JPH04235191A - ホスフィン酸エステルのジアステレオマー選択的製造法 - Google Patents
ホスフィン酸エステルのジアステレオマー選択的製造法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3258—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3264—Esters with hydroxyalkyl compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Cosmetics (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ホシノプリル（ｆｏｓ
ｉｎｏｐｒｉｌ）およびその関連化合物の改良された製
造方法に関する。
ｉｎｏｐｒｉｌ）およびその関連化合物の改良された製
造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】構造式：
【化１９】
を有するホシノプリルナトリウム、すなわち［１［Ｓ＊
（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−
［［［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロ
ポキシ］（４−フェニルブチル）ホスフィニル］アセチ
ル］−Ｌ−プロリン一塩酸塩は、現在、抗高血圧症剤と
して評価されている。
（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−
［［［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロ
ポキシ］（４−フェニルブチル）ホスフィニル］アセチ
ル］−Ｌ−プロリン一塩酸塩は、現在、抗高血圧症剤と
して評価されている。
【０００３】ペトリロ（Ｐｅｔｏｒｉｌｌｏ、Ｊｒ．）
は米国特許第４，３３７，２０１号および同第４，３８
４，１２３号各明細書において、ホシノプリルを含むア
ンギオテンシン変換酵素抑制作用を有する種々のホスフ
ィニルアルカノイル置換プロリンを開示している。
は米国特許第４，３３７，２０１号および同第４，３８
４，１２３号各明細書において、ホシノプリルを含むア
ンギオテンシン変換酵素抑制作用を有する種々のホスフ
ィニルアルカノイル置換プロリンを開示している。
【０００４】ペトリロらは米国特許第４，８７３，３５
６号明細書においてホシノプリルの製造法を開示してお
り、該方法では、式：
６号明細書においてホシノプリルの製造法を開示してお
り、該方法では、式：
【化２０】
（式中、Ｒ３はベンジル基または置換ベンジル基、ｎは
０または１、Ｒ１は低級アルキル基、アリール基、アリ
ールアルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキ
ルアルキル基である）で示されるホスフィン酸エステル
を式：
０または１、Ｒ１は低級アルキル基、アリール基、アリ
ールアルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキ
ルアルキル基である）で示されるホスフィン酸エステル
を式：
【化２１】
（式中、ＨａｌはＣｌまたはＢｒ、Ｘは水素原子、低級
アルキル基、またはフェニル基、Ｙは水素原子、低級ア
ルキル基、フェニル基、またはアルコキシ基である）で
示されるハロエステルと反応させて式：
アルキル基、またはフェニル基、Ｙは水素原子、低級ア
ルキル基、フェニル基、またはアルコキシ基である）で
示されるハロエステルと反応させて式：
【化２２】
で示されるホスフィン酸ジエステルを生成させる。この
反応は、トリエチルアミン（これが好ましい）、ピリジ
ン、トリプロピルアミン、ジアザビシクロウンデセンま
たは他の一般的な有機塩基などの有機塩基、およびトル
エン（これが好ましい）、アセトニトリル、ジクロロメ
タン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジ
オキサンなどの有機溶媒の存在下、および最適には硫酸
テトラブチルアンモニウムやヨウ化ナトリウムなどの触
媒の存在下で行うことが開示されている。
反応は、トリエチルアミン（これが好ましい）、ピリジ
ン、トリプロピルアミン、ジアザビシクロウンデセンま
たは他の一般的な有機塩基などの有機塩基、およびトル
エン（これが好ましい）、アセトニトリル、ジクロロメ
タン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジ
オキサンなどの有機溶媒の存在下、および最適には硫酸
テトラブチルアンモニウムやヨウ化ナトリウムなどの触
媒の存在下で行うことが開示されている。
【０００５】ついで、得られたホスフィン酸ジエステル
を水素化して一対のラセミ混合物を得、これを分別結晶
により分離して単一のラセミ混合物を得る。このラセミ
混合物をＬ−シンコニジンや他の光学活性アミンなどの
分割剤で処理して式：
を水素化して一対のラセミ混合物を得、これを分別結晶
により分離して単一のラセミ混合物を得る。このラセミ
混合物をＬ−シンコニジンや他の光学活性アミンなどの
分割剤で処理して式：
【化２３】
で示される所望の中間体を分離する。ついで、上記中間
体においてＲ１がフェニルブチル基であり、ｎが０であ
り、Ｒ２が水素原子であり、Ｙがエチル基であり、Ｘが
イソプロピル基である化合物をカップリング剤の存在下
で４−トランス−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン塩酸塩
とカップリングしてホシノプリルを得る。
体においてＲ１がフェニルブチル基であり、ｎが０であ
り、Ｒ２が水素原子であり、Ｙがエチル基であり、Ｘが
イソプロピル基である化合物をカップリング剤の存在下
