JPH04257600A - 抗トロンビン性トリペプチド - Google Patents
抗トロンビン性トリペプチドInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ヒトおよび動物において有用な
抗凝血物質であるトロンビンインヒビターに関する。よ
り詳細には、本発明は、抗トロンビン活性が高いジペプ
チドであるＬ−プロリン−Ｌ−アルギニン・アルデヒド
の誘導体に関する。 【０００２】現在、トロンビン阻害はヘパリンおよびク
マリン類の投与によって行われている。これらの物質の
作用機序は十分に研究されている。ヘパリンは非経口的
にしか投与できず、その血中濃度は十分に注意を払って
モニターしなければならない。クマリンはプロトロンビ
ンの生成を妨害し、阻害することにより作用するが、最
大の効能を得るためには幾分かの時間を要する。ヘパリ
ンとクマリンは共に有用な抗凝血物質であるが、迅速に
血餅の生成を妨害し、かつ生じた血餅を溶解するプラス
ミンの作用を妨害しない抗トロンビン物質は依然要求さ
れている。 【０００３】本発明は以下の式（Ｉ）で示されるトロン
ビン阻害性の化合物、およびその製薬的に許容され得る
無毒性の塩を提供するものである： 【化１６】 ［式中、Ａは、１）式： 【化１７】 （式中、Ｒは式： 【化１８】 （ここに、ａおよびａ’は個別に水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、またはアミノメチ
ルである）で示されるフェニル基であるか、またはＲは
チエニル、フリル、ナフチルであるか、または低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ−もし
くはジ−（低級アルキル）アミノまたはヒドロキシによ
ってモノ−もしくはジ置換されているナフチルであるか
、またはＲはシクロヘキサジエニル、シクロヘキセニル
、シクロヘキシル、またはシクロペンチルであり、Ｒ１
は水素、メチル、またはエチルであり、Ｂは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、または 式：−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３） ［ここに、Ｒ２およびＲ３は個別に水素または低級アル
キルであるか、またはＲ２は水素であり、Ｒ３はアセチ
ル、ハロアセチルまたは 式：Ｒ４−ＯＣ（Ｏ）− ［ここに、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アル
ケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、ニトロ
ベンジル、ジフェニルメチル、または上記のフェニル基
である］で示されるオキシカルボニル基である］で示さ
れるアミノ基である。但し、Ｒ１がメチルまたはエチル
の場合、Ｂはメチルまたはエチル以外の基である。）で
示される基であるか、または ２）Ａは、１−アミノシクロヘキシルまたは１−アミノ
シクロペンチル［ここに、当該アミノ基は上記の−Ｎ（
Ｒ２）（Ｒ３）基である］であるか、または３）Ａは、
式（ＩＩ）： 【化１９】 （式中、Ｑは、 【化２０】 で示される一炭素の基であるか、または【化２１】 で示される二炭素の基であり、Ｙは、 【化２２】 で示される一炭素の基であるか、または【化２３】 で示される二炭素の基である。但し、ＱおよびＹのいず
れか一方のみ（両方ともにではない）は、【化２４】 であり、さらに、ＱまたはＹの一方のみ二炭素の基であ
る。Ｒ５は水素または上記のオキシカルボニル基であり
、Ｒ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルま
たは低級アルコキシであり、そしてビシクロ（二環式）
環の６員環内の点線丸は、その環が芳香族であるか、ま
たはペルヒドロ環であることを示している）で示される
ビシクロ基である］。 【０００４】上記式（Ｉ）で示されるペプチドは有用な
抗トロンビン物質であり、組織プラスミノーゲンアクチ
ベーター（ｔ−ＰＡ）、ストレプトキナーゼまたはウロ
キナーゼ療法を補助するものとして使用することができ
る。 【０００５】本発明の化合物は、通常のカップリング法
により製造される。例えば、Ｂｏｃ−Ｄ−ＰｈｇをＬ−
プロリンのエステルとカップリングさせてＢｏｃ−Ｄ−
Ｐｈｇ−Ｐｒｏエステルを得る。エステル基を除去し、
得られたＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＰｒｏをＬ−アルギニン
のラクタム型とカップリングして、アミノが保護された
形態にあるＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇラクタ
ムを得る。還元によりＡｒｇラクタム環を開裂させ、ア
ルギニンアミノ保護基を除去してＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−
Ｐｒｏ−Ａｒｇアルデヒドを得る。このペプチドを酢酸
塩および硫酸塩などの適当な塩形態に変換する。 【０００６】本発明はさらに、ヒトおよび動物における
血餅の形成を予防するための方法、およびその方法に有
用である組成物を提供する。本発明の式（Ｉ）で示され
る化合物は、Ａがフェニルグリシル（Ｐｈｇ）などのア
ミノ酸残基の場合はトリペプチドであり、またＡがアミ
ノ酸残基以外のものである場合、例えばＢがアミノまた
はアルキルアミノ基以外の基である場合、本発明化合物
はプロリンおよびアルギニンアルデヒドであるジペプチ
ドのＮ−アシル誘導体である（Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ）。 式（Ｉ）に示されているように、Ａ（Ｃ＝Ｏ）部分の不
斉中心はＲ型またはＲＳ型であり、プロリンおよびアル
ギニンアルデヒド部分のそれはＬ型である。 【０００７】式（Ｉ）において使用している用語を以下
のように定義する：低級アルキルとは、直鎖状および分
枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルなどを意味
する。低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシなどのＣ１−Ｃ４アルコキシ基を意味する。ハロゲ
ンとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウドを意味
する。モノ−またはジ−（低級アルキル）アミノとは、
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル
エチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｎ
−プロピルアミノなどの基を意味する。 【０００８】「Ｃ１−Ｃ６アルキル」なる用語は、上記
のＣ１−Ｃ４アルキル基に加えて、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘキシル異性体基などの
直鎖状および分枝鎖状のアルキル基を意味する。「Ｃ２
−Ｃ６アルケニル」なる用語は、ビニル、アリル、ブテ
ニル、ペンテニル異性体基、およびヘキセニルなどのオ
レフィン系の基を意味する。「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキ
ル」なる用語は、３から７個の炭素原子を有する環状の
炭化水素、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを
意味する。 【０００９】式（Ｉ）にて定義されているように、Ａが
式：（Ｒ）（Ｒ１）（Ｂ）Ｃ−で示される基の場合、Ｒ
はモノ−またはジ−置換されていてもよいフェニル基で
あることができる。このようなフェニル基としては例え
ば、フェニル（ａおよびａ’＝Ｈ）、４−メチルフェニ
ル、３−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−
メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、２−メトキ
シフェニル、３−イソプロポキシフェニル、４−ヒドロ
キシフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニ
ル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３
−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフ
ルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２−ヒドロキシメ
チルフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニ
ル、３−アミノ−４−クロロフェニル、３，４−ジクロ
ロフェニル、３−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル、
３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、３−メトキシ−
４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−エトキシフ
ェニル、などのモノ−またはジ−置換フェニル基がある
。 【００１０】Ｒがナフチルまたは、モノ−もしくはジ−
置換ナフチル基である場合のＲは例えば、１−ナフチル
、２−ナフチル、６−メトキシ−２−ナフチル、８−ヒ
ドロキシ−１−ナフチル、８−アミノ−２−ナフチル、
４−メチル−１−ナフチル、６−クロロ−２−ナフチル
、４−ヒドロキシ−６−エトキシ−２−ナフチル、８−
メチルアミノ−４−クロロ−２−ナフチル、６，８−ジ
メトキシ−２−ナフチル、６−エチル−１−ナフチル、
４−ヒドロキシ−１−ナフチル、３−メトキシ−１−ナ
フチルなどのナフチル基である。 【００１１】式（Ｉ）におけるＢが式−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ
３）で示される場合の基は例えば、アミノ（Ｒ２＝Ｒ３
＝Ｈ）、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルア
ミノ、ジメチルアミノなどの基であり、Ｒ２が水素かつ
Ｒ３がＲ４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で示されるオキシカルボニ
ル基である場合の例は例えば、メトキシカルボニルアミ
ノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ、イソアミルオキシカルボニルアミノなどのＣ
１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基；ビニルオキシ
カルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、２
−ブテニルオキシカルボニルアミノなどのＣ２−Ｃ６ア
ルケニルオキシカルボニルアミノ基；シクロプロピルオ
キシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニ
ルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノなど
のＣ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニルアミノ基であ
る。用語「Ｂ」で表されるオキシカルボニルアミノ基に
はさらに、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ、４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ、ジフェニル
メトキシカルボニルアミノ、フェニルオキシカルボニル
アミノ、または置換フェニル部分が上記に定義されるよ
うなものである置換フェニルオキシカルボニルアミノ基
などが包含される。 【００１２】Ａが式：（Ｒ）（Ｒ１）（Ｂ）Ｃ−で示さ
れる（１）の基の場合、式（Ｉ）における基：Ａ（Ｃ＝
Ｏ）は例えば、フェニルグリシル、３−メトキシフェニ
ルグリシル、４−メトキシフェニルグリシル、４−クロ
ロフェニルグリシル、３，４−ジクロロフェニルグリシ
ル、３−トリフルオロメチルフェニルグリシル、Ｎ−（
ｔ−ブチルオキシカルボニル）フェニルグリシル、Ｎ−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）フェニル
グリシル、α−メチルフェニルアセチル、α−エチルフ
ェニルアセチル、α−メトキシフェニルアセチル、α−
イソプロポキシフェニルアセチル、１−ナフチルグリシ
ル、２−ナフチルグリシル、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−２−ナフチルグリシル、２−チエニルグリ
シル、３−チエニルグリシル、Ｎ−（シクロペンチルオ
キシカルボニル）−２−チエニルグリシル、２−フリル
グリシル、Ｎ−エチル−２−フリルグリシル、マンデロ
イル、４−クロロマンデロイル、３−メトキシマンデロ
イル、α−ヒドロキシ−α−（２−ナフチル）アセチル
、α−ヒドロキシ−α−（２−チエニル）アセチル、１
，４−シクロヘキサジエニルグリシル、１−シクロヘキ
セニルグリシル、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
−１，４−シクロヘキサジエニルグリシル、シクロヘキ
シグリシル、などのＡ（ＣＯ）様の基である。 【００１３】Ａがアキラルな１−アミノシクロペンチル
または１−アミノシクロヘキシル基である式（Ｉ）で示
されるペプチド化合物は、式： 【化２５】 ［式中、ｐは炭素−炭素結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ２およびＲ３は前記の定義と同意義である］で示され
る構造を有している。このようなトリペプチドには例え
ば、Ｎ−（１−アミノシクロヘキサノイル）−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ−Ｈ、Ｎ−（１−アミノシクロペンタノイル）−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ、Ｎ−（１−メチルアミノシクロヘ
キサノイル）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ、Ｎ−（１−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノシクロヘキサノイル）−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ、などがある。 【００１４】Ａが前記式（ＩＩ）で示されるビシクロ基
（二環式の基）である式（Ｉ）で示されるペプチドとし
ては例えば、式： 【化２６】 で示されるＰｒｏ−Ａｒｇ−ＨのＤ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−１−イルカルボニル、およ
びＤ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−イルカルボニル Ｎ−アシル誘導体、式：【化２７
】 で示されるジヒドロイソインドール−１−イルカルボニ
ル誘導体、式： 【化２８】 で示されるオキソ誘導体、ならびにそれらのペルヒドロ
誘導体が挙げられる。Ｒ５は水素が好ましく、Ｒ６は水
素、メトキシ、エトキシ、クロロまたはメチルが好まし
い。 【００１５】本発明のペプチドの製薬的に許容され得る
塩には、無機酸およびカルボン酸から形成される酸付加
塩などがある。塩を形成する無機酸としては例えば、ハ
ロゲン化水素酸である塩化水素酸および臭化水素酸、リ
ン酸ならびに硫酸がある。カルボン酸塩は、酢酸、プロ
ピオン酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸
、リンゴ酸、安息香酸、フマル酸などのカルボン酸から
生成される。これら酸付加塩は、例えば式（Ｉ）で示さ
れる化合物の遊離塩基型を酸で中和するなどの常法によ
って製造される。好ましい酸付加塩は、硫酸塩および塩
酸塩である。 【００１６】本発明の好ましい態様は、Ａが式：【化２
９】 ［式中、Ｒは式： 【化３０】 で示されるフェニル基、またはナフチルもしくは置換ナ
フチル基であり、Ｒ１は水素であり、Ｂは式：−Ｎ（Ｒ
２）（Ｒ３）で示されるアミノ基である］で示される基
である式（Ｉ）の化合物である。 【００１７】さらに好ましい本発明の態様は、Ａがビシ
クロ基（二環式の基）［式（ＩＩ）］である式（Ｉ）で
示される化合物である。この態様の中で好ましい化合物
は、Ａ（Ｃ＝Ｏ）が１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−イルカルボニル［式（ＩＩ）中 【００１８】式（Ｉ）で示される化合物は、既知のペプ
チドカップリング法によって製造される。このような方
法の１つにより、式：Ａ−ＣＯＯＨ［式中、Ａは式（Ｉ
）における定義と同意義である］で示される酸をカルボ
キシ保護プロリンとカップリングさせ、ジペプチド［Ａ
がアミノ酸の場合］またはＮ−アシルプロリンエステル
［Ａがアミノ酸以外の基の場合］を製造する。得られた
生成物のプロリン部分におけるカルボキシ保護エステル
基を除去し、遊離酸型のジペプチドをアルギニンのラク
タム型とカップリングさせる。この反応は以下の反応式
によって説明される： 【化３１】 ［ここに、ｐはアミノ保護基である］ 【００１９】カップリングしたＡｒｇ（Ｐ）ラクタム生
成物（ｃ）を不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウ
ムで還元し、ラクタム環を開裂させると、式：Ａ（Ｃ＝
Ｏ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｐ）−Ｈ［式中、Ａｒｇ（Ｐ）
−Ｈはアミノ保護されたアルギニンアルデヒドである］
で示されるアルギニンのアルデヒド型のトリペプチドが
得られる。 【００２０】ラクタム型のアルギニンは、アミノ保護し
たアルギニン［Ａｒｇ−ＯＨ］を分子内カップリングさ
せることにより得られる。例えば、クロロギ酸エチルま
たはクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステルに
よって、式： で示されるＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ＯＨをまず活性混
合無水物などの活性エステル型に変換する。このエステ
ル形成は、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミンの存
在下に行う。トリエチルアミンなどの比較的強い３級ア
ミン塩基を添加すれば、内部アシル化が行え、それによ
り式：【化３２】 で示されるジ−アミノ保護アルギニンのラクタム型が製
造される。上記反応式で示しているように、Ｂｏｃ保護
基は、Ａ（Ｃ＝Ｏ）−Ｐｒｏ−ＯＨとのカップリング反
応で使用する前に、トリフルオロ酢酸によって選択的に
除去し、必要な遊離アミノ基としておく。 【００２１】Ａがアミノ酸残基の場合、ＡＣＯＯＨ化合
物をプロリンエステルとカップリングするには、まずそ
のアミノ酸のアミノ基を保護して行う。アミノ基の一時
的保護またはブロック化に普通使用される通常のアミノ
保護基を使用する。このような保護基としては例えば、
エトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、シ
クロヘキシルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカ
ルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニルなどの
アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルコキシおよ
びアリールオキシカルボニル基がある。カップリング反
応の間にプロリンのカルボキシ基を保護するために使用
するエステル基は、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、
トリクロロエチル、フェナシルまたはトリアルキルシリ
ルエステルなどの、通常使用されている容易に除去可能
なエステル基である。カップリング反応を行う際には、
アミノ保護基は無傷のままで残せる条件下において除去
され得るプロリンのためのエステル基を使用する。この
ようにして、アシル化用酸であるＡＣＯＯＨのアミノ保
護基は、化合物（ｃ）を製造するためのアルギニンラク
タム化合物との以後のカップリング時にはアミノ基の保
護のための適所に保持される。 【００２２】Ａが式：（Ｒ）（Ｒ１）（Ｂ）Ｃ−で示さ
れる基であり、Ｂが式：−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）で示され
るアミノ基［ここに、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は低級ア
ルキル］である式（Ｉ）で示される化合物は、既知のア
ルキル化方法によってＢがアミノである対応する化合物
から製造される。例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグ
リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒドは
、次にように還元的アルキル化によって製造される。Ｃ
ｂｚ保護Ｄ−フェニルグリシンをＤＭＦ中、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびヒドロキシベン
ゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いてＬ−プロリンｔ−
ブチルエステルとカップリングさせ、Ｃｂｚ−Ｄ−フェ
ニルグリシル−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエステルの
ジペプチドを形成させる。 得られたペプチドをエチルアルコール中、パラジウム−
炭素触媒によって水素添加することにより、Ｃｂｚ保護
基を除去し、ホルムアルデヒドをその還元混合物に加え
、水素添加を続行してＮ−メチル−Ｄ−フェニルグリシ
ル−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエステルを形成させる
。得られたジペプチドｔ−ブチルエステルをＮ−メチル
モルホリン含有ＴＨＦ中でクロロギ酸ベンジルと反応さ
せ、そのフェニルグリシル部分の第２のＮ−メチル・ア
ミノ基をＣｂｚ基で保護することにより、Ｎ−Ｃｂｚ−
Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリン
ｔ−ブチルエステルを形成させる。アニソールを含有す
るトリフルオロ酢酸中、室温でそのｔ−ブチルエステル
基を除去し、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグ
リシル−Ｌ−プロリンを得る。次いで、このジペプチド
をＣｂｚ保護したＡｒｇラクタムとカップリングさせ、
上記のようにそのラクタム環を還元的に開裂させてＡｒ
ｇアルデヒドとする。得られたトリペプチドの２つのＣ
ｂｚ保護基をパラジウム−炭素の水素添加によって除去
し、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−アルギニン・アルデヒドを得る。 【００２３】Ａが式：（Ｒ）（Ｒ１）（Ｂ）Ｃ−で示さ
れる基であり、Ｒがシクロヘキサジエニルまたはシクロ
ヘキセニルであり、Ｂが式：−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）で示
されるアルキルアミノ基である式（Ｉ）で示される化合
物は、低級アルキルアルデヒドから生成されるイミンを
シアノボロハイドライド・ナトリウムで還元することに
より製造することができる。同様に、このようなＮ−ア
ルキル化は、ヨウ化低級アルキルおよび水素化ナトリウ
ムを用いて行うことができる。 【００２４】Ａがビシクロ基［式（ＩＩ）］である式（
Ｉ）で示される化合物は、上記と同じカップリング法に
よって製造される。例えば、Ａが１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−１−イル基である式（Ｉ）のペ
プチドは、プロリンのエステル、例えばベンジルエステ
ルを、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−カルボキシ
イソキノリンの活性誘導体でアシル化することにより得
られる。使用することのできる活性誘導体としては、ク
ロライドまたはブロマイドなどの酸ハライド、酸アジド
、ならびにそれらクロロホルメートから形成される活性
エステルと無水物が挙げられる。テトラヒドロイソキノ
リン［式（ＩＩ）中、Ｒ５＝Ｈ］の環窒素はアシル化カ
ップリングの間、保護またはアルキル化する。例えば、
クロロギ酸イソブチルから形成されるＮ−Ｂｏｃ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−カルボキシ−イソキノ
リンの活性エステルを、プロリンエステルのアシル化に
使用する。ペプチド生成物、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−１−イルカルボニル−
プロリンエステルを脱エステル化し、得られた遊離酸を
活性エステルに変換してそれをアルギニンのラクタム型
にカップリングさせる。次いで、得られたラクタム生成
物を上記のようにしてアルデヒド型に変換すれば、式（
Ｉ）で示される化合物、すなわちＢｏｃ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−１−イルカルボニル−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈが得られる。 【００２５】式（ＩＩ）で示されるペルヒドロ・ビシク
ロ基は、部分的に還元された酸、または不飽和酸のいず
れかを常法により水素添加することで製造される。例え
ば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−
カルボン酸を、エタノールまたは酢酸などの溶媒中にお
いて酸化白金で水素添加することにより、ペルヒドロ（
デカヒドロ）イソキノリン−１−カルボン酸を得る。次
いで、上記のプロリンエタノールのアシル化にこのペル
ヒドロ酸を使用する。式（Ｉ）で示されるこのようなペ
ルヒドロ誘導体は例えば、Ｎ−（Ｄ−デカヒドロイソキ
ノリン−１−オイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン
・アルデヒド、およびＮ−（Ｄ−デカヒドロイソキノリ
ン−３−オイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・ア
ルデヒドである。 【００２６】上記のカップリング反応は冷却下に、好ま
しくは約−２０℃から約１５℃の温度で実施する。この
カップリング反応はジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロ
ロホルムなどの通常の溶媒である不活性有機溶媒中で実
施する。一般には、カップリング反応時にアシル化する
酸の活性エステルを使用する場合には無水の条件を使用
する。 【００２７】本発明の化合物は酸付加塩の形態で最も良
好に単離される。上記の酸によって形成される式（Ｉ）
で示される本発明化合物の塩は、抗血栓物質を投与し、
またその物質を製剤化するうえで製薬的に許容され得る
塩として有用である。他の酸付加塩も製造することがで
き、それはペプチドの単離および精製に使用することが
できる。例えば、メタンスルホン酸、ｎ−ブタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびナフタレンスル
ホン酸などのスルホン酸から生成される塩がそのように
使用することができる。 【００２８】式（Ｉ）で示される化合物を単離精製し、
同時に所望の安定な塩を製造するための好ましい方法は
、同時継続出願第 号に記載されている。この方
法に従って、硫酸および塩酸塩などの無機酸の安定な塩
は、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーによる調製用精製に
よって得られる。水層は約０．０１％から約０．０５％
の濃度の硫酸または塩酸を含有しており、アセトニトリ
ル、ＴＨＦ、メタノールまたは他の適当な溶媒が有機成
分として役立つ。酸性溶出液のｐＨは塩基性樹脂、例え
ばヒドロキシ型のＢｉｏ−Ｒａｄ ＡＧ−１Ｘ８樹脂に
よって約ｐＨ４から約ｐＨ６に調節する。正確なｐＨは
個々のペプチドの関数だからである。ｐＨを調節した後
に、硫酸塩または塩酸塩などのトリペプチド塩の溶液を
凍結乾燥し、精製された塩の乾燥粉末を得る。本発明の
方法では例えば、エピマーＤ−Ａｒｇ−Ｈ硫酸塩が混入
している粗製のＤ−Ｐｈｇ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−
Ｈ硫酸塩を約０．０１％硫酸に溶解し、得られた溶液を
Ｖｙｄａｃ Ｃ１８ ＲＰ−ＨＰＬＣカラムにかける。 ０．０１％硫酸中、２−１０％アセトニトリルのグラジ
エントを使用してそのカラムを１０時間溶出させる。種
々の画分を採取し、所望の生成物を含有するものを分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣによって決定し、それらをプールする
。プールした画分のｐＨをヒドロキシサイクルのＢｉｏ
−Ｒａｄ ＡＧ−１Ｘ８樹脂を用いて約４．０から約４
．５に調節する。濾過した後、得られた溶液を凍結乾燥
して純粋なＤ−Ｐｈｇ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｈ硫
酸塩を得る。 【００２９】本発明によって提供される化合物［式（Ｉ
）］は、ヒトおよび動物におけるトロンビンの作用を阻
害する。トロンビンの阻害は、トロンビンのアミダーゼ
活性のインビトロ阻害によって測定される。以下の表１
には、試験化合物（インヒビター）とトロンビンとの見
かけの平衡定数（Ｋａｓｓ）を示している。この表１の
データは、トロンビンが発色基質であるＮ−ベンゾイル
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アルギニル
−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する検定によって得た
ものである。 【００３０】この検定は、トロンビン溶液（０．０６Ｍ
トリス、０．３Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４中、０．２
１ｍｇ／ｍｌ トロンボスタット粉末）２５μｌ およ
び濃度０．２５ｍｇ／ｍｌ の発色基質の水溶液１５０
μｌ を含む緩衝液（０．０３Ｍトリス、０．１５Ｍ
ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）５０μｌ 中で行った。試験化
合物の種々の濃度の溶液（２５μｌ）を加えた。基質の
加水分解率を、その反応物のｐ−ニトロアニリン放出を
４０５ｎｍにおいてモニターすることで測定した。加水
分解率に対して遊離のトロンビン濃度をプロットするこ
とで検量線を作成した。次いで、その検量線を使用して
それぞれの検定において、試験化合物について観察され
る加水分解率を「遊離トロンビン」値に変換する。各検
定に使用した既知の初期トロンビン量から各検定毎に観
察される遊離トロンビン量を差し引き、結合トロンビン
（試験化合物に結合）を計算した。加えたインヒビター
（試験化合物）のモル数から結合トロンビンのモル数を
差し引き、各検定における遊離インヒビターの量を計算
した。 【００３１】Ｋａｓｓ値は、トロンビンおよび試験化合
物（Ｉ）間の反応における推定の平衡定数である。 【数１】 【００３２】Ｋａｓｓは試験化合物の濃度範囲として計
算し、その平均値をリットル／モルの単位で記載してい
る。 【表１】 【００３３】本発明の化合物の抗凝血活性は標準的な試
験によって測定した。以下の表２には、本発明の代表的
化合物をプロトロンビン時間、トロンビン時間および活
性化部分的トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の測定
試験に使用して入手したデータを示している。表２の数
値は、３つの試験において凝血を２倍延長させるのに必
要である試験化合物の濃度である（ｎｇ／ｍｌ）。トロ
ンビン時間の評価は血漿中で行い、また別にｐＨ７．５
の緩衝系においても測定した。 【００３４】 【表２】 【００３５】表２に示しているデータは、以下に記載の
検定プロトコールにより、Ｔｅｃａｎ，Ｉｎｃ． から
得たコースクリーナー（ＣｏａＳｃｒｅｅｎｅｒ）装置
を使用して入手した。 プロトロンビン時間：血漿５０μｌ、
食塩水５０μｌ、
試験溶液
７μｌ、
トロンボプラスチン（Ｄａｄｅ）５０μｌ トロ
ンビン時間： 血漿５０μｌ、
食塩水５０μｌ、
試験化合物７
μｌ、
ウシトロンビン（２ ＮＩＨ単位／ｍｌ）５０μｌ ト
ロンビン時間の測定では、血漿の替わりにｐＨ７．４緩
衝液中、フィブリノーゲンも使用した。 ＡＰＴＴ： 血漿５０μｌ、
アクチン
（Ｄａｄｅ）５０μｌ、
試験溶液７μｌ、
ＣａＣｌ２（０．０１Ｍ）
５０μｌ 【００３６】本発明の代表的化合物の抗トロンビン活性
をラットで行うインビボ試験で測定した。行った試験で
は、ラットの頚動脈内に人工的な血栓を誘発させ、閉塞
後５０分間血流を維持させるに必要な試験化合物の注入
量を測定した。この試験は次のようにして行った。 【００３７】ラットの頚動脈を傷付け、動脈血栓をラッ
ト内に誘発させた。塩化第二鉄溶液を局所適用し、血管
を傷付けた。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット
（３７５−４５０ｇ）をキシラジン（２０ｍｇ／ｋｇ、
ｓ．ｃ．）、次いで塩酸ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ、
ｓ．ｃ．）を使用して麻酔した。 循環水の温度を３７℃に維持させた水ブランケット上に
動物をおいた。頚部中央切開によって頚動脈をアプロー
チした。注意してブラント切開し、血管を頚動脈鞘から
暴露させ単離した。シルクの縫合糸を動脈下に引っ張り
、血管を持ち上げて、その下に熱電対を挿入するための
間隙（クリアランス）を提供した。インク記録タイマー
を備えたストリップ・チャート・レコーダーによって、
血管の温度変化をモニターした。小さな鉗子を使用し、
ワットマンＮｏ．１フィルター紙のディスク（３ｍｍ直
径）をＦｅＣｌ３溶液（３５％）中に浸した。ボール盤
でたたく鋭利なステンレス鋼チュービング（内径３ｍｍ
）を使用し、そのディスクを同じサイズに切断した。飽
和したディスクを熱電対上の各頚動脈のうえに置いた。 ＦｅＣｌ３適用の時間と温度が突然に下がる時間との間
隔を血管閉塞（ＴＴＯ）の時間として記録した。両方の
血管が閉塞するのに要する平均の時間を各動物のＴＴＯ
とした。 【００３８】試験化合物を等張性食塩水に溶解した。シ
リンジポンプを使用して、ＦｅＣｌ３適用の１５分前か
ら薬物溶液の注入を開始し、それをＦｅＣｌ３適用の後
６０分間続行した。用量−作用曲線をプロットし、注入
量のｌｏｇ１０と損傷動脈のＴＴＯとの相関関係を調べ
た。５０分間血流を維持させるのに必要な注入量（ＥＤ
５０分）を計算し、抗トロンビン活性の比較インデッ
クスをその曲線から決定した。 【００３９】血管閉塞と突然の温度低下との関連性は、
温度および血流を同じレコーダーで同時に記録したこと
により確かめられた。パルス性ドップラー血流プローブ
（ｐｕｌｓｅｄ Ｄｏｐｐｌｅｒ ｆｌｏｗ ｐｒｏｂ
ｅ）を熱電対に近接した頚動脈の回りに配した。そのプ
ローブは血流速度の変化を記録するものである：従って
、それは血栓が発生しない部位に備え付け、体液血によ
る膨張によって血管の内径が一定に保持されるようにし
た。３５％塩化第二鉄を適用する前に、温度および血流
速度の基準線を記録しておいた（指向性パルス・ドップ
ラー・フローメータ５４５−Ｃ型（Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ
ａｌＰｕｌｓｅｄ Ｄｏｐｐｌｅｒ Ｆｌｏｗｍｅｔｅ
ｒ）［オハイオ・バイオエンジニアリング大学］によっ
て測定）。得られた結果は、始めの基準線の値からの変
化％として記録した（閉塞前６分）。血管温度が急速に
減少した時間を任意に０と決め、閉塞前後の温度および
血流値をその時点からの参照事項とした。以下の表３に
は、上記のラットにおける血栓化学的誘発テストに試験
化合物を用いて得られた結果を示している。 【００４０】 【表３】 ラットにおける抗トロンビ
ン活性と動脈血栓テスト
ＥＤ５０１） 試験化合物：式（Ｉ）
におけるＡ（Ｃ＝Ｏ） （ｍｇ／ｋｇ／時）
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシル
２．９Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキ
シルグリシル １１．３Ｎ−Ｂｏｃ
−Ｄ−１−ナフチルグリシル
６．４Ｎ−Ｂｏｃ−ＤＬ−１−ナフチルグリシル
５．５Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−ナ
フチルグリシル ＮＡ２） １）ＥＤ５０は、血流を５０分間維持させるために
必要な注入量である。 ２）４ｍｇ／ｋｇ／時または７ｍｇ／ｋｇ／時の最も高
い用量で試験しても活性でなかった。 【００４１】本発明の化合物は、生体の自然血餅溶解能
を認知できるほどに妨害することなく、血餅生成を阻害
する。すなわち、本発明化合物はフィブリン分解活性に
対しては低い阻害作用しか示さない。 【００４２】本発明は１つの態様として、式（Ｉ）で示
される化合物の血餅溶解に有効な無毒性の用量をヒトお
よび動物に投与することを特徴とする、ヒトおよび動物
の血餅生成を阻害するための方法を提供する。本発明の
抗−凝血性の化合物は、経口的、非経口的、例えば静脈
内注入（ｉｖ）、筋肉内注射（ｉｍ）によりまたは皮下
（ｓｃ）から投与する。静脈内注射によって投与するの
が好ましい。 【００４３】有効な血餅生成阻害量は約５ｍｇから約１
０００ｍｇである。管理用量は変動可能であり、例えば
予防用には毎日単回投与でよく、または１日に３から５
回などの複数回投与も適切な場合がある。重篤な症状の
場合には、本発明化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ／時から約
５０ｍｇ／ｋｇ／時で静脈内注入し、好ましくは約２．
５ｍｇ／ｋｇ／時から約２５ｍｇ／ｋｇ／時の静脈内注
入である。 【００４４】本発明の方法はまた、血餅溶解物質、例え
ば組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）、
修飾ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼ
と併用しても実施できる。血餅生成が起こり、動脈また
は静脈が閉鎖された場合、部分的または全体的いずれか
で、血餅溶解物質を使用するのが通常である。本発明の
化合物はそのような血餅溶解物質と共に、またはそれを
使用した後に投与すれば、それにより血餅生成の再発が
予防できる。 【００４５】本発明方法を実施するには、本発明の好ま
しい化合物を使用するのが望ましい。例えば、以下に示
す好ましい化合物を使用して行う。好ましいペプチドは
、例えば硫酸塩または塩酸塩などの塩の形態にあるＮ−
Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ア
ルギニン・アルデヒド、およびＮ−メチル−Ｄ−フェニ
ルグリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒ
ドである。上記方法に使用できる特に好ましい本発明化
合物は、Ｎ−（Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−オイル）−２−プロリル−２−アルギニ
ン・アルデヒド硫酸塩である。 【００４６】本発明はさらに、上記治療方法への使用に
有用である医薬製剤をも提供するものである。本発明の
医薬製剤は、式（Ｉ）で示される化合物の血餅阻害有効
量、および製薬的に許容され得る担体を含有している。 経口投与では、抗血栓性化合物をゼラチンカプセル剤ま
たは錠剤に製剤化し、それらには結合剤、滑沢剤、崩壊
剤などの賦形剤を含有させることができる。非経口的投
与の場合には、本発明の抗血栓化合物を、例えば生理食
塩水（０．９％）、５％デキストロース、リンゲル液な
どの製薬的に許容され得る希釈剤中で製剤化する。 【００４７】本発明の抗血栓化合物は、用量約１ｍｇか
ら約１０００ｍｇを含有する単位投与製剤に製剤化する
ことができる。例えば、硫酸塩、酢酸塩またはリン酸塩
などの製薬的に許容され得る塩の形態の化合物が好まし
い。単位投与製剤の例としては、１０ｍｌ 滅菌ガラス
製アンプル中にＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒド硫酸塩５ｍｇ
を含有する製剤がある。他の単位投与製剤には例えば、
等張性食塩水２０ｍｌ を入れた滅菌アンプル中にＮ−
メチル−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ア
ルギニン・アルデヒド硫酸塩約１０ｍｇを含有する製剤
がある。好ましい製剤は、Ｎ−（Ｄ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−１−オイル）−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−アルギニン・アルデヒド硫酸塩５ｍｇから５０
ｍｇを滅菌アンプル中に含有している単位投与剤形であ
る。 【００４８】以下に実施例を記載し、本発明をさらに詳
細に説明するが、これらは本発明の限定を意図するもの
ではない。実施例で使用しているＲｆ値は、キーセルゲ
ル６０Ｆ−２５４（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ−２５
４）［メルク、ダームスタット］、および以下の展開溶
媒を使用するシリカゲルの薄層クロマトグラフィーによ
って測定した：（Ａ）クロロホルム−メタノール−酢酸
、１３５：１５：１（ｖ：ｖ：ｖ） （Ｂ）酢酸エチル−酢酸−無水エタノール、９０：１０
：１０（ｖ：ｖ：ｖ） （Ｃ）クロロホルム−メタノール−酢酸、９０：３０：
５（ｖ：ｖ：ｖ） 【００４９】実施例で使用している分析用ＨＰＬＣ法は
以下のように行った： 方法１：０．４６ｃｍ×１０ｃｍのＶｙｄａｃ Ｃ１８
逆相カラムを使用するウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）６
００Ｅ。Ａ＝０．０１Ｍ 酢酸アンモニウムおよびＢ＝
アセトニトリルのグラジエントを使用する２２０ｎＭ
のＬＤＣによって、クロマトグラムをモニターした。 方法２：０．５ｃｍ×５．０ｃｍの大きさのＰｅｐＲＰ
Ｃを使用するファルマシアＦＰＬＣ。モニターは、Ａ＝
０．０１Ｍ 酢酸アンモニウムまたはＢ＝アセトニトリ
ルいずれかのグラジエントを使用し、２１４ｎＭ にお
いてファルマシアＵＶ−Ｍによって行った。 【００５０】本実施例で使用している略語は以下の意味
を有する： アミノ酸：Ａｒｇ＝アルギニン、Ｐｒｏ＝プロリン、Ｐ
ｈｇ＝フェニルグリシン、Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルＢｚｌ＝ベンジル Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミドＤＭＦ＝ジメ
チルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＦＡＢ−ＭＳ＝高速原子衝撃質量分析法ＦＤ−ＭＳ＝電
界脱離質量分析法 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー 【００５１】実施例１ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−アルギニン・アルデヒド（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ）・ヘミ（半）硫酸塩 １）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌＢｏｃ−Ｄ
−フェニルグリシン（１５．０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）
およびプロリンベンジルエステル塩酸塩（１４．４３ｇ
、５９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍｌ）を０℃
に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０
．３ｍｌ、５９．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（８．１ｇ、５９．７
ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１２．３ｇ、５９．７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３日間撹拌
した後、濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて油状物質を
得た。この油状物質を酢酸エチル２００ｍｌ および水
１５０ｍｌ に溶解し、次いで振盪した後、有機層を分
離し、０．１Ｎ 塩酸１００ｍｌ で３回、水１５０ｍ
ｌ で１回、５％重炭酸ナトリウム１００ｍｌ で３回
、そして再び水１５０ｍｌ で洗浄した。洗浄して得ら
れた有機層液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸
発させて、固形物としてＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−
ＯＢｚｌ ２４．８ｇを得た（理論値の９５％）。ＴＬ
Ｃ Ｒｆ値（Ａ） ０．７５；ＦＡＢ−ＭＳ ４３９（
Ｍ＋）。 【００５２】２）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−ＯＨ先
に得たＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ生成物（
２４．５ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４０ｍｌ に
溶解し、その溶液にイソプロピルアルコール２２５ｍｌ
および５％Ｐｄ−炭素触媒１．０ｇを加えた。ガス拡
散用チューブによって得られた反応混合物中に窒素ガス
を吹き込んだ後、１６時間水素を吹き込み、そして５分
間窒素清浄する。触媒をハイフロ・フィルター・パッド
（ｈｙｆｌｏ ｆｉｌｔｅｒ ｐａｄ）によって濾過し
、得られた濾液を減圧下に蒸発させて固形残留物を得た
。その残留物を、酢酸エチルを少量含有するジエチルエ
ーテルから結晶化させた。それにより、脱エステル化生
成物、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ（２） １０．３５
ｇが得られた（収率５３％）。ＴＬＣ Ｒｆ値（Ａ）
０．３２；ＦＡＢ−ＭＳ ３４９（ＭＨ＋）；１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），δ１．３５（ｓ，９Ｈ）、１
．７１−２．１０（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）
、３．７４（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、５．
４５（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．２５−
７．４０（ｍ，５Ｈ）、１２．５０（ｂｓ，１Ｈ）。 【００５３】３）Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ＯＨ
Ｎ−Ｂｏｃ−アルギニン塩酸塩（Ｂｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨ
・ＨＣｌ）（８２．１ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を３頚丸底
フラスコ中で５Ｎ ＮａＯＨ ２４０ｍｌ に溶解した
。溶液を−５℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（１４３
ｍｌ、１．０ｍｏｌ、４当量）を５５分かけて滴加しつ
つ、５Ｎ ＮａＯＨ（２５０ｍｌ）によってその混合物
のｐＨを１３．２−１３．５に維持させた。クロロギ酸
ベンジルを滴加し終わったら、得られた反応混合物を−
５℃で１時間撹拌した。その反応混合物を水１００ｍｌ
およびジエチルエーテル５００ｍｌ で希釈し、水層
を分離してそれをジエチルエーテル４０ｍｌで２回抽出
した。水層を３Ｎ 硫酸（５６０ｍｌ）でｐＨ３．０ま
で酸性にし、酢酸エチル５５０ｍｌ で抽出した。分離
した水層を酢酸エチルで１回抽出し、得られた抽出液を
上記の酢酸エチル抽出液と一緒にした。このまとめた抽
出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
蒸発乾固した。得られた残留物をエーテルでトルチュレ
ートし、沈殿生成物を濾過して乾燥した。これにより、
Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ＯＨ ６６．１ｇ（理論値
の６５％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ値（Ｃ） ０．４３；
ＦＤ−ＭＳ ４０８（Ｍ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３），δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．６１−１．９１（
ｍ，４Ｈ）、３．２３−３．４１（ｍ，２Ｈ）、４．１
７（ｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．６２（ｄ
，１Ｈ）、７．３０−７．４２（ｍ，６Ｈ）、８．３７
（ｍ，１Ｈ）。 【００５４】４）Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム
先に製造したＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ＯＨ（３）（
６６．０ｇ、０．１６２ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液２３
０ｍｌ を氷−アセトン浴中で−１０℃に冷却した。こ
の冷溶液にＮ−メチルモルホリン（１８．７ｍｌ、１．
０５当量）、次いでクロロギ酸イソブチル（２２．５ｍ
ｌ、１．０５当量）を加え、得られた混合物を−１０℃
で５分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（２３．
５ｍｌ、１．０５当量）を加え、−１０℃で１時間、室
温で１時間撹拌した。その反応混合物を氷冷混液１リッ
トル中に注ぎいれ、生成物（４）を沈殿させた。その沈
殿物を濾過し、冷水で洗浄し、減圧下に乾燥し、次いで
酢酸エチルから結晶化させた。これにより、生成物（４
）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム３８．０５ｇ
（理論値の６０％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ値（Ａ） ０
．７７；ＦＤ−ＭＳ ３９１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３），δ１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．７８−
１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４
１（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｍ
，１Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、５．２７（ｍ，１Ｈ
）、７．２８−７．４５（ｍ，６Ｈ）、９．４１（ｍ，
１Ｈ）、９．６８（ｍ，１Ｈ）。 【００５５】５）Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム・トリフ
ルオロ酢酸塩 Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム（４）（３８．０
ｇ、０．０９７モル）を、アニソール２０ｍｌ を含有
するトリフルオロ酢酸２００ｍｌ と混合し、得られた
混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を加熱
することなく減圧下に蒸発させ、残留物にジエチルエー
テル４００ｍｌ を加えた。得られた固形物を濾過し、
ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥した。これに
より、生成物（５）のトリフルオロ酢酸塩４０．５ｇを
得た。ＴＬＣ Ｒｆ値（Ｃ） ０．２９；ＦＤ−ＭＳ
２９１（ＭＨ＋）。 【００５６】６）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｃｂｚ）−ラクタム 上記（２）に記載のようにして製造したＢｏｃ−Ｄ−Ｐ
ｈｇ−Ｐｒｏ（１４．５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ８０ｍｌ 溶液を−１５℃に冷却し、それにＮ−メチ
ルモルホリン４．６ｍｌ、次いでクロロギ酸イソブチル
５．４ｍｌ を加え、得られた反応混合物を−１５℃で
２分間撹拌した。別のフラスコ内で、上記（５）に記載
のようにして製造したＴＦＡ・Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタ
ム（１５．３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍｌ
に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却してＮ−メチル
モルホリン４．６ｍｌ を加えた。溶液を０℃で２分間
撹拌した後、それを上記のようにして製造したＢｏｃ−
Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ溶液中に注いだ。得られた反応混合
物を−１５℃で４時間撹拌し、次いで一晩で室温にまで
暖めた。その反応混合物に５％重炭酸ナトリウム溶液（
５ｍｌ）を加え、減圧下に蒸発させて油状物質を得た。 この油状物質を酢酸エチル１７５ｍｌ に溶解し、水１
５０ｍｌ を加えた。振盪させた後、有機層を分離し、
５％重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固させて、非晶質の固形
物としてＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ
）ラクタム（６）２３．０ｇを得た（収率９８％）。Ｔ
ＬＣ Ｒｆ値（Ａ） ０．７２。ＦＡＢ−ＭＳ ６２１
（ＭＨ＋）。 【００５７】７）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｃｂｚ）−Ｈ 上記（６）に記載のようにして製造したラクタム（６）
（２３．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ２００ｍｌ
に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下に−１５℃に
冷却した。その冷溶液に水素化リチウムアルミニウムの
ＴＨＦ中１Ｍ 溶液（３７ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を１０
分間かけて滴加し、滴加し終わったら、その反応混合物
を０℃に暖め、１時間撹拌した。その混合物にＴＨＦ１
２ｍｌ および０．５Ｎ 硫酸１２ｍｌ の溶液を１０
分間かけてゆっくりと滴加した。得られた反応混合物を
酢酸エチル２００ｍｌ および水２００ｍｌ で希釈し
、振盪した後、有機層を分離した。その有機層を水１５
０ｍｌ で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に蒸発乾固した。それにより、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−Ｈ １９．２ｇを得た（
収率８３％）。ＦＡＢ−ＭＳ ６２３ （ＭＨ＋）。［
α］Ｄ＝−６６．１°；Ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３。 【００５８】８）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−Ｈ半硫酸塩 Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−Ｈ（
７）（１８．２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００
ｍｌおよび水１００ｍｌ に溶解し、得られた溶液に１
Ｎ 硫酸２９．２ｍｌおよび１０％ Ｐｄ／Ｃ ２ｇを
加えた。ガス拡散用チューブによって得られた懸濁液中
に窒素ガスを５分間吹き込み、次いで４時間水素を吹き
込んだ。反応が終了した後、再度窒素を５分間吹き込ん
だ。その反応混合物をハイフロ・フィルター・パッド（
ｈｙｆｌｏ ｆｉｌｔｅｒ ｐａｄ）で濾過して触媒を
除去し、得られた濾液を減圧下に容量１００ｍｌ にな
るまで蒸発させた。その水性濃縮物にｎ−ブタノール２
００ｍｌ を加え、有機層と水層とを分離した。その水
層をｎ−ブタノール１００ｍｌ で３回抽出し、得られ
た抽出液をまとめ、それを上記有機層に加えた。まとめ
た有機層を減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物をジエ
チルエーテル／ジイソプロピルエーテル１：１（ｖ：ｖ
）でトリチュレートし、固形物を濾過して減圧下に乾燥
した。それにより粗生成物（８） １０．２６ｇを得た
。その粗生成物を１０％アセトニトリル−水に溶解し、
得られた溶液を、前もって１０％アセトニトリル−水で
平衡化しておいたＨＰ−２０樹脂の７．５ｃｍ×５３ｃ
ｍカラムに適用した。水中アセトニトリルの濃度を高め
ていく段階的溶出液（１０％から１２％そして１５％）
を用いてそのカラムから生成物を溶離させた。複数の画
分を採取し、逆相ＨＰＬＣによってその生成物の検定を
行った。生成物を含有する画分をプールし、蒸発乾固さ
せて純粋な生成物、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ−Ｈ 半硫酸塩５．４２ｇを得た（収率５３％）。［
α］Ｄ＝−１２５．６°，Ｃ＝０．５ ＣＨＣｌ３；Ｆ
ＡＢ−ＭＳ ４８９（ＭＨ＋）；ＲＰ−ＨＰＬＣの保持
時間（方法２、１０−５０％Ｂ、４５分間）時間＝３２
