ（１５．５
ｍｍｏｌ）のＮ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−（Ｌ）−バリンベンジルエステル及び８
．０ｍｌのヒュミッヒ塩基を、２．３ｍｌの塩化バレリ
ルと共に撹拌しながら更に例２９ｂ）と同様の方法で処
理する。かくして表題化合物を黄色オイルとして得これ
は更に粗製の形態（Ｒｆ　　０．５１、トルエン−メタ
ノール　　１９：１）で使用する。 ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−２
−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル〕−アミン ７５ｍｌのｏ−キシレンに溶解した６．６ｇ（１３．６
ｍｍｏｌ）の粗製Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４
−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル−（Ｌ）−バリンベン
ジルエステル及び６．０ｇ（１８ｍｍｏｌ）のアジ化ト
リブチル錫を、４８時間撹拌しながら加熱沸騰させる。 ２４時間後、２．０ｇのアジ化トリブチル錫を添加する
。例２３と同様の方法で１１０ｍｌの１Ｎ水酸化カリウ
ム溶液を用いて２０分間処理し、表題化合物を黄色オイ
ルとして得、これはＲｆ０．４０（系Ａ２）を有し更に
−３６．６゜（ｃ＝メタノール中１％）の旋光度〔α〕
２０Ｄを有する。 例５５：（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル
−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル
−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イルメチル〕−アミン ３００ｍｌのジオキサンに溶解した９１ｇ（約１００ｍ
ｍｏｌ）に溶解した粗製Ｎ−〔（２′−（１−トリフェ
ニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル−（Ｌ）−バリンベン
ジルエステルの溶液を、６０゜で３００ｍｌの１Ｎ塩酸
塩で処理しついで６０゜で２時間保持する。ついでジオ
キサンを真空下で蒸発させ、水性相を２Ｎ水酸化カリウ
ム溶液でアルカリ性にする。水性部分をエーテルで抽出
する。水性相は、酸性化し更に酢酸エチルで抽出するこ
とによりオイル（Ｒｆ０．４０、系Ａ２において）とし
て表題化合物を与える。出発物質は、例えば次のように
調製することが出来る： ａ）Ｎ−〔（２′−トリフェニルメチルテトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−
バリンベンジルエステル 表題化合物（Ｒｆ０．７８、系Ｂ６において）を、例５
７ａと同様の方法を用いて４−ブロモメチル−２′−（
１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフ
ェニルから得ついで更に粗製の形態で使用する。 ｂ）Ｎ−〔（２′−トリフェニルメチルテトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−Ｎ−バレ
リル−（Ｌ）−バリンベンジルエステル上記ａ）の下で
言及した化合物を、例２９ｂと同様の方法で塩化メチレ
ン中２．５当量の塩化バレリル及び５当量のヒュミッヒ
塩基を用いて反応させ更に処理する。かくして表題化合
物は更に粗製形で反応させる。
【００５１】例５６：Ｎ−ブタノイル−Ｎ−（１−カル
ボキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル
〕−アミン ２０ｍｌのメタノイルに溶解した２．１ｇ（４．２ｍｍ
ｏｌ）のベンジル２−アミノ−Ｎ−ブチリル−２−メチ
ル−Ｎ−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メチル〕プロパノエートの溶液
を、最初のベンジルエステルがＴＬＣ（系Ｂ６，Ａ２）
でもはや検出されなくなるまで初期圧５ｂａｒの下０．
２ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加して水素化する。融点
１８７〜１８９゜の表題化合物を濾過し、溶剤を蒸発さ
せついで残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶することにより
得る。出発物質を例えば次のように調製することが出来
る： ａ）ベンジル２−アミノ−Ｎ−（２′−シアノビフェニ
ル−４−イルメチル）−２−メチルプロパノエート表題
化合物を、ベンジル２−アミノ−２−メチルプロパノエ
ートトシレートを用い例２９ａと同様の方法で得、これ
は融点２００〜２０２゜（酢酸エチル−４Ｎ塩酸、無水
エタノール中で）の塩酸塩と形成する。 ｂ）ベンジル２−アミノ−Ｎ−ブチリル−Ｎ−（２′−
シアノビフェニル−４−イルメチル）２−メチルプロパ
ノエート ６０ｍｌの塩化メチレンに溶解した上記ａ）の下で記載
した化合物の塩酸塩６．３ｇ（１５ｍｍｏｌ）及び１０
．２ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）の溶液を、１．８ｇ（１６ｍ
ｍｏｌ）の塩化ブチリルで処理しついで混合物を一夜撹
拌する。反応物を更に酸塩化物及びヒュミッヒ塩基を添
加して終了させる。例２３ｂと同様の方法で処理し、表
題化合物を得更にこれは粗製の形態で反応させる。 ｃ）ベンジル２−アミノ−Ｎ−ブチリル−２−メチル−
Ｎ−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル〕−プロパノエート融点２０
３〜２０４゜（酢酸エチルより）の表題化合物を、例２
３と同様の方法で５０ｍｌのｏ−キシレン中ｂ）の下で
記載した化合物（６ｇ、粗製）及び５．２ｇのアジ化ト
リブチル錫から得る。 例５７：Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−イル）−Ｎ−ペン
タノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン融点１１０
〜１１１゜（酢酸エチルより）の表題化合物を、例３３
と同様の方法でＮ−〔（２′−シアノビフェニル−４−
イル）メチル〕−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ｎ−バ
レラミドから得る。出発物質を例えば次のようにして調
製することが出来る： ａ）４−〔Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アミノメチル
〕−２′−シアノビフェニル 表題化合物を例３３ａ）と同様の方法で４−アミノブタ
ノールを用いオイル（Ｒｆ０．１８、系Ｂ７）として得
、ついでこれは更に粗製の形態で使用される。 ｂ）Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−ｎ−バレラミド
表題化合物を、ａ）の下で記載した化合物から例３３ｂ
）に記載したと同様の方法でオイル（Ｒｆ０．３７）と
して得、これは更に粗製の形で反応させる。 例５８：（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル
−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−〔３−ブロモ
−２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニ
ル−４−イルメチル〕−Ｎ−ペンタノイル−アミン５０
ｍｌのキシレンに溶解した４．５ｇ（８ｍｍｏｌ）のＮ
−〔（３−ブロモ−２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチル〕−Ｎ−バレリル−（Ｌ）−バリンベンジルエ
ステル及び３．４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）のアジ化トリ
ブチル錫の溶液を２０時間加熱還流する。例５４と同様
の方法で処理し更にフラッシュクロマトグラフィ法によ
り精製し（トルエン−メタノール４：１）、表題化合物
を無色のフォーム（Ｒｆ０．５７、系Ａ２）として得る
。出発物質を例えば次のように調製することが出来る： ａ）３′−ブロモ−４′−メチル−１，１−ビフェニル
−２−カルボニトリル８００ｍｌのテトラクロロエタン
に懸濁せしめた２１．０ｇ（０．１５７ｍｏｌ）の無水
塩化アルミニウム懸濁液を、２５．０ｇ（０．１２９ｍ
ｏｌ）の４′−メチル−１，１−ビフェニル−２−カル
ボニトリルで処理しついで撹拌しながら初期温度６０℃
にする。塩化アルミニウムが溶解するや否や、１００ｍ
ｌのテトラクロロエタンに溶解した２０．７ｇ（０．１
２９ｍｏｌ）の臭素溶液に、初期温度６０℃で滴下する
。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌する。更に６．２
ｇの塩化アルミニウムを添加しついで６０〜７０℃で加
温した後出発物質はＴＬＣ（トルエン）においてもはや
検出出来ない。ついで反応混合物を２０ｍｌの濃塩酸で
氷冷却しながら分解し、更に有機相を分離しついで真空
下で蒸発させる。暗色残留物を、酢酸エチルに溶解し、
水及び炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ
４）ついで蒸発させる。粗製生成物をフラッシュクロマ
トグラフィにより精製し、表題化合物２２．０ｇ（理論
値の６２％）を得、これは融点１０４〜１０６゜（シク
ロヘキサンより）を有する。 ｂ）３′−ブロモ−４′−ブロモメチル−１，１−ビフ
ェニル−２−カルボニトリル ２０ｍｌのテトラクロロエタンに溶解した５．６ｇ（０
．０３５ｍｏｌ）の臭素を０．１ｇの過酸化ベンゾイル
で添加後、９００ｍｌのテトラクロロエタンに溶解した
８．９ｇ（０．０３３ｍｏｌ）の３′−ブロモ−４′−
メチル−１，１′−ビフェニル−２−カルボニトリルの
溶液に１００〜１１０℃でＵＶ照射しながら滴下する。 ３０分後、反応混合物を冷却しついで真空下で蒸発させ
る。結晶性残留物を、酢酸エチルから再結晶しついで融
点１５２〜１５３°の表題化合物４．１ｇを得る。 ｃ）Ｎ−〔（３−ブロモ−２′−シアノビフェニル−４
−イル）メチル〕−（Ｌ）−バリンベンジルエステル２
０ｍｌのＤＭＦに溶解した４．６３ｇ（１２．２ｍｍｏ
ｌ）の（Ｌ）−バリンベンジルエステルトシレート及び
