PL175845B1 - (4S,8S,9R,10S,12S)-4-metoksy-10-(1-{hydroksy} etylo)-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0 ] undec-2-eno-2-karboksylan 4-t-butylobenzylu i sposób jego wytwarzania - Google Patents
(4S,8S,9R,10S,12S)-4-metoksy-10-(1-{hydroksy} etylo)-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0 ] undec-2-eno-2-karboksylan 4-t-butylobenzylu i sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL175845B1 PL175845B1 PL94310621A PL31062194A PL175845B1 PL 175845 B1 PL175845 B1 PL 175845B1 PL 94310621 A PL94310621 A PL 94310621A PL 31062194 A PL31062194 A PL 31062194A PL 175845 B1 PL175845 B1 PL 175845B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- ethyl
- mixture
- methoxy
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 1- (hydroxy) ethyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- RUAYXHSDAMWEDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenyl)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 RUAYXHSDAMWEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 2-methylundec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCC=C(C)C(O)=O LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZJZNZATFHOMSJ-UHFFFAOYSA-N 3-dodecenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC=CCC(O)=O XZJZNZATFHOMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006491 4-t-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- SGWCNDDOFLBOQV-UHFFFAOYSA-N oxidanium;fluoride Chemical compound O.F SGWCNDDOFLBOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLDQQDCCSZBNA-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrobromide Chemical compound Br.C1CCOC1 ROLDQQDCCSZBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVEINXLJOJPHLH-UHFFFAOYSA-N p-tert-Butylbenzyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CO)C=C1 FVEINXLJOJPHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000006488 t-butyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1.(4S,8S,9R,1 0 S,12S)-4-metoksy-10-( 1 -(hydroksy)etylo)-11 -okso-1 -azatricyklo[7.2.0.03 8 ]un- dec-2-eno-2-karboksylan 4-t-butylobenzylu. (1 2 )OPIS PATENTOWY (1 9 )PL ( 1 1 ) 175845 ( 1 3 ) B1 (51) IntCl6 C07D 477/00 PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek (4S,8S,9R,10S,12S)-4-metoksy-10-(l-(hydroksy)etylo)-1 l-okso-1-azatricyklo[7.2Ό.038]undec-2-eno-2-karboksylan 4-t-butylobenzylu i sposób jego wytwarzania. Związek ten jest nowym związkiem pośrednim do syntezy środka przeciwbakteryj nego.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0416953A2 opisuje nową klasę tricyklic-znych środków przeciwbakteryjnych i sposoby ich wytwarzania. Szczególnie korzystnym związkiem opisanym tam jest kwas (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoksy-10-(1-hydroksyetylo)-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03 8]undec-2-enokarboksylowy i jego fizjologicznie dopuszczalne sole. Ponadto opis podaje, że związek można wytworzyć w poniższy sposób.
0'
'COjH
175 845
W powyższych wzorach R)aoznacza grupę zabezpieczającągrupę hydroksylową, w szczególności t-butylodimetylosilil, Y oznacza tlen lub grupę fosfinową, a R2a oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, obejmującą arylometyl, np. benzyl lub allil. Dokładniej, opis zawiera przykłady syntezy związku z zastosowaniem związków pośrednich, w których R, a oznacza grupę t-butylodimetylosililową, Y oznacza tlen, a R2a oznacza grupę allilową, lub Ru oznacza grupę t-butylodimetylosililową, Y oznacza PPh2, a R2a oznacza benzyl.
W tych przykładach różne związki pośrednie otrzymuje się w postaci olejów, co nie jest specjalnie pożądane w wieloetapowej syntezie w procesie wytwarzania. Odkryto, że można znacznie lepiej przystosować opisane wyżej procesy do skali przemysłowej, jeśli zastosuje się jako zabezpieczenie grupy karboksylowej w postaci grupy t-butylobenzylowej w powyższej syntezie. W szczególności końcowy związek pośredni pokazany poniżej
jest substancją stałą, a jej właściwości są takie, że pozwala ona na prowadzenie względnie prostego procesu oczyszczania, np. rekrystalizacji, jeśli jest on konieczny przed końcowym etapem syntezy.
