JPH0427239B2 - - Google Patents
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は下記式（）
で表わされるエトポシドの製造に有用な中間体に
関する。 エトポシドは抗腫瘍活性を示し、制癌剤として
有用な物質である。 〔従来の技術〕 化合物（）の製造法としては次の工程による
ものが既に知られている。（特公昭46−37837号公
報参照） （式中Ａはアルミル又はアセチル、Ｂはベンジ
ルオキシカルボニルを示す） 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかし、上記の方法は、Ａを除去した後、Ｂを
除去するという２工程を必要とし、しかもＡの除
去には長時間（例えば20〜30時間反応させても完
結しない）を必要とし、又、着色物などの副生物
が増加するため得られるエトポシドの品質が悪
く、収率も低いという欠点がある。 〔問題点を解決するための手段〕 そこで本発明者らはエトポシドの新規製法につ
き種々検討した結果、ジ又はトリハロゲノアセチ
ルハロゲン化物を利用して得られる式（） 〔式中、R1及びR2は同じか異なつて式−
COCHX2又は−COCX3（式中Ｘはハロゲン原子
を示す。）を示す。〕 で表わされる化合物を原料とし、それにアルコー
ル類、アミン類及び／又はアンモニアを反応させ
るとR1とR2が一挙に除去されてエトポシドが得
られること、得られたエトポシドは不純物が少な
く、精製も容易であることを見い出した。 本発明は上記知見により完成されたものであ
る。 本発明をさらに詳しく説明すると、本発明の原
料として用いられる式（）のR1，R2における
Ｘとしては例えばフツ素、塩素、臭素、ヨウ素な
どがあげられるが、塩素又は臭素が実用的に好ま
しい。R1，R2としては例えばジフルオロアセチ
ル、ジクロロアセチル、ジブロモアセチル、ジヨ
ウドアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロ
ロアセチル、トリブロモアセチル、トリヨードア
セチルなどがあげられる。 本発明において、使用されるアルコール類とし
ては例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノールなどの一価アルコール、エチレン
グリコール、グリセリンなどの多価アルコール、
モノエタノールアミン、ジメタノールアミン、ト
リプロパノールアミンなどのアミノアルコールな
どがあげられ、メタノール、エタノールなどの低
級一価アルコールが好ましい。本反応においては
これらのアルコール類を溶媒として用いるのが好
ましいが、他の溶媒を使用してもよく、この場合
にはアルコール類の使用量は化合物（）に対し
て通常当量以上であればよい。 本発明で使用するアミン類としてはメチルアミ
ン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブ
チルアミンなどの脂肪族一級アミン、ジメチルア
ミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミ
ン、ジ−ｎ−ブチルアミンなどの脂肪族二級アミ
ン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンなどの
環状アミン及びエチレンジアミンなどの脂肪族ジ
アミン等が挙げられ、メチルアミン、ジエチルア
ミンなどの低級アルキル１級又は２級アミンが好
ましい。これらのアミン類及び／又はアンモニア
を使用する場合、アミン類又はアンモニアはこれ
らを溶媒として用いてもよいが通常溶媒としては
他のものを使用するのが好ましい。 この場合、これらの使用量は化合物（）に対
して通常当量以上好ましくは１〜３当量程度が適
当である。又、アミン類はアンモニアはそのまま
反応系に加えてもよいのは当然であるが、例えば
ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基共存下
に、アミン及び／又はアンモニアの酢酸塩、塩酸
塩などを加えて反応系内で遊離のアミン及び／又
はアンモニアを調製して反応させてもよい。 本発明において上記アルコール類、アミン類又
はアンモニアは単独で使用してもよく、又、２種
以上を併用してもよい。併用の場合、アルコール
類を溶媒とする方が好ましく、この場合アミン類
又はアンモニアを化合物（）に対し１〜10当
量、好ましくは１〜３当量程度使用すればよい。 なお、アルコール類、アミン類又はアンモニア
以外のものを溶媒として使用する場合、溶媒とし
ては、反応に悪影響を与えないものであれば特に
制限なく、例えばクロロホルム、エーテル、１，
２−ジクロロエチレン、ジメチルホルムアミド、
ピリジンなどがあげられる。 本発明の反応、特にアルコール類との反応の際
に、反応系に触媒としてトリメチルアミン、トリ
エチルアミンなどの第三級低級アルキルアミン、
ピリジンなどのピリジン類、有機カルボン酸塩な
どを共存させておくと反応はスムースに進行す
る。有機カルボン酸の塩として例えば酢酸ナトリ
ウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、プロピ
オン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウムなどの一
価以上の脂肪族カルボン酸金属塩、ギ酸アンモニ
ア、酢酸アンモニウム、マロン酸アンモニウム、
コハク酸アンモニウム、酢酸アルキルアンモニウ
ムなどの一価以上の脂肪族カルボン酸のアンモニ
ウム塩、安息香酸ナトリウムなどの芳香族カルボ
ン酸の金属塩、イソニコチン酸アンモニウム、安
息香酸アンモニウム、アントラニル酸アンモニウ
ム、安息香酸アルキルアンモニウムなどの芳香族
カルボン酸のアンモニウム塩、カルボキシル基を
交換基とする弱酸性陽イオン交換樹脂のアンモニ
ウム塩型、金属塩型のものなどがあげられるが、
工業的製造にはアンモニウム塩特に酢酸アンモニ
ウムやギ酸アンモニウムが好ましく、それらの使
用量は一般式（）の化合物に対し５〜100W／