４．８ｍｌのヒュミッヒ塩基の溶液をｂ）の下で記載し
た化合物３．３ｇ（９．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理しつ
いで混合物を１００゜で４時間撹拌する。例５４ａ）と
同様の方法で処理しついでフラッシュクロマトグラフィ
による精製し（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル４：１）、帯
赤褐色オイルＲｆ０．２１（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
４：１）として表題化合物を得る。 ｄ）Ｎ−〔（３−ブロモ−２′−シアノビフェニル−４
−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル−（Ｌ）−バリンベン
ジルエステル表題化合物を例５４ｂ）と同様の方法で上
記ｃ）で記載した化合物から黄色オイルＲｆ０．１７（
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）として得る。
【００５２】例５９：（Ｓ）−Ｎ−〔３−ブロモ−２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４
−イルメチル〕−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−
プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−アミン９０ｍ
ｌのジオキサンに溶解した２．４ｇ（４ｍｍｏｌ）のＮ
−〔（３−ブロモ−２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル
−（Ｌ）−バリンベンジルエステルの溶液を、計算量の
水素が吸収するまで、１．２ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を
添加しながら５ｂａｒでかつ室温で水素化する。濾液を
蒸発後、蒸発残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解
しついでエーテルで抽出し、更に水性相を、２Ｎ塩酸で
酸性にする。表題化合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し
蒸発させることにより無色のフォーム（Ｒｆ０．４０、
系Ａ２）として得る。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４（
Ｍ＋Ｈ）＋。 例６０：Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）−Ｎ−ペン
タノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−４−イ
ル）メチル〕−アミン １００ｍｌのキシレン混合物に溶解した９．９ｇ（２２
ｍｍｏｌ）の精製Ｎ−（２−アセチルアミノエチル）−
Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕
−ｎ−バレラミド及び１２．３ｇ（３７ｍｍｏｌ）のア
ジ化トリブチル錫を３０時間加熱還流する。沈殿物を冷
却後、デカント法により単離しついで１００ｍｌのエー
テル及び１００ｍｌの１Ｎ水酸化カリウム溶液間で撹拌
することによって溶解する（３〜４時間）。表題化合物
を、水性アルカリ相から２Ｎ塩酸で酸性化しついで多量
の酢酸エチルで抽出することによって得更にフラッシュ
クロマトグラフィ（系Ａ２）により精製する。表題化合
物を、融点７４〜８０゜を有する固体として得る。出発
物質を例えば次のように調製することが出来る：ａ）Ｎ
−〔２−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル
アミノ）エチル〕アセトアミド 表題化合物を例２３ａと同様の方法で、１００ｍｌのジ
オキサンに溶解した９．２ｇ（９０ｍｍｏｌ）の２−ア
ミノエチルアセトアミド及び８．１ｇ（３０ｍｍｏｌ）
の４−ブロモメチル−２′−シアノビフェニルからオイ
ルとして得、これは更に粗製の形で使用される。 ｂ）Ｎ−〔（２−アセチルアミノエチル）−Ｎ−〔（２
′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕−ｎ−バレ
ラミド ４０ｍｌの塩化メチレンに溶解したａ）に記載した化合
物４．２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）及び５．０ｍｌのヒュミ
ッヒ塩基の溶液を、２．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の塩化バ
レリルで処理しついで混合物を２４時間加熱還流する。 例２３ｂと同様の方法で処理しついでフラッシュクロマ
トグラフィにより精製し（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル４
：１）、表題化合物をＲｆ０．１７（ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル４：１）の黄色オイルとして得る。 例６１：Ｎ−〔２−（ｎ−ブトキシカルボニル）−２，
２−テトラメチレン−エチル〕−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル〕−アミン ０．４９０ｇのＮ−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕，Ｎ−バレ
リル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸を、２０ｍｌの１−ブタノールに溶解しモレキュラー
シーブ４Å及び０．５ｍｌの４Ｎ塩酸で処理しついで４
８時間加熱還流する。反応混合物を真空下で蒸発させつ
いで塩化メチレン−メタノール（９５：５）を用いシリ
カゲル６０（４０〜６３μｍ）で精製する。Ｒｆ＝０．
７３（系Ｎ８）。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ５１８（Ｍ＋
＋Ｈ）、５４０（Ｍ＋＋Ｎａ）。 例６２：Ｎ−（２−エトキシカルボニル−２，２−ペン
タメチレン−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチル〕−アミン ８．７０ｇのエチルＮ−〔（２′−シアノビフェニル−
４−イル）メチル〕−Ｎ−バレリル−１−アミノメチル
−シクロヘキサン−１−カルボキシレートを、例１と同
様の方法で反応させる。粗製生成物を塩化メチレン−メ
タノール（９５：５）を用いシリカゲル６０（４０〜６
３μｍ）で精製する。Ｒｆ＝０．６６（系Ｎ８）。ＭＳ
（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋＋Ｈ）、５２６（Ｍ＋
＋Ｎａ）、５４２（Ｍ＋＋Ｋ）。出発物質を例えば次の
ように調製することが出来る： ａ）エチル１−アミノメチルシクロヘキサン−１−カル
ボキシレートを、２０ｇのラネイニッケルの存在下、４
５℃でかつ常圧の下約４％のアンモニアを有する６００
ｍｌのエタノール中７２．０８ｇのエチル１−シアノシ
クロヘキサン−１−カルボキシレート（Ｔ．Ｋｕｒｉｈ
ａｒａ等、Ｔｅｔ　　Ｌｅｔｔ，１９７６，２４５５）
を水素化することにより得る。触媒及び溶剤を除去した
後、生成物を蒸留して得、これは沸点７２〜７５℃（０
．３ｍｂａｒ）を有する。 ｂ）エチルＮ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチル〕−１−アミノメチルシクロヘキサン−１−カ
ルボキシレートを、例４１ａ）と同様の方法で５．４２
２ｇの４−ブロモメチル−２′−シアノビフェニル及び
９．２６４ｇのエチル１−アミノ−メチル−シクロヘキ
サン−１−カルボキシレートから得ついで塩化メチレン
−メタノール（９７．５：２．５）を用いシリゲル６０
（４０〜６３μｍ）で精製する。Ｒｆ＝０．６７（系Ｎ
６） ｃ）エチルＮ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチル〕−Ｎ−バレリル−１−アミノメチル−１−カ
ルボキシレートを、例１ｃ）と同様の方法で７．１２ｇ
のエチルＮ−（２′−シアノビフェニル−４−イル）メ
チル〕−１−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボ
キシレートから得ついで抽出により精製する。Ｒｆ＝０
．６８（系Ｎ６） 例６３：Ｎ−（２−ベンジルアミノカルボニル−２，２
−テトラメチレン−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イルメチル〕−アミン ０．５０７ｇのＮ−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−Ｎ−バレ
リル−１−アミノメチルシクロペンタン−１−カルボン
酸を、例４８と同様の方法で０．２１４ｇのベンジルア
ミンと反応させ、粗製生成物を塩化メチレン−メタノー
ル（９５：５）を用い、シリカゲル６０（４０〜６３μ
ｍ）で精製する。Ｒｆ＝０．４９（系Ｎ８）。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：ｍ／ｅ５５１（Ｍ＋＋Ｈ）、５７３（Ｍ＋＋Ｎ
ａ）。
【００５３】例６４：Ｎ−（２−カルボキシ−２−エチ
ル−ブト−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４
−イルメチル〕−アミン １．１４６ｇのエチルＮ−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチル〕−
Ｎ−バレリル−２−アミノ−メチル−２−エチルブチレ
ートを、１０ｍｌのエタノールに溶解し、４．６６ｍｌ
の２Ｎ　　ＮａＯＨ溶液で処理しついで２０時間加熱還
流する。室温に冷却しついで４．６６ｍｌの２Ｎ塩酸を
添加した後、混合物を蒸発させる。生成物を塩化メチレ
ン−メタノール（８０：２０）を用いシリカゲル６０（
４０〜６３μｍ）でクロマトグラフィ処理して単離する
。 Ｒｆ＝０．３８（系Ｎ８）。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ４
８６（Ｍ＋＋Ｎａ）、５０２（Ｍ＋＋Ｋ）。 例６５：（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−