．３分 【００５９】実施例２ Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−フェニ
ルグリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒ
ド（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ）二酢酸
塩上記実施例１の（７）に記載のようにして製造したＢ
ｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−Ｈ（３
８．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（
酢酸７．１ｍｌ（２当量）を含有している）５００ｍｌ
溶液に、１０％Ｐｄ−炭素触媒２．０ｇを加えた。そ
の混合物をガス拡散用チューブからの窒素で５分間清浄
し、次いでその混合物に水素を２４時間通す。還元反応
が終了した後、窒素を再び５分間通す。その反応混合物
をハイフロ・フィルター・パッドで濾過して触媒を除去
し、得られた濾液を減圧下に蒸発乾固し、非晶質の固形
物として粗生成物３３．６ｇを得た。その生成物をＶｙ
ｄａｃ Ｃ１８の５ｃｍ×２５ｃｍカラム５ｇロットで
精製した。１０−３０％アセトニトリル／０．０１Ｍ
酢酸アンモニウムのグラジエントによって、トリペプチ
ド生成物を８時間かけて溶出させた。複数の画分を採取
し、逆相ＨＰＬＣによって確認される生成物含有画分を
プールし、凍結乾燥した。これにより、以下の特性を有
する標題のトリペプチド１１．７ｇが得られた（収率３
５％）。 【００６０】ＦＡＢ−ＭＳ ４８９（ＭＨ＋）アミノ酸
分析：Ｐｈｇ＝１．０７、Ｐｒｏ＝０．９４［α］Ｄ＝
−１０８．９°（Ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３）元素分析（
Ｃ２８Ｈ４４Ｎ６Ｏ９として）：理論値：Ｃ，５５．２
５；Ｈ，７．２９；Ｎ，１３．８１ 実測値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，７．４０；Ｎ，１３．９
３ 保持時間＝方法２のＨＰＬＣ １０−５０％Ｂ、４５分
により、３１．９分。 【００６１】以下に記載の実施例３−４に記載している
化合物を、実施例１で使用しているフェニルグリシンを
ナフチルグリシンおよびｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ンに置き換えること以外は実施例１に記載の操作法に従
うことによって、入手した。 【００６２】実施例３ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−１−ナフチルグリシル−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ−Ｈ 二酢酸塩［α］Ｄ＝＋１８．８７°，Ｃ＝
０．５，５０％酢酸ＦＡＢ−ＭＳ（ＭＨ＋）５３９ＨＰ
ＬＣ方法１，グラジエント：２０％−６０％Ｂ、６０分
保持時間＝４２．０分 【００６３】実施例４ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−ナフチルグリシル−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ−Ｈ 二酢酸塩 ＨＰＬＣ方法２，グラジエント：３０％−６０％Ｂ、６
０分 保持時間＝１８．０分 元素分析（Ｃ３２Ｈ４６Ｎ６Ｏ９として）：理論値：Ｃ
，５８．３５；Ｈ，７．０４；Ｎ，１２．７６ 実測値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，６．８３；Ｎ，１３．０
３ 【００６４】実施例５ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−（４−ヒドロキシフェニルグリシ
ル）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ 二酢酸塩 ＨＰＬＣ方法２，グラジエント：１０％−４０％Ｂ、４
０分 保持時間＝２６．５分 アミノ酸分析：４−ヒドロキシフェニルグリシン＝０．
９９、プロリン＝１．０１ 【００６５】実施例６−２６ 以下の表４に記載の化合物は、実施例１で使用して
いるＤ−フェニルグリシンの替わりに明記しているアミ
ノ酸または置換酢酸［Ａ（Ｃ＝Ｏ）］を使用する以外は
、実施例１に記載のカップリング法によって製造した。 表４に記載の化合物はすべて酢酸塩である。 【００６６】 【表４】 【００６７】実施例２７ Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
１−オイル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒ
ド硫酸塩 イソキノリン−１−カルボン酸（１２．５、０．０７２
ｍｏｌ）の氷酢酸１８５ｍｌ溶液に、酸化白金２ｇを加
え、得られた懸濁液をＰａｒｒ水素添加装置中、窒素圧
６０ｐｓｉ下、室温で２４時間水素添加した。その反応
混合物をフィルター・パッド（セライト）で濾過して触
媒を除去し、得られた濾液を減圧下に蒸発乾固した。固
形残渣を水でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、Ｄ
Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−
カルボン酸８ｇを得た（収率６３％）。ＦＤ−質量スペ
クトル １７８（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ ２．８０−３．００（ｍ，３Ｈ）、３．
１５（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、
７．０５−７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ
）。 【００６８】得られた生成物（７．０８ｇ、０．０４ｍ
ｏｌ）を２ＮＮａＯＨ（４０ｍｌ、０．０８ｍｏｌ）に
溶解し、その溶液にｔ−ブチルアルコール４０ｍｌ お
よび重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１０．５ｇ（０．０４
８ｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、ｔ−
ブチルアルコール部分を反応混合物から蒸発させた。得
られた水溶液をジエチルエーテルで抽出し、水層を分離
し、２Ｎ 塩酸でｐＨ２．０まで酸性にした。その酸性
の水層を酢酸エチルで抽出し、得られた抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。得られた
油状物質をジエチルエーテルに溶解し、その溶液にジシ
クロヘキシルアミン７．９ｍｌ （０．０４ｍｏｌ）を
加えた。４℃に４時間放置した後、Ｎ−Ｂｏｃ−ＤＬ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カル
ボン酸のジシクロヘキシルアミン塩の沈殿物を濾別し、
ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥した。これに
より、純粋な塩１５．７ｇを得た（収率８６％）。ＦＤ
−質量スペクトル ４５９（ＭＨ＋）。 元素分析（Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ４として）：理論値：Ｃ
，７０．７１；Ｈ，９．２３；Ｎ，６．１１実測値：Ｃ
，７１．０７；Ｈ，９．３７；Ｎ，５．８７【００６９
】Ｂｏｃ保護誘導体（７３．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を
酢酸エチル２００ｍｌ に懸濁し、得られた懸濁液を１
．５Ｎ クエン酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。得られた油状物質を
酢酸エチルに溶解し、溶液を０℃に冷却して２，４，５
−トリクロロフェノール（３１．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ
）を、次いでＤＣＣ（３３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加え
た。その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温でも１
．５時間撹拌した。それを０℃に冷却し、沈殿物を濾過
し、得られた濾液を減圧下に蒸発乾固した。得られた油
状物質をピリジン１００ｍｌに溶解し、その溶液にプロ
リン（１８．４２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（２２．３ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。 室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に蒸発
乾固した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、水を加え、
２ＮＮａＯＨを用いてそのｐＨを９．５に調節した。水
層を分離し、２Ｎ 塩酸でｐＨ２．０まで酸性にし、酢
酸エチルで抽出した。 得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧下に蒸発乾固した。油状残留物を塩化メチレンおよ
び酢酸エチルに溶解した。４℃で４時間放置した後、溶
液中に得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、
塩化メチレン／酢酸エチルから再結晶した。固形生成物
、Ｂｏｃ−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−１−オイル−Ｌ−プロリン（Ｂｏｃ−Ｄ−１−Ｔ
ｉｑ−Ｐｒｏ−ＯＨ）を減圧下に乾燥し、純粋な生成物
１９．６ｇを得た（収率３３％）。ＴＬＣ Ｒｆ値（Ａ
） ０．４４；ＦＡＢ−ＭＳ ３７５（ＭＨ＋）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ５として）：理論値：Ｃ
，６４．１５；Ｈ，７．００；Ｎ，７．４８実測値：Ｃ
，６３．２６；Ｈ，６．９８；Ｎ，７．５２［α］Ｄ＝
＋４３．１４°，Ｃ＝０．５，メタノール。 【００７０】第１のフラスコ中にて、Ｂｏｃ−Ｄ−１−
Ｔｉｑ−Ｐｒｏ（１７．８ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ１００ｍｌ に溶解し、得られた溶液を−１５℃に
冷却し、Ｎ−メチルモルホリン５．３ｍｌ （５２．３
ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル６．２ｍｌ （
４７．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−１５
℃で２分間撹拌した。 【００７１】第２のフラスコ中にて、Ｃｂｚ保護アルギ
ニンラクタムのトリフルオロ酢酸塩［Ａｒｇ（Ｚ）−ラ
クタム・ＴＦＡ］（１９．２ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ４０ｍｌ に溶解し、その溶液を０℃に冷却し、
Ｎ−メチルモルホリン５．３ｍｌ （５２．３ｍｍｏｌ
）を加えた。得られた混合物を０℃で２分間撹拌し、次
いでそれを第１のフラスコ中に加えた。反応混合物を−
１５℃で４時間撹拌し、次いで一晩かけてゆっくりと室
温にまで暖め、５％重炭酸ナトリウム５ｍｌ を加えた
。反応混合物を減圧下に蒸発させて油状物質を得た。そ
の油状物質を酢酸エチル１７５ｍｌ に溶解し、その溶
液に水１５０ｍｌ を加えた。有機層を分離し、５％重
炭酸ナトリウム、水、０．１Ｎ 塩酸、そして再度水で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。洗浄し、乾
燥した溶液を減圧下に蒸発乾固し、非晶質の固形物とし
て生成物、Ｂｏｃ−Ｄ−１−Ｔｉｑ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（
Ｚ）ラクタム２４．３ｇを得た（収率７９％）。 ＴＬＣ Ｒｆ値（Ａ） ０．７１ ＦＡＢ−ＭＳ ６４７（ＭＨ＋） ［α］Ｄ＝−３２．８°，Ｃ＝０．５ クロロホルム【
００７２】先に得たＡｒｇ（Ｚ）ラクタム生成物（２３
．４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ３００ｍｌ
に溶解し、その溶液を窒素雰囲気下に置いた。溶液を−
２０℃に冷却し、その冷溶液に水素化リチウムアルミニ
ウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液３７ｍｌ を３０分かけて滴加
した。添加後、−２０℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ２０
ｍｌ および０．５Ｎ 硫酸２０ｍｌ の溶液を１０分
かけて滴加した。その反応混合物を酢酸エチル４００ｍ
ｌ で希釈し、水４００ｍｌ を加えた。有機層を分離
し、水１５０ｍｌ で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。洗浄し乾燥した有機層を減圧下に蒸発させ、
非晶質の固形物として生成物、Ｂｏｃ−Ｄ−１−Ｔｉｑ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｚ）−Ｈ ２１ｇを得た（収率８９
％）。ＴＬＣ Ｒｆ値（Ａ） ０．２８。 【００７３】先に得たＡｒｇ（Ｚ）−Ｈ生成物を以下の
ようにして水素添加し、Ｃｂｚ保護基を除去した。得ら
れた生成物（１８．１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
２００ｍｌ に溶解し、水８０ｍｌ および１Ｎ 硫酸
２８ｍｌ および５％Ｐｄ−炭素３．０ｇを加えた。ガ
ス拡散チューブからその懸濁液に窒素ガスを５分間吹き
込み、次いで水素を５時間、そしてまた窒素を５分間吹
き込んだ。触媒を濾過し、得られた濾液を容量１００ｍ
ｌ にまで濃縮した。その濃縮物をｎ−ブタノール２０
０ｍｌ で希釈し、層を分離した。水層をｎ−ブタノー
ル１００ｍｌ で３回抽出し、得られた抽出液を上記の
有機層と一緒にした。有機層を減圧下に蒸発させ、反応
生成物の残留物をジエチルエーテル：ジイソプロピルエ
ーテル１：１（ｖ：ｖ）でトリチュレートし、固形物を
濾過して減圧下に乾燥し、粗生成物１１．０８ｇを得た
。 【００７４】その粗生成物を以下のようにして精製し、
硫酸塩として入手した。上記の粗生成物を水２０ｍｌ
および１０Ｎ 硫酸２０ｍｌ に溶解した。その溶液を
２５分間５０℃に暖め、室温に戻し、Ｂｉｏ−ＲａｄＡ
Ｇ１−Ｘ８樹脂（ヒドロキシド型）を用いて溶液のｐＨ
を４．０に調節した。濾過により樹脂を溶液から分離し
、得られた溶液を凍結乾燥し、硫酸塩として粗生成物、
Ｂｏｃ−１−Ｔｉｑ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・硫酸塩８．
４４ｇを得た。 【００７５】その硫酸塩（４．２ｇ）を０．０１％硫酸
に溶解し、得られた溶液を２つの５ｃｍ×２５ｃｍＨＰ
ＬＣ逆相カラム（Ｖｙｄａｃ Ｃ１８樹脂）に連続して
適用した。アセトニトリルの濃度を２％から１０％に増
大させるグラジエントを使用し、塩の生成物を溶出させ
た。画分を採取し、ＲＰ−ＨＰＬＣプロフィルに基づき
プールした。まとめた画分のｐＨをヒドロキシ・サイク
ルのＡＧ１−Ｘ８樹脂［５０−１００メッシュのＢｉｏ
−Ｒａｄ 分析用陰イオン交換樹脂］を使用して４．０
に調節した。得られた溶液を濾過して樹脂を除去し、濾
液を凍結乾燥した。これにより、精製された生成物２．
４ｇが得られた（理論値の５７％）。 ＦＡＢ−ＭＳ ４１５（ＭＨ＋） ［α］Ｄ＝−７６．１２°（Ｃ＝０．５／０．０１Ｎ
Ｈ２ＳＯ４） アミノ酸分析：Ｐｒｏ＝０．９２、Ｔｉｑ＝１．００元
素分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ６Ｏ７Ｓとして）：理論値：Ｃ
，４９．２１；Ｈ，６．２９；Ｎ，１６．２９；Ｓ，６
．２６ 実測値：Ｃ，５１．２０；Ｈ，６．１７；Ｎ，１６．８
８；Ｓ，５．３７
抗凝血物質であるトロンビンインヒビターに関する。よ
り詳細には、本発明は、抗トロンビン活性が高いジペプ
チドであるＬ−プロリン−Ｌ−アルギニン・アルデヒド
の誘導体に関する。 【０００２】現在、トロンビン阻害はヘパリンおよびク
マリン類の投与によって行われている。これらの物質の
作用機序は十分に研究されている。ヘパリンは非経口的
にしか投与できず、その血中濃度は十分に注意を払って
モニターしなければならない。クマリンはプロトロンビ
ンの生成を妨害し、阻害することにより作用するが、最
大の効能を得るためには幾分かの時間を要する。ヘパリ
ンとクマリンは共に有用な抗凝血物質であるが、迅速に
血餅の生成を妨害し、かつ生じた血餅を溶解するプラス
ミンの作用を妨害しない抗トロンビン物質は依然要求さ
れている。 【０００３】本発明は以下の式（Ｉ）で示されるトロン
ビン阻害性の化合物、およびその製薬的に許容され得る
無毒性の塩を提供するものである： 【化１６】 ［式中、Ａは、１）式： 【化１７】 （式中、Ｒは式： 【化１８】 （ここに、ａおよびａ’は個別に水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、またはアミノメチ
ルである）で示されるフェニル基であるか、またはＲは
チエニル、フリル、ナフチルであるか、または低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ−もし
くはジ−（低級アルキル）アミノまたはヒドロキシによ
ってモノ−もしくはジ置換されているナフチルであるか
、またはＲはシクロヘキサジエニル、シクロヘキセニル
、シクロヘキシル、またはシクロペンチルであり、Ｒ１
は水素、メチル、またはエチルであり、Ｂは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、または 式：−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３） ［ここに、Ｒ２およびＲ３は個別に水素または低級アル
キルであるか、またはＲ２は水素であり、Ｒ３はアセチ
ル、ハロアセチルまたは 式：Ｒ４−ＯＣ（Ｏ）− ［ここに、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アル
ケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、ニトロ
ベンジル、ジフェニルメチル、または上記のフェニル基
である］で示されるオキシカルボニル基である］で示さ
れるアミノ基である。但し、Ｒ１がメチルまたはエチル
の場合、Ｂはメチルまたはエチル以外の基である。）で
示される基であるか、または ２）Ａは、１−アミノシクロヘキシルまたは１−アミノ
シクロペンチル［ここに、当該アミノ基は上記の−Ｎ（
Ｒ２）（Ｒ３）基である］であるか、または３）Ａは、
式（ＩＩ）： 【化１９】 （式中、Ｑは、 【化２０】 で示される一炭素の基であるか、または【化２１】 で示される二炭素の基であり、Ｙは、 【化２２】 で示される一炭素の基であるか、または【化２３】 で示される二炭素の基である。但し、ＱおよびＹのいず
れか一方のみ（両方ともにではない）は、【化２４】 であり、さらに、ＱまたはＹの一方のみ二炭素の基であ
る。Ｒ５は水素または上記のオキシカルボニル基であり
、Ｒ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルま
たは低級アルコキシであり、そしてビシクロ（二環式）
環の６員環内の点線丸は、その環が芳香族であるか、ま
たはペルヒドロ環であることを示している）で示される