Ｗ％、より好ましくは30〜50W／Ｗ％程度で十分
である。 本発明に用いる温度は、使用する溶媒及び触媒
により異なるので、特に限定するものではない
が、−10〜100℃、好ましくは０〜90℃とりわけ20
〜70℃で行うのが好ましく、概ね0.1〜７時間程
度で反応は完結する。 本発明において出発原料として使用する式
（）の化合物は、文献未載の新規物質であり、
公知の4′−デメチル−エピポドフイロトキシン
（）（特公昭43−6469号公報参照）を原料とし
て、例えば次の反応経路を経て合成することがで
きる。 （式中、R1およびR2は前記に同じである。） 即ち4′−デメチル−エピポドフイロトキシン
（）に不活性溶媒中でジハロゲノ又はトリハロ
ゲノアセチルクロライド（R2Cl）を反応させて
得られる4′−ハロゲノアセチル−4′−デメチル−
エピポドフイロトキシン（）を、不活性溶媒中
三フツ化ホウ素エチルエーテラートの存在下、０
℃より低い温度で４，６−Ｏ−エチリデン−２，
３−ジ−Ｏ−ハロゲノアセチル−β−Ｄ−グルコ
ピラノース（）と縮合させることにより化合物
（）を得ることができる。 ここで化合物（）は新規化合物であり、公知
の４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジルオ
キシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース
（）を原料として、例えば次の反応経路を経て
合成される。 （式中R1は前記に同じである。） 即ち、４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベン
ジルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノー
ス（）を不活性溶媒中、ジハロゲノ又はトリハ
ロゲノアセチルクロライドを反応させて得られる
４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジルオキ
シカルボニル−２，３−ジ−Ｏ−ハロゲノアセチ
ル−β−Ｄ−グルコピラノース（）を水素化分
解することにより、化合物（）を得ることがで
きる。なお、水素化分解に際し若干のα−体の生
成は避けられないが、化合物（）は反応液から
β−体のみが選択的に結晶化しているので、α−
体とβ−体の分離が容易であるという性質を有す
る。又、化合物（）のβ−体は安定性が良好で
α−体への異性化がほとんどみられないので、長
期間の保存が可能である。 〔発明の効果〕 本発明によれば、ハロゲノアセチル基の除去が
温和な条件下で、しかも短時間に行われるため着
色物などの副生成物が少なく、化合物（）から
エトポシド（）を高収率で得ることができる。
そのため、着色物の除去などの反応終了後の精製
も容易であり、例えば、反応液にクロロホルム等
の疎水性溶媒を加えて水洗し、溶媒を留去した後
結晶を行うと純粋なエトポシドが得られる。 本発明においてアルコール類を酢酸アンモニウ
ム等の低級脂肪酸のアンモニウム塩又は三級アミ
ンの存在下に反応させるか、アルコール類とアミ
ン類又はアンモニウムとを併用する場合、反応は
室温で短時間のうちに完結し、溶媒を濃縮するだ
けでエトポシドが得られるので、反応操作や反応
後の後処理が容易であり工業的製法として極めて
有利な方法である。特に後者の場合、反応は短時
間で完結する。 以下実施例により本発明を具体的に説明する。 実施例 １ 4′−ジクロロアセチル−4′−デメチル−エピポ
ドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジ
クロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコ
シド（）（R1，R2＝−COCHCl2）の製造。 （ａ） 4′−ジクロロアセチル−4′−デメチル−
エピポドフイロトキシン（）（R2＝
COCHCl2） 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン
（）８ｇをアセトン160mlに溶解し、ピリジン
3.2ｇを加えた後−５〜−10℃に冷却する。こ
れにジクロロアセチルクロライド4.1ｇを約1.5
時間かけて滴下し、更に0.5時間撹拌する。つ
いで、減圧下にアセトンを留去し、得られた固
体を１，２−ジクロロエタン160mlに溶解した
後水洗する。次いでこのを１，２−ジクロロエ
タン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
下に濃縮して化合物（）（R2＝−COCHCl2）
9.5ｇを得た（収率93.4％）。 mp.207〜208℃ IRνKBr nax 3540，1775，1600，1485，1235，
1130cm-1 （ｂ） ４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベン
ジルオキシカルボニル−２，３−ジ−Ｏ−ジク
ロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース
（）（R1＝COCHCl2） ４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジル
オキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース
（）34.0ｇを１，２−ジクロロエタン340mlに
懸濁し、ピリジン23.7ｇを加えた後０〜５℃に
冷却する。これにジクロロアセチルクロライド
32.4ｇを約１時間かけて滴下した後、更に0.5
時間撹拌を続ける。ついで反応液を水洗し有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃
縮して化合物（）（R1＝−COCHCl2）51.0ｇ
を得た（収率90.7％）。 m.p.150〜151℃ IRνKBr nax 1770，1255，1100，820cm-1 （ｃ） ４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−