プロプ−１−イル）−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−〔
２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イルメチル〕−アミン ０．３４ｇのＮ−カルボエトキシ−Ｎ−〔（２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル〕−（Ｌ）−バリンベンジルエステル及び０．１
７ｇのパラジウム−炭素（１０％）を、１０ｍｌのテト
ラヒドロフラン中常圧で２０時間水素化して飽和する。 触媒は濾別しついで粗製生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィ（２５ｇのシリカゲル、溶離剤Ｂ）を用いて精製
する。無定形生成物ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４（Ｍ
＋Ｈ＋）。出発物質を例えば次のように調製することが
出来る： ａ）Ｎ−カルボエトキシ−Ｎ−〔（２′−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−バリンベンジルエ
ステル １０．０ｇのＮ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−（Ｌ）−バリンベンジルエステルを、１
５０ｍｌのクロロホルムに溶解しついで８．２ｍｌのジ
イソプロピルエチルアミンで０゜で処理する。２．４ｍ
ｌのエチルクロロホルメートを添加しついで混合物と３
時間加熱還流する。反応混合物を、０．１Ｍの塩酸及び
ブラインで洗浄し、乾燥しついで濃縮する。無定形生成
物を得る。ＴＬＣ（系Ｎ３）Ｒｆ：０．４５ｂ）Ｎ−カ
ルボエトキシ−Ｎ−〔（２′（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−バ
リンベンジルエステル １５０ｍｌのキシレンに溶解した１０．０ｇのＮ−カル
ボエトキシ−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−（Ｌ）−バリンベンジルエステル及び９
．２ｇのアジ化トリブチル錫を、１８時間加熱還流する
。反応混合物を濃縮しついで残留物を５Ｍのエーテル性
塩酸中１５分間撹拌する。混合物を再び濃縮しついで残
留物をエーテルに溶解し冷４Ｍの水酸化カリウム溶液で
抽出する。水性相を酸性にしついで酢酸エチルで抽出す
る。この酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥しついで濃縮する。粗製生成物を、フラッ
シュクロマトグラフィ（２５０ｇのシリカゲル、溶離剤
Ｎ６）を用いて精製する。無定形生成物を得る。ＴＬＣ
（系Ｎ６）Ｒｆ：０．２２ 例６６：（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−
プロプ−１−イル）−Ｎ−プロビルオキシカルボニル−
Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イルメチル〕−アミン 無定形生成物を、０．１４ｇのＮ−カルボプロポキシ−
Ｎ−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−バリン及び０．
０７ｇのパラジウム−炭素から出発して例１と同様の方
法でフラッシュクロマトグラフィ（Ｂ１）の後得る。Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３８（Ｍ＋Ｈ＋）。出発物質を
例えば次のように調製することが出来る：ａ）Ｎ−カル
ボプロポキシ−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−
イル）メチル〕−（Ｌ）−バリンベンジルエステル １．０ｇのＮ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチル〕−（Ｌ）−バリンベンジルエステル、０．８
ｍｌのジイソプロピルエチルアミン及び０．３４ｍｌの
プロピルクロロホルメートから出発しひきつづき系Ｎ３
を用いフラッシュクロマトグラフィ処理する。無定形生
成物を得る。ＴＬＣ（系Ｎ２）Ｒｆ：０．３８ｂ）Ｎ−
カルボプロポキシ−Ｎ−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ
）−バリンベンジルエステル１．０４ｇのＮ−カルボプ
ロポキシ−Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチル〕−（Ｌ）−バリンベンジルエステル及び１．
１ｇのアジ化トリブチル錫から出発しひきつづき系Ｎ６
を用いフラッシュクロマトグラフィ処理し無定形生成物
を得る。ＴＬＣ（系Ｎ６）Ｒｆ：０．２１例６７：（Ｓ
）−Ｎ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（１−カルボキ
シ−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−〔（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル〕−アミン 無定形生成物を０．４０ｇのＮ−カルボブトキシ−Ｎ−
〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−バリン及び０．２０
ｇのパラジウム−炭素から出発し例１と同様の方法でフ
ラッシュクロマトグラフィ（Ｂ１）の後得る。ＦＡＢ−
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５２（Ｍ＋Ｈ＋）。出発物質を例えば
次のように調製することが出来る。 ａ）Ｎ−カルボブトキシ−Ｎ−〔（２′−シアノビフェ
ニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−バリンベンジルエ
ステル １．０ｇのＮ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチル〕−（Ｌ）−バリンベンジルエステル、０．８
ｍｌのジイソプロピルエチルアミン及び０．３４ｍｌの
ブチルクロロホルメートから出発しひきつづき系Ｎ３を
用いフラッシュクロマトグラフィ処理し無定形生成物を
得る。ＴＬＣ（系Ｎ２）Ｒｆ：０．４１ｂ）Ｎ−カルボ
ブトキシ−Ｎ−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−バリ
ンベンジルエステル １．０５ｇのＮ−カルボブトキシ−Ｎ−〔（２′−シア
ノビフェニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−バリンベ
ンジルエステル及び１．０５ｇのアジ化トリブチル錫か
ら出発しひきつづき系Ｎ６を用いフラッシュクロマトグ
ラフィ処理し無定形生成物を得る。ＴＬＣ（系Ｎ６）Ｒ
ｆ：０．１７
【００５４】例６８：（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−
２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−メトキシカルボ
ニル−Ｎ−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン２．４０ｇの
Ｎ−カルボメトキシ−Ｎ−〔（２′−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−（
Ｌ）−バリン及び０．５０ｇのパラジウム炭素から出発
し、例１と同様の方法で処理しフラッシュクロマトグラ
フィ（Ｂ１）の後無定形生成物を得る。ＦＡＢ−ＭＳ：
ｍ／ｅ＝４１０（Ｍ＋Ｈ＋）。出発物質を例えば次のよ
うに調製することが出来る：ａ）Ｎ−カルボメトキシ−
Ｎ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル〕
−（Ｌ）−バリンベンジルエステル ４．０ｇのＮ−〔（２′−シアノビフェニル−４−イル
）メチル〕−（Ｌ）−バリンベンジルエステル、３．３
ｍｌのジイソプロピルエチルアミン及び０．７８ｍｌの
メチルクロロホルメートから出発しひきつづき系Ｎ３を
用いフラッシュクロマトグラフィ処理し無定形生成物を
得る。ＴＬＣ（系Ｎ３）Ｒｆ：０．３４。 ｂ）Ｎ−カルボメトキシ−Ｎ−〔（２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕
−（Ｌ）−バリンベンジルエステル ３．２１ｇのＮ−カルボメトキシ−Ｎ−〔（２′−シア
ノビフェニル−４−イル）メチル〕−（Ｌ）−バリンベ
ンジルエステル及び３．５０ｇのアジ化トリブチル錫か
ら出発しひきつづき系Ｎ６を用いフラッシュクロマトグ
ラフィ処理し無定形生成物を得る。ＴＬＣ（系Ｎ６）Ｒ
ｆ：０．２６ 例６９：例４７に記載したと同様の方法で、Ｎ−（２−
ジメチルアミノカルボニル−２，２−テトラメチレン−
エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔（２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル
〕−アミン〔Ｒｆ：０．４７（系Ｎ８）〕を得ることも
出来る。 例７０：例４７に記載したと同様の方法で、Ｎ−（２−
メチル−２−モルホリン−４−イルカルボニル−プロピ
ル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−ア
ミン〔Ｒｆ：０．６１（系Ｎ８）〕を得ることも出来る
。 例７１：例６４に記載したと同様の方法で、Ｎ−（２−
カルボキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−ペンタノイ
ル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イルメチル〕−アミン〔Ｒｆ：０．３９
（系Ｎ８）〕を得ることも出来る。 例７２：例４０に記載したと同様の方法で、Ｎ−（２−
カルボキシ−２，２−ペンタメチレン−エチル）−Ｎ−
ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン〔Ｒｆ
：０．３３（系Ｎ８）〕を得ることも出来る。 例７３：２０ｍｌのジオキサンに溶解した１．５ｇ（２
．８ｍｍｏｌ）のＮ−（１−ベンジルオキシカルボニル
シクロペンチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル
メチル〕−アミンの溶液を、例５６で記載したと同様の
方法で０．３ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加して水素化
する。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；系Ｓ
２）により精製後、Ｎ−（１−カルボキシシクロペンチ
ル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−ア
ミンをフォームの形で得る〔Ｒｆ：０．２９（系Ｓ２）
〕。出発物質を例えば次のように調製することが出来る
； ａ）２．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の４−ブロモメチル−
２′−シアノ−ビフェニル、２．６３ｇ（１２ｍｍｏｌ
）の１−アミノシクロペンタン−カルボン酸ベンジルエ
ステル、３．４ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）のヒュミッヒ塩基
及び１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物
を、撹拌しながら２時間１３０〜１４０゜（浴温度）に
加熱する。冷却後、反応混合物を５０ｍｌの氷／水に注
ぐ。酢酸エチルを用いて抽出し、粗製Ｎ−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルシクロペンチル）−Ｎ−（２′−シ
アノビフェニル−４−イルメチル）−アミンを得、これ
は融点１８０〜１８２゜（エタノール／ジエチルエーテ
ル）を有する塩酸塩を形成する。 ｂ）５０ｍｌの酢酸エチルに溶解した２．９ｇ（６．５
ｍｍｏｌ）のＮ−（１−ベンゾイルカルボニルシクロペ
ンチル）−Ｎ−（２′−シアノ−ビフェニル−４−イル
メチル）−アミン塩酸塩及び４．４ｍ１（２６ｍｍｏｌ
）のヒュミッヒ塩基の溶液を、１．１ｇ（９ｍｍｏｌ）
の塩化ペンタノイルで処理し、ついで混合物を２５〜３
０゜で１５時間撹拌する。更に０．５ｇの塩化ペンタノ
イルを添加後、混合物を更に８時間撹拌する。ついで反
応混合物を１０ｍｌのアンモニア溶液（５％）で処理し
ついで０．５時間撹拌する。酢酸エチル相を分離し、２
Ｎ塩酸、水及び炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄
し乾燥しついで蒸発させる。Ｎ−（１−ベンジルオキシ
カルボニルシクロペンチル）−Ｎ−（２′−シアノビフ
ェニル−４−イルメチル）−Ｎ−ペンタノイル−アミン
を褐色オイル〔Ｒｆ：０．５３（系Ｂ７）〕の形態で得
、これは更に粗製形態で反応に使用される。ｃ）３．２
ｇ（６．５ｍｍｏｌ）のＮ−（１′−ベンジルオキシカ
ルボニルシクロペンチル）−Ｎ−（２′−シアノビフェ
ニル−４−イルメチル）−Ｎ−ペンタノイル−アミン、
３．３ｇ（９．８ｍｍｏｌ）のアジ化トリブチル錫及び
３５ｍｌのｏ−キシレンの混合物を、２４時間加熱還流
する。混合物を例２３に記載したと同様の方法で処理し
、Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−シクロペンチ
ル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−ア
ミンを黄色オイル〔Ｒｆ：０．３７（系Ｓ２）〕の形で
得、これは更に粗製の形で反応に使用することが出来る
。
【００５５】例７４：４０ｍｌのシオキサンに溶解した
２．４ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のＮ−（１−ベンジルオキ
シカルボニルシクロヘキシル）−１−Ｎ−ペンタノイル
−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イルメチル〕−アミンの溶液を、０．５ｇ
のＰｄ／Ｃ（１０％）を添加して水素化しついで例７３
に記載したと同様の方法で処理する。Ｎ−（１−カルボ
キシシクロヘキシル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチル〕−アミンを、融点１３４〜１３６゜を有す
る無色の結晶（酢酸エチルより）の形で得る。出発物質
を例えば次のように調製することが出来る：ａ）融点１
６４〜１６６゜（イソプロパノール）を有する塩酸塩を
形成するＮ−（１−ベンジルオキシカルボニルシクロヘ
キシル）−Ｎ−（２′−シアノビフェニル−４−イルメ
チル）−アミンは、例７３ａ）で記載したと同様の方法
で得られる。 ｂ）５０ｍｌの酢酸エチルに溶解した２．９ｇ（６８ｍ
ｍｏｌ）のＮ−（１−ベンジルオキシカルボニルシクロ
ヘキシル）−Ｎ−（２′−シアノビフェニル−４−イル
メチル）−アミン及び４．４ｍｌ（２６ｍｍｏｌ）のヒ
ュミッヒ塩基の溶液を、１．１ｇ（９ｍｍｏｌ）の塩化
ペンタノイルで処理し、混合物を２４時間加熱還流する
。冷却後反応混合物を２０ｍｌのアンモニア溶液（２Ｎ
）で処理しついで１時間撹拌する。有機相を分離し、２
Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで連
続的に洗浄し乾燥しついで蒸発させる。Ｎ−（１−ベン
ジルオキシカルボニルシクロヘキシル）−Ｎ−（２′−
シアノビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−ペンタノイ
ル−アミンを褐色オイル〔Ｒｆ：０．４４（トルエン／
メタノール＝１９：１）〕の形で得、これは更に粗製の
形で反応に使用される。 ｃ）３．３ｇ（６．５ｍｍｏｌ）のＮ−（１−ベンジル
オキシカルボニルシクロヘキシル）−Ｎ−（２′−シア
ノビフェニル，４−イルメチル）−Ｎ−ペンタノイル−
アミン、４．１ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）のアジ化トリブ
チル錫及び３０ｍｌのｏ−キシレン混合物を４４時間加
熱還流する。例２３に記載した同様の方法で混合物を処
理し、Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニルシクロヘキ
シル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−
アミンを薄い褐色の結晶で得、これは融点１８９〜１９
０゜（酢酸エチル／ジエチルエーテルから）を有する。 例７５：例７４で記載と同様の方法で、Ｎ−（１−カル
ボキシ−１−エチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタ
ノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン〔薄いフォー
ム；Ｒｆ：０．３５（系Ｓ２）〕を得ることもできる。 例７６：１７０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルオキ
シカルボニル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
ペント−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル〕−アミンを、５ｍｌのメタノールに溶解する
。溶液を１７０ｍｇのパラジウム／炭素（１０％）で処
理しついで混合物を常圧の下かつ室温で水素化して飽和
する。混合物を、ハイフロ（Ｈｙｆｏｌ）で濾過しつい
で濾液を蒸発させ純粋な（Ｓ）−Ｎ−（５−アミノ−１
−カルボキシ−ペント−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル
−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イルメチル〕−アミンを白色のフォーム〔
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋〕。出発
物質を例えば次のように調製することが出来る：ａ）５
．０ｇの（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−ヘキサン酸ベンジルエステルを２５０ｍ
ｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解する。 溶液を４．３３ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エ
チルアミンで処理し、混合物を８０゜に加温し３０分間
撹拌し、４．４４ｇの４−ブロモメチル−２′−（１−
トリフュニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−ビフェニルで処理し、８０゜で１６時間撹拌しついで
蒸発させる。残留物を、水及び酢酸エチルを用いて処理
する。有機相を乾燥しついでフラッシュクロマトグラフ
ィ（２００ｇのシリカゲル；系Ｎ４）により精製する。 （Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−ベ
ンジルオキシカルボニル−アミノ−ペント−１−イル）
−Ｎ−〔２′−（１−トリフュニルメチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−
アミンを、褐色オイルの形態で得る。〔Ｒｆ：０．１８
（系Ｎ３）〕。 ｂ）１．１ｇの（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルオキシカル
ボニル−５−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−ペン
ト−１−イル）−Ｎ−〔２′−（１−トリフュニルメチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチル〕−アミンを２０ｍｌの塩化メチレンに溶解
する。溶液を０゜に冷却しついで０．４０８ｍｌのＮ，
Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンで処理しひきつ
づき０．２９ｍｌの塩化ペンタノイルで処理する。混合
物を氷浴中１５分間撹拌しついで室温で１６時間撹拌す
る。混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液、１Ｎ塩酸水及びブラインで連続的に洗浄しつ
いで硫酸マグネシウムで乾燥する。フラッシュクロマト
グラフィ（２００ｇのシリカゲル；系Ｎ３）で精製後、