Związek według wynalazku ma zastosowanie w sposobie wytwarzania związku o wzorze (I)
lub jego soli, obejmujący hydrogenolizę związku o wzorze (II)
i w razie potrzeby lub konieczności konwersję powstałego kwasu karboksylowego w jego sól. Reakcję hydrogenolizy prowadzi się dogodnie stosując wodór i katalizator metaliczny taki jak pallad i w rozpuszczalniku takim jak alkanol, np. etanol, izopropanol, estry, np. octan etylu lub ketony, np. aceton. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady, a odpowiednie zasady do stosowania w reakcji obejmują czwartorzędowe zasady organiczne, takie jak trialkiloaminy, np. trietyloamina. Kwas karboksylowy (I) lub jego sól można dogodnie przekształcić w fizjologicznie dopuszczalną sól bez wydzielania produktu hydrogenolizy. Tak więc np. sól sodową można otrzymać dodając aceton i etyloheksanian sodu do mieszaniny reakcyjnej, a następnie dodając substancję nierozpuszczającą taką jak eter, np. eter diizopropylowy. W procesie może być korzystne dodawanie kryształów zarodowych do żądanej soli sodowej.
175 845
Sole związku o wzorze (I) obejmują fizjologicznie dopuszczalne sole związku i jego fizjologicznie niedopuszczalne sole.
Odpowiednie fizjologicznie dopuszczalne sole związku o wzorze (I) obejmują sole tworzone z metalami alkalicznymi, np. sodem lub potasem, wapniowcami, np. wapniem, aminokwasami (np. lizyną i argininą) lub zasadami organicznymi (np. prokainą, fenylobenzyloaminą, etanoloaminą, dietanoloaminą i N-metyloglukozaminą). Fizjologicznie niedopuszczalne sole związku o wzorze (I) mogą być przydatne jako związki pośrednie do wytwarzania i/lub wydzielania związku o wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek (4s,8S,9R,10S,12S)-4-metoksy-10-(1-(hydroksy)etylo)-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.(f 8]Undec-2-eno-2-karboksylan 4-t-butylobenzylu o wzorze (II).
W drugim aspekcie przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (4S,8S,9R,10S,12S)-4-metoksy-10-( 1 -(hydroksy)etylo)-11 -okso-1 -azatricyklo[7.2.0.03 8]-undec-2-eno-2-karboksylanu 4-t-butylobenzylu polegający na cyklizacji związku o wzorze (III)
(ni) w którym R oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a następnie usuwaniu grupy R zabezpieczającej grupę hydroksylową.
Odpowiednie grupy zabezpieczające grupę hydroksylową, które można usunąć metodą hydrolizy w roztworze buforowym lub w warunkach niewodnych. Przykłady takich grup obejmują grupy węglowodorosililowe, takie jak grupy tri(C,.4-alkilo)sililowe, np. t-butylodimetylosililowe lub trimetylosililowe.
Reakcję cyklizacji prowadzi się działając na związek o wzorze (III) związkiem fosforowym (IV)
RąO
P-(O)nR3
R2O (IV) w którym R,, R2 i R3 niezależnie oznaczająCM-alkil, benzyl lub fenyl, a n wynosi 0 lub 1, w odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze od 50 do 200°. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują węglowodory takie jak n-oktan, nonan, toluen, ksylen, etylobenzen, chlorowcowęglowodory takie jak chlorobenzen, dichlorobenzen, dichlorometan, trichlorometan lub 1,1,2-tnchloroetan, etery takie jak tetrahydrofuran lub estry takie jak octan etylu lub octan butylu. Korzystne związki o wzorze (III) do stosowania w procesach cyklizacji obejmują te, w których R], R2 i R3 oznaczają alkile, np. etyl, a n wynosi 1 lub R] i R2 oznaczająetyle, n wynosi 0 i R3 oznacza metyl. Dogodnie te ostatnie związki można przygotować in situ w znany sposób.
Korzystną grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową R można usuwać w dobrze znany sposób, taki jak np. opisany w Protective Groups in Organic Chemistry, str. 46-119, wyd. JFW McOmie (Plenum Press 1973). Tak więc np. gdy R oznacza grupę t-butylodimetylosililową, możnająusunąć w reakcji z fluorkiem tetrabntyloamoniowym w kwasie octowym lub w reakcji zjo175 845 nami fluorkowymi i odpowiednim katalizatorem przeniesienia fazowego takim jak bromek tetrabutyloamonowy w obecności kwasu octowego. Szczególnie odpowiednim źródłem jonów fluorkowych jest fluorek potasu lub cezu.