ビシクロ基である］。 【０００４】上記式（Ｉ）で示されるペプチドは有用な
抗トロンビン物質であり、組織プラスミノーゲンアクチ
ベーター（ｔ−ＰＡ）、ストレプトキナーゼまたはウロ
キナーゼ療法を補助するものとして使用することができ
る。 【０００５】本発明の化合物は、通常のカップリング法
により製造される。例えば、Ｂｏｃ−Ｄ−ＰｈｇをＬ−
プロリンのエステルとカップリングさせてＢｏｃ−Ｄ−
Ｐｈｇ−Ｐｒｏエステルを得る。エステル基を除去し、
得られたＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＰｒｏをＬ−アルギニン
のラクタム型とカップリングして、アミノが保護された
形態にあるＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇラクタ
ムを得る。還元によりＡｒｇラクタム環を開裂させ、ア
ルギニンアミノ保護基を除去してＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−
Ｐｒｏ−Ａｒｇアルデヒドを得る。このペプチドを酢酸
塩および硫酸塩などの適当な塩形態に変換する。 【０００６】本発明はさらに、ヒトおよび動物における
血餅の形成を予防するための方法、およびその方法に有
用である組成物を提供する。本発明の式（Ｉ）で示され
る化合物は、Ａがフェニルグリシル（Ｐｈｇ）などのア
ミノ酸残基の場合はトリペプチドであり、またＡがアミ
ノ酸残基以外のものである場合、例えばＢがアミノまた
はアルキルアミノ基以外の基である場合、本発明化合物
はプロリンおよびアルギニンアルデヒドであるジペプチ
ドのＮ−アシル誘導体である（Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ）。 式（Ｉ）に示されているように、Ａ（Ｃ＝Ｏ）部分の不
斉中心はＲ型またはＲＳ型であり、プロリンおよびアル
ギニンアルデヒド部分のそれはＬ型である。 【０００７】式（Ｉ）において使用している用語を以下
のように定義する：低級アルキルとは、直鎖状および分
枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルなどを意味
する。低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシなどのＣ１−Ｃ４アルコキシ基を意味する。ハロゲ
ンとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウドを意味
する。モノ−またはジ−（低級アルキル）アミノとは、
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル
エチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｎ
−プロピルアミノなどの基を意味する。 【０００８】「Ｃ１−Ｃ６アルキル」なる用語は、上記
のＣ１−Ｃ４アルキル基に加えて、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘキシル異性体基などの
直鎖状および分枝鎖状のアルキル基を意味する。「Ｃ２
−Ｃ６アルケニル」なる用語は、ビニル、アリル、ブテ
ニル、ペンテニル異性体基、およびヘキセニルなどのオ
レフィン系の基を意味する。「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキ
ル」なる用語は、３から７個の炭素原子を有する環状の
炭化水素、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを
意味する。 【０００９】式（Ｉ）にて定義されているように、Ａが
式：（Ｒ）（Ｒ１）（Ｂ）Ｃ−で示される基の場合、Ｒ
はモノ−またはジ−置換されていてもよいフェニル基で
あることができる。このようなフェニル基としては例え
ば、フェニル（ａおよびａ’＝Ｈ）、４−メチルフェニ
ル、３−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−
メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、２−メトキ
シフェニル、３−イソプロポキシフェニル、４−ヒドロ
キシフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニ
ル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３
−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフ
ルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２−ヒドロキシメ
チルフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニ
ル、３−アミノ−４−クロロフェニル、３，４−ジクロ
ロフェニル、３−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル、
３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、３−メトキシ−
４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−エトキシフ
ェニル、などのモノ−またはジ−置換フェニル基がある
。 【００１０】Ｒがナフチルまたは、モノ−もしくはジ−
置換ナフチル基である場合のＲは例えば、１−ナフチル
、２−ナフチル、６−メトキシ−２−ナフチル、８−ヒ
ドロキシ−１−ナフチル、８−アミノ−２−ナフチル、
４−メチル−１−ナフチル、６−クロロ−２−ナフチル
、４−ヒドロキシ−６−エトキシ−２−ナフチル、８−
メチルアミノ−４−クロロ−２−ナフチル、６，８−ジ
メトキシ−２−ナフチル、６−エチル−１−ナフチル、
４−ヒドロキシ−１−ナフチル、３−メトキシ−１−ナ
フチルなどのナフチル基である。 【００１１】式（Ｉ）におけるＢが式−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ
３）で示される場合の基は例えば、アミノ（Ｒ２＝Ｒ３
＝Ｈ）、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルア
ミノ、ジメチルアミノなどの基であり、Ｒ２が水素かつ
Ｒ３がＲ４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で示されるオキシカルボニ
ル基である場合の例は例えば、メトキシカルボニルアミ
ノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ、イソアミルオキシカルボニルアミノなどのＣ
１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基；ビニルオキシ
カルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、２
−ブテニルオキシカルボニルアミノなどのＣ２−Ｃ６ア
ルケニルオキシカルボニルアミノ基；シクロプロピルオ
キシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニ
ルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノなど
のＣ３−Ｃ７シクロアルコキシカルボニルアミノ基であ
る。用語「Ｂ」で表されるオキシカルボニルアミノ基に
はさらに、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ、４
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ、ジフェニル
メトキシカルボニルアミノ、フェニルオキシカルボニル
アミノ、または置換フェニル部分が上記に定義されるよ
うなものである置換フェニルオキシカルボニルアミノ基
などが包含される。 【００１２】Ａが式：（Ｒ）（Ｒ１）（Ｂ）Ｃ−で示さ
れる（１）の基の場合、式（Ｉ）における基：Ａ（Ｃ＝
Ｏ）は例えば、フェニルグリシル、３−メトキシフェニ
ルグリシル、４−メトキシフェニルグリシル、４−クロ
ロフェニルグリシル、３，４−ジクロロフェニルグリシ
ル、３−トリフルオロメチルフェニルグリシル、Ｎ−（
ｔ−ブチルオキシカルボニル）フェニルグリシル、Ｎ−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）フェニル
グリシル、α−メチルフェニルアセチル、α−エチルフ
ェニルアセチル、α−メトキシフェニルアセチル、α−
イソプロポキシフェニルアセチル、１−ナフチルグリシ
ル、２−ナフチルグリシル、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−２−ナフチルグリシル、２−チエニルグリ
シル、３−チエニルグリシル、Ｎ−（シクロペンチルオ
キシカルボニル）−２−チエニルグリシル、２−フリル
グリシル、Ｎ−エチル−２−フリルグリシル、マンデロ
イル、４−クロロマンデロイル、３−メトキシマンデロ
イル、α−ヒドロキシ−α−（２−ナフチル）アセチル
、α−ヒドロキシ−α−（２−チエニル）アセチル、１
，４−シクロヘキサジエニルグリシル、１−シクロヘキ
セニルグリシル、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
−１，４−シクロヘキサジエニルグリシル、シクロヘキ
シグリシル、などのＡ（ＣＯ）様の基である。 【００１３】Ａがアキラルな１−アミノシクロペンチル
または１−アミノシクロヘキシル基である式（Ｉ）で示
されるペプチド化合物は、式： 【化２５】 ［式中、ｐは炭素−炭素結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ２およびＲ３は前記の定義と同意義である］で示され
る構造を有している。このようなトリペプチドには例え
ば、Ｎ−（１−アミノシクロヘキサノイル）−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ−Ｈ、Ｎ−（１−アミノシクロペンタノイル）−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ、Ｎ−（１−メチルアミノシクロヘ
キサノイル）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ、Ｎ−（１−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノシクロヘキサノイル）−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ、などがある。 【００１４】Ａが前記式（ＩＩ）で示されるビシクロ基
（二環式の基）である式（Ｉ）で示されるペプチドとし
ては例えば、式： 【化２６】 で示されるＰｒｏ−Ａｒｇ−ＨのＤ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−１−イルカルボニル、およ
びＤ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−イルカルボニル Ｎ−アシル誘導体、式：【化２７
】 で示されるジヒドロイソインドール−１−イルカルボニ
ル誘導体、式： 【化２８】 で示されるオキソ誘導体、ならびにそれらのペルヒドロ
誘導体が挙げられる。Ｒ５は水素が好ましく、Ｒ６は水
素、メトキシ、エトキシ、クロロまたはメチルが好まし
い。 【００１５】本発明のペプチドの製薬的に許容され得る
塩には、無機酸およびカルボン酸から形成される酸付加
塩などがある。塩を形成する無機酸としては例えば、ハ
ロゲン化水素酸である塩化水素酸および臭化水素酸、リ
ン酸ならびに硫酸がある。カルボン酸塩は、酢酸、プロ
ピオン酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸
、リンゴ酸、安息香酸、フマル酸などのカルボン酸から
生成される。これら酸付加塩は、例えば式（Ｉ）で示さ
れる化合物の遊離塩基型を酸で中和するなどの常法によ
って製造される。好ましい酸付加塩は、硫酸塩および塩
酸塩である。 【００１６】本発明の好ましい態様は、Ａが式：【化２
９】 ［式中、Ｒは式： 【化３０】 で示されるフェニル基、またはナフチルもしくは置換ナ
フチル基であり、Ｒ１は水素であり、Ｂは式：−Ｎ（Ｒ
２）（Ｒ３）で示されるアミノ基である］で示される基
である式（Ｉ）の化合物である。 【００１７】さらに好ましい本発明の態様は、Ａがビシ
クロ基（二環式の基）［式（ＩＩ）］である式（Ｉ）で
示される化合物である。この態様の中で好ましい化合物
は、Ａ（Ｃ＝Ｏ）が１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−イルカルボニル［式（ＩＩ）中 【００１８】式（Ｉ）で示される化合物は、既知のペプ
チドカップリング法によって製造される。このような方
法の１つにより、式：Ａ−ＣＯＯＨ［式中、Ａは式（Ｉ
）における定義と同意義である］で示される酸をカルボ
キシ保護プロリンとカップリングさせ、ジペプチド［Ａ
がアミノ酸の場合］またはＮ−アシルプロリンエステル
［Ａがアミノ酸以外の基の場合］を製造する。得られた
生成物のプロリン部分におけるカルボキシ保護エステル
基を除去し、遊離酸型のジペプチドをアルギニンのラク
タム型とカップリングさせる。この反応は以下の反応式
によって説明される： 【化３１】 ［ここに、ｐはアミノ保護基である］ 【００１９】カップリングしたＡｒｇ（Ｐ）ラクタム生
成物（ｃ）を不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウ
ムで還元し、ラクタム環を開裂させると、式：Ａ（Ｃ＝
Ｏ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｐ）−Ｈ［式中、Ａｒｇ（Ｐ）
−Ｈはアミノ保護されたアルギニンアルデヒドである］
で示されるアルギニンのアルデヒド型のトリペプチドが
得られる。 【００２０】ラクタム型のアルギニンは、アミノ保護し
たアルギニン［Ａｒｇ−ＯＨ］を分子内カップリングさ
せることにより得られる。例えば、クロロギ酸エチルま
たはクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステルに
よって、式： で示されるＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ＯＨをまず活性混
合無水物などの活性エステル型に変換する。このエステ
ル形成は、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミンの存
在下に行う。トリエチルアミンなどの比較的強い３級ア
ミン塩基を添加すれば、内部アシル化が行え、それによ
り式：【化３２】 で示されるジ−アミノ保護アルギニンのラクタム型が製
造される。上記反応式で示しているように、Ｂｏｃ保護
基は、Ａ（Ｃ＝Ｏ）−Ｐｒｏ−ＯＨとのカップリング反
応で使用する前に、トリフルオロ酢酸によって選択的に
除去し、必要な遊離アミノ基としておく。 【００２１】Ａがアミノ酸残基の場合、ＡＣＯＯＨ化合
物をプロリンエステルとカップリングするには、まずそ
のアミノ酸のアミノ基を保護して行う。アミノ基の一時
的保護またはブロック化に普通使用される通常のアミノ
保護基を使用する。このような保護基としては例えば、
エトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、シ
クロヘキシルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカ
ルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニルなどの
アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルコキシおよ
びアリールオキシカルボニル基がある。カップリング反
応の間にプロリンのカルボキシ基を保護するために使用
するエステル基は、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、
トリクロロエチル、フェナシルまたはトリアルキルシリ
ルエステルなどの、通常使用されている容易に除去可能
なエステル基である。カップリング反応を行う際には、
アミノ保護基は無傷のままで残せる条件下において除去
され得るプロリンのためのエステル基を使用する。この
ようにして、アシル化用酸であるＡＣＯＯＨのアミノ保
護基は、化合物（ｃ）を製造するためのアルギニンラク
タム化合物との以後のカップリング時にはアミノ基の保
護のための適所に保持される。 【００２２】Ａが式：（Ｒ）（Ｒ１）（Ｂ）Ｃ−で示さ
れる基であり、Ｂが式：−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）で示され
るアミノ基［ここに、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は低級ア
ルキル］である式（Ｉ）で示される化合物は、既知のア
ルキル化方法によってＢがアミノである対応する化合物
から製造される。例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグ
リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒドは
、次にように還元的アルキル化によって製造される。Ｃ
ｂｚ保護Ｄ−フェニルグリシンをＤＭＦ中、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびヒドロキシベン
ゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いてＬ−プロリンｔ−
ブチルエステルとカップリングさせ、Ｃｂｚ−Ｄ−フェ
ニルグリシル−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエステルの
ジペプチドを形成させる。 得られたペプチドをエチルアルコール中、パラジウム−
炭素触媒によって水素添加することにより、Ｃｂｚ保護
基を除去し、ホルムアルデヒドをその還元混合物に加え
、水素添加を続行してＮ−メチル−Ｄ−フェニルグリシ
ル−Ｌ−プロリン ｔ−ブチルエステルを形成させる
。得られたジペプチドｔ−ブチルエステルをＮ−メチル
モルホリン含有ＴＨＦ中でクロロギ酸ベンジルと反応さ
せ、そのフェニルグリシル部分の第２のＮ−メチル・ア
ミノ基をＣｂｚ基で保護することにより、Ｎ−Ｃｂｚ−
Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリン
ｔ−ブチルエステルを形成させる。アニソールを含有す
るトリフルオロ酢酸中、室温でそのｔ−ブチルエステル
基を除去し、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグ
リシル−Ｌ−プロリンを得る。次いで、このジペプチド
をＣｂｚ保護したＡｒｇラクタムとカップリングさせ、
上記のようにそのラクタム環を還元的に開裂させてＡｒ
ｇアルデヒドとする。得られたトリペプチドの２つのＣ
ｂｚ保護基をパラジウム−炭素の水素添加によって除去
し、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−アルギニン・アルデヒドを得る。 【００２３】Ａが式：（Ｒ）（Ｒ１）（Ｂ）Ｃ−で示さ
れる基であり、Ｒがシクロヘキサジエニルまたはシクロ
ヘキセニルであり、Ｂが式：−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）で示
されるアルキルアミノ基である式（Ｉ）で示される化合