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−ペント−１−イル）−
Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１−トリフュニルメ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イルメチル〕−アミンを帯褐色オイル〔Ｒｆ：０．３
４（系Ｎ２）〕の形で得る。 ｃ）１．０７ｇの（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルオキシカ
ルボニル−５−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−ペ
ント−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（
１−トリフュニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミンを１５ｍｌ
のジオキサンに溶解する。この溶液を、ジオキサン（７
Ｎ）に溶解した１．５ｍｌの塩酸溶液で処理し、混合物
を４０゜で４．５時間撹拌しついで蒸発させ更に残留物
をフラッシュクロマトグラフィ（２００ｇのシリカゲル
；系Ｎ６）により精製する。（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジ
ルオキシカルボニル−５−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−ペント−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔
２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イルメチル〕−アミン〔Ｒｆ：０．４２（系Ｎ７）
〕を得る。
【００５６】例７７：３．６４ｇのＮ−ブタンスルホニ
ル−Ｎ−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）
−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−２，２−ペンタメチ
レン−エチル）−アミン、５．０ｇのアジ化トリブチル
錫及び２０ｍｌのｏ−キシレン混合物を１５時間加熱還
流する。冷却後、混合物を蒸発させる。残留物を２０ｍ
ｌのメタノール性塩酸（３Ｎ）で処理しついで混合物を
１時間撹拌しついで蒸発させる。残留物をジエチルエー
テルに吸収させる。エタノール性溶液を、１Ｎ−水酸化
ナトリウム溶液で抽出する。水相を濃塩酸でｐＨ３に酸
性化しついで塩化メチレンを用いて抽出する。一緒にし
た有機相を硫酸マグネシウムで乾燥しついで濃縮する。 残留物をフラッシュクロマトグラフィ（２００ｇのシリ
カゲル；塩化メチレン／アセトン＝９：１）で精製する
。ペンタンから再結晶し、Ｎ−ブタンスルホニル−Ｎ−
（２−エトキシカルボニル−２，２−ペンタメチレン−
エチル）−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン〔融点：１
２１゜（分解）〕を得る。出発物質を例えば次のように
調製することが出来る： ａ）３．０ｇの１−アミノメチル−１−エトキシカルボ
ニル−シクロヘキサンを２５ｍｌのクロロホルムに溶解
する。溶液を室温で０．７ｍｌのブタンスルホニルクロ
リドで処理する。混合物を５時間加熱還流しついで冷却
後蒸発させる。残留物をジエチルエーテルに吸収させる
。エーテル相を、１Ｎ−塩酸及び水で連続的に洗浄しつ
いで硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させる。黄色樹脂状
残留物、粗製Ｎ−ブタンスルホニル−Ｎ−（２−エトキ
シカルボニル−２，２−ペンタメチレン−エチル）−ア
ミン〔Ｒｆ：０．６４（系Ｎ２）〕を更に精製すること
なく反応に使用することが出来る。 ｂ）３．７５ｇのＮ−ブタンスルホニル−Ｎ−（２−エ
トキシカルボニル−２，２−ペンタメチレン−エチル）
−アミンを、３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解する
。溶液を氷浴により冷却しついで３０９ｍｇの水素化ナ
トリウム分散液（オイル中８０％）で処理する。室温ま
で加温した後、３．５ｇの４−ブロモメチル−２′−シ
アノビフェニルを添加する。混合物を３０時間室温で加
熱しついで６０゜で４時間加熱し更に冷却後濃縮する。 残留物をジエチルエーテルに吸収させる。エーテル相を
１Ｎ−塩酸及び水で連続的に抽出し、乾燥しついで蒸発
させる。残留物のフラッシュクロマトグラフィ（３００
ｇのシリカゲル；ヘキサン／第三ブチルメチルエーテル
＝４：１）により、純粋なＮ−ブタンスルホニル−Ｎ−
（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（
２−エトキシカルボニル−２，２，ペンタメチレン−エ
チル）−アミンを黄色樹脂〔Ｒｆ；０．４６（ヘキサン
／第三ブチルメチルエーテル＝１：１）〕の形で得る。
【００５７】例７８：１．８ｇのＮ−ブタンスルホニル
−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−２，２−ペンタメチ
レン−エチル）−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミンを５
０ｍｌのメタノール／水（１：１）に吸収させる。混合
物を５．０ｇの水酸化ナトリウムで処理し、２０時間加
熱還流し、室温に冷却し、水で希釈しついで酢酸エチル
で抽出する。水相を濃塩酸を用いてｐＨ３に酸性化し、
食塩で飽和しついで塩化メチレンで抽出する。一緒にし
た有機相を乾燥しついで蒸発させる。ジエチルエーテル
／ヘキサンから再結晶し、純粋なＮ−ブタンスルホニル
−Ｎ−（２−カルボキシ−２，２−ペンタメチレン−エ
チル）−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン〔融点：１２
３゜（分解）〕を得る。 例７９：例７７に記載したと同様の方法で、Ｎ−ブタン
スルホニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニル−２−メチ
ル−プロプ−１−イル）−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−ア
ミン（融点１０４゜）を得ることも出来る。 例８０：例７８に記載したと同様の方法で、Ｎ−ブチル
スルホニル−Ｎ−（２−カルボキシ−２−メチル−プロ
プ−１−イル）−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン（融
点　　１３７゜）を得ることも出来る。 例８１：例７７に記載したと同様の方法で（Ｓ）−Ｎ−
ブチルスルホニル−Ｎ−（１−第三ブトキシカルボニル
エチル）−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミンを、（Ｓ）
−２−アミノプロパン酸第三ブチルエステルから出発し
て得ることも出来る。 例８２：７５０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−ブタンスルホニル−
Ｎ−（１−第三ブトキシカルボニルエチル）−Ｎ−〔２
′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イルメチル〕−アミンを氷酢酸（１．９Ｎ）中塩化水
素溶液で０゜で２４時間処理する。混合物を蒸発させ更
に残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１００ｇのシ
リカゲル；塩化メチレン／酢酸エチル／トルエン／ギ酸
＝４０：４０：２０：４）により（Ｓ）−Ｎ−ブタンス
ルホニル−Ｎ−（１−カルボキシエチル）−Ｎ−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチル〕−アミンを白色無定形粉末〔融点９０゜（
１２７゜で分解）〕の形態で得る。
【００５８】例８３：例７７及び３７に記載したと同様
の方法で、（Ｓ）−Ｎ−ブタンスルホニル−Ｎ−（１−
カルボキシ−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−〔
２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イルメチル〕−アミン〔融点１０３゜（分解）〕を
、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸ベンジルエス
テル−ｐ−トルエンスルホネートから出発して得ること
も出来る。 例８４：例４８に記載したと同様の方法で、（Ｓ）−Ｎ
−（１−アミノカルボニル−２−メチル−プロプ−１−
イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−
アミン〔融点：１７７〜１７８゜）を得ることも出来る
。 例８５：例４８に記載したと同様の方法で、（Ｓ）−Ｎ
−（２−メチル−１−メチルアミノカルボニル−プロプ
−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル〕−アミン（融点：１８３〜１８４゜）を得ることも
出来る。 例８６：例４８に記載したと同様の方法で、（Ｓ）−Ｎ
−（１−ジメチルアミノカルボニル−２−メチル−プロ
プ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメ
チル〕−アミン（融点１７９〜１８０゜）を得ることも
出来る。 例８７：例４８に記載したと同様の方法で、（Ｓ）−Ｎ
−（２−メチル−１−モルホリン−４−イルカルボニル
−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチル〕−アミン〔融点：１３０゜（分解）〕を得
ることも出来る。 例８８：例８に記載したと同様の方法で、（Ｓ）−Ｎ−
（２′−カルボキシビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ
−（１−カルボキシ−２−メチル−プロプ−１−イル）
−Ｎ−ペンタノイル−アミン（融点６６〜６８゜）を得
ることも出来る。 例８９；例１６に記載したと同様の方法で、（Ｓ）−Ｎ
−（１，２−ジカルボキシエチル）−Ｎ−ペンタノイル
−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビ
フェニル−４−イルメチル〕−アミン（融点３０３〜３
０５゜）を得ることも出来る。
【００５９】例９０：例１６に記載したと同様の方法で
、（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロプ
−１−イル）−Ｎ−（５−オキソペント−１−エン−５
−イル）−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン（融点１０
８〜１０９゜）を得ることも出来る。 例９１：先に記載したと同様の方法で以下の化合物を得
ることも出来る： １．　　（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニル
−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチル〕−アミン（ｍ．ｐ．：１２４〜１２５゜）
；２．　　（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノヘキシル−１−ヒ
ドロキシメチル−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔
２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル
−４−イルメチル〕−アミン（ｍ．ｐ．：８６〜８７゜
）；３．　　（Ｒ）−Ｎ−（１−メトキシカルボニル−
２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−
Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフ
ェニル−４−イルメチル〕−アミン（ｍ．ｐ．：７７〜
７８゜）； ４．　　（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メトキシ
カルボニル−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４
−イルメチル〕−アミン； ５．　　Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イルメチル）−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン
；６．　　Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−ピリド−３−イルメ
チル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン； ７．　　（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−４−グアニジ
ノ−ブト−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４
−イルメチル〕−アミン塩酸塩〔Ｒｆ：０．３４（ＣＨ
２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃アンモニア＝２０：１０：１
）〕； ８．　　Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニ
ル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２
′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−
４−イルメチル〕−アミン； ９．　　Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−１−メ
チル−エチル）−Ｎ−ブタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメ
チル〕−アミン（ｍ．ｐ．；２０３〜２０４゜）；１０
．（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチル−ブト−
１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル
〕−アミン（ｍ．ｐ．：＞３００゜）；１１．Ｎ−（１
−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−ペンタ
ノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン； １２．（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ
−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル
〕−アミン； １３．（Ｓ）−Ｎ−〔２−メチル−１−（２−フェニル
エチルアミノカルボニル）−プロプ−１−イル〕−Ｎ−
ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン（ｍ．
ｐ．：１０９〜１１１゜）； １４．（Ｓ）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−１−ヒドロ
キシメチル−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４
−イルメチル〕−アミン； １５．（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プ
ロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イ
ルメチル〕−アミン（ｍ．ｐ．：７８〜７９゜）；１６
．（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロプ
−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔３′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメ
チル〕−アミン（ｍ．ｐ．：９７〜９８゜）；１７．（
Ｓ）−Ｎ−〔２−メチル−１−（１，２，３，４−テト
ラヒドロキノール−１−イルカルボニル）−プロプ−１
−イル〕−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕
−アミン（ｍ．ｐ．：１００〜１１０゜）；１８．（Ｓ
）−Ｎ−（２−メチル−１−ピペリジン−１−イルカル
ボニル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イルメチル〕−アミン（ｍ．ｐ．：１００゜）； １９．（Ｓ）−Ｎ−〔２−メチル−１−（１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノール−２−イルカルボニル）
−プロプ−１−イル〕−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチル〕−アミン（ｍ．ｐ．：１２２゜）：２０．
Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロプ−１
−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル
〕−アミン（Ｒｆ：０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３Ｏ
Ｈ＝４：１）〕； ２１．Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−（２−エトキシカ
ルボニル−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−〔２
′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イルメチル〕−アミン（Ｒｆ：０．６４（ＣＨ２Ｃｌ
２／ＣＨ３ＯＨ＝４：１）〕；及び２２．Ｎ−（２−カ
ルボキシ−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−エト
キシカルボニル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン〔
Ｒｆ：０．３２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：４：１）
〕。
【００６０】例９２ 各々、５０ｍｇの有効成分、例えば（Ｓ）−Ｎ−（１−
カルボキシ−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペ
ンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｎ−テトラザール−５−
イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−２−アミンを含
有する錠剤を次のように調製できる； 組成（１０，０００個の錠剤） 有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５００．０ｇラクトース　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５００．０ｇポテトス
ターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５
２．０ｇゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　８．０ｇタルク　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０
．０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
　　１０．０ｇシリカ（高分散性）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２０．０ｇエタノール　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　　量有
効成分をラクトースおよび２９２ｇのポテトスターチと
混合し、混合物をゼラチンのアルコール性溶液で湿潤さ
せ次いで篩を通して粒状化する。乾燥後、残りのポテト
スターチ、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび高
分散性シリカを混合し、混合物を圧縮し、各々有効成分