で４−トランス−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン塩酸塩
とカップリングしてホシノプリルを得る。
【０００６】
【発明の概要】本発明は、抗高血圧症剤であるホシノプ
リルおよびその関連化合物の製造方法における効率の改
良に関する。本発明の改良法によれば、式：
リルおよびその関連化合物の製造方法における効率の改
良に関する。本発明の改良法によれば、式：
【化２４】
で示されるホスフィン酸エステルを式：
【化２５】
で示されるハロエステルと４−メチルモルホリン（これ
が好ましい）、ジアザビシクロオクタン、キヌクリジン
、１−メチル−ピロリジン、またはシンコニジンの存在
下で反応させる。この反応はトルエン（これが好ましい
）、アセトニトリル、ジクロロメタン、キシレン、テト
ラヒドロフラン、またはジオキサンなどの有機溶媒中、
約４０℃〜約１３８℃、好ましくは約９５℃の温度にて
行って４種の異性体の混合物を得る。
が好ましい）、ジアザビシクロオクタン、キヌクリジン
、１−メチル−ピロリジン、またはシンコニジンの存在
下で反応させる。この反応はトルエン（これが好ましい
）、アセトニトリル、ジクロロメタン、キシレン、テト
ラヒドロフラン、またはジオキサンなどの有機溶媒中、
約４０℃〜約１３８℃、好ましくは約９５℃の温度にて
行って４種の異性体の混合物を得る。
【０００７】ついで、得られた中間体をパラジウム／炭
素などの触媒の存在下に水素で処理することにより水素
化してＲ３エステル基を除き、２つのジアステレオマー
のペアの混合物を得る。所望のジアステレオマーのペア
は式：
素などの触媒の存在下に水素で処理することにより水素
化してＲ３エステル基を除き、２つのジアステレオマー
のペアの混合物を得る。所望のジアステレオマーのペア
は式：
【化２６】
で示される化合物および式：
【化２７】
で示される化合物を含む。また、所望でないジアステレ
オマーのペアは式：
オマーのペアは式：
【化２８】
で示される化合物および式：
【化２９】
で示される化合物を含む。
【０００８】上記方法において４−メチルモルホリン、
ジアザビシクロオクタン、キヌクリジン、１−メチルピ
ロリジン、またはシンコニジンを用いることにより、Ｉ
ＩＩＣ／Ｄに対するＩＩＩＡ／Ｂの異性体比が、トリエ
チルアミンを用いた場合の約１．２から約１．５に上昇
する。この所望のジアステレオマーのペアＩＩＩＡ／Ｂ
の産生の上昇の結果、所望の最終生成物を調製する場合
の全体としての効率が向上する。
ジアザビシクロオクタン、キヌクリジン、１−メチルピ
ロリジン、またはシンコニジンを用いることにより、Ｉ
ＩＩＣ／Ｄに対するＩＩＩＡ／Ｂの異性体比が、トリエ
チルアミンを用いた場合の約１．２から約１．５に上昇
する。この所望のジアステレオマーのペアＩＩＩＡ／Ｂ
の産生の上昇の結果、所望の最終生成物を調製する場合
の全体としての効率が向上する。
【０００９】式Ｉおよび式ＩＩＩ中に使用した基は下記
意味を有する。Ｒ１は低級アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基、アリール低級アルキル基またはシクロ
アルキル−低級アルキル基である。ｎは０または１であ
る。Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、またはアリール
−低級アルキル基である。Ｒ３は式：
意味を有する。Ｒ１は低級アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基、アリール低級アルキル基またはシクロ
アルキル−低級アルキル基である。ｎは０または１であ
る。Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、またはアリール
−低級アルキル基である。Ｒ３は式：
【化３０】
で示される基、式：
【化３１】
で示される基、または
【化３２】
で示される基である。Ｒ４は低級アルキル基、低級アル
コキシ基、フェニル基、−ＣＯ−ＣＨ３、またはジ（低
級アルキル）アミノ基である。Ｘは水素原子、低級アル
キル基、またはフェニル基である。Ｙは水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはフェニル基である
。
コキシ基、フェニル基、−ＣＯ−ＣＨ３、またはジ（低
級アルキル）アミノ基である。Ｘは水素原子、低級アル
キル基、またはフェニル基である。Ｙは水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはフェニル基である
。
【００１０】本明細書において単独または一層大きな基
の一部として用いられる「低級アルキル基」とは、炭素
数が１〜７の分枝鎖または直鎖基、好ましくはメチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基などの炭素数が１〜４の分枝鎖ま
たは直鎖基をいう。本明細書において単独または一層大
きな基の一部として用いられる「シクロアルキル基」と
は、炭素数が３〜７の飽和環基、すなわちシクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、およびシクロヘプチル基をいう。
の一部として用いられる「低級アルキル基」とは、炭素
数が１〜７の分枝鎖または直鎖基、好ましくはメチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基などの炭素数が１〜４の分枝鎖ま
たは直鎖基をいう。本明細書において単独または一層大
きな基の一部として用いられる「シクロアルキル基」と
は、炭素数が３〜７の飽和環基、すなわちシクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、およびシクロヘプチル基をいう。
【００１１】本明細書において単独または一層大きな基
の一部として用いられる「アリール基」とは、フェニル
基、１−ナフチル基、または２−ナフチル基、および炭