Ｏ−ジクロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ
ース（）（R1＝−COCHCl2）化合物（）
（R1＝−COCHCl2）10.0ｇをアセトン50mlに溶
解し、パラジウム黒1.0ｇを加えて−５〜10℃
で加圧下に水素化分解を行う。反応終了後触媒
を別し、溶媒を減圧下に留去する。残渣にジ
イソプロピルエーテル17mlを加えて０℃迄冷却
後吸引過して化合物（）（R1＝−
COCHCl2）7.3ｇを得た（収率95.9％）。 m.p.133〜135℃ IRνKBr nax 3445，1775，1305，1165，1095，
1005，815cm-1 （ｄ） 4′−ジクロロアセチル−4′−デメチル−
エビポドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ
−Ｏ−ジクロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリ
デングルコシド（）（R1，R2＝−COCHCl2） 化合物（）（R2＝−COCHCl2）3.0ｇを１，
２−ジクロロエタン60mlに溶解し、ついで化合
物（）（R1＝−COCHCl2）2.5ｇを加えて−
10℃に冷却する。三フツ化ホウ素エチルエーテ
ラート1.1ｇを約1.5時間かけて滴下し、終了後
更に0.5時間撹拌を続ける。ピリジン0.8ｇを内
温−５〜−10℃に保ちながら滴下した後水を加
えて洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をメタノール
から再結晶して化合物（）（R1，R22＝−
COCHCl2）4.4ｇを得た（収率81.4％）。 m.p.207〜208℃ IRνKBr nax 1880，1610，1490，1240，1130，
935，820cm-1 実施例 ２ 4′−ジブロモアセチル−4′−デメチル−エピポ
ドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジ
ブロモアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコ
シド（）（R1，R2＝−COCHBr2） （ａ） 4′−ジブロモアセチル−4′−デメチル−
エビポドフイロトキシン（）（R2＝
COCHBr2） 4′−デメチル−エピポドフイロトキシ（）
5.0ｇを１，２−ジクロロエタン150mlに溶解
し、ピリジン1.5ｇを加えた後−５〜−10℃に
冷却する。これにジブロモアセチルクロライド
3.8ｇを約1.5時間かけて滴下し、更に0.5時間撹
拌する。ついで反応液を水洗し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後50mlになるまで
減圧濃縮することにより化合物（）（R2＝−
COCHBr2）の１，２−ジクロロエタン溶液を
得た。 （ｂ） ４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベン
ジルオキシカルボニル−２，３−ジ−Ｏ−ジブ
ロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース
（）（R2＝−COCHBr2） ４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジル
オキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース
（）5.1ｇを１，２−ジクロロエタン51mlに懸
濁しピリジン3.6ｇを加えた後０〜５℃に冷却
する。 これにジブロモアセチルクロライド7.8ｇを
約１時間かけて滴下した後更に30分間撹拌を続
ける。ついで、反応液を水洗し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後25mlになるまで
減圧濃縮することにより化合物（）（R1＝−
COCHBr2）の１，２−ジクロロエタン溶液を
得た。 （ｃ） ４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−
Ｏ−ジブロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ
ース（）（R2＝−COCHBr2） （ｂ）の化合物（）（R1＝−COCHBr2）の
１，２−ジクロロエタン溶液25mlにパラジウム
黒0.4ｇを加えて−10〜−５℃で加圧下に水素
添加を行う。反応終了後触媒を別し化合物
（）（R1＝−COCHBr2）の１，２−ジクロロ
エタン溶液を得た。 （ｄ） 4′−ジブロモアセチル−4′−デメチル−
エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ
−Ｏ−ジブロモアセチル−４，６−Ｏ−エチリ
デングルコシド（）（R1，R2＝−COCHBr2） 化合物（）（R2＝−COCHBr2）の１，２
−ジクロロエタン溶液25mlと化合物（）（R1
＝−COCHBr2）の１，２−ジクロロエタン溶
液50mlをあわせ−10℃に冷却する。三フツ化ホ
ウ素エチルエーテラート2.8ｇを約1.5時間かけ
て滴下し、終了後更に30分間撹拌を続ける。ピ
リジン2.0ｇを内温−５〜−10℃に保ちながら
滴下した後水を加えて洗浄する。有機層を減圧
下に濃縮し、残渣をメタノールから再結晶する
と化合物（）（R1，R2＝−COCHBr2）が得
られる。 実施例 ３ 4′−ジクロロアセチル−4′−デメチル−エピポ
ドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ト
リクロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングル
コシド（）（R1＝−COCCl3，R2＝−
COCHCl2） （ａ） ４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベン
ジルオキシカルボニル−２，３−ジ−Ｏ−トリ
クロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース
（）（R1＝−COCCl3） 実施例17（ｂ）においてジブロモアセチルク
ロライドの代りにトリクロロアセチルクロライ
ド3.5ｇを用いて化合物（）（R1＝COCCl3）
の１，２−ジクロロエタン溶液25mlを得た。 （ｂ） ４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−Ｏ−
トリクロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノー
ス（）（R1＝−COCCl3） （ａ）で得られた溶液25mlを用い、実施例17
（ｃ）と同様にして化合物（）（R1＝−
COCCl2）の１，２−ジクロロエタン溶液25ml
を得た。 （ｃ） 4′−ジクロロアセチル−4′−デメチル−
エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ
−Ｏ−トリクロロアセチル−４，６−Ｏ−エチ
リデングルコシド（）（R1＝−COCCl3，R2
＝−COCHCl2） （ｂ）で得られた溶液25ml及び実施例16（ａ）
で得られた化合物（）（R2＝−COCHCl2）
を含む１，２−ジクロロエタン溶液50mlを用
い、実施例16（ｄ）と同様にすると化合物（）
（R1＝−COCCl3，R2＝−COCHCl2）が得られ
る。 参考例 １ 4′−ジクロロアセチル−4′−デメチル−エピポ
ドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジ
クロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコ
シド（）（R1，R2＝−COCHCl2）１ｇ及び酢
酸アンモニウム１ｇをメタノール20mlに溶解し、
室温で1.5時間撹拌する。反応終了後メタノール
を10mlまで濃縮し、冷却することによりエトポシ
ドの結晶0.55ｇを得た（収率86.1％）。 ここで得た結晶のTLCのRf値（シリカゲル、
展開溶媒クロロホルム：メタノール＝９：１）、
IR，NMR及び旋光度は特公昭46−37837号の方
法により得られた物質のそれと同一であつた。 m.p.259〜260℃，Rf＝0.44 参考例 ２〜９ 化合物（）（R1，R2＝−COCHCl2）１ｇを
次表の条件下で反応した後参考例１と同様に処理
してエトポシド結晶を得た。
関する。 エトポシドは抗腫瘍活性を示し、制癌剤として
有用な物質である。 〔従来の技術〕 化合物（）の製造法としては次の工程による
ものが既に知られている。（特公昭46−37837号公
報参照） （式中Ａはアルミル又はアセチル、Ｂはベンジ
ルオキシカルボニルを示す） 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかし、上記の方法は、Ａを除去した後、Ｂを
除去するという２工程を必要とし、しかもＡの除
去には長時間（例えば20〜30時間反応させても完
結しない）を必要とし、又、着色物などの副生物
が増加するため得られるエトポシドの品質が悪
く、収率も低いという欠点がある。 〔問題点を解決するための手段〕 そこで本発明者らはエトポシドの新規製法につ
き種々検討した結果、ジ又はトリハロゲノアセチ
ルハロゲン化物を利用して得られる式（） 〔式中、R1及びR2は同じか異なつて式−
COCHX2又は−COCX3（式中Ｘはハロゲン原子
を示す。）を示す。〕 で表わされる化合物を原料とし、それにアルコー
ル類、アミン類及び／又はアンモニアを反応させ
るとR1とR2が一挙に除去されてエトポシドが得
られること、得られたエトポシドは不純物が少な
く、精製も容易であることを見い出した。 本発明は上記知見により完成されたものであ
る。 本発明をさらに詳しく説明すると、本発明の原
料として用いられる式（）のR1，R2における
Ｘとしては例えばフツ素、塩素、臭素、ヨウ素な
どがあげられるが、塩素又は臭素が実用的に好ま
しい。R1，R2としては例えばジフルオロアセチ
ル、ジクロロアセチル、ジブロモアセチル、ジヨ
ウドアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロ
ロアセチル、トリブロモアセチル、トリヨードア
セチルなどがあげられる。 本発明において、使用されるアルコール類とし
ては例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノールなどの一価アルコール、エチレン
グリコール、グリセリンなどの多価アルコール、
モノエタノールアミン、ジメタノールアミン、ト
リプロパノールアミンなどのアミノアルコールな
どがあげられ、メタノール、エタノールなどの低
級一価アルコールが好ましい。本反応においては
これらのアルコール類を溶媒として用いるのが好
ましいが、他の溶媒を使用してもよく、この場合
にはアルコール類の使用量は化合物（）に対し
て通常当量以上であればよい。 本発明で使用するアミン類としてはメチルアミ
ン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブ
チルアミンなどの脂肪族一級アミン、ジメチルア
ミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミ
ン、ジ−ｎ−ブチルアミンなどの脂肪族二級アミ
ン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンなどの
環状アミン及びエチレンジアミンなどの脂肪族ジ
アミン等が挙げられ、メチルアミン、ジエチルア
ミンなどの低級アルキル１級又は２級アミンが好
ましい。これらのアミン類及び／又はアンモニア
を使用する場合、アミン類又はアンモニアはこれ
らを溶媒として用いてもよいが通常溶媒としては
他のものを使用するのが好ましい。 この場合、これらの使用量は化合物（）に対
して通常当量以上好ましくは１〜３当量程度が適
当である。又、アミン類はアンモニアはそのまま
反応系に加えてもよいのは当然であるが、例えば
ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基共存下
に、アミン及び／又はアンモニアの酢酸塩、塩酸
塩などを加えて反応系内で遊離のアミン及び／又
はアンモニアを調製して反応させてもよい。 本発明において上記アルコール類、アミン類又
はアンモニアは単独で使用してもよく、又、２種
以上を併用してもよい。併用の場合、アルコール
類を溶媒とする方が好ましく、この場合アミン類
又はアンモニアを化合物（）に対し１〜10当
量、好ましくは１〜３当量程度使用すればよい。 なお、アルコール類、アミン類又はアンモニア
以外のものを溶媒として使用する場合、溶媒とし
ては、反応に悪影響を与えないものであれば特に
制限なく、例えばクロロホルム、エーテル、１，
２−ジクロロエチレン、ジメチルホルムアミド、
ピリジンなどがあげられる。 本発明の反応、特にアルコール類との反応の際
に、反応系に触媒としてトリメチルアミン、トリ
エチルアミンなどの第三級低級アルキルアミン、
ピリジンなどのピリジン類、有機カルボン酸塩な
どを共存させておくと反応はスムースに進行す
る。有機カルボン酸の塩として例えば酢酸ナトリ
ウム、酢酸カリウム、酢酸マグネシウム、プロピ
オン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウムなどの一
価以上の脂肪族カルボン酸金属塩、ギ酸アンモニ
ア、酢酸アンモニウム、マロン酸アンモニウム、
コハク酸アンモニウム、酢酸アルキルアンモニウ
ムなどの一価以上の脂肪族カルボン酸のアンモニ
ウム塩、安息香酸ナトリウムなどの芳香族カルボ
ン酸の金属塩、イソニコチン酸アンモニウム、安
息香酸アンモニウム、アントラニル酸アンモニウ
ム、安息香酸アルキルアンモニウムなどの芳香族
カルボン酸のアンモニウム塩、カルボキシル基を
交換基とする弱酸性陽イオン交換樹脂のアンモニ
ウム塩型、金属塩型のものなどがあげられるが、
工業的製造にはアンモニウム塩特に酢酸アンモニ
ウムやギ酸アンモニウムが好ましく、それらの使
用量は一般式（）の化合物に対し５〜100W／
Ｗ％、より好ましくは30〜50W／Ｗ％程度で十分
である。 本発明に用いる温度は、使用する溶媒及び触媒
により異なるので、特に限定するものではない
が、−10〜100℃、好ましくは０〜90℃とりわけ20
〜70℃で行うのが好ましく、概ね0.1〜７時間程
度で反応は完結する。 本発明において出発原料として使用する式
（）の化合物は、文献未載の新規物質であり、
公知の4′−デメチル−エピポドフイロトキシン
（）（特公昭43−6469号公報参照）を原料とし
て、例えば次の反応経路を経て合成することがで
きる。 （式中、R1およびR2は前記に同じである。） 即ち4′−デメチル−エピポドフイロトキシン
（）に不活性溶媒中でジハロゲノ又はトリハロ
ゲノアセチルクロライド（R2Cl）を反応させて
得られる4′−ハロゲノアセチル−4′−デメチル−
エピポドフイロトキシン（）を、不活性溶媒中
三フツ化ホウ素エチルエーテラートの存在下、０
℃より低い温度で４，６−Ｏ−エチリデン−２，
３−ジ−Ｏ−ハロゲノアセチル−β−Ｄ−グルコ
ピラノース（）と縮合させることにより化合物
（）を得ることができる。 ここで化合物（）は新規化合物であり、公知
の４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジルオ
キシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース
（）を原料として、例えば次の反応経路を経て
合成される。 （式中R1は前記に同じである。） 即ち、４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベン
ジルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノー
ス（）を不活性溶媒中、ジハロゲノ又はトリハ
ロゲノアセチルクロライドを反応させて得られる
４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジルオキ
シカルボニル−２，３−ジ−Ｏ−ハロゲノアセチ
ル−β−Ｄ−グルコピラノース（）を水素化分
解することにより、化合物（）を得ることがで
きる。なお、水素化分解に際し若干のα−体の生
成は避けられないが、化合物（）は反応液から
β−体のみが選択的に結晶化しているので、α−
体とβ−体の分離が容易であるという性質を有す
る。又、化合物（）のβ−体は安定性が良好で
α−体への異性化がほとんどみられないので、長
期間の保存が可能である。 〔発明の効果〕 本発明によれば、ハロゲノアセチル基の除去が
温和な条件下で、しかも短時間に行われるため着
色物などの副生成物が少なく、化合物（）から
エトポシド（）を高収率で得ることができる。
そのため、着色物の除去などの反応終了後の精製
も容易であり、例えば、反応液にクロロホルム等
の疎水性溶媒を加えて水洗し、溶媒を留去した後
結晶を行うと純粋なエトポシドが得られる。 本発明においてアルコール類を酢酸アンモニウ
ム等の低級脂肪酸のアンモニウム塩又は三級アミ
ンの存在下に反応させるか、アルコール類とアミ
ン類又はアンモニウムとを併用する場合、反応は
室温で短時間のうちに完結し、溶媒を濃縮するだ
けでエトポシドが得られるので、反応操作や反応
後の後処理が容易であり工業的製法として極めて
有利な方法である。特に後者の場合、反応は短時
間で完結する。 以下実施例により本発明を具体的に説明する。 実施例 １ 4′−ジクロロアセチル−4′−デメチル−エピポ
ドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジ
クロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコ
シド（）（R1，R2＝−COCHCl2）の製造。 （ａ） 4′−ジクロロアセチル−4′−デメチル−
エピポドフイロトキシン（）（R2＝
COCHCl2） 4′−デメチル−エピポドフイロトキシン
（）８ｇをアセトン160mlに溶解し、ピリジン