物は、低級アルキルアルデヒドから生成されるイミンを
シアノボロハイドライド・ナトリウムで還元することに
より製造することができる。同様に、このようなＮ−ア
ルキル化は、ヨウ化低級アルキルおよび水素化ナトリウ
ムを用いて行うことができる。 【００２４】Ａがビシクロ基［式（ＩＩ）］である式（
Ｉ）で示される化合物は、上記と同じカップリング法に
よって製造される。例えば、Ａが１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−１−イル基である式（Ｉ）のペ
プチドは、プロリンのエステル、例えばベンジルエステ
ルを、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−カルボキシ
イソキノリンの活性誘導体でアシル化することにより得
られる。使用することのできる活性誘導体としては、ク
ロライドまたはブロマイドなどの酸ハライド、酸アジド
、ならびにそれらクロロホルメートから形成される活性
エステルと無水物が挙げられる。テトラヒドロイソキノ
リン［式（ＩＩ）中、Ｒ５＝Ｈ］の環窒素はアシル化カ
ップリングの間、保護またはアルキル化する。例えば、
クロロギ酸イソブチルから形成されるＮ−Ｂｏｃ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−カルボキシ−イソキノ
リンの活性エステルを、プロリンエステルのアシル化に
使用する。ペプチド生成物、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−１−イルカルボニル−
プロリンエステルを脱エステル化し、得られた遊離酸を
活性エステルに変換してそれをアルギニンのラクタム型
にカップリングさせる。次いで、得られたラクタム生成
物を上記のようにしてアルデヒド型に変換すれば、式（
Ｉ）で示される化合物、すなわちＢｏｃ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−１−イルカルボニル−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈが得られる。 【００２５】式（ＩＩ）で示されるペルヒドロ・ビシク
ロ基は、部分的に還元された酸、または不飽和酸のいず
れかを常法により水素添加することで製造される。例え
ば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−
カルボン酸を、エタノールまたは酢酸などの溶媒中にお
いて酸化白金で水素添加することにより、ペルヒドロ（
デカヒドロ）イソキノリン−１−カルボン酸を得る。次
いで、上記のプロリンエタノールのアシル化にこのペル
ヒドロ酸を使用する。式（Ｉ）で示されるこのようなペ
ルヒドロ誘導体は例えば、Ｎ−（Ｄ−デカヒドロイソキ
ノリン−１−オイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン
・アルデヒド、およびＮ−（Ｄ−デカヒドロイソキノリ
ン−３−オイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・ア
ルデヒドである。 【００２６】上記のカップリング反応は冷却下に、好ま
しくは約−２０℃から約１５℃の温度で実施する。この
カップリング反応はジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロ
ロホルムなどの通常の溶媒である不活性有機溶媒中で実
施する。一般には、カップリング反応時にアシル化する
酸の活性エステルを使用する場合には無水の条件を使用
する。 【００２７】本発明の化合物は酸付加塩の形態で最も良
好に単離される。上記の酸によって形成される式（Ｉ）
で示される本発明化合物の塩は、抗血栓物質を投与し、
またその物質を製剤化するうえで製薬的に許容され得る
塩として有用である。他の酸付加塩も製造することがで
き、それはペプチドの単離および精製に使用することが
できる。例えば、メタンスルホン酸、ｎ−ブタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびナフタレンスル
ホン酸などのスルホン酸から生成される塩がそのように
使用することができる。 【００２８】式（Ｉ）で示される化合物を単離精製し、
同時に所望の安定な塩を製造するための好ましい方法は
、同時継続出願第 号に記載されている。この方
法に従って、硫酸および塩酸塩などの無機酸の安定な塩
は、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーによる調製用精製に
よって得られる。水層は約０．０１％から約０．０５％
の濃度の硫酸または塩酸を含有しており、アセトニトリ
ル、ＴＨＦ、メタノールまたは他の適当な溶媒が有機成
分として役立つ。酸性溶出液のｐＨは塩基性樹脂、例え
ばヒドロキシ型のＢｉｏ−Ｒａｄ ＡＧ−１Ｘ８樹脂に
よって約ｐＨ４から約ｐＨ６に調節する。正確なｐＨは
個々のペプチドの関数だからである。ｐＨを調節した後
に、硫酸塩または塩酸塩などのトリペプチド塩の溶液を
凍結乾燥し、精製された塩の乾燥粉末を得る。本発明の
方法では例えば、エピマーＤ−Ａｒｇ−Ｈ硫酸塩が混入
している粗製のＤ−Ｐｈｇ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−
Ｈ硫酸塩を約０．０１％硫酸に溶解し、得られた溶液を
Ｖｙｄａｃ Ｃ１８ ＲＰ−ＨＰＬＣカラムにかける。 ０．０１％硫酸中、２−１０％アセトニトリルのグラジ
エントを使用してそのカラムを１０時間溶出させる。種
々の画分を採取し、所望の生成物を含有するものを分析
用ＲＰ−ＨＰＬＣによって決定し、それらをプールする
。プールした画分のｐＨをヒドロキシサイクルのＢｉｏ
−Ｒａｄ ＡＧ−１Ｘ８樹脂を用いて約４．０から約４
．５に調節する。濾過した後、得られた溶液を凍結乾燥
して純粋なＤ−Ｐｈｇ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｈ硫
酸塩を得る。 【００２９】本発明によって提供される化合物［式（Ｉ
）］は、ヒトおよび動物におけるトロンビンの作用を阻
害する。トロンビンの阻害は、トロンビンのアミダーゼ
活性のインビトロ阻害によって測定される。以下の表１
には、試験化合物（インヒビター）とトロンビンとの見
かけの平衡定数（Ｋａｓｓ）を示している。この表１の
データは、トロンビンが発色基質であるＮ−ベンゾイル
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アルギニル
−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する検定によって得た
ものである。 【００３０】この検定は、トロンビン溶液（０．０６Ｍ
トリス、０．３Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４中、０．２
１ｍｇ／ｍｌ トロンボスタット粉末）２５μｌ およ
び濃度０．２５ｍｇ／ｍｌ の発色基質の水溶液１５０
μｌ を含む緩衝液（０．０３Ｍトリス、０．１５Ｍ
ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）５０μｌ 中で行った。試験化
合物の種々の濃度の溶液（２５μｌ）を加えた。基質の
加水分解率を、その反応物のｐ−ニトロアニリン放出を
４０５ｎｍにおいてモニターすることで測定した。加水
分解率に対して遊離のトロンビン濃度をプロットするこ
とで検量線を作成した。次いで、その検量線を使用して
それぞれの検定において、試験化合物について観察され
る加水分解率を「遊離トロンビン」値に変換する。各検
定に使用した既知の初期トロンビン量から各検定毎に観
察される遊離トロンビン量を差し引き、結合トロンビン
（試験化合物に結合）を計算した。加えたインヒビター
（試験化合物）のモル数から結合トロンビンのモル数を
差し引き、各検定における遊離インヒビターの量を計算
した。 【００３１】Ｋａｓｓ値は、トロンビンおよび試験化合
物（Ｉ）間の反応における推定の平衡定数である。 【数１】 【００３２】Ｋａｓｓは試験化合物の濃度範囲として計
算し、その平均値をリットル／モルの単位で記載してい
る。 【表１】 【００３３】本発明の化合物の抗凝血活性は標準的な試
験によって測定した。以下の表２には、本発明の代表的
化合物をプロトロンビン時間、トロンビン時間および活
性化部分的トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の測定
試験に使用して入手したデータを示している。表２の数
値は、３つの試験において凝血を２倍延長させるのに必
要である試験化合物の濃度である（ｎｇ／ｍｌ）。トロ
ンビン時間の評価は血漿中で行い、また別にｐＨ７．５
の緩衝系においても測定した。 【００３４】 【表２】 【００３５】表２に示しているデータは、以下に記載の
検定プロトコールにより、Ｔｅｃａｎ，Ｉｎｃ． から
得たコースクリーナー（ＣｏａＳｃｒｅｅｎｅｒ）装置
を使用して入手した。 プロトロンビン時間：血漿５０μｌ、
食塩水５０μｌ、
試験溶液
７μｌ、
トロンボプラスチン（Ｄａｄｅ）５０μｌ トロ
ンビン時間： 血漿５０μｌ、
食塩水５０μｌ、
試験化合物７
μｌ、
ウシトロンビン（２ ＮＩＨ単位／ｍｌ）５０μｌ ト
ロンビン時間の測定では、血漿の替わりにｐＨ７．４緩
衝液中、フィブリノーゲンも使用した。 ＡＰＴＴ： 血漿５０μｌ、
アクチン
（Ｄａｄｅ）５０μｌ、
試験溶液７μｌ、
ＣａＣｌ２（０．０１Ｍ）
５０μｌ 【００３６】本発明の代表的化合物の抗トロンビン活性
をラットで行うインビボ試験で測定した。行った試験で
は、ラットの頚動脈内に人工的な血栓を誘発させ、閉塞
後５０分間血流を維持させるに必要な試験化合物の注入
量を測定した。この試験は次のようにして行った。 【００３７】ラットの頚動脈を傷付け、動脈血栓をラッ
ト内に誘発させた。塩化第二鉄溶液を局所適用し、血管
を傷付けた。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット
（３７５−４５０ｇ）をキシラジン（２０ｍｇ／ｋｇ、
ｓ．ｃ．）、次いで塩酸ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ、
ｓ．ｃ．）を使用して麻酔した。 循環水の温度を３７℃に維持させた水ブランケット上に
動物をおいた。頚部中央切開によって頚動脈をアプロー
チした。注意してブラント切開し、血管を頚動脈鞘から
暴露させ単離した。シルクの縫合糸を動脈下に引っ張り
、血管を持ち上げて、その下に熱電対を挿入するための
間隙（クリアランス）を提供した。インク記録タイマー
を備えたストリップ・チャート・レコーダーによって、
血管の温度変化をモニターした。小さな鉗子を使用し、
ワットマンＮｏ．１フィルター紙のディスク（３ｍｍ直
径）をＦｅＣｌ３溶液（３５％）中に浸した。ボール盤
でたたく鋭利なステンレス鋼チュービング（内径３ｍｍ
）を使用し、そのディスクを同じサイズに切断した。飽
和したディスクを熱電対上の各頚動脈のうえに置いた。 ＦｅＣｌ３適用の時間と温度が突然に下がる時間との間
隔を血管閉塞（ＴＴＯ）の時間として記録した。両方の
血管が閉塞するのに要する平均の時間を各動物のＴＴＯ
とした。 【００３８】試験化合物を等張性食塩水に溶解した。シ
リンジポンプを使用して、ＦｅＣｌ３適用の１５分前か
ら薬物溶液の注入を開始し、それをＦｅＣｌ３適用の後
６０分間続行した。用量−作用曲線をプロットし、注入
量のｌｏｇ１０と損傷動脈のＴＴＯとの相関関係を調べ
た。５０分間血流を維持させるのに必要な注入量（ＥＤ
５０分）を計算し、抗トロンビン活性の比較インデッ
クスをその曲線から決定した。 【００３９】血管閉塞と突然の温度低下との関連性は、
温度および血流を同じレコーダーで同時に記録したこと
により確かめられた。パルス性ドップラー血流プローブ
（ｐｕｌｓｅｄ Ｄｏｐｐｌｅｒ ｆｌｏｗ ｐｒｏｂ
ｅ）を熱電対に近接した頚動脈の回りに配した。そのプ
ローブは血流速度の変化を記録するものである：従って
、それは血栓が発生しない部位に備え付け、体液血によ
る膨張によって血管の内径が一定に保持されるようにし
た。３５％塩化第二鉄を適用する前に、温度および血流
速度の基準線を記録しておいた（指向性パルス・ドップ
ラー・フローメータ５４５−Ｃ型（Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ
ａｌＰｕｌｓｅｄ Ｄｏｐｐｌｅｒ Ｆｌｏｗｍｅｔｅ
ｒ）［オハイオ・バイオエンジニアリング大学］によっ
て測定）。得られた結果は、始めの基準線の値からの変
化％として記録した（閉塞前６分）。血管温度が急速に
減少した時間を任意に０と決め、閉塞前後の温度および
血流値をその時点からの参照事項とした。以下の表３に
は、上記のラットにおける血栓化学的誘発テストに試験
化合物を用いて得られた結果を示している。 【００４０】 【表３】 ラットにおける抗トロンビ
ン活性と動脈血栓テスト
ＥＤ５０１） 試験化合物：式（Ｉ）
におけるＡ（Ｃ＝Ｏ） （ｍｇ／ｋｇ／時）
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシル
２．９Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキ
シルグリシル １１．３Ｎ−Ｂｏｃ
−Ｄ−１−ナフチルグリシル
６．４Ｎ−Ｂｏｃ−ＤＬ−１−ナフチルグリシル
５．５Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−ナ
フチルグリシル ＮＡ２） １）ＥＤ５０は、血流を５０分間維持させるために
必要な注入量である。 ２）４ｍｇ／ｋｇ／時または７ｍｇ／ｋｇ／時の最も高
い用量で試験しても活性でなかった。 【００４１】本発明の化合物は、生体の自然血餅溶解能
を認知できるほどに妨害することなく、血餅生成を阻害
する。すなわち、本発明化合物はフィブリン分解活性に
対しては低い阻害作用しか示さない。 【００４２】本発明は１つの態様として、式（Ｉ）で示
される化合物の血餅溶解に有効な無毒性の用量をヒトお
よび動物に投与することを特徴とする、ヒトおよび動物
の血餅生成を阻害するための方法を提供する。本発明の
抗−凝血性の化合物は、経口的、非経口的、例えば静脈
内注入（ｉｖ）、筋肉内注射（ｉｍ）によりまたは皮下
（ｓｃ）から投与する。静脈内注射によって投与するの
が好ましい。 【００４３】有効な血餅生成阻害量は約５ｍｇから約１
０００ｍｇである。管理用量は変動可能であり、例えば
予防用には毎日単回投与でよく、または１日に３から５
回などの複数回投与も適切な場合がある。重篤な症状の
場合には、本発明化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ／時から約
５０ｍｇ／ｋｇ／時で静脈内注入し、好ましくは約２．
５ｍｇ／ｋｇ／時から約２５ｍｇ／ｋｇ／時の静脈内注
入である。 【００４４】本発明の方法はまた、血餅溶解物質、例え
ば組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）、
修飾ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼ
と併用しても実施できる。血餅生成が起こり、動脈また
は静脈が閉鎖された場合、部分的または全体的いずれか
で、血餅溶解物質を使用するのが通常である。本発明の
化合物はそのような血餅溶解物質と共に、またはそれを
使用した後に投与すれば、それにより血餅生成の再発が
予防できる。 【００４５】本発明方法を実施するには、本発明の好ま
しい化合物を使用するのが望ましい。例えば、以下に示
す好ましい化合物を使用して行う。好ましいペプチドは
、例えば硫酸塩または塩酸塩などの塩の形態にあるＮ−
Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ア
ルギニン・アルデヒド、およびＮ−メチル−Ｄ−フェニ
ルグリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒ
ドである。上記方法に使用できる特に好ましい本発明化
合物は、Ｎ−（Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−オイル）−２−プロリル−２−アルギニ
ン・アルデヒド硫酸塩である。 【００４６】本発明はさらに、上記治療方法への使用に
有用である医薬製剤をも提供するものである。本発明の
医薬製剤は、式（Ｉ）で示される化合物の血餅阻害有効
量、および製薬的に許容され得る担体を含有している。 経口投与では、抗血栓性化合物をゼラチンカプセル剤ま
たは錠剤に製剤化し、それらには結合剤、滑沢剤、崩壊
剤などの賦形剤を含有させることができる。非経口的投
与の場合には、本発明の抗血栓化合物を、例えば生理食
塩水（０．９％）、５％デキストロース、リンゲル液な
どの製薬的に許容され得る希釈剤中で製剤化する。 【００４７】本発明の抗血栓化合物は、用量約１ｍｇか
ら約１０００ｍｇを含有する単位投与製剤に製剤化する
ことができる。例えば、硫酸塩、酢酸塩またはリン酸塩
などの製薬的に許容され得る塩の形態の化合物が好まし
い。単位投与製剤の例としては、１０ｍｌ 滅菌ガラス
製アンプル中にＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒド硫酸塩５ｍｇ
を含有する製剤がある。他の単位投与製剤には例えば、
等張性食塩水２０ｍｌ を入れた滅菌アンプル中にＮ−
メチル−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ア
ルギニン・アルデヒド硫酸塩約１０ｍｇを含有する製剤
がある。好ましい製剤は、Ｎ−（Ｄ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−１−オイル）−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−アルギニン・アルデヒド硫酸塩５ｍｇから５０
ｍｇを滅菌アンプル中に含有している単位投与剤形であ
る。 【００４８】以下に実施例を記載し、本発明をさらに詳
細に説明するが、これらは本発明の限定を意図するもの
ではない。実施例で使用しているＲｆ値は、キーセルゲ
ル６０Ｆ−２５４（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ−２５
４）［メルク、ダームスタット］、および以下の展開溶
媒を使用するシリカゲルの薄層クロマトグラフィーによ
って測定した：（Ａ）クロロホルム−メタノール−酢酸
、１３５：１５：１（ｖ：ｖ：ｖ） （Ｂ）酢酸エチル−酢酸−無水エタノール、９０：１０
：１０（ｖ：ｖ：ｖ） （Ｃ）クロロホルム−メタノール−酢酸、９０：３０：
５（ｖ：ｖ：ｖ） 【００４９】実施例で使用している分析用ＨＰＬＣ法は
以下のように行った： 方法１：０．４６ｃｍ×１０ｃｍのＶｙｄａｃ Ｃ１８
逆相カラムを使用するウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）６
００Ｅ。Ａ＝０．０１Ｍ 酢酸アンモニウムおよびＢ＝
アセトニトリルのグラジエントを使用する２２０ｎＭ
のＬＤＣによって、クロマトグラムをモニターした。 方法２：０．５ｃｍ×５．０ｃｍの大きさのＰｅｐＲＰ
Ｃを使用するファルマシアＦＰＬＣ。モニターは、Ａ＝
０．０１Ｍ 酢酸アンモニウムまたはＢ＝アセトニトリ
ルいずれかのグラジエントを使用し、２１４ｎＭ にお
いてファルマシアＵＶ−Ｍによって行った。 【００５０】本実施例で使用している略語は以下の意味
を有する： アミノ酸：Ａｒｇ＝アルギニン、Ｐｒｏ＝プロリン、Ｐ
ｈｇ＝フェニルグリシン、Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルＢｚｌ＝ベンジル Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミドＤＭＦ＝ジメ
チルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＦＡＢ−ＭＳ＝高速原子衝撃質量分析法ＦＤ−ＭＳ＝電
界脱離質量分析法 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー 【００５１】実施例１ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリル
−Ｌ−アルギニン・アルデヒド（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ）・ヘミ（半）硫酸塩 １）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌＢｏｃ−Ｄ
−フェニルグリシン（１５．０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）
およびプロリンベンジルエステル塩酸塩（１４．４３ｇ
、５９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍｌ）を０℃
に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０
．３ｍｌ、５９．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（８．１ｇ、５９．７
ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１２．３ｇ、５９．７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３日間撹拌
した後、濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて油状物質を
得た。この油状物質を酢酸エチル２００ｍｌ および水
１５０ｍｌ に溶解し、次いで振盪した後、有機層を分
離し、０．１Ｎ 塩酸１００ｍｌ で３回、水１５０ｍ
ｌ で１回、５％重炭酸ナトリウム１００ｍｌ で３回
、そして再び水１５０ｍｌ で洗浄した。洗浄して得ら
れた有機層液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸
発させて、固形物としてＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−
ＯＢｚｌ ２４．８ｇを得た（理論値の９５％）。ＴＬ
Ｃ Ｒｆ値（Ａ） ０．７５；ＦＡＢ−ＭＳ ４３９（
Ｍ＋）。 【００５２】２）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−ＯＨ先
に得たＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ生成物（
２４．５ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４０ｍｌ に
溶解し、その溶液にイソプロピルアルコール２２５ｍｌ
および５％Ｐｄ−炭素触媒１．０ｇを加えた。ガス拡
散用チューブによって得られた反応混合物中に窒素ガス
を吹き込んだ後、１６時間水素を吹き込み、そして５分
間窒素清浄する。触媒をハイフロ・フィルター・パッド
（ｈｙｆｌｏ ｆｉｌｔｅｒ ｐａｄ）によって濾過し
、得られた濾液を減圧下に蒸発させて固形残留物を得た
。その残留物を、酢酸エチルを少量含有するジエチルエ
ーテルから結晶化させた。それにより、脱エステル化生
成物、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ（２） １０．３５
ｇが得られた（収率５３％）。ＴＬＣ Ｒｆ値（Ａ）
０．３２；ＦＡＢ−ＭＳ ３４９（ＭＨ＋）；１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），δ１．３５（ｓ，９Ｈ）、１
．７１−２．１０（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）
、３．７４（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、５．
４５（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．２５−
７．４０（ｍ，５Ｈ）、１２．５０（ｂｓ，１Ｈ）。 【００５３】３）Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ＯＨ
Ｎ−Ｂｏｃ−アルギニン塩酸塩（Ｂｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨ
・ＨＣｌ）（８２．１ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を３頚丸底
フラスコ中で５Ｎ ＮａＯＨ ２４０ｍｌ に溶解した
。溶液を−５℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（１４３
ｍｌ、１．０ｍｏｌ、４当量）を５５分かけて滴加しつ
つ、５Ｎ ＮａＯＨ（２５０ｍｌ）によってその混合物
のｐＨを１３．２−１３．５に維持させた。クロロギ酸
ベンジルを滴加し終わったら、得られた反応混合物を−
５℃で１時間撹拌した。その反応混合物を水１００ｍｌ
およびジエチルエーテル５００ｍｌ で希釈し、水層
を分離してそれをジエチルエーテル４０ｍｌで２回抽出
した。水層を３Ｎ 硫酸（５６０ｍｌ）でｐＨ３．０ま
で酸性にし、酢酸エチル５５０ｍｌ で抽出した。分離
した水層を酢酸エチルで１回抽出し、得られた抽出液を
上記の酢酸エチル抽出液と一緒にした。このまとめた抽
出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
蒸発乾固した。得られた残留物をエーテルでトルチュレ
ートし、沈殿生成物を濾過して乾燥した。これにより、
Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ＯＨ ６６．１ｇ（理論値
の６５％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ値（Ｃ） ０．４３；
ＦＤ−ＭＳ ４０８（Ｍ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３），δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．６１−１．９１（
ｍ，４Ｈ）、３．２３−３．４１（ｍ，２Ｈ）、４．１
７（ｄ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．６２（ｄ
，１Ｈ）、７．３０−７．４２（ｍ，６Ｈ）、８．３７
（ｍ，１Ｈ）。 【００５４】４）Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム
先に製造したＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ＯＨ（３）（
６６．０ｇ、０．１６２ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液２３
０ｍｌ を氷−アセトン浴中で−１０℃に冷却した。こ
の冷溶液にＮ−メチルモルホリン（１８．７ｍｌ、１．
０５当量）、次いでクロロギ酸イソブチル（２２．５ｍ
ｌ、１．０５当量）を加え、得られた混合物を−１０℃
で５分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（２３．
５ｍｌ、１．０５当量）を加え、−１０℃で１時間、室
温で１時間撹拌した。その反応混合物を氷冷混液１リッ
トル中に注ぎいれ、生成物（４）を沈殿させた。その沈
殿物を濾過し、冷水で洗浄し、減圧下に乾燥し、次いで
酢酸エチルから結晶化させた。これにより、生成物（４
）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム３８．０５ｇ
（理論値の６０％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ値（Ａ） ０
．７７；ＦＤ−ＭＳ ３９１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３），δ１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．７８−
１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４
１（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｍ
，１Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、５．２７（ｍ，１Ｈ
）、７．２８−７．４５（ｍ，６Ｈ）、９．４１（ｍ，
１Ｈ）、９．６８（ｍ，１Ｈ）。 【００５５】５）Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム・トリフ
ルオロ酢酸塩 Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム（４）（３８．０
ｇ、０．０９７モル）を、アニソール２０ｍｌ を含有
するトリフルオロ酢酸２００ｍｌ と混合し、得られた
混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を加熱
することなく減圧下に蒸発させ、残留物にジエチルエー
テル４００ｍｌ を加えた。得られた固形物を濾過し、
ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥した。これに
より、生成物（５）のトリフルオロ酢酸塩４０．５ｇを
得た。ＴＬＣ Ｒｆ値（Ｃ） ０．２９；ＦＤ−ＭＳ
２９１（ＭＨ＋）。 【００５６】６）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｃｂｚ）−ラクタム 上記（２）に記載のようにして製造したＢｏｃ−Ｄ−Ｐ
ｈｇ−Ｐｒｏ（１４．５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ８０ｍｌ 溶液を−１５℃に冷却し、それにＮ−メチ
ルモルホリン４．６ｍｌ、次いでクロロギ酸イソブチル
５．４ｍｌ を加え、得られた反応混合物を−１５℃で
２分間撹拌した。別のフラスコ内で、上記（５）に記載
のようにして製造したＴＦＡ・Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタ
ム（１５．３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍｌ
に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却してＮ−メチル
モルホリン４．６ｍｌ を加えた。溶液を０℃で２分間
撹拌した後、それを上記のようにして製造したＢｏｃ−
Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ溶液中に注いだ。得られた反応混合
物を−１５℃で４時間撹拌し、次いで一晩で室温にまで
暖めた。その反応混合物に５％重炭酸ナトリウム溶液（
５ｍｌ）を加え、減圧下に蒸発させて油状物質を得た。 この油状物質を酢酸エチル１７５ｍｌ に溶解し、水１
５０ｍｌ を加えた。振盪させた後、有機層を分離し、
５％重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固させて、非晶質の固形
物としてＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ
）ラクタム（６）２３．０ｇを得た（収率９８％）。Ｔ
ＬＣ Ｒｆ値（Ａ） ０．７２。ＦＡＢ−ＭＳ ６２１
（ＭＨ＋）。 【００５７】７）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｃｂｚ）−Ｈ 上記（６）に記載のようにして製造したラクタム（６）
（２３．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ２００ｍｌ
に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下に−１５℃に
冷却した。その冷溶液に水素化リチウムアルミニウムの
ＴＨＦ中１Ｍ 溶液（３７ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を１０
分間かけて滴加し、滴加し終わったら、その反応混合物
を０℃に暖め、１時間撹拌した。その混合物にＴＨＦ１
２ｍｌ および０．５Ｎ 硫酸１２ｍｌ の溶液を１０
分間かけてゆっくりと滴加した。得られた反応混合物を
酢酸エチル２００ｍｌ および水２００ｍｌ で希釈し
、振盪した後、有機層を分離した。その有機層を水１５
０ｍｌ で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に蒸発乾固した。それにより、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−Ｈ １９．２ｇを得た（
収率８３％）。ＦＡＢ−ＭＳ ６２３ （ＭＨ＋）。［
α］Ｄ＝−６６．１°；Ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３。 【００５８】８）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−Ｈ半硫酸塩 Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−Ｈ（
７）（１８．２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００
ｍｌおよび水１００ｍｌ に溶解し、得られた溶液に１
Ｎ 硫酸２９．２ｍｌおよび１０％ Ｐｄ／Ｃ ２ｇを
加えた。ガス拡散用チューブによって得られた懸濁液中
に窒素ガスを５分間吹き込み、次いで４時間水素を吹き
込んだ。反応が終了した後、再度窒素を５分間吹き込ん
だ。その反応混合物をハイフロ・フィルター・パッド（
ｈｙｆｌｏ ｆｉｌｔｅｒ ｐａｄ）で濾過して触媒を
除去し、得られた濾液を減圧下に容量１００ｍｌ にな
るまで蒸発させた。その水性濃縮物にｎ−ブタノール２
００ｍｌ を加え、有機層と水層とを分離した。その水
層をｎ−ブタノール１００ｍｌ で３回抽出し、得られ
た抽出液をまとめ、それを上記有機層に加えた。まとめ
た有機層を減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物をジエ
チルエーテル／ジイソプロピルエーテル１：１（ｖ：ｖ
）でトリチュレートし、固形物を濾過して減圧下に乾燥
した。それにより粗生成物（８） １０．２６ｇを得た
。その粗生成物を１０％アセトニトリル−水に溶解し、
得られた溶液を、前もって１０％アセトニトリル−水で
平衡化しておいたＨＰ−２０樹脂の７．５ｃｍ×５３ｃ
ｍカラムに適用した。水中アセトニトリルの濃度を高め
ていく段階的溶出液（１０％から１２％そして１５％）
を用いてそのカラムから生成物を溶離させた。複数の画
分を採取し、逆相ＨＰＬＣによってその生成物の検定を
行った。生成物を含有する画分をプールし、蒸発乾固さ
せて純粋な生成物、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ−Ｈ 半硫酸塩５．４２ｇを得た（収率５３％）。［
α］Ｄ＝−１２５．６°，Ｃ＝０．５ ＣＨＣｌ３；Ｆ
ＡＢ−ＭＳ ４８９（ＭＨ＋）；ＲＰ−ＨＰＬＣの保持
時間（方法２、１０−５０％Ｂ、４５分間）時間＝３２
．３分 【００５９】実施例２ Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−フェニ
ルグリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒ
ド（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ）二酢酸
塩上記実施例１の（７）に記載のようにして製造したＢ
ｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−Ｈ（３
８．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（
酢酸７．１ｍｌ（２当量）を含有している）５００ｍｌ
溶液に、１０％Ｐｄ−炭素触媒２．０ｇを加えた。そ
の混合物をガス拡散用チューブからの窒素で５分間清浄
し、次いでその混合物に水素を２４時間通す。還元反応
が終了した後、窒素を再び５分間通す。その反応混合物
をハイフロ・フィルター・パッドで濾過して触媒を除去
し、得られた濾液を減圧下に蒸発乾固し、非晶質の固形
物として粗生成物３３．６ｇを得た。その生成物をＶｙ
ｄａｃ Ｃ１８の５ｃｍ×２５ｃｍカラム５ｇロットで
精製した。１０−３０％アセトニトリル／０．０１Ｍ
酢酸アンモニウムのグラジエントによって、トリペプチ
ド生成物を８時間かけて溶出させた。複数の画分を採取
し、逆相ＨＰＬＣによって確認される生成物含有画分を
プールし、凍結乾燥した。これにより、以下の特性を有
する標題のトリペプチド１１．７ｇが得られた（収率３
５％）。 【００６０】ＦＡＢ−ＭＳ ４８９（ＭＨ＋）アミノ酸
分析：Ｐｈｇ＝１．０７、Ｐｒｏ＝０．９４［α］Ｄ＝
−１０８．９°（Ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３）元素分析（
Ｃ２８Ｈ４４Ｎ６Ｏ９として）：理論値：Ｃ，５５．２
５；Ｈ，７．２９；Ｎ，１３．８１ 実測値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，７．４０；Ｎ，１３．９
３ 保持時間＝方法２のＨＰＬＣ １０−５０％Ｂ、４５分
により、３１．９分。 【００６１】以下に記載の実施例３−４に記載している
化合物を、実施例１で使用しているフェニルグリシンを
ナフチルグリシンおよびｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ンに置き換えること以外は実施例１に記載の操作法に従
うことによって、入手した。 【００６２】実施例３ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−１−ナフチルグリシル−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ−Ｈ 二酢酸塩［α］Ｄ＝＋１８．８７°，Ｃ＝
０．５，５０％酢酸ＦＡＢ−ＭＳ（ＭＨ＋）５３９ＨＰ
ＬＣ方法１，グラジエント：２０％−６０％Ｂ、６０分
保持時間＝４２．０分 【００６３】実施例４ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−ナフチルグリシル−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ−Ｈ 二酢酸塩 ＨＰＬＣ方法２，グラジエント：３０％−６０％Ｂ、６
０分 保持時間＝１８．０分 元素分析（Ｃ３２Ｈ４６Ｎ６Ｏ９として）：理論値：Ｃ
，５８．３５；Ｈ，７．０４；Ｎ，１２．７６ 実測値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，６．８３；Ｎ，１３．０
３ 【００６４】実施例５ Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−（４−ヒドロキシフェニルグリシ
ル）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ 二酢酸塩 ＨＰＬＣ方法２，グラジエント：１０％−４０％Ｂ、４
０分 保持時間＝２６．５分 アミノ酸分析：４−ヒドロキシフェニルグリシン＝０．