Związki o wzorze (III) można wytwarzać ze związków o wzorze (V)
w którym R jest takie, jak zdefiniowano we wzorze (III), w reakcji z chlorkiem p-t-butylobenzyloksalilu w obecności odpowiedniej zasady, takie jak pirydyna, trietyloamina i/lub węglan potasu w rozpuszczalniku takim jak węglowodór, np. ksylen lub cykloheksan, lub chlorowcowęglowodór, np. chlorobenzen, albo dichlorometan lub ich mieszaniny.
W powyższych wzorach wypełnione wiązania klinowe oznaczają, że wiązanie znajduje się ponad płaszczyzną papieru, a przerywane wiązanie klinowe wskazuje, że znajduje się ono poniżej płaszczyzny papieru.
Poniższe przykłady mają znaczenie tylko ilustracyjne:
W związkach pośrednich i przykładach wszystkie temperatury odnoszą się do °C, suszenie roztworów odnosi się do suszenia nad bezwodnym siarczanem sodu.
Przykład I.
Związek pośredni (3S,4R)-1-[4-t-butylobenzyloksy)oksalilo]-3-(R)-1-(t-butylodimetylosililoksy)etylo]-4-[(2'R,6'!S)-6-^f^tol^5^^-f-^(^l^:^^cykloheksylo] azetydyn-2-on
Do roztworu trietyloaminy (42,4 ml), węglanu potasu (2,32 g) i 4-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(vbutylodimetylosililoksy)etylo]-4-[(2'R6'>/S)-6'-metoksy-r-oksocykloheksylo]azcetydy.n2-onu (42 g) w cykloheksanie (400 ml), dodaje się kroplami w ciągu około 10 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu czysty chlorek p-butylobenzyloxalilu (64 g). Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (3x400 ml) i warstwę organiczną zatężono do około 125 ml. Otrzymany roztwór rozcieńczono izopropanolem (1040 ml), resztę cykloheksanu usunięto metodą azeotropowej destylacji z zatężeniem do około 700 ml, a następnie dodano kroplami w czasie około 10 minut wodę (230 ml). Mętną mieszaninę zaszczepiono i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie dodano kroplami w ciągu 30 minut dalsząilość wody (450 ml) i otrzymaną zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Ciało stałe odsączono i przemyto mieszani ną4/1 woda/izopropanol (200 ml) otrzymując po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C związek tytułowy (57,3 g) jako białe ciało stałe (temperatura topnienia 68-69°C).
‘H-NMR (CDC13): 7,36 (dd); 5,28 (dd); 4,35-4,25 (m); 3,76 (m); 3,52 (t); 3,33 (t); 3,22 (s); 2,2 (m); 2,1-2,0 (m); 1,68 (m); 1,46 (m); 1,31 (s); 1,19 (d); 0,78 (s); 0,04 (s); -0,05 (s) ppm.
Przykład II.
(4S,8S,9R, 10S, 12S)-4-metoksy-10-( 1 -(t-buty illloksy)e tyło)-11 -okso-1 -azatricyklo[7.2.0.03 Rindec-d-eno-d-karboksylan 4-t-butylobenzylu
Roztwór związku pośredniego 1 (5,1 g), fosforynu tnetylu( 17,8 ml) i hydrochinonu (0,1 g) w etylobenzenie (330 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 15 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono do około 178 ml. Otrzymany roztwór potraktowano 5% H2O2 (66 ml) i mieszaninę mieszano przez 40 minut. Warstwę organiczną przemyto 5% wodnym roztworem Na2SO3 (51 ml), wodą (51 ml) i następnie zatężono do stanu oleju, który rozpuszczono w eterze naftowym (153 ml). Otrzymany roztwór przemyto wodą (3x153 ml) i rozpuszczalnik odparowano otrzymując przejrzysty olej, który rozpuszczono w mieszaninie 4/1 izopropanol/woda (26 ml); azeotropowa destylacja roztworu dała surowy
175 845 związek tytułowy. Rozpuszczono go w izopropanolu (51 ml) i dodano kroplami wodę (26 ml) w ciągu 10 minut. Mętną mieszaninę zaszczepiono, mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i dodano kroplami dalszą ilość wody (35 ml) w ciągu 15 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, białe ciało stałe odsączono, przemyto mieszaniną4/1 woda/izopropanol (10 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C otrzymując związek tytułowy (4,2 g) jako białe ciało stałe (temperatura topnienia 71-72°C).