素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アル
コキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、水酸基
、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ１〜４低級アルキル）ア
ミノ基、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＣＦ３より選ばれた置
換基を１つ、２つまたは３つ有するフェニル基、１−ナ
フチル基、または２−ナフチル基をいう。フェニル基お
よびモノ置換フェニル基が好ましいアリール基である。
の一部として用いられる「アリール基」とは、フェニル
基、１−ナフチル基、または２−ナフチル基、および炭
素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アル
コキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、水酸基
、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ１〜４低級アルキル）ア
ミノ基、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＣＦ３より選ばれた置
換基を１つ、２つまたは３つ有するフェニル基、１−ナ
フチル基、または２−ナフチル基をいう。フェニル基お
よびモノ置換フェニル基が好ましいアリール基である。
【００１２】本明細書において「低級アルコキシ基」お
よび「低級アルキルチオ基」とは、ＯまたはＳに結合し
た上記低級アルキル基をいう。本明細書において「アリ
ール−低級アルキル基」および「シクロアルキル−低級
アルキル基」とは、上記低級アルキル基に結合した上記
アリール基およびシクロアルキル基、すなわち、式：
よび「低級アルキルチオ基」とは、ＯまたはＳに結合し
た上記低級アルキル基をいう。本明細書において「アリ
ール−低級アルキル基」および「シクロアルキル−低級
アルキル基」とは、上記低級アルキル基に結合した上記
アリール基およびシクロアルキル基、すなわち、式：
【
化３３】 で示される基、式：
化３３】 で示される基、式：
【化３４】
で示される基、式：
【化３５】
で示される基、式：
【化３６】
で示される基、式：
【化３７】
で示される基などをいう。
【００１３】本発明は、ペトリロにより米国特許第４，
３３７，２０１号および同第４，３８４，１２３号各明
細書に開示されたアンギオテンシン変換酵素抑制剤の改
良された製造方法に関する。とりわけ、本発明は、ホス
フィン酸エステル（ＩＩＩＡ）の製法の改良に関する。 このエステルにおいてＲ１が式：
３３７，２０１号および同第４，３８４，１２３号各明
細書に開示されたアンギオテンシン変換酵素抑制剤の改
良された製造方法に関する。とりわけ、本発明は、ホス
フィン酸エステル（ＩＩＩＡ）の製法の改良に関する。 このエステルにおいてＲ１が式：
【化３８】
で示される基であり、ｎが０であり、Ｒ２が水素原子で
あり、Ｙが−Ｃ２Ｈ５であり、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）２
であるものは、ホシノプリルの製造中間体である。
あり、Ｙが−Ｃ２Ｈ５であり、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）２
であるものは、ホシノプリルの製造中間体である。
【００１４】本発明の改良法によれば、式（Ｉ）のホス
フィン酸エステル、とりわけＲ３がベンジル基であるも
のを式（ＩＩ）のハロエステルと有機溶媒中、４−メチ
ルモルホリン、ジアザビシクロオクタン、キヌクリジン
、１−メチルピロリジン、またはシンコニジンの存在下
で反応させ、ついで水素化してＲ３エステル基を除き、
化合物（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、お
よび（ＩＩＩＤ）の混合物（混合物中のジアステレオマ
ーのペアＩＩＩＣ／Ｄに対するＩＩＩＡ／Ｂの比は約１
．５である）を得る。
フィン酸エステル、とりわけＲ３がベンジル基であるも
のを式（ＩＩ）のハロエステルと有機溶媒中、４−メチ
ルモルホリン、ジアザビシクロオクタン、キヌクリジン
、１−メチルピロリジン、またはシンコニジンの存在下
で反応させ、ついで水素化してＲ３エステル基を除き、
化合物（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、お
よび（ＩＩＩＤ）の混合物（混合物中のジアステレオマ
ーのペアＩＩＩＣ／Ｄに対するＩＩＩＡ／Ｂの比は約１
．５である）を得る。
【００１５】ホスフィン酸エステル（Ｉ）は、ハロエス
テル（ＩＩ）に対するモル比で約０．１：１〜約１：１
、好ましくは約０．２：１〜約０．３：１にて用い、反
応は約４０℃〜約１３８℃、好ましくは約９５℃にて約
１８〜約９６時間行う。
テル（ＩＩ）に対するモル比で約０．１：１〜約１：１
、好ましくは約０．２：１〜約０．３：１にて用い、反
応は約４０℃〜約１３８℃、好ましくは約９５℃にて約
１８〜約９６時間行う。
【００１６】水素化分解により保護基を除去した後、つ
いで化合物（ＩＩＩＡ）と化合物（ＩＩＩＢ）とのラセ
ミ混合物を酢酸エチル、エチルアルコール、またはテト
ラヒドロフランなどの有機溶媒中、Ｌ−シンコニジン（
これが好ましい）や他の従来の分割剤（すなわち、光学
活性アミンなど）などの分割剤で処理する。この工程は
、約２５℃〜約８０℃の温度にて約２〜約１２時間行い
、分割剤は化合物（ＩＩＩＡ）と化合物（ＩＩＩＢ）と
のラセミ混合物に対して約２：１〜約０．２：１、好ま
しくは約１：１〜約０．５：１のモル比で用いる。その
結果、下記構造：
いで化合物（ＩＩＩＡ）と化合物（ＩＩＩＢ）とのラセ
ミ混合物を酢酸エチル、エチルアルコール、またはテト