3.2ｇを加えた後−５〜−10℃に冷却する。こ
れにジクロロアセチルクロライド4.1ｇを約1.5
時間かけて滴下し、更に0.5時間撹拌する。つ
いで、減圧下にアセトンを留去し、得られた固
体を１，２−ジクロロエタン160mlに溶解した
後水洗する。次いでこのを１，２−ジクロロエ
タン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
下に濃縮して化合物（）（R2＝−COCHCl2）
9.5ｇを得た（収率93.4％）。 mp.207〜208℃ IRνKBr nax 3540，1775，1600，1485，1235，
1130cm-1 （ｂ） ４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベン
ジルオキシカルボニル−２，３−ジ−Ｏ−ジク
ロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース
（）（R1＝COCHCl2） ４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジル
オキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース
（）34.0ｇを１，２−ジクロロエタン340mlに
懸濁し、ピリジン23.7ｇを加えた後０〜５℃に
冷却する。これにジクロロアセチルクロライド
32.4ｇを約１時間かけて滴下した後、更に0.5
時間撹拌を続ける。ついで反応液を水洗し有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃
縮して化合物（）（R1＝−COCHCl2）51.0ｇ
を得た（収率90.7％）。 m.p.150〜151℃ IRνKBr nax 1770，1255，1100，820cm-1 （ｃ） ４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−
Ｏ−ジクロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ
ース（）（R1＝−COCHCl2）化合物（）
（R1＝−COCHCl2）10.0ｇをアセトン50mlに溶
解し、パラジウム黒1.0ｇを加えて−５〜10℃
で加圧下に水素化分解を行う。反応終了後触媒
を別し、溶媒を減圧下に留去する。残渣にジ
イソプロピルエーテル17mlを加えて０℃迄冷却
後吸引過して化合物（）（R1＝−
COCHCl2）7.3ｇを得た（収率95.9％）。 m.p.133〜135℃ IRνKBr nax 3445，1775，1305，1165，1095，
1005，815cm-1 （ｄ） 4′−ジクロロアセチル−4′−デメチル−
エビポドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ
−Ｏ−ジクロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリ
デングルコシド（）（R1，R2＝−COCHCl2） 化合物（）（R2＝−COCHCl2）3.0ｇを１，
２−ジクロロエタン60mlに溶解し、ついで化合
物（）（R1＝−COCHCl2）2.5ｇを加えて−
10℃に冷却する。三フツ化ホウ素エチルエーテ
ラート1.1ｇを約1.5時間かけて滴下し、終了後
更に0.5時間撹拌を続ける。ピリジン0.8ｇを内
温−５〜−10℃に保ちながら滴下した後水を加
えて洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をメタノール
から再結晶して化合物（）（R1，R22＝−
COCHCl2）4.4ｇを得た（収率81.4％）。 m.p.207〜208℃ IRνKBr nax 1880，1610，1490，1240，1130，
935，820cm-1 実施例 ２ 4′−ジブロモアセチル−4′−デメチル−エピポ
ドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジ
ブロモアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコ
シド（）（R1，R2＝−COCHBr2） （ａ） 4′−ジブロモアセチル−4′−デメチル−
エビポドフイロトキシン（）（R2＝
COCHBr2） 4′−デメチル−エピポドフイロトキシ（）
5.0ｇを１，２−ジクロロエタン150mlに溶解
し、ピリジン1.5ｇを加えた後−５〜−10℃に
冷却する。これにジブロモアセチルクロライド
3.8ｇを約1.5時間かけて滴下し、更に0.5時間撹
拌する。ついで反応液を水洗し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後50mlになるまで
減圧濃縮することにより化合物（）（R2＝−
COCHBr2）の１，２−ジクロロエタン溶液を
得た。 （ｂ） ４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベン
ジルオキシカルボニル−２，３−ジ−Ｏ−ジブ
ロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース
（）（R2＝−COCHBr2） ４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジル
オキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース
（）5.1ｇを１，２−ジクロロエタン51mlに懸
濁しピリジン3.6ｇを加えた後０〜５℃に冷却
する。 これにジブロモアセチルクロライド7.8ｇを
約１時間かけて滴下した後更に30分間撹拌を続
ける。ついで、反応液を水洗し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後25mlになるまで
減圧濃縮することにより化合物（）（R1＝−
COCHBr2）の１，２−ジクロロエタン溶液を
得た。 （ｃ） ４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−
