JPH0525192A

JPH0525192A - β−Ｄ−グルコース

Info

Publication number: JPH0525192A
Application number: JP32841391A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Fujii; 正藤井; Yukio Tsukui; 幸雄筑井
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1991-11-18
Filing date: 1991-11-18
Publication date: 1993-02-02
Also published as: JPH0575759B2

Abstract

(57)【要約】【構成】本発明は式（６）【化１】〔式中、Ｒ₁は−ＣＯＣＨＸ₂又は−ＣＯＣＸ
₃（Ｘはハロゲン原子を示す。）を示す。〕で表われれ
るβ−Ｄ−グルコ−スに関する。【効果】本発明のβ−Ｄ−グルコ−スを用いてエトポシ
ドを製造すると、従来公知の方法に比し、少ない工程数
で高純度に収率よくエトポシドが得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はエトポシド用の中間体と
して有用な下記式（６）で示されるβ−Ｄ−グルコ−ス
に関する。エトポシドは抗腫瘍活性を示し、制癌剤とし
て有用な物質である。

【従来の技術】化合物（１）の製造法としては次の工程
によるものが既に知られている。（特公昭４６−３７８
３７号公報参照）

【０００２】

【化２】

【０００３】（式中Ａはホルミル又はアセチル、Ｂはベ
ンジルオキシカルボニルを示す）

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記の方法
は、Ａを除去した後、Ｂを除去するという２工程を必要
とし、しかもＡの除去による長時間（例えば２０〜３０
時間反応させても完結しない）を必要とし、又、着色物
などの副生物が増加するため得られるエトポシドの品質
が悪く、収率も低いという欠点がある。

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らはエト
ポシドの新規製法につき種々検討した結果、ジ又はトリ
ハロゲノアセチルハロゲン化物を利用して得られる式
（３）

【０００４】

【化３】

【０００５】〔式中Ｒ₁及びＲ₂は同じか異なって式−
ＣＯＣＨＸ₂又は−ＣＯＣＸ₃（式中Ｘはハロゲン原子
を示す。）を示す。〕で表わされる化合物にアルコ−ル
類、アミン類及び／又はアンモニアを反応させるとＲ₁
とＲ₂が一挙に除去されてエトポシドが得られること、
得られたエトポシドは不純物が少なく、精製も容易であ
ることが判明し、式（６）

【０００６】

【化４】

【０００７】〔式中、Ｒ₁は−ＣＯＣＨＸ₂又は−ＣＯ
ＣＸ₃（Ｘはハロゲン原子を示す。）を示す。〕で表わ
されるβ−Ｄ−グルコ−スがエトポシド用中間体として
有用であることを見い出した。上記式（６）において、
Ｒ₁におけるＸとしては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素などがあげられるが、塩素又は臭素が実用的に好ま
しい。Ｒ₁としては例えばジフルオロアセチル、ジクロ
ロアセチル、ジブロモアセチル、ジヨウドアセチル、ト
リフルオロアセチル、トリクロロアセチル、トリブロモ
アセチル、トリヨ−ドアセチルなどがあげられる。

【０００８】ここで化合物（６）は新規化合物であり、
公知の４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジルオキ
シカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（７）を原料
として、例えば次の反応経路を経て合成される。

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中Ｒ₁は前記に同じである。）即ち、
４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ペンジルオキシカル
ボニル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（７）を不活性溶媒
中、ジハロゲノ又はトリハロゲノアセチルクロライドを
反応させて得られる４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−
ベンジルオキシカルボニル−２，３−ジ−Ｏ−ハロゲノ
アセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス、（８）を水素化
分解することにより、化合物（６）を得ることができ
る。なお、水素化分解に際し若干のα−体の生成は避け
られないが、化合物（６）は反応液からβ−体のみが選
択的に結晶化してくるので、α−体とβ−体の分離が容
易であるという性質を有する。又、化合物（６）のβ−
体は安定性が良好でα−体への異性化がほとんどみられ
ないので、長期間の保存が可能である。

【００１１】

【実施例】

実施例１（ａ）４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジルオキ
シカルボニル−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−β
−Ｄ−グルコピラノ−ス（８）（Ｒ₁＝ＣＯＣＨＣ
ｌ₂）４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジルオキシカル
ボニル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（７）３４．０ｇを
１，２−ジクロロエタン３４０ｍｌに懸濁し、ピリジン
２３．７ｇを加えた後０〜５℃に冷却する。これにジク
ロロアセチルクロライド３２．４ｇを約１時間かけて滴
下した後，更に０．５時間攪拌を続ける。ついで反応液
を水洗し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減
圧濃縮して化合物（８）（Ｒ₁＝ＣＯＣＨＣｌ₂）５
１．０ｇを得た（収率９０．７％）。ｍ．ｐ．１５０〜１５１℃ ＩＲ ν_max(KBr) 1770, 1255, 1100, 820cm ^-1 （ｂ）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ジク
ロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（６）（Ｒ₁
＝ＣＯＣＨＣｌ₂）化合物（８）（Ｒ₁＝−ＣＯＣＨＣｌ₂）１０．０ｇを
アセトン５０ｍｌに溶解し、パラジウム黒１．０ｇを加
えて−５〜１０℃で加圧下に水素化分解を行う。反応終
了後触媒をろ別し、溶媒を減圧下に留去する。残渣にジ
イソプロピルエ−テル１７ｍｌを加えて０℃迄冷却後吸
引ろ過して化合物（６）（Ｒ₁＝−ＣＯＣＨＣｌ₂）
７．３ｇを得た（収率９５．９％）。ｍ．ｐ．１３３〜１３５℃ ＩＲ ν_max(KBr) 3445, 1775, 1305, 1165, 1095, 10
05, 815cm ^-1

【００１２】実施例２（ａ）４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジルオキ
シカルボニル−２，３−ジ−Ｏ−ジブロモアセチル−β
−Ｄ−グルコピラノ−ス（８）（Ｒ₂＝ＣＯＣＨＢ
ｒ₂）４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジルオキシカル
ボニル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（７）５．１ｇを
１，２−ジクロロエタン５１ｍｌに懸濁しピリジン３．
６ｇを加えた後０〜５℃に冷却する。これにジブロモア
セチルクロライド７．８ｇを約１時間かけて滴下した後
更に３０分間攪拌を続ける。ついで、反応液を水洗し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後２５ｍｌに
なるまで減圧濃縮することにより化合物（８）（（Ｒ₁
＝ＣＯＣＨＢｒ₂）の１．２−ジクロロエタン溶液を得
た。（ｂ）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ジプ
ロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（６）（Ｒ₁
＝−ＣＯＣＨＢｒ₂）（ａ）の化合物（８）（Ｒ₁＝−ＣＯＣＨＢｒ₂）の
１，２−ジクロロエタン溶液２５ｍｌにパラジウム黒
０．４ｇを加えて−１０〜−５℃で加圧下に水素添加を
行う。反応終了後触媒をろ別し化合物（６）（Ｒ₁＝−
ＣＯＣＨＢｒ₂）の１，２−ジクロロエタン溶液を得
た。

【００１３】実施例３（ａ）４，６−Ｏ−エチリデン−１−Ｏ−ベンジルオキ
シカルボニル−２，３−ジ−Ｏ−トリクロロアセチル−
β−Ｄ−グルコピラノ−ス（８）（Ｒ₁＝−ＣＯＣＣｌ
₃）実施例２（ａ）においてジブロモアセチルクロライドの
代りにトリクロロアセチルクロライド３．５ｇを用いて
化合物（８）（Ｒ₁＝ＣＯＣＣｌ₃）の１，２−ジクロ
ロエタン溶液２５ｍｌを得た。（ｂ）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−Ｏ−トリクロ
ロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（６）（Ｒ₁＝
−ＣＯＣＣｌ₃）（ａ）で得れた溶液２５ｍｌを用い、実施例２（６）と
同様にして化合物（６）（Ｒ₁＝−ＣＯＣＣｌ₃）の
１，２−ジクロロエタン溶液２５ｍｌを得た。

【００１４】参考例（ａ）４′−ジクロロアセチル−４′−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン（５）（Ｒ₂＝ＣＯＣＨＣｌ₂）４′−デメチル−エピポドフィロトキシン（４）８ｇを
アセトン１６０ｍｌに溶解し、ピリジン３．２ｇを加え
た後−５〜−１０℃に冷却する。これにジクロロアセチ
ルクロライド４．１ｇを約１．５時間かけて滴下し、更
に０．５時間攪拌する。ついで、減圧下にアセトンを留
去し、得られた固体を１，２−ジクロロエタン１６０ｍ
ｌに溶解した後水洗する。次いでこの１，２−ジクロロ
エタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃
縮して化合物（５）（Ｒ₂＝−ＣＯＣＨＣｌ₂）９．５
ｇを得た（収率９３．４％）。ｍ．ｐ．２０７〜２０８℃ ＩＲ ν_max(KBr) 3540, 1775, 1600, 1485, 1235, 1
130cm ^-1 （ｂ）４′−ジクロロアセチル−４′−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロ
ロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコシド（３）
（Ｒ₁,Ｒ₂＝−ＣＯＣＨＣｌ₂）化合物（５）（Ｒ₂＝−ＣＯＣＨＣｌ₂）３．０ｇを
１，２−ジクロロエタン６０ｍｌに溶解し、ついで化合
物（６）（Ｒ₁＝−ＣＯＣＨＣｌ₂）２．５ｇを加えて
−１０℃に冷却する。三フッ化ホウ素エチルエ−テラ−
ト１．１ｇを約１．５時間かけて滴下し、終了後更に
０．５時間攪拌を続ける。ピリジン０．８ｇを内温−５
〜−１０℃に保ちながら滴下した後水を加えて洗浄す
る。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
濃縮し、残渣をメタノ−ルから再結晶して化合物（３）
（Ｒ₁,Ｒ₂＝−ＣＯＣＨＣｌ₂）４．４ｇを得た（収率
８１．４％）。ｍ．ｐ．２０７〜２０８℃ （ｃ）４′−ジクロロアセチル−４′−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロ
ロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデングルコシド（３）
（Ｒ₁,Ｒ₂＝−ＣＯＣＨＣｌ₂）１ｇ及び酢酸アンモニ
ウム１ｇをメタノ−ル２０ｍｌに溶解し、室温で１．５
時間攪拌する。反応終了後メタノ−ルを１０ｍｌまで濃
縮し、冷却することによりエトポシドの結晶０．５５ｇ
を得た（収率８６．１％）。ここで得た結晶のＴＬＣのＲｆ値（シリカゲル、展開溶
媒クロロホルム：メタノ−ル＝９：１）、ＩＲ，ＮＭＲ
及び旋光度は特公昭４６−３７８３７号の方法により得
られた物質のそれ同一であった。ｍ．ｐ．２５９〜２６０℃，Ｒｆ＝０．４４

【００１５】

【効果】上記参考例から明らかなように本発明のβ−Ｄ
−グルコ−スを用いることにより少ない工程数でエトポ
シドが高純度で収率よく得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】【請求項１】式【化１】〔式中、Ｒ₁は−ＣＯＣＨＸ₂又は−ＣＯＣＸ₃（Ｘは
ハロゲン原子を示す。）を示す。〕で表わされるβ−Ｄ
−グルコ−ス