ラヒドロフランなどの有機溶媒中、Ｌ−シンコニジン（
これが好ましい）や他の従来の分割剤（すなわち、光学
活性アミンなど）などの分割剤で処理する。この工程は
、約２５℃〜約８０℃の温度にて約２〜約１２時間行い
、分割剤は化合物（ＩＩＩＡ）と化合物（ＩＩＩＢ）と
のラセミ混合物に対して約２：１〜約０．２：１、好ま
しくは約１：１〜約０．５：１のモル比で用いる。その
結果、下記構造：
【化３９】
を有する分割塩が得られる。塩酸や硫酸などの強酸また
は硫酸水素カリウムなどの酸塩で処理して化合物（ＩＩ
ＩＢ）を含まない化合物（ＩＩＩＡ）が得られる。
は硫酸水素カリウムなどの酸塩で処理して化合物（ＩＩ
ＩＢ）を含まない化合物（ＩＩＩＡ）が得られる。
【００１７】上記分割した酸（ＩＩＩＡ）においてＲ１
が式：
が式：
【化４０】
で示される基であり、ｎが０であり、Ｒ２が水素原子で
あり、Ｙが−Ｃ２Ｈ５であり、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）２
である化合物を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドなどのカップリング剤の存在下、式：
あり、Ｙが−Ｃ２Ｈ５であり、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）２
である化合物を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドなどのカップリング剤の存在下、式：
【化４１】
で示される４−置換Ｌ−プロリン塩酸塩とカップリング
してホシノプリルを得る。別法として、式（ＩＩＩＡ）
の酸を混合無水物、酸クロライドなどの活性形に変換し
、ついで式（Ｖ）の４−置換Ｌ−プロリンまたはそのエ
ステルとカップリングさせることもできる。
してホシノプリルを得る。別法として、式（ＩＩＩＡ）
の酸を混合無水物、酸クロライドなどの活性形に変換し
、ついで式（Ｖ）の４−置換Ｌ−プロリンまたはそのエ
ステルとカップリングさせることもできる。
【００１８】化合物（ＩＩＩＡ）と化合物（Ｖ）とのカ
ップリング反応は、化合物（Ｖ）に対する化合物（ＩＩ
ＩＡ）のモル比を約０．５：１〜約２：１とし、約−２
０℃〜約３０℃の温度にて約２〜約１２時間行う。
ップリング反応は、化合物（Ｖ）に対する化合物（ＩＩ
ＩＡ）のモル比を約０．５：１〜約２：１とし、約−２
０℃〜約３０℃の温度にて約２〜約１２時間行う。
【００１９】本発明の方法に有用な式（Ｉ）で示される
出発物質であるホスフィン酸エステルの例としては下記
のものが挙げられるが、これらに限られるものではない
。
出発物質であるホスフィン酸エステルの例としては下記
のものが挙げられるが、これらに限られるものではない
。
【化４２】
【化４３】
【００２０】本発明の方法に有用な式（ＩＩ）で示され
る出発物質であるハロエステルの例としては下記のもの
が挙げられるが、これらに限られるものではない。
る出発物質であるハロエステルの例としては下記のもの
が挙げられるが、これらに限られるものではない。
【化４４】
【００２１】つぎに本発明を実施例に基づいてさらに詳
しく説明するが、本発明はこれに限られるものではない
。 実施例［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シク
ロヘキシル−１−［［［２−メチル−１−（１−オキソ
プロポキシ）プロポキシ］（４−フェニルブチル）ホス
フィニル］アセチル］−Ｌ−プロリン一塩酸塩： （ａ）［［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）
プロポキシ］（４−フェニルブチル）ホスフィニル］酢
酸（ジアステレオマーのペア）： ［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］酢
酸のフェニルメチルエステル（１００ｇ、０．２９モル
）、４−メチルモルホリン（５９．３ｇ、０．５８モル
）およびトルエン（１５０ｍｌ）を、５００ｍｌ容の３
つ首丸底フラスコ（撹拌器、冷却器、および加熱マント
ルを備えている）に入れた。この混合物を１５分間撹拌
して溶解を確認した。
しく説明するが、本発明はこれに限られるものではない
。 実施例［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シク
ロヘキシル−１−［［［２−メチル−１−（１−オキソ
プロポキシ）プロポキシ］（４−フェニルブチル）ホス
フィニル］アセチル］−Ｌ−プロリン一塩酸塩： （ａ）［［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）
プロポキシ］（４−フェニルブチル）ホスフィニル］酢
酸（ジアステレオマーのペア）： ［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］酢
酸のフェニルメチルエステル（１００ｇ、０．２９モル
）、４−メチルモルホリン（５９．３ｇ、０．５８モル
）およびトルエン（１５０ｍｌ）を、５００ｍｌ容の３
つ首丸底フラスコ（撹拌器、冷却器、および加熱マント
ルを備えている）に入れた。この混合物を１５分間撹拌
して溶解を確認した。
【００２２】プロパン酸の１−クロロ−２−メチルプロ
ピルエステル（１０４．６ｇ、０．５８モル）を加え、
この混合物を９５℃に加熱した。ＨＰＬＣによりアルキ
ル化の完了が測定されるまで（１８〜１９時間）、この
反応混合物を同温度にて撹拌した。この溶液を２５℃に
冷却し、焼結ガラス漏斗（中位の多孔性；２５０ｍｌ）
で真空濾過し、得られた４−メチルモルホリン塩酸塩の
ケーキをトルエン（１００ｍｌ、２５℃）で洗浄した。
ピルエステル（１０４．６ｇ、０．５８モル）を加え、
この混合物を９５℃に加熱した。ＨＰＬＣによりアルキ
ル化の完了が測定されるまで（１８〜１９時間）、この
反応混合物を同温度にて撹拌した。この溶液を２５℃に
冷却し、焼結ガラス漏斗（中位の多孔性；２５０ｍｌ）
で真空濾過し、得られた４−メチルモルホリン塩酸塩の
ケーキをトルエン（１００ｍｌ、２５℃）で洗浄した。
【００２３】炉液および洗浄液を集め、５００ｍｌ容の
３つ首丸底フラスコ（ガス分散管、メカニカルスターラ
ー、冷却器、４５℃の水浴およびガス放出管を備える）
に入れた。この混合物を６２５ｒｐｍで撹拌し、この溶
液中に窒素ガスを１５分間通した。
３つ首丸底フラスコ（ガス分散管、メカニカルスターラ
ー、冷却器、４５℃の水浴およびガス放出管を備える）
に入れた。この混合物を６２５ｒｐｍで撹拌し、この溶
液中に窒素ガスを１５分間通した。
【００２４】溶液にパラジウム／炭素（５％、２．５ｇ
、乾燥、または５０％湿潤を５．０ｇ）を加え、水素を
１ｐｓｉにて通して吹き込んだ。ＨＰＬＣでの測定によ
り、水素化分解は３時間後に完了した。溶液に窒素を通
して過剰の水素を除いた。この溶液をＨｙｆｌｏ（４ｇ
、７ｃｍのブフナー漏斗）で濾過し、濾過ケーキをトル
エン（２５ｍｌ）で洗浄した。洗浄液と炉液を集め、１
部の５％重炭酸ナトリウム水溶液（３８０ｍｌの水中に
２０ｇの重炭酸ナトリウム）で抽出した。この水性抽出
物を濃塩酸（３３ｍｌ）でｐＨ３．０の酸性にし、メチ
ルイソブチルケトン（４００ｍｌ、１回抽出）で抽出し
た。このメチルイソブチルケトン溶液の容量を２００ｍ
ｌに減らし（４０℃最大）、ついで所望のジアステレオ
マーのペアを３０℃にて種晶させた（ｓｅｅｄｉｎｇ）
。このスラリーを３０℃にて２時間撹拌し、１時間かけ
てゆっくりと０℃に冷却した。ついで、このスラリーを
−１０℃に冷却した。−１０℃に２時間保持した後、生
成物を真空濾過により集め、冷（−１０℃）メチルイソ
ブチルケトン（３×３０ｍｌ）で洗浄した。
、乾燥、または５０％湿潤を５．０ｇ）を加え、水素を
１ｐｓｉにて通して吹き込んだ。ＨＰＬＣでの測定によ
り、水素化分解は３時間後に完了した。溶液に窒素を通
して過剰の水素を除いた。この溶液をＨｙｆｌｏ（４ｇ
、７ｃｍのブフナー漏斗）で濾過し、濾過ケーキをトル
エン（２５ｍｌ）で洗浄した。洗浄液と炉液を集め、１
部の５％重炭酸ナトリウム水溶液（３８０ｍｌの水中に
２０ｇの重炭酸ナトリウム）で抽出した。この水性抽出
物を濃塩酸（３３ｍｌ）でｐＨ３．０の酸性にし、メチ
ルイソブチルケトン（４００ｍｌ、１回抽出）で抽出し
た。このメチルイソブチルケトン溶液の容量を２００ｍ
ｌに減らし（４０℃最大）、ついで所望のジアステレオ
マーのペアを３０℃にて種晶させた（ｓｅｅｄｉｎｇ）
。このスラリーを３０℃にて２時間撹拌し、１時間かけ
てゆっくりと０℃に冷却した。ついで、このスラリーを
−１０℃に冷却した。−１０℃に２時間保持した後、生
成物を真空濾過により集め、冷（−１０℃）メチルイソ
ブチルケトン（３×３０ｍｌ）で洗浄した。
【００２５】生成物を７０〜８０℃にてメチルイソブチ
ルケトン（７５ｍｌ）中に溶解することにより再結晶を
行った。この溶液を熱濾過し、５０℃にて純粋な生成物
で種晶させた。ついで、２時間かけて０℃に冷却した。 この溶液を同温度で３時間保持した。真空濾過により結
晶を単離し、冷（０℃）メチルイソブチルケトン（２×
３０ｍｌ）で洗浄し、１５分間空気乾燥した。２６℃に
て１６時間真空乾燥した後、固体の［［２−メチル−１
−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ］（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル］酢酸の全収量は４９ｇ（３回
行ったものの平均に基づき約４４％）であった。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２９Ｏ６Ｐとして）：計算値（％
）：Ｃ５９．３６、Ｈ７．６０、Ｐ８．０６実測値（％
）：Ｃ５９．６０、Ｈ７．８６、Ｐ８．０７
ルケトン（７５ｍｌ）中に溶解することにより再結晶を
行った。この溶液を熱濾過し、５０℃にて純粋な生成物
で種晶させた。ついで、２時間かけて０℃に冷却した。 この溶液を同温度で３時間保持した。真空濾過により結
晶を単離し、冷（０℃）メチルイソブチルケトン（２×
３０ｍｌ）で洗浄し、１５分間空気乾燥した。２６℃に
て１６時間真空乾燥した後、固体の［［２−メチル−１
−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ］（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル］酢酸の全収量は４９ｇ（３回
行ったものの平均に基づき約４４％）であった。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２９Ｏ６Ｐとして）：計算値（％
）：Ｃ５９．３６、Ｈ７．６０、Ｐ８．０６実測値（％
）：Ｃ５９．６０、Ｈ７．８６、Ｐ８．０７
【００２６
】（ｂ）［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−［［２−メチル−１
−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ］−（４−フェ
ニルブチル）ホスフィニル］酢酸： ４５℃に保持した酢酸エチル（６ｌ）中のｌ−シンコニ
ジン（９８０ｇ、３．３３モル）の激しく撹拌した懸濁
液に、工程（ａ）で得たジアステレオマー生成物（１２
７５．５ｇ、３．３３モル）を徐々に加え、撹拌をさら
に２．５時間続け、その間、完全な溶液が得られたとき
に、生成した塩の懸濁液を７０℃に徐々に加熱した。小
部分の不溶性物質から濾過（Ｈｙｆｌｏ）した後、溶液
を種晶させ、冷却した。ついで、分離した結晶性の生成
物を濾過し、酢酸エチル：イソプロピルエーテル（１：
１）（１２００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して所望の異
性体に富むシンコニジン塩（１８９７，２ｇ）を得た；
ｍ．ｐ．１０６〜１０９℃、［α］Ｄ＝−５９．３°（
ｃ＝１、メタノール）、［α］３６５＝−２３７．６°
（ｃ＝１、メタノール）。この物質を同様に調製した物
質（１３６．８ｇ）と合わせ、全量（２０１４ｇ）を沸
騰した酢酸エチル（１０．１８ｌ）から再結晶し、つい
で濾過し、上記と同じ溶媒混合物（１５００ｍｌ）で洗
浄し、真空乾燥した後、所望の異性体のシンコニジン塩
（１１６２ｇ）を得た；ｍ．ｐ．１２０〜１２２℃（分
解）、［α］Ｄ＝−４５．２°（ｃ＝１、メタノール）
、［α］３６５＝−１８５．５°（ｃ＝１、メタノール
）。試料（１０ｇ）をアセトニトリルから２回、酢酸エ
チルから３回再結晶して、［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−［
［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキ
シ］−（４−フェニルブチル）ホスフィニル］酢酸のシ
ンコニジン塩（１：１）の分析試料を得た；ｍ．ｐ．１
２５〜１２６℃（分解）、［α］Ｄ＝−４２．２°（ｃ
＝１、メタノール）、［α］３６５＝−１７８．８°（
ｃ＝１、メタノール）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２９Ｏ６Ｐ・Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ
として）：計算値（％）：Ｃ６７．２３、Ｈ７．５７、
Ｎ４．１３実測値（％）：Ｃ６７．１７、Ｈ７．６２、
Ｎ４．１４
】（ｂ）［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−［［２−メチル−１
−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ］−（４−フェ
ニルブチル）ホスフィニル］酢酸： ４５℃に保持した酢酸エチル（６ｌ）中のｌ−シンコニ
ジン（９８０ｇ、３．３３モル）の激しく撹拌した懸濁
液に、工程（ａ）で得たジアステレオマー生成物（１２
７５．５ｇ、３．３３モル）を徐々に加え、撹拌をさら
に２．５時間続け、その間、完全な溶液が得られたとき
に、生成した塩の懸濁液を７０℃に徐々に加熱した。小
部分の不溶性物質から濾過（Ｈｙｆｌｏ）した後、溶液
を種晶させ、冷却した。ついで、分離した結晶性の生成
物を濾過し、酢酸エチル：イソプロピルエーテル（１：
１）（１２００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して所望の異
性体に富むシンコニジン塩（１８９７，２ｇ）を得た；
ｍ．ｐ．１０６〜１０９℃、［α］Ｄ＝−５９．３°（
ｃ＝１、メタノール）、［α］３６５＝−２３７．６°
（ｃ＝１、メタノール）。この物質を同様に調製した物
質（１３６．８ｇ）と合わせ、全量（２０１４ｇ）を沸
騰した酢酸エチル（１０．１８ｌ）から再結晶し、つい
で濾過し、上記と同じ溶媒混合物（１５００ｍｌ）で洗
浄し、真空乾燥した後、所望の異性体のシンコニジン塩
（１１６２ｇ）を得た；ｍ．ｐ．１２０〜１２２℃（分
解）、［α］Ｄ＝−４５．２°（ｃ＝１、メタノール）
、［α］３６５＝−１８５．５°（ｃ＝１、メタノール
）。試料（１０ｇ）をアセトニトリルから２回、酢酸エ
チルから３回再結晶して、［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−［
［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキ
シ］−（４−フェニルブチル）ホスフィニル］酢酸のシ
ンコニジン塩（１：１）の分析試料を得た；ｍ．ｐ．１
２５〜１２６℃（分解）、［α］Ｄ＝−４２．２°（ｃ
＝１、メタノール）、［α］３６５＝−１７８．８°（
ｃ＝１、メタノール）。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２９Ｏ６Ｐ・Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ
として）：計算値（％）：Ｃ６７．２３、Ｈ７．５７、
Ｎ４．１３実測値（％）：Ｃ６７．１７、Ｈ７．６２、
Ｎ４．１４
【００２７】酢酸エチル（４８００ｍｌ）と
水（２７００ｍｌ）との混合物中の上記シンコニジン塩
（４０６．８ｇ、０．６モル）の撹拌懸濁液に、水（７
００ｍｌ）中の硫酸水素カリウム（１８０ｇ）の溶液を
滴下してｐＨ２．３とした。有機層を分離し、食塩水（
１×１０００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた（２時間）。水相を集め、酢酸エチル（３×１５
００ｍｌ）で再抽出し、上記のようにして処理した。酢
酸エチル洗浄液を集めて濾過し、真空濃縮した。残渣を
トルエン（３×１３００ｍｌ）で共沸し、ついで３日間
真空乾燥して［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−［［２−メチル
−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ］−（４−
フェニルブチル）ホスフィニル］酢酸（２３０．４ｇ）
を得た。
水（２７００ｍｌ）との混合物中の上記シンコニジン塩
（４０６．８ｇ、０．６モル）の撹拌懸濁液に、水（７
００ｍｌ）中の硫酸水素カリウム（１８０ｇ）の溶液を
滴下してｐＨ２．３とした。有機層を分離し、食塩水（
１×１０００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させた（２時間）。水相を集め、酢酸エチル（３×１５
００ｍｌ）で再抽出し、上記のようにして処理した。酢
酸エチル洗浄液を集めて濾過し、真空濃縮した。残渣を
トルエン（３×１３００ｍｌ）で共沸し、ついで３日間
真空乾燥して［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−［［２−メチル
−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ］−（４−
フェニルブチル）ホスフィニル］酢酸（２３０．４ｇ）
を得た。
【００２８】（ｃ）［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β
］−４−シクロヘキシル−１−［［［２−メチル−１−
（１−オキソプロポキシ）プロポキシ］（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル］アセチル］−Ｌ−プロリン一塩
酸塩：バーディックアンドジャクソン（Ｂｕｒｄｉｃｋ
＆Ｊａｃｋｓｏｎ）ジクロロメタン（ふるい乾燥させた
もの）（６ｌ）中の工程（ｂ）で得た遊離の酸生成物（
２３０．４ｇ、０．６モル）およびヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（８０℃にて２４時間真空乾燥させた
もの）（１０１．１ｇ、０．６６モル）のスラリーを氷
／アセトン浴中で冷却し、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（１３６ｇ、０．６６モル）で処理した
。この混合物を室温に温め、３時間撹拌した。ついで、
この混合物を氷／アセトン中で冷却し、（トランス）−
４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン一塩酸塩（１５４．
２ｇ、０．６６モル）、ついでジイソプロピルエチルア
ミン（１７０．７ｇ、１．３２モル）で処理した。 この反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。ついで、
混合物を冷却し、水（１ｌ）で処理し、真空濃縮してジ
クロロメタンを除いた。残渣をエーテル（３６００ｍｌ
）および水（３６００ｍｌ）で希釈し、濾過した。１０
％塩酸を用いて炉液のｐＨを１．８とした。エーテル層
を分離し、水層を酢酸エチル（３×２ｌ）で洗浄した。 有機層を集め、５％ＫＨＳＯ４（３×１ｌ）、水（３×
１ｌ）および食塩水（１ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空濃縮して粗製の生成物（３９８．９ｇ
）を得た。
］−４−シクロヘキシル−１−［［［２−メチル−１−
（１−オキソプロポキシ）プロポキシ］（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル］アセチル］−Ｌ−プロリン一塩
酸塩：バーディックアンドジャクソン（Ｂｕｒｄｉｃｋ
＆Ｊａｃｋｓｏｎ）ジクロロメタン（ふるい乾燥させた
もの）（６ｌ）中の工程（ｂ）で得た遊離の酸生成物（
２３０．４ｇ、０．６モル）およびヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（８０℃にて２４時間真空乾燥させた
もの）（１０１．１ｇ、０．６６モル）のスラリーを氷
／アセトン浴中で冷却し、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（１３６ｇ、０．６６モル）で処理した
。この混合物を室温に温め、３時間撹拌した。ついで、
この混合物を氷／アセトン中で冷却し、（トランス）−
４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン一塩酸塩（１５４．
２ｇ、０．６６モル）、ついでジイソプロピルエチルア
ミン（１７０．７ｇ、１．３２モル）で処理した。 この反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。ついで、
混合物を冷却し、水（１ｌ）で処理し、真空濃縮してジ
クロロメタンを除いた。残渣をエーテル（３６００ｍｌ
）および水（３６００ｍｌ）で希釈し、濾過した。１０
％塩酸を用いて炉液のｐＨを１．８とした。エーテル層
を分離し、水層を酢酸エチル（３×２ｌ）で洗浄した。 有機層を集め、５％ＫＨＳＯ４（３×１ｌ）、水（３×
１ｌ）および食塩水（１ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空濃縮して粗製の生成物（３９８．９ｇ
）を得た。
【００２９】上記粗製の生成物をアセトン（４３９３ｍ
ｌ）中に溶解し、アセトン（１４６８ｍｌ）中の２−エ
チルヘキサン酸ナトリウム塩（１１７．３ｇ）の溶液で
処理し、ついで室温にて一夜撹拌した。得られた沈殿を
濾過により回収し、アセトン（３×４００ｍｌ）および
ヘキサン（１ｌ）で洗浄し、ついで真空乾燥して［１［
Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−
１−［［［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）
プロポキシ］（４−フェニルブチル）ホスフィニル］ア
セチル］−Ｌ−プロリン一塩酸塩（２７７ｇ）を得た；
ｍ．ｐ．１９５〜１９６℃、［α］Ｄ＝−５．１°（ｃ
＝２、メタノール）。 元素分析値（Ｃ３０Ｈ４５ＮＯ７Ｐ・Ｎａとして）：計
算値（％）：Ｃ６１．５３、Ｈ７．７５、Ｎ２．３９、
Ｐ５．２９ 実測値（％）：Ｃ６１．６９、Ｈ７．８９、Ｎ２．３４
、Ｐ５．１
ｌ）中に溶解し、アセトン（１４６８ｍｌ）中の２−エ
チルヘキサン酸ナトリウム塩（１１７．３ｇ）の溶液で
処理し、ついで室温にて一夜撹拌した。得られた沈殿を
濾過により回収し、アセトン（３×４００ｍｌ）および
ヘキサン（１ｌ）で洗浄し、ついで真空乾燥して［１［
Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−
１−［［［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）
プロポキシ］（４−フェニルブチル）ホスフィニル］ア
セチル］−Ｌ−プロリン一塩酸塩（２７７ｇ）を得た；
ｍ．ｐ．１９５〜１９６℃、［α］Ｄ＝−５．１°（ｃ
＝２、メタノール）。 元素分析値（Ｃ３０Ｈ４５ＮＯ７Ｐ・Ｎａとして）：計
算値（％）：Ｃ６１．５３、Ｈ７．７５、Ｎ２．３９、
Ｐ５．２９ 実測値（％）：Ｃ６１．６９、Ｈ７．８９、Ｎ２．３４
、Ｐ５．１
Claims (11)
- 【請求項１】 式： 【化１】 および式： 【化２】 で示される所望でないジアステレオマーのペアに比べて
、式： 【化３】 および式： 【化４】 で示される所望のジアステレオマーのペアをより高収量
で製造する方法であって、（ａ）式： 【化５】 で示されるホスフィン酸エステルを式：【化６】 で示されるハロエステルと４−メチルモルホリン、ジア
ザビシクロオクタン、キヌクリジン、１−メチルピロリ
ジン、またはシンコニジンの存在下、有機溶媒中、約４
０℃〜約１３８℃の温度にて反応させて４種の異性体の
混合物からなる中間体を得、ついで（ｂ）工程（ａ）か
らの４種の異性体の混合物を水素化してＲ３エステル基
を除き、所望でないジアステレオマーのペアよりも所望
のジアステレオマーのペアをより高収量で得る、ことを
特徴とする方法（式中、Ｒ１は低級アルキル基、シクロ
アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、ま
たはシクロアルキル−低級アルキル基；ｎは０または１
；Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、またはアリール−
低級アルキル基；Ｒ３は式： 【化７】 で示される基、式： 【化８】 で示される基、または式： 【化９】 で示される基；Ｒ４は低級アルキル基、低級アルコキシ
基、フェニル基、−ＣＯ−ＣＨ３、またはジ（低級アル
キル）アミノ基；ＨａｌはＢｒまたはＣｌ；Ｘは水素原
子、低級アルキル基、またはフェニル基；Ｙは水素原子
、低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはフェニル
基である）。 - 【請求項２】 Ｒ１が式： 【化１０】 で示される基であり、ｎが０であり、Ｒ２が水素原子で
あり、ＨａｌがＣｌであり、Ｒ３が式：【化１１】 で示される基であり、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｙが−Ｃ２Ｈ５である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 工程（ａ）を４−メチルモルホリンの
存在下で行い、所望でないジアステレオマーのペアに対
する所望のジアステレオマーのペアの比が約１．５であ
る、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 工程（ａ）の反応をトルエン中、約９
５℃の温度にて約１８〜１９時間行い、工程（ｂ）の水
素化を、パラジウム／炭素の存在下、水素ガスを反応混
合物中に１ｐｓｉにて吹き込むことにより行う、請求項
３に記載の方法。 - 【請求項５】 ホシノプリルナトリウムをより高収量
で製造する方法であって、（ａ）式： 【化１２】 で示されるホスフィン酸エステルを式：【化１３】 で示されるハロエステルと４−メチルモルホリン、ジア
ザビシクロオクタン、キヌクリジン、１−メチルピロリ
ジン、またはシンコニジンの存在下、有機溶媒中、約４
０℃〜約１３８℃の温度にて反応させて４種の異性体の
混合物からなる中間体を得、（ｂ）工程（ａ）からの４
種の異性体の混合物を水素化して、式： 【化１４】 および式： 【化１５】 で示される所望でないジアステレオマーのペアに比べて
、式： 【化１６】 および式： 【化１７】 で示される所望のジアステレオマーのペアをより高収量
で得、（ｃ）メチルイソブチルケトンで抽出することに
より、工程（ｂ）における所望でないジアステレオマー
のペアから所望のジアステレオマーのペアを分離し、（
ｄ）光学活性アミンで処理して塩を得、該所望の異性体
の塩を強酸または酸塩で処理することにより工程（ｃ）
で得た所望のジアステレオマーのペアを分割して式：【
化１８】 で示される化合物を得、ついで（ｅ）工程（ｄ）で得た
分割した酸生成物を（トランス）−４−シクロヘキシル
−Ｌ−プロリン一塩酸塩とカップリングし、ついでナト
リウムイオン源で処理してホシノプリルナトリウムを得
る、ことを特徴とする方法。 - 【請求項６】 工程（ａ）を４−メチルモルホリンの
存在下で行い、所望でないジアステレオマーのペアに対
する所望のジアステレオマーのペアの比が約１．５であ
る、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 工程（ａ）の反応をトルエン中、約９
５℃の温度にて約１８〜１９時間行い、工程（ｂ）の水
素化を、パラジウム／炭素の存在下、水素ガスを反応混
合物中に１ｐｓｉにて吹き込むことにより行う、請求項
６に記載の方法。 - 【請求項８】 工程（ｄ）の分割剤がｌ−シンコニジ
ンである請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 工程（ｅ）のカップリング反応をカッ
プリング剤の存在下で行う請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 工程（ｅ）のカップリング剤がＮ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ナトリ
ウムイオン源が２−エチルヘキサン酸ナトリウム塩であ
る請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 工程（ｅ）のカップリング反応を行
う前に、工程（ｄ）で分割した酸生成物を活性形に変換
する、請求項８に記載の方法。
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