含量５０．０ｍｇを有する１４５．０ｍｇの錠剤を得、
これは所望により、微細投与のため切り目を設けること
もできる。 例９３ 各々１００ｍｇの有効成分、例えば（Ｓ）−Ｎ−（１−
カルボキシ−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペ
ンタノイル−Ｎ−〔２′−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミンを次のよう
に調製できる； 組成（１０，０００個の錠剤） 有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１００．０ｇラクトース　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１００．０ｇコーンス
ターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
７０．０ｇタルク　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　８．５０ｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　　　　　１．５０ｇヒドロ
キシプロピルメチルセルロース　　２．３６ｇセラック
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　０．６４ｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　適　　量塩化メ
チレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　適　　量有効成分、ラクトース、および４０ｇのコ
ーンスターチを混合し、ペースト（１５ｇのコーンスタ
ーチおよび水から加温してうる）で湿潤化し次いで造粒
する。顆粒を乾燥し、残りのコーンスターチ、タルクお
よびステアリン酸カルシウムを添加し、顆粒と混合する
。混合物を圧縮し、錠剤（重量：２８０ｍｇ）を得、こ
れをヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセラッ
クの塩化メチレン溶液でコートする、被覆錠剤の最終重
量：２８３ｍｇ。 例９４ 例えば例１〜９１に係る本発明の化合物又はその医薬を
許容し得る塩を含有する錠剤および被覆錠剤は、例９２
および例９３で記載したと同様の方法で調製できる。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　遊離形態もしくは塩の形態にある次式
    Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ１は未置換であるか、またはハロゲンもしく
    はヒドロキシにより置換された脂肪族炭化水素であるか
    、または脂環式もしくは芳香脂肪族炭化水素基であり；
    Ｘ１はＣＯ，ＳＯ２もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり
    、ここでカルボニル基の炭素原子は式Ｉに示される窒素
    原子に結合しており；Ｘ２は未置換であるか、またはヒ
    ドロキシ、カルボキシ、アミノ、グアニジノまたは脂環
    式もしくは芳香族基によって置換された二価の脂肪族炭
    化水素基であるか、または二価の脂環式炭化水素基であ
    り、脂肪族炭化水素の炭素原子は更に二価の脂肪族炭化
    水素基によって架橋することが可能であり；Ｒ２は所望
    によりエステル化もしくはアミド化されているカルボキ
    シ、置換もしくは未置換アミノ、所望によりアセタール
    化されるホルミル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピ
    リジル、所望によりエーテル化されるヒドロキシ、Ｓ（
    Ｏ）ｍ−Ｒ（ここで、ｍは０，１もしくは２であり、Ｒ
    は水素もしくは脂肪族炭化水素基である）、アルカノイ
    ル、未置換もしくはＮ−置換スルファモイルまたはＰＯ
    ｎＨ２（ここで、ｎは２または３である）であり；Ｘ３
    は二価の脂肪族炭化水素であり；Ｒ３はカルボキシ、５
    −テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ，ＰＯ２Ｈ２，ＰＯ３Ｈ２ま
    たはハロアルキルスルファモイルであり；更に環Ａおよ
    びＢは互いに独立に置換されているか、または未置換で
    ある）で表わされる化合物。
  2. 【請求項２】　　前記式Ｉ中、Ｒ１は未置換であるか、
    またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換された脂
    肪族炭化水素であるか、または脂環式もしくは芳香脂肪
    族炭化水素基であり；Ｘ１はＣＯ、もしくはＳＯ２であ
    り；Ｘ２は未置換であるか、またはヒドロキシによって
    置換された二価の脂肪族炭化水素基であるか、または二
    価の脂環式炭化水素基であり、脂肪族炭化水素の炭素原
    子は更に二価の脂肪族炭化水素基によって架橋すること
    が可能であり；Ｒ２は所望によりエステル化もしくはア
    ミド化されているカルボキシ、置換もしくは未置換アミ
    ノ、所望によりアセタール化されるホルミル、所望によ
    りエーテル化されるヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ（ここ
    で、ｍは０，１もしくは２であり、Ｒは水素もしくは脂
    肪族炭化水素基である）、アルカノイル、未置換もしく
    はＮ−置換スルファモイルまたはＰＯｎＨ２（ここで、
    ｎは２または３である）であり；Ｘ３は二価の脂肪族炭
    化水素であり；Ｒ３はカルボキシ、５−テトラゾリル、
    ＳＯ３Ｈ，ＰＯ２Ｈ２，ＰＯ３Ｈ２またはハロアルキル
    スルファモイルであり；更に環ＡおよびＢは互いに独立
    に置換されているか、または未置換である、遊離形態も
    しくは塩の形態にある請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】　　前記式Ｉ中、Ｒ１は未置換であるか、
    またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換された脂
    肪族炭化水素であるか、または脂環式もしくは芳香脂肪
    族炭化水素基であり；Ｘ１はＣＯ、もしくはＳＯ２であ
    り；Ｘ２は未置換であるか、またはヒドロキシまたは脂
    環式もしくは芳香族基によって置換された二価の脂肪族
    炭化水素基であり；Ｒ２は所望によりエステル化もしく
    はアミド化されているカルボキシ、置換もしくは未置換
    アミノ、所望によりアセタール化されるホルミル、所望
    によりエーテル化されるヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ（
    ここで、ｍは０，１もしくは２であり、Ｒは水素もしく
    は脂肪族炭化水素基である）、アルカノイル、未置換も
    しくはＮ−置換スルファモイルまたはＰＯｎＨ２（ここ
    で、ｎは２または３である）であり；Ｘ３は−ＣＨ２−
    であり；Ｒ３はカルボキシ、５−テトラゾリル、ＳＯ３
    Ｈ，ＰＯ２Ｈ２、またはハロアルキルスルファモイルで
    あり；更に環ＡおよびＢは互いに独立に置換されている
    か、または未置換である、遊離形態もしくは塩の形態に
    ある請求項１の化合物。
  4. 【請求項４】　　次式Ｉａ： 【化２】 （式中、Ｒ１，Ｘ１，Ｒ２およびＲ３は先に示した各々
    の場合における意味を有し、更にＡおよびＢは直前に示
    した如く置換されることができる）で表わされる、遊離
    もしくは塩の形態にある請求項１〜３のいずれか１項の
    化合物。
  5. 【請求項５】　　前記Ｘ２が次式Ｉｂ：【化３】 （式中、ｐは０または１であり、ｑは１であり更にｒは
    ０または１であるか、またはｐは１〜８であり更にｑ及
    びｒは各々の場合において０であり；Ｘ４は低級アルキ
    ル、または未置換であるかもしくはヒドロキシにより置
    換されたフェニルであり、３〜７員環のシクロアルキル
    、フェニルまたはイミダゾリルであり更にＸ５は水素ま
    たは低級アルキルである）の基であり；Ｒ２はカルボキ
    シ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコ
    キシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカル
    ボニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級
    アルコキシ、フェノキシ、アミノ、低級アルカノイルア
    ミノ、フェニル−低級アルカノイルアミノもしくは低級
    アルカンスルホニルアミノであり；更にＲ１，Ｘ１及び
    Ｒ３は先に示した各々の場合における意味を有し；環Ａ
    及びＢを含む（ヘテロ）芳香族基は、各々の場合におい
    て未置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメチル
    、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはヒ
    ドロキシ−低級アルキルにより置換されている、遊離形
    態もしくは塩の形態にある式Ｉａの請求項１の化合物。
  6. 【請求項６】　　前記式Ｉａ中、Ｒ１が低級アルキル、
    特にＣ３〜Ｃ５アルキル或いはまた低級アルケニル、特
    にＣ３〜Ｃ５アルケニルであり；Ｘ１はＣＯまたはＳＯ
    ２であり；Ｘ２は式Ｉｂ（式中、ｐは１〜８であり、更
    にｑ及びｒは０であり）の基であり；Ｒ２はヒドロキシ
    、低級アルコキシ、例えばＣ１〜Ｃ４アルコキシ、フェ
    ニル−低級アルコキシ、例えばフェニル−Ｃ１〜Ｃ４ア
    ルコキシ、フェノキシ、低級アルカノイルアミノ、例え
    ばＣ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ、フェニル−低級アル
    カノイルアミノ、例えばフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルカノ
    イルアミノまたは低級アルカンスルホニルアミノ、例え
    ばＣ１〜Ｃ４アルカンスルホニルアミノであり；Ｒ３は
    カルボキシまたは主には５−テトラゾリルであり；環Ａ
    及びＢを含む（ヘテロ）芳香族基は、各々の未置換であ
    るか、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低
    級アルコキシ、低級アルキルまたはヒドロキシ−低級ア
    ルキル及び置換されている、遊離形態または塩の形態に
    ある請求項１の化合物。
  7. 【請求項７】　　（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシエチル
    ）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミ
    ンである請求項１の化合物またはその塩。
  8. 【請求項８】　　（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−
    メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−
    〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
    −４−イルメチル〕−アミンである請求項１の化合物ま
    たはその塩。
  9. 【請求項９】　　Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
    ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
    −イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン、Ｎ−
    （２−エトキシカルボニル−２，２−テトラメチレン−
    エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テ
    トラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル
    〕−アミン、Ｎ−（２−カルボキシ−２，２−テトラメ
    チレン−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（
    １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イ
    ルメチル〕−アミン、Ｎ−（２−エトキシカルボキシ−
    ２−エチル−ブト−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ
    −〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェ
    ニル−４−イルメチル〕−アミン、Ｎ−（２−エトキシ
    カルボニル−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペ
    ンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
    イル）−ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン、（Ｓ
    ）−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロプ
    −１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ
    −テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメ
    チル〕−アミン、Ｎ−（２−エトキシカルボニル−２，
    ２−ペンタメチレン−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ
    −〔２′−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニ
    ル−４−イルメチル〕−アミン、Ｎ−（２−カルボキシ
    −２−エチル−ブト−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−
    Ｎ−〔２′−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェ
    ニル−４−イルメチル〕−アミン、（Ｓ）−Ｎ−（１−
    カルボキシ−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−エ
    トキシカルボニル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル〕−アミン
    、（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロプ
    −１−イル）−Ｎ−プロピルオキシカルボニル−Ｎ−〔
    ２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル
    −４−イルメチル〕−アミン、Ｎ−（２−カルボキシ−
    ２−メチル−プロピル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２
    ′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−
    ４−イルメチル〕−アミン、Ｎ−（２−カルボキシ−２
    ，２−ペンタメチレン−エチル）−Ｎ−ペンタノイル−
    Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフ
    ェニル−４−イルメチル〕−アミン、Ｎ−（１−カルボ
    キシシクロヘキシル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−〔２′
    −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４
    −イルメチル〕−アミン、（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノカ
    ルボニル−２−メチル−プロプ−１−イル）−Ｎ−ペン
    タノイル−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
    ル）−ビフェニル−４−イルメチル〕−アミンまたは（
    Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロプ−１
    −イル）−Ｎ−（５−オキソベント−１−エン−５−イ
    ルル）−Ｎ−〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
    ）−ビフェニル−４−イルメチル〕−アミンである請求
    項１の化合物または各々の場合のそれらの塩。
  10. 【請求項１０】　　有効成分として遊離形態または医薬
    として許容されうる塩の形態にある請求項１〜９のいず
    れか１項に記載の化合物更に適当ならば通常の医薬形態
    を含有する医薬製剤。
  11. 【請求項１１】　　遊離形態もしくは塩の形態にある次
    式Ｉ： 【化４】 （式中、Ｒ１は未置換であるか、またはハロゲンもしく
    はヒドロキシにより置換された脂肪族炭化水素であるか
    、または脂環式もしくは芳香脂肪族炭化水素基であり；
    Ｘ１はＣＯ，ＳＯ２もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり
    、ここでカルボニル基の炭素原子は式Ｉに示される窒素
    原子に結合しており；Ｘ２は未置換であるか、またはヒ
    ドロキシ、カルボキシ、アミノ、グアニジノまたは脂環
    式もしくは芳香族基によって置換された二価の脂肪族炭
    化水素基であるか、または二価の脂環式炭化水素基であ
    り、脂肪族炭化水素の炭素原子は更に二価の脂肪族炭化
    水素基によって架橋することが可能であり；Ｒ２は所望
    によりエステル化もしくはアミド化されているカルボキ
    シ、置換もしくは未置換アミノ、所望によりアセタール
    化されるホルミル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピ
    リジル、所望によりエーテル化されるヒドロキシ、Ｓ（
    Ｏ）ｍ−Ｒ（ここで、ｍは０，１もしくは２であり、Ｒ
    は水素もしくは脂肪族炭化水素基である）、アルカノイ
    ル、未置換もしくはＮ−置換スルファモイルまたはＰＯ
    ｎＨ２（ここで、ｎは２または３である）であり；Ｘ３
    は二価の脂肪族炭化水素であり；Ｒ３はカルボキシ、５
    −テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ，ＰＯ２Ｈ２，ＰＯ３Ｈ２ま
    たはハロアルキルスルファモイルであり；更に環Ａおよ
    びＢは互いに独立に置換されているか、または未置換で
    ある）で表わされる化合物の製造方法であって、ａ）次
    式ＩＩ： 【化５】 （式中、ＺはＲ３に変換され得る基である）の化合物又
    はその塩において、Ｚ１をＲ３に変換するか、又はｂ）
    式Ｒ１−Ｘ１ＯＨ（ＩＩＩａ）の化合物、その反応性誘
    導体またはその塩を、次式ＩＩＩｂ：【化６】 で表わされる化合物またはその塩と反応させ、該プロセ
    ス又はその方法で得ることのできる、遊離もしくは塩の
    形態の式Ｉの化合物を、プロセスに従って得ることので
    きる異性体混合物に分離し次いで目的異性体を分離しお
    よび／又はプロセスに従って得ることのできる遊離化合
    物Ｉを塩に変換するか、又はプロセスに従って得ること
    のできる化合物Ｉの塩を遊離化合物又は他の塩に変換す
    ることを含んでなる、前記方法。
  12. 【請求項１２】　　請求項１０の医薬製剤の調製方法で
    あって、所望ならば通常の医薬補助剤と混合し、有効成
    分を医薬製剤に加工することを含んでなる、前記方法。
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