'H-NMR (CDC13): 7,38 (dd); 5,25 (dd); 4,96 (t); 4,2 (m); 4,13 (dd); 3,21 (s); 3,18 (dd); 3,2-3,12 (m); 2,05 (m); 1,9-1,7 (m); 1,7-1,5 (m); 1,5-1,35 (m); 1,32 (s); 1,23 (d); 0,86 (s); 0,8 (s) ppm.
Przykład III.
Chlorek 4-t-butylobenzyloksalilu
Do mieszanego roztworu dichlorku oksalilu (100 ml) w eterze dietylowym (500 ml) w temperaturze -10°C w atmosferze azotu dodano kroplami roztwór alkoholu 4-t-butyłobenzylowego (200 ml) w eterze dietylowym (1000 ml) tak, aby utrzymać temperaturę od -10 do -5°C. Rozpuszczalnik odparowano następnie pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (289 g) jako przejrzysty olej (temperatura wrzenia 120-122°C pod ciśnieniem 2 mbar).
Przykład IV.
(4S,8S,9R, 1 OS, 12S)-4-metoksy-10-( 1 -(1 -(hydro ksy)etylo)-11 -okso- 1-azatricyklo[7.2.0.03 8]undec-2-eno-2-karboksylan 4-t-butylobenzylu
Sposób A
Do roztworu związku pośredniego 2 (15,5 g) i kwasu octowego (9,5 ml) w tetrahydrofuranie (53 ml) dodano kolejno bromek tetr^ibi^nt/l^amor^ii^^-wy (40 g) i fluorek potasu (7,3 g, 42-80 mesh). Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w temperaturze 50°C przez 4 godziny w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu w temperaturze pokojowej mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (295 ml) i przemyto 10% wodnym roztworem NaHCO3 (217 ml) i wodą (2x295 ml). Warstwę organicznązatężono do 40 ml i powoli dodano (około 5 minut), z energicznym mieszaniem do n-heksanu (295 ml). Białą zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i przez 1 godzinę w łaźni lodowej. Ciało stałe odsączono i przemyto mieszaninę 1/1 n-heksan/cykloheksan otrzymując, po osuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, związek tytułowy (9,6 g) jako białe ciało stałe (temperatura topnienia 112-113°).
'H-NMR (CDCI3): 7,4 (dd); 5,35 (d); 5,2 (d); 4,95 (t); 4,25 (m); 4,2 (dd); 3,3-3,25 (dd+m); 3,2 (s); 2,05 (m); 1,9-1,1 (m) ppm.
Sposób B
Związek pośredni 2 (2,77 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (13,6 ml), dodano kolejno kwas octowy (3 ml) i stały hydrat fluorku te^i^!bul?/ll^i^i^(^i^ii^-wego (14,3 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 40°C przez 3 godziny w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (480 ml), przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu (480 ml), wodą (2x350 ml) i solanką (350 ml). Warstwę organiczną osuszono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując, przejrzystą pianę. Dodano mieszaninę 10/1 eter naftowy/eter etylowy (70 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Białe ciało stałe odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (1,31 g).
Przykład V.
(4S,8S,9R,10S, 12R)-4-metoksy-10-(1-hydroksyetylo)-1 1-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03 8]undec-2-eno-2-karboksylan sodu
10% palladu na węglu (0,42 g) i trietyloaminy (0,48 ml) dodano do roztworu z przykładu 1 (1,22 g) w n-propanolu (10,6 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę uwodorniano przez 30 minut, katalizator odsączono, przemyto acetonem (432 ml) i do roztworu przesączu dodano stały etyloheksanian sodu (0,615 g). Do roztworu dodano kroplami eter diizopropylowy (432 ml) w ciągu 20 minut i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Białe ciało stałe odsączono w atmosferze azotu, przemyto mieszaniną 10/2.5/1 eter diizopropylowy/n-propanol/aceton (2,1 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (0,38 g) jako białe ciało stałe.
175 845
Przykład VI.
(4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoksy-10-(1-hydroksyetylo)-1 1-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03 8]undec-2-eno-2-karboksylan sodu
10% palladu na węglu (300 mg) i trietyloaminy (11 ml) dodano do roztworu z przykładu 1 (3,2 g) w n-propanolu (21 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę uwodorniano przez 45 min w temperaturze pokojowej, katalizator odsączono, przemyto acetonem (6 ml) i do roztworu przesączu dodano stały etyloheksanian sodu (1,34 g). Do roztworu dodano kroplami eter dnzopropylowy (126 ml) w ciągu 45 minut, mieszaninę zaszczepiono i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Białe ciało stałe odsączono w atmosferze' azotu, przemyto eterem diizopropylowym (15 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy (1,78 g) jako białe ciało stałe.
'H-NMR (300 MHz) / (D2O): 4,74 (1H; m); 4,08 (1H; m); 4,03 (1H dd); 3,28 (1H dd); 3,08 (3H s); 2,99 (1Hm); 1,85 (1Hm); 1,72 (1Hm); 1,6-1,3 (3Hm); 1,20 (1Hm); 1,11 (3H d).
175 845
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. (4S,8S,9R,10S,12S}-4-metoksy-10-(1-(hydrolky)etylo)-1 l-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03 8]undec-2-eno-2-karboksylan 4-t-butylobenzylu.
- 2. Sposób wytwarzania (4S,8S,9R,10S,12S)-4-metoksy-10-(1-(hydroksy)etylo)-1 1-okso-1-azatiricyklo[7.2.0.03 8]undec-2-eno-2-karboksylanu 4-t-butylobenzylu, znamienny tym, że poddaje się cyklizacji związek o wzorze (III) w którym R oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową a następnie usuwa się grupę R zabezpieczającą grupę hydroksylową.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939305853A GB9305853D0 (en) | 1993-03-20 | 1993-03-20 | Chemical compounds |
| PCT/EP1994/000839 WO1994021638A1 (en) | 1993-03-20 | 1994-03-17 | Process for the preparation of condensed carbapeneme derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL310621A1 PL310621A1 (en) | 1995-12-27 |
| PL175845B1 true PL175845B1 (pl) | 1999-02-26 |
Family
ID=10732481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94310621A PL175845B1 (pl) | 1993-03-20 | 1994-03-17 | (4S,8S,9R,10S,12S)-4-metoksy-10-(1-{hydroksy} etylo)-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0 ] undec-2-eno-2-karboksylan 4-t-butylobenzylu i sposób jego wytwarzania |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0689543B1 (pl) |
| JP (1) | JP3477206B2 (pl) |
| KR (1) | KR100292568B1 (pl) |
| CN (1) | CN1040981C (pl) |
| AT (1) | ATE175968T1 (pl) |
| AU (1) | AU681133B2 (pl) |
| CA (1) | CA2157110A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ284250B6 (pl) |
| DE (1) | DE69416117T2 (pl) |
| DK (1) | DK0689543T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP941053A (pl) |
| ES (1) | ES2127922T3 (pl) |
| FI (1) | FI109539B (pl) |
| GB (1) | GB9305853D0 (pl) |
| GR (1) | GR3029881T3 (pl) |
| HR (1) | HRP940174B1 (pl) |
| HU (1) | HU216842B (pl) |
| IL (1) | IL109017A (pl) |
| IS (1) | IS1689B (pl) |
| MY (1) | MY110697A (pl) |
| NO (1) | NO313294B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ263546A (pl) |
| PE (1) | PE48794A1 (pl) |
| PH (1) | PH31046A (pl) |
| PL (1) | PL175845B1 (pl) |
| RU (1) | RU2127735C1 (pl) |
| SG (1) | SG52571A1 (pl) |
| SK (1) | SK280488B6 (pl) |
| TW (1) | TW305843B (pl) |
| WO (1) | WO1994021638A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA941884B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9406074D0 (en) * | 1994-03-26 | 1994-05-18 | Glaxo Spa | Chemical process |
| EP2085084A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-05 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4181733A (en) * | 1975-11-21 | 1980-01-01 | Merck & Co., Inc. | Carboxyl derivatives of thienamycin |
| CZ435990A3 (cs) * | 1989-09-08 | 1999-11-17 | Glaxo S.P.A. | Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
-
1993
- 1993-03-20 GB GB939305853A patent/GB9305853D0/en active Pending