Ｏ−ジブロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ
ース（）（R2＝−COCHBr2） （ｂ）の化合物（）（R1＝−COCHBr2）の
１，２−ジクロロエタン溶液25mlにパラジウム
黒0.4ｇを加えて−10〜−５℃で加圧下に水素
添加を行う。反応終了後触媒を別し化合物
（）（R1＝−COCHBr2）の１，２−ジクロロ
エタン溶液を得た。 （ｄ） 4′−ジブロモアセチル−4′−デメチル−
エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ
−Ｏ−ジブロモアセチル−４，６−Ｏ−エチリ
デングルコシド（）（R1，R2＝−COCHBr2） 化合物（）（R2＝−COCHBr2）の１，２
−ジクロロエタン溶液25mlと化合物（）（R1
＝−COCHBr2）の１，２−ジクロロエタン溶
液50mlをあわせ−10℃に冷却する。三フツ化ホ
ウ素エチルエーテラート2.8ｇを約1.5時間かけ
て滴下し、終了後更に30分間撹拌を続ける。ピ
リジン2.0ｇを内温−５〜−10℃に保ちながら
滴下した後水を加えて洗浄する。有機層を減圧
下に濃縮し、残渣をメタノールから再結晶する
と化合物（）（R1，R2＝−COCHBr2）が得
られる。 実施例 ３ 4′−ジクロロアセチル−4′−デメチル−エピポ
ドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ト
リクロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングル
コシド（）（R1＝−COCCl3，R2＝−
COCHCl2） （ａ） ４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベン
ジルオキシカルボニル−２，３−ジ−Ｏ−トリ
クロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノース
（）（R1＝−COCCl3） 実施例17（ｂ）においてジブロモアセチルク
ロライドの代りにトリクロロアセチルクロライ
ド3.5ｇを用いて化合物（）（R1＝COCCl3）
の１，２−ジクロロエタン溶液25mlを得た。 （ｂ） ４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−Ｏ−
トリクロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノー
ス（）（R1＝−COCCl3） （ａ）で得られた溶液25mlを用い、実施例17
（ｃ）と同様にして化合物（）（R1＝−
COCCl2）の１，２−ジクロロエタン溶液25ml
を得た。 （ｃ） 4′−ジクロロアセチル−4′−デメチル−
エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ
−Ｏ−トリクロロアセチル−４，６−Ｏ−エチ
リデングルコシド（）（R1＝−COCCl3，R2
＝−COCHCl2） （ｂ）で得られた溶液25ml及び実施例16（ａ）
で得られた化合物（）（R2＝−COCHCl2）
を含む１，２−ジクロロエタン溶液50mlを用
い、実施例16（ｄ）と同様にすると化合物（）
（R1＝−COCCl3，R2＝−COCHCl2）が得られ
る。 参考例 １ 4′−ジクロロアセチル−4′−デメチル−エピポ
ドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジ
クロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコ
シド（）（R1，R2＝−COCHCl2）１ｇ及び酢
酸アンモニウム１ｇをメタノール20mlに溶解し、
室温で1.5時間撹拌する。反応終了後メタノール
を10mlまで濃縮し、冷却することによりエトポシ
ドの結晶0.55ｇを得た（収率86.1％）。 ここで得た結晶のTLCのRf値（シリカゲル、
展開溶媒クロロホルム：メタノール＝９：１）、
IR，NMR及び旋光度は特公昭46−37837号の方
法により得られた物質のそれと同一であつた。 m.p.259〜260℃，Rf＝0.44 参考例 ２〜９ 化合物（）（R1，R2＝−COCHCl2）１ｇを
次表の条件下で反応した後参考例１と同様に処理
してエトポシド結晶を得た。
【表】
参考例 10
4′−ジクロロアセチル−4′−デメチル−エピポ
ドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジ
クロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコ
シド（）（R1，R2＝−COCHCl2）１ｇ及び酢
酸マグネシウム１ｇをメタノール20ml中で４時間
還流する。反応終了後メタノールを留去し、クロ
ロホルム30mlを加えて水洗後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して残渣をメ
タノールから再結晶してエトポシド結晶0.49ｇを
得た（収率76.7％） 参考例 11 参考例１において化合物（）（R1，R2＝−
COCHCl2）の代りに4′−ジブロモアセチル−4′−
デメチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−
２，３−ジ−Ｏ−ジブロモアセチル−４，６−Ｏ
−エチリデングルコシド（）（R1，R2＝−
COCHBr2）を用いて参考例１と同様にして反応
を行つてエトポシド結晶4.75を得た（収率64.6
％） 参考例 12 化合物（）（R1，R2＝−COCHCl2）１ｇを
メタノール20mlに溶解した後ジエチルアミン0.64
ｇを加えて室温で10分間撹拌する。反応終了後減
圧下に溶媒を留去し、残渣にクロロホルム20mlを
加えて2N塩酸で中和、ついで水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に10mlまで濃縮し