９９、プロリン＝１．０１ 【００６５】実施例６−２６ 以下の表４に記載の化合物は、実施例１で使用して
いるＤ−フェニルグリシンの替わりに明記しているアミ
ノ酸または置換酢酸［Ａ（Ｃ＝Ｏ）］を使用する以外は
、実施例１に記載のカップリング法によって製造した。 表４に記載の化合物はすべて酢酸塩である。 【００６６】 【表４】 【００６７】実施例２７ Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
１−オイル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒ
ド硫酸塩 イソキノリン−１−カルボン酸（１２．５、０．０７２
ｍｏｌ）の氷酢酸１８５ｍｌ溶液に、酸化白金２ｇを加
え、得られた懸濁液をＰａｒｒ水素添加装置中、窒素圧
６０ｐｓｉ下、室温で２４時間水素添加した。その反応
混合物をフィルター・パッド（セライト）で濾過して触
媒を除去し、得られた濾液を減圧下に蒸発乾固した。固
形残渣を水でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、Ｄ
Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−
カルボン酸８ｇを得た（収率６３％）。ＦＤ−質量スペ
クトル １７８（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ ２．８０−３．００（ｍ，３Ｈ）、３．
１５（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、
７．０５−７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ
）。 【００６８】得られた生成物（７．０８ｇ、０．０４ｍ
ｏｌ）を２ＮＮａＯＨ（４０ｍｌ、０．０８ｍｏｌ）に
溶解し、その溶液にｔ−ブチルアルコール４０ｍｌ お
よび重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１０．５ｇ（０．０４
８ｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、ｔ−
ブチルアルコール部分を反応混合物から蒸発させた。得
られた水溶液をジエチルエーテルで抽出し、水層を分離
し、２Ｎ 塩酸でｐＨ２．０まで酸性にした。その酸性
の水層を酢酸エチルで抽出し、得られた抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。得られた
油状物質をジエチルエーテルに溶解し、その溶液にジシ
クロヘキシルアミン７．９ｍｌ （０．０４ｍｏｌ）を
加えた。４℃に４時間放置した後、Ｎ−Ｂｏｃ−ＤＬ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カル
ボン酸のジシクロヘキシルアミン塩の沈殿物を濾別し、
ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥した。これに
より、純粋な塩１５．７ｇを得た（収率８６％）。ＦＤ
−質量スペクトル ４５９（ＭＨ＋）。 元素分析（Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ４として）：理論値：Ｃ
，７０．７１；Ｈ，９．２３；Ｎ，６．１１実測値：Ｃ
，７１．０７；Ｈ，９．３７；Ｎ，５．８７【００６９
】Ｂｏｃ保護誘導体（７３．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を
酢酸エチル２００ｍｌ に懸濁し、得られた懸濁液を１
．５Ｎ クエン酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。得られた油状物質を
酢酸エチルに溶解し、溶液を０℃に冷却して２，４，５
−トリクロロフェノール（３１．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ
）を、次いでＤＣＣ（３３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加え
た。その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温でも１
．５時間撹拌した。それを０℃に冷却し、沈殿物を濾過
し、得られた濾液を減圧下に蒸発乾固した。得られた油
状物質をピリジン１００ｍｌに溶解し、その溶液にプロ
リン（１８．４２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（２２．３ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。 室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に蒸発
乾固した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、水を加え、
２ＮＮａＯＨを用いてそのｐＨを９．５に調節した。水
層を分離し、２Ｎ 塩酸でｐＨ２．０まで酸性にし、酢
酸エチルで抽出した。 得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧下に蒸発乾固した。油状残留物を塩化メチレンおよ
び酢酸エチルに溶解した。４℃で４時間放置した後、溶
液中に得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、
塩化メチレン／酢酸エチルから再結晶した。固形生成物
、Ｂｏｃ−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−１−オイル−Ｌ−プロリン（Ｂｏｃ−Ｄ−１−Ｔ
ｉｑ−Ｐｒｏ−ＯＨ）を減圧下に乾燥し、純粋な生成物
１９．６ｇを得た（収率３３％）。ＴＬＣ Ｒｆ値（Ａ
） ０．４４；ＦＡＢ−ＭＳ ３７５（ＭＨ＋）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ５として）：理論値：Ｃ
，６４．１５；Ｈ，７．００；Ｎ，７．４８実測値：Ｃ
，６３．２６；Ｈ，６．９８；Ｎ，７．５２［α］Ｄ＝
＋４３．１４°，Ｃ＝０．５，メタノール。 【００７０】第１のフラスコ中にて、Ｂｏｃ−Ｄ−１−
Ｔｉｑ−Ｐｒｏ（１７．８ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ１００ｍｌ に溶解し、得られた溶液を−１５℃に
冷却し、Ｎ−メチルモルホリン５．３ｍｌ （５２．３
ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル６．２ｍｌ （
４７．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−１５
℃で２分間撹拌した。 【００７１】第２のフラスコ中にて、Ｃｂｚ保護アルギ
ニンラクタムのトリフルオロ酢酸塩［Ａｒｇ（Ｚ）−ラ
クタム・ＴＦＡ］（１９．２ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ４０ｍｌ に溶解し、その溶液を０℃に冷却し、
Ｎ−メチルモルホリン５．３ｍｌ （５２．３ｍｍｏｌ
）を加えた。得られた混合物を０℃で２分間撹拌し、次
いでそれを第１のフラスコ中に加えた。反応混合物を−
１５℃で４時間撹拌し、次いで一晩かけてゆっくりと室
温にまで暖め、５％重炭酸ナトリウム５ｍｌ を加えた
。反応混合物を減圧下に蒸発させて油状物質を得た。そ
の油状物質を酢酸エチル１７５ｍｌ に溶解し、その溶
液に水１５０ｍｌ を加えた。有機層を分離し、５％重
炭酸ナトリウム、水、０．１Ｎ 塩酸、そして再度水で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。洗浄し、乾
燥した溶液を減圧下に蒸発乾固し、非晶質の固形物とし
て生成物、Ｂｏｃ−Ｄ−１−Ｔｉｑ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（
Ｚ）ラクタム２４．３ｇを得た（収率７９％）。 ＴＬＣ Ｒｆ値（Ａ） ０．７１ ＦＡＢ−ＭＳ ６４７（ＭＨ＋） ［α］Ｄ＝−３２．８°，Ｃ＝０．５ クロロホルム【
００７２】先に得たＡｒｇ（Ｚ）ラクタム生成物（２３
．４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ３００ｍｌ
に溶解し、その溶液を窒素雰囲気下に置いた。溶液を−
２０℃に冷却し、その冷溶液に水素化リチウムアルミニ
ウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液３７ｍｌ を３０分かけて滴加
した。添加後、−２０℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ２０
ｍｌ および０．５Ｎ 硫酸２０ｍｌ の溶液を１０分
かけて滴加した。その反応混合物を酢酸エチル４００ｍ
ｌ で希釈し、水４００ｍｌ を加えた。有機層を分離
し、水１５０ｍｌ で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。洗浄し乾燥した有機層を減圧下に蒸発させ、
非晶質の固形物として生成物、Ｂｏｃ−Ｄ−１−Ｔｉｑ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｚ）−Ｈ ２１ｇを得た（収率８９
％）。ＴＬＣ Ｒｆ値（Ａ） ０．２８。 【００７３】先に得たＡｒｇ（Ｚ）−Ｈ生成物を以下の
ようにして水素添加し、Ｃｂｚ保護基を除去した。得ら
れた生成物（１８．１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
２００ｍｌ に溶解し、水８０ｍｌ および１Ｎ 硫酸
２８ｍｌ および５％Ｐｄ−炭素３．０ｇを加えた。ガ
ス拡散チューブからその懸濁液に窒素ガスを５分間吹き
込み、次いで水素を５時間、そしてまた窒素を５分間吹
き込んだ。触媒を濾過し、得られた濾液を容量１００ｍ
ｌ にまで濃縮した。その濃縮物をｎ−ブタノール２０
０ｍｌ で希釈し、層を分離した。水層をｎ−ブタノー
ル１００ｍｌ で３回抽出し、得られた抽出液を上記の
有機層と一緒にした。有機層を減圧下に蒸発させ、反応
生成物の残留物をジエチルエーテル：ジイソプロピルエ
ーテル１：１（ｖ：ｖ）でトリチュレートし、固形物を
濾過して減圧下に乾燥し、粗生成物１１．０８ｇを得た
。 【００７４】その粗生成物を以下のようにして精製し、
硫酸塩として入手した。上記の粗生成物を水２０ｍｌ
および１０Ｎ 硫酸２０ｍｌ に溶解した。その溶液を
２５分間５０℃に暖め、室温に戻し、Ｂｉｏ−ＲａｄＡ
Ｇ１−Ｘ８樹脂（ヒドロキシド型）を用いて溶液のｐＨ
を４．０に調節した。濾過により樹脂を溶液から分離し
、得られた溶液を凍結乾燥し、硫酸塩として粗生成物、
Ｂｏｃ−１−Ｔｉｑ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・硫酸塩８．
４４ｇを得た。 【００７５】その硫酸塩（４．２ｇ）を０．０１％硫酸
に溶解し、得られた溶液を２つの５ｃｍ×２５ｃｍＨＰ
ＬＣ逆相カラム（Ｖｙｄａｃ Ｃ１８樹脂）に連続して
適用した。アセトニトリルの濃度を２％から１０％に増
大させるグラジエントを使用し、塩の生成物を溶出させ
た。画分を採取し、ＲＰ−ＨＰＬＣプロフィルに基づき
プールした。まとめた画分のｐＨをヒドロキシ・サイク
ルのＡＧ１−Ｘ８樹脂［５０−１００メッシュのＢｉｏ
−Ｒａｄ 分析用陰イオン交換樹脂］を使用して４．０
に調節した。得られた溶液を濾過して樹脂を除去し、濾
液を凍結乾燥した。これにより、精製された生成物２．
４ｇが得られた（理論値の５７％）。 ＦＡＢ−ＭＳ ４１５（ＭＨ＋） ［α］Ｄ＝−７６．１２°（Ｃ＝０．５／０．０１Ｎ
Ｈ２ＳＯ４） アミノ酸分析：Ｐｒｏ＝０．９２、Ｔｉｑ＝１．００元
素分析（Ｃ２１Ｈ３２Ｎ６Ｏ７Ｓとして）：理論値：Ｃ
，４９．２１；Ｈ，６．２９；Ｎ，１６．２９；Ｓ，６
．２６ 実測値：Ｃ，５１．２０；Ｈ，６．１７；Ｎ，１６．８
８；Ｓ，５．３７
Claims (10)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａは、１）式： 【化２】 （式中、Ｒは式： 【化３】 （ここに、ａおよびａ’は個別に水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、またはアミノメチ
ルである）で示されるフェニル基であるか、またはＲは
チエニル、フリル、ナフチルであるか、または低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ−もし
くはジ−（低級アルキル）アミノまたはヒドロキシによ
ってモノ−もしくはジ置換されているナフチルであるか
、またはＲはシクロヘキサジエニル、シクロヘキセニル
、シクロヘキシル、またはシクロペンチルであり、Ｒ１
は水素、メチル、またはエチルであり、Ｂは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、または 式：−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３） ［ここに、Ｒ２およびＲ３は個別に水素または低級アル
キルであるか、またはＲ２は水素であり、Ｒ３はアセチ
ル、ハロアセチルまたは 式：Ｒ４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）− ［ここに、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アル
ケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、ニトロ
ベンジル、ジフェニルメチル、または上記のフェニル基
である］で示されるオキシカルボニル基である］で示さ
れるアミノ基である。但し、Ｒ１がメチルまたはエチル
の場合、Ｂはメチルまたはエチル以外の基である。）で
示される基であるか、または ２）Ａは、１−アミノシクロヘキシルまたは１−アミノ
シクロペンチル［ここに、当該アミノ基は上記の式：−
Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）で示される基である］であるか、ま
たは３）Ａは、式（ＩＩ）： 【化４】 （式中、Ｑは、 【化５】 で示される一炭素の基であるか、または【化６】 で示される二炭素の基であり、Ｙは、 【化７】 で示される一炭素の基であるか、または【化８】 で示される二炭素の基である。但し、ＱおよびＹのいず
れか一方のみは、 【化９】 であり、さらに、ＱまたはＹの一方のみ二炭素の基であ
る。Ｒ５は水素または上記のオキシカルボニル基であり
、Ｒ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルま
たは低級アルコキシであり、そして６員環内の点線丸は
、その環が芳香環であるか、またはペルヒドロ環である
ことを示している）で示されるビシクロ基である］で示
される化合物、およびその製薬的に許容され得る無毒性
塩。 - 【請求項２】 式： 【化１０】 ［式中、Ａは、１）式： 【化１１】 （式中、Ｒは式： 【化１２】 （ここに、ａおよびａ’は個別に水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、またはアミノメチ
ルである）で示されるフェニル基であるか、またはＲは
チエニル、フリル、ナフチルであるか、または低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ−もし
くはジ−（低級アルキル）アミノまたはヒドロキシによ
ってモノ−もしくはジ置換されているナフチルであるか
、またはＲはシクロヘキサジエニル、シクロヘキセニル
、シクロヘキシル、またはシクロペンチルであり、Ｒ１
は水素、メチル、またはエチルであり、Ｂは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、または式：−Ｎ（Ｒ
２）（Ｒ３）［ここに、Ｒ２およびＲ３は個別に水素ま
たは低級アルキルであるか、またはＲ２は水素または低
級アルキルであり、Ｒ３はアセチル、ハロアセチルまた
は式：Ｒ４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−［ここに、Ｒ４はＣ１−Ｃ
６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロ
アルキル、ベンジル、ニトロベンジル、ジフェニルメチ
ル、または上記のフェニル基である］で示されるオキシ
カルボニル基である］で示されるアミノ基である）で示
される基であるか、または ２）Ａは、１−アミノシクロヘキシルまたは１−アミノ
シクロペンチル［ここに、当該アミノ基は上記の−Ｎ（
Ｒ２）（Ｒ３）基である］であるか、または３）Ａは、
式（ＩＩＩ）： 【化１３】 （式中、ｑは炭素−炭素結合または−ＣＨ２−であり、
Ｙは炭素−窒素結合または−ＣＨ（Ｒ８）−であり、Ｒ
７およびＲ８は水素または＞Ｃ＝Ｏである。但し、Ｒ７
が＞Ｃ＝Ｏである場合、Ｙは炭素−窒素結合、−ＣＨ（
Ｒ８）、Ｒ８は水素、そしてｑは−ＣＨ２−である。Ｒ
５は水素、低級アルキル、ベンジル、または上記のオキ
シカルボニル基であり、Ｒ６は水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、低級アルキル、または低級アルコキシである）で
示されるビシクロ基である。但し、Ｒ１がメチルまたは
エチルの場合、Ｂはメチルまたはエチル以外の基である
。］で示される化合物、およびその製薬的に許容され得
る無毒性塩。 - 【請求項３】 Ａが式 【化１４】 で示される基である請求項１に記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｂが式：−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）で示さ
れるアミノ基である請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルグリシル−
Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギナールである請求項４に記載
の化合物、およびその製薬的に許容され得る無毒性の塩
。 - 【請求項６】 Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグリシル−
Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギナールである請求項４に記載
の化合物、およびその製薬的に許容され得る無毒性の塩
。 - 【請求項７】 Ａが式： 【化１５】 で示されるビシクロ基である請求項１に記載の化合物、
およびその製薬的に許容され得る無毒性の塩。 - 【請求項８】 ＤＬ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−１−オイル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギ
ニン・アルデヒド硫酸塩である請求項７に記載の化合物
。 - 【請求項９】 Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−１−オイル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニ
ン・アルデヒド硫酸塩である請求項７に記載の化合物。 - 【請求項１０】 １つまたはそれ以上の製薬的に許容
され得る担体、賦形剤または希釈剤と共に請求項１から
請求項９までのいずれかに記載の化合物を活性成分とし
て含有してなる抗トロンビン製剤。
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