-
1994
- 1994-03-14 IS IS4139A patent/IS1689B/is unknown
- 1994-03-15 EC EC1994001053A patent/ECSP941053A/es unknown
- 1994-03-16 MY MYPI94000617A patent/MY110697A/en unknown
- 1994-03-16 PE PE1994238491A patent/PE48794A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-03-17 PH PH47939A patent/PH31046A/en unknown
- 1994-03-17 HR HR940174A patent/HRP940174B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 RU RU95117964A patent/RU2127735C1/ru active
- 1994-03-17 TW TW083102330A patent/TW305843B/zh active
- 1994-03-17 SK SK1159-95A patent/SK280488B6/sk unknown
- 1994-03-17 ES ES94911907T patent/ES2127922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 CN CN94191533A patent/CN1040981C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 NZ NZ263546A patent/NZ263546A/en unknown
- 1994-03-17 DE DE69416117T patent/DE69416117T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 KR KR1019950703990A patent/KR100292568B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 SG SG1996006251A patent/SG52571A1/en unknown
- 1994-03-17 PL PL94310621A patent/PL175845B1/pl unknown
- 1994-03-17 EP EP94911907A patent/EP0689543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 DK DK94911907T patent/DK0689543T3/da active
- 1994-03-17 CZ CZ952301A patent/CZ284250B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 AT AT94911907T patent/ATE175968T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 WO PCT/EP1994/000839 patent/WO1994021638A1/en not_active Ceased
- 1994-03-17 AU AU64273/94A patent/AU681133B2/en not_active Ceased
- 1994-03-17 CA CA002157110A patent/CA2157110A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-17 HU HU9502737A patent/HU216842B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 JP JP52064694A patent/JP3477206B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-17 ZA ZA941884A patent/ZA941884B/xx unknown
- 1994-03-17 IL IL109017A patent/IL109017A/en active IP Right Grant
-
1995
- 1995-09-18 FI FI954400A patent/FI109539B/fi active
- 1995-09-19 NO NO19953698A patent/NO313294B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-05 GR GR990400970T patent/GR3029881T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4273709A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| IE57609B1 (en) | Process for the production of penems | |
| HU205116B (en) | Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane | |
| JPS60231651A (ja) | ピロリドン誘導体の製造方法 | |
| PL175845B1 (pl) | (4S,8S,9R,10S,12S)-4-metoksy-10-(1-{hydroksy} etylo)-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0 ] undec-2-eno-2-karboksylan 4-t-butylobenzylu i sposób jego wytwarzania | |
| US4625039A (en) | 4-trisubstituted silyl protected hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl-aldehyde intermediates | |
| HU198067B (en) | Process for producing tautomer thiones | |
| US5849907A (en) | Chemical process | |
| JPH04235191A (ja) | ホスフィン酸エステルのジアステレオマー選択的製造法 | |
| US4230619A (en) | Synthetic routes to azetidinones related to nocardicin | |
| JP3467265B2 (ja) | アゼチジノン化合物の結晶 | |
| JPH02178262A (ja) | １―（２′―ハロプロピオニル）ピロリジン―２―オン誘導体 | |
| JPS6055507B2 (ja) | オキソアゼチジン | |
| IE870792L (en) | Penicillanic acid derivatives | |
| EP0689542A1 (en) | Process for the preparation of condensed carbapeneme derivatives | |
| US4356120A (en) | 3-(1-Hydroxyethyl)-4-(but-2-ene)-azetidin-2-one and derivatives | |
| JP3719269B2 (ja) | ２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法 | |
| JPH0586947B2 (pl) | ||
| CZ279485B6 (cs) | Způsob přípravy penemesterů | |
| JPWO1994004506A1 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体の製法 | |
| JP2003096052A (ja) | アゼチジノン化合物の結晶 | |
| JPH07291965A (ja) | 新規なピロリジン誘導体 | |
| JPH0653726B2 (ja) | 酪酸化合物およびその製法 | |
| NO300265B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 4-substituerte azetidinoner | |
| JPS63310890A (ja) | ６−アミノ置換−１−メチルカルバペナム誘導体 |