てエトポシド結晶0.53ｇ（収率83.1％）を得た。 参考例 13 参考例12においジエチルアミンのかわりにジ−
ｎ−プロピルアミン0.88ｇを用いて参考例12と同
様にして反応を行いエトポシド結晶0.51ｇ（収率
80.0％）を得た。 参考例 14 化合物（）（R1，R2＝−COCHCl2）１ｇを
アンモニアガス0.15ｇを溶かしているメタノール
20mlに加え、室温で30分間撹拌する。反応終了後
減圧下に溶媒を留去し、残渣にクロロホルム10ml
を加えてエトポシド結晶0.54ｇ（収率84.7％）を
得た。 参考例 15 参考例12においてメタノールのかわりにジエチ
ルアミン20mlを用いて参考例12と同様にして反応
を行いエトポシドの結晶0.40ｇ（収率62.7％）を
得た。 同様に参考例12においてメタノールのかわりに
ピリジン20mlを用いても同様に行うことができ
る。
ドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジ
クロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコ
シド（）（R1，R2＝−COCHCl2）１ｇ及び酢
酸マグネシウム１ｇをメタノール20ml中で４時間
還流する。反応終了後メタノールを留去し、クロ
ロホルム30mlを加えて水洗後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して残渣をメ
タノールから再結晶してエトポシド結晶0.49ｇを
得た（収率76.7％） 参考例 11 参考例１において化合物（）（R1，R2＝−
COCHCl2）の代りに4′−ジブロモアセチル−4′−
デメチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−
２，３−ジ−Ｏ−ジブロモアセチル−４，６−Ｏ
−エチリデングルコシド（）（R1，R2＝−
COCHBr2）を用いて参考例１と同様にして反応
を行つてエトポシド結晶4.75を得た（収率64.6
％） 参考例 12 化合物（）（R1，R2＝−COCHCl2）１ｇを
メタノール20mlに溶解した後ジエチルアミン0.64
ｇを加えて室温で10分間撹拌する。反応終了後減
圧下に溶媒を留去し、残渣にクロロホルム20mlを
加えて2N塩酸で中和、ついで水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に10mlまで濃縮し
てエトポシド結晶0.53ｇ（収率83.1％）を得た。 参考例 13 参考例12においジエチルアミンのかわりにジ−
ｎ−プロピルアミン0.88ｇを用いて参考例12と同
様にして反応を行いエトポシド結晶0.51ｇ（収率
80.0％）を得た。 参考例 14 化合物（）（R1，R2＝−COCHCl2）１ｇを
アンモニアガス0.15ｇを溶かしているメタノール
20mlに加え、室温で30分間撹拌する。反応終了後
減圧下に溶媒を留去し、残渣にクロロホルム10ml
を加えてエトポシド結晶0.54ｇ（収率84.7％）を
得た。 参考例 15 参考例12においてメタノールのかわりにジエチ
ルアミン20mlを用いて参考例12と同様にして反応
を行いエトポシドの結晶0.40ｇ（収率62.7％）を
得た。 同様に参考例12においてメタノールのかわりに
ピリジン20mlを用いても同様に行うことができ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R1及びR2は同じか異なつて−COCHX2
又はCOCX3（Ｘはハロゲン原子を示す。）を示
す。〕で表される4′−ハロゲノアセチル−4′−デ
メチルエピポドフイロトキシン−β−Ｄ−２，３
−ジ−Ｏ−ハロゲノアセチル−４，６−Ｏ−エチ
リデングルコシド。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25948087A JPS63119494A (ja) | 1987-10-16 | 1987-10-16 | エトポシド用中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25948087A JPS63119494A (ja) | 1987-10-16 | 1987-10-16 | エトポシド用中間体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59101766A Division JPS60246393A (ja) | 1984-05-22 | 1984-05-22 | エトポシドの新規製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32841391A Division JPH0525192A (ja) | 1991-11-18 | 1991-11-18 | β−Ｄ−グルコース |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63119494A JPS63119494A (ja) | 1988-05-24 |
| JPH0427239B2 true JPH0427239B2 (ja) | 1992-05-11 |
Family
ID=17334662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25948087A Granted JPS63119494A (ja) | 1987-10-16 | 1987-10-16 | エトポシド用中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63119494A (ja) |
-
1987
- 1987-10-16 JP JP25948087A patent/JPS63119494A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63119494A (ja) | 1988-05-24 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |