JPH04279581A - フラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はフラン誘導体に関する。 該フラン誘導体は優れた消化管運動亢進作用を有し、消
化管運動亢進剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】本発明の化合物に関連したフラン誘導体
としては、例えば 式（Ａ）

【０００３】

【化２】

【０００４】で表されるヒスタミンＨ２　拮抗作用を有
するラニチジン（特開昭５６−１０３１７１号公報）、
式（Ｂ）

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中、ＴはＣＨ２　、Ｏ又はＳを表す）
で表される抗潰瘍作用を有するラニチジン誘導体（特開
昭５３−１８５５７号公報、同５５−１５３７６１号公
報）、 式（Ｃ）

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、ｐは１又は２を表す）で表される
胃運動亢進作用を有するフラン誘導体（特開平１−３１
３４２４号公報）が知られている。又、式（Ｄ）

【０００９】

【化５】

【００１０】で表されるフラン誘導体を含むフラン誘導
体が出願されている（特願平１−２１１９２０号、出願
日平成１年８月１７日）。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は優れた消化管
運動亢進作用を有するフラン誘導体を提供することを目
的とする。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）

【００
１３】

【化６】

【００１４】（式中、Ｒ１　は水素、非置換もしくは置
換フェニル、非置換もしくは置換アラルキル、低級アル
キニル、低級アルケニルまたはピコリルを表わしＲ２　
〜Ｒ８　は同一もしくは異なって水素または低級アルキ
ルを表す。但し、Ｒ１　〜Ｒ８　は同時に水素ではない
）で表されるフラン誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩に関する。

【００１５】化合物（Ｉ）においては光学活性体が存在
し得るものもあるが、これら光学異性体を含め、全ての
可能な立体異性体およびその混合物も本発明に包含され
る。Ｒ１　の定義において、アラルキルとしては、炭素
数７〜１３の例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒド
リル、フェニルピロペニルなどがあげられ、低級アルキ
ニルとしては、炭素数２〜５のアルキニル例えばエチニ
ル、プロパルギルなどがあげられ、低級アルケニルとし
ては、炭素数２〜６のアルケニル、例えばビニル、アリ
ル、クロチル、プレニル、メチルブテニルなどがあげら
れる。

【００１６】置換フェニルおよび置換アラルキルにおけ
る置換基としては、同一または異なって置換数１〜３の
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロなど
があげられる。ここで低級アルキルおよび低級アルコキ
シにおけるアルキル部分としては、直鎖または分岐状の
炭素数１〜５の例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、　ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、ペンチル、イソペンチルなどがあげられる。ハロゲン
としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などがあげられ
る。

【００１７】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と
しては、薬理学的に許容される酸付加塩、例えば、塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機塩類およびマレイン酸
塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ
る。また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容され
る塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在するこ
ともあるが、これら付加物も本発明に包含される。

【００１８】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。

【００１９】

【化７】

【００２０】

【化８】

【００２１】〔式中、Ｒ２ａ及びＲ３ａは式（Ｉ）にお
けるＲ２　及びＲ３　の定義中、水素を表し、Ｒ１２は
水酸基の保護基を表し、Ｌは脱離基を表し、Ｍｅはメチ
ル基を表し、Ｒ４　〜Ｒ８　は前記と同義である。〕こ
こで、Ｒ１２で表される水酸基の保護基とは、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、
４−メトキシベンジルなどを意味し、Ｌで表される脱離
基とはトシレート、メシレートなどのスルホネート類ま
たは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンを意味する。

【００２２】まず、化合物（ＩＶａ）は化合物（ＩＩ）
と当量の化合物（ＩＩＩａ）とをテトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒中、
塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
類中または無溶媒中、室温で反応させることにより得ら
れる。化合物（ＶＩａ）は化合物（ＩＶａ）と当量の化
合物（Ｖａ）とを５０〜１００℃で無溶媒中で反応させ
ることにより得られる。反応は減圧下で行なうことが望
ましい。

【００２３】化合物（ＶＩａ）から（ＶＩＩａ）への変
換は通常の方法に従い実施される。例えば、化合物（Ｖ
ＩＩａ）は、Ｌがスルホネート類の場合、化合物（ＶＩ
ａ）と１〜３当量の相当するスルホニルハライド類とを
ピリジンなどの塩基性溶媒中、０℃から室温で１〜６時
間反応させることにより得られる。また、Ｌがハロゲン
の場合、化合物（ＶＩａ）と塩化チオニル、五塩化リン
、三臭化リンなどのハロゲン化剤とを反応させることに
より、また、前述のスルホネート類を塩化リチウム、臭
化リチウム、ヨウ化リチウムなどと反応させることによ
り得られる。

【００２４】化合物（ＶＩＩａ）は化合物（ＶＩＩＩａ
）をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど中
、１〜３当量のｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウ
ム、ジアザビシクロウンデセンなどの強塩基の存在下、
０℃〜室温で　０．５〜１時間反応させることにより得
られる。化合物（ＶＩＩＩａ）から化合物（ＩＸａ）へ
の変換は通常の方法に従い実施することができる。例え
ば、化合物（ＩＸａ）はＲ１２がｔ−ブチルジメチルシ
リル基あるいはテトラヒドロピラニル基等の場合、化合
物（ＶＩＩＩａ）をメタノール、エタノールなどのアル
コール類中、触媒量の塩酸、硫酸などの鉱酸、又はｐ−
トルエンスルホン酸などの有機酸の存在下、０℃〜室温
で３〜１８時間反応させることにより、またＲ１２がベ
ンジル基の場合、エタノールなどのアルコール類中触媒
量のパラジウム−炭素の存在下に水素添加することによ
り、またＲ１２が４−メトキシベンジル基の場合は塩化
メチレン中触媒量の水の存在下、２〜３当量の　２，３
−ジクロロ−５，６　−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンな
どの酸化剤と反応させることにより得られる。

【００２５】化合物（ＩＸａ）から化合物（Ｘａ）への
変換は前述の化合物（ＶＩａ）から化合物（ＶＩＩａ）
への方法と同様にして行なうことができる。化合物（Ｘ
Ｉａ）は、化合物（Ｘａ）と５〜１０当量のアジ化ナト
リウムとをジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、
５０〜８０℃で１〜１０時間反応させることにより得ら
れる。化合物（ＸＩＩａ）は化合物（ＸＩａ）を適当な
還元方法、例えばトルエン、酢酸エチルなどの不活性溶
媒中２〜５当量のトリフェニルホスフィンと１０〜２０
当量の水とを５０℃から溶媒の沸点で３〜７時間反応さ
せることにより、また、エタノールなどの低級アルコー
ル類あるいは酢酸エチルなどの不活性溶媒中、例えばパ
ラジウム−炭素などの触媒の存在下、常圧の水素雰囲気
下に室温から５０℃で６〜１２時間反応させることによ
り得られる。化合物（ＸＩＩａ）はフマル酸、マレイン
酸、シュウ酸などの有機酸との塩として単離することも
可能である。

【００２６】化合物（Ｉａ）は化合物（ＸＩＩａ）と当
量の化合物（ＸＩＩＩ）とをメタノール、エタノールな
どの低級アルコール類中、室温から６０℃で、必要なら
ばトリエチルアミンなどの塩基の存在下に６〜２４時間
反応させ、次いで適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナ
トリウムなどの存在下、０℃から室温で１〜６時間反応
させることにより得られる。

【００２７】

【化９】

【００２８】

【化１０】

【００２９】〔式中、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂはその一方も
しくは両方が低級アルキルを表し、Ｒ５ａは式（Ｉ）に
おけるＲ５　の定義中、水素を表し、Ｈａｌは塩素、臭
素、ヨウ素を表し、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ異な
って前記と同義の水酸基の保護基を表し、Ｒ４　および
Ｒ６　〜Ｒ８　は前記と同義である。〕化合物（ＩＩ）
と化合物（Ｖｂ）とから、方法１に記載した手法にした
がって化合物（ＩＶｂ）を得、ついでこれを化合物（Ｉ
ＩＩｂ）と反応させることにより化合物（ＶＩｂ−１）
を得る。

【００３０】化合物（ＶＩｂ−１）から化合物（ＸＶ）
への変換は通常の方法にしたがって実施される。例えば
化合物（ＸＶ）はＲ１３がｔ−ブチルジメチルシリル基
の場合、化合物（ＶＩｂ−１）をテトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、１〜３当量
のｔ−ブチルジメチルクロロシランと、適当な塩基、例
えばイミダゾールなどの存在下に０℃から室温で　０．
５〜３時間反応させることにより得られる。

【００３１】化合物（ＸＶ）から化合物（ＶＩｂ−２）
への変換はＲ１２およびＲ１３の種類により、種々の方
法によって達成される。例えばＲ１２がベンジル基、Ｒ
１３がｔ−ブチルジメチルシリル基の場合は適当な触媒
、例えばパラジウム−炭素の存在下水素添加を行なうこ
とにより、また、Ｒ１２が４−メトキシベンジル基、Ｒ
１３がｔ−ブチルジメチルシリル基の場合は塩化メチレ
ン中、触媒量の水の存在下、２〜３当量の２，３　−ジ
クロロ−５，６　−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンと反応
させることにより得ることができる。更に、Ｒ１２がテ
トラヒドロピラニル基、Ｒ１３がｔ−ブチルジメチルシ
リル基の場合は、塩化メチレン、ジエチルエーテルなど
の不活性溶媒中、適当なルイス酸、例えば、臭化マグネ
シウム、塩化ジメチルアルミニウムなどで処理すること
により得ることができる。

【００３２】以下、化合物（ＶＩ−２）から化合物（Ｉ
ｂ）への変換は、方法１に記載した化合物（ＶＩａ）か
ら化合物（Ｉａ）を得る方法と同様にして行なうことが
できる。

【００３３】

【化１１】

【００３４】〔式中、Ｒ１ａは式（Ｉ）におけるＲ１　
の定義中、非置換もしくは置換アラルキル、低級アルキ
ニル、低級アルケニルまたはピコリルを表し、Ｒ２　〜
Ｒ８　およびＨａｌ　は前記と同義である。〕化合物（
ＸＶＩＩＩ）は化合物（ＸＶＩ）と　１．５〜５当量の
化合物（ＸＶＩＩ）とをジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフランなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムな
どの適当な塩基の存在下反応させることにより得られる
。その後、化合物（ＸＶＩＩＩ）を、方法１に記載した
化合物（ＸＩａ）から化合物（Ｉａ）への方法に準じて
反応させることにより化合物（Ｉｃ）を得る。

【００３５】

【化１２】

【００３６】

【化１３】

【００３７】〔式中、Ｒ１ｂは式（Ｉ）におけるＲ１　
の定義中、非置換もしくは置換フェニルを表し、Ｒ４ａ
は式（Ｉ）におけるＲ４　の定義中、水素を表し、　Ｈ
ａｌ−ａおよび　Ｈａｌ−ｂは同一または異なって前記
と同義のハロゲンを表し、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｒ５　〜Ｒ
８　およびＬは前記と同義である。〕 化合物（ＸＸＩ）は化合物（ＩＩ）と１〜２当量の化合
物（ＸＸ）とをジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ランなどの不活性溶媒中、ｔ−ブトキシカリウム、ジア
ザビシクロウンデセンなどの強塩基の存在下、６０℃〜
溶媒の沸点で加熱することにより得られる。化合物（Ｘ
ＸＩ）を、方法１に記載した化合物（ＩＶａ）から化合
物（ＶＩａ）への方法に準じて、化合物（ＸＸＩＩ）と
反応させることにより化合物（ＸＸＩＩＩ）を得る。次
いで、化合物（ＸＸＩＩＩ）を、方法１に記載した化合
物（ＶＩａ）から化合物（ＶＩＩａ）への方法に準じ、
化合物（ＸＸＩＶ）を、さらに化合物（ＸＸＩＶ）を、
化合物（ＶＩＩａ）から化合物（ＶＩＩＩａ）への方法
と同様にして、化合物（ＸＸＶ）を得る。次いで、化合
物（ＸＸＶ）と化合物（ＸＸＶＩ）とを塩基の存在下、
不活性溶媒中反応させることにより化合物（ＸＸＶＩＩ
）を得る。塩基としては、水酸化カリウム、水素化ナト
リウムなどが用いられ、不活性溶媒としては、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミドなどが単独もしくは
混合して用いられる。反応は０℃から溶媒の沸点で通常
５〜４８時間で終了する。

【００３８】化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＸＸＶＩＩ）
を、方法１に記載した化合物（Ｘａ）から化合物（Ｉａ
）への方法と同様に処理することにより得られる。前述
した製造法における中間体および目的化合物は、有機合
成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄
、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに
付して単離精製することができる。また、中間体におい
ては、特に精製することなく次の反応に供することも可
能である。

【００３９】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合にはそのまま精製すれ
ばよく、また、遊離の形で得られる場合には、通常の方
法により塩を形成させればよい。化合物（Ｉ）の具体例
を第１−１及び１−２表に示す。尚、化合物１，２，…
…は実施例１，２，……で得られた化合物に相当する。

【００４０】

【表１】

【００４１】

【表２】

【００４２】次に化合物（Ｉ）の薬理作用について説明
する。

【００４３】試験例１　　急性毒性試験体重２０±１ｇ
のｄｄ系雄マウスを１群３匹用い、試験化合物を経口（
ｐｏ：３００ｍｇ／ｋｇ）で投与した。投与後７日後の
死亡状況を観察し、最小死亡量（ＭＬＤ）値を求めた。 その結果を第２−１および２−２表に示す。

【００４４】試験例２　　消化管運動亢進試験体重２５
０〜４００ｇのハートレー系雄性モルモットの回腸を２
〜３ｃｍ摘出した。９５％酸素と５％炭酸ガスの混合ガ
スを供給した３７±１℃のタイロード液槽（容量３０ｍ
ｌ）につるし、アイソトニックトランスデューサーを用
いて長軸方向の収縮運動を記録した。経壁電気刺激は持
続時間１ミリ秒、刺激間隔１０秒、ズプラマキシマル（
ｓｕｐｒａ　ｍａｘｉｍａｌ）の条件で行なった。

【００４５】試験化合物は生理食塩液に溶解または懸濁
して槽内へ投与した。経壁刺激に対する作用は、試験化
合物の投与前の収縮高（Ａ）と試験化合物投与後の収縮
高（Ｂ）より、次式に従い算出した。 増幅率（％）＝（Ｂ−Ａ）／Ａ×１００その結果を第２
−１および２−２表に示す。

【００４６】

【表３】

【００４７】

【表４】

【００４８】第２表から明らかな如く、本発明の化合物
は優れた消化管運動亢進作用を有している。また該化合
物は、ヒスタミンＨ２　拮抗作用を示さず、胃酸分泌抑
制などの好ましくない作用との分離も優れている。化合
物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのま
ま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬
製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製
剤は、動物および人に使用されるものである。

【００４９】投与経路は、治療に際しもっとも効果的な
ものを使用するのが好ましく、経口または非経口（例え
ば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内など）をあ
げることができる。投与形態としては、カプセル剤、錠
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤な
どがある。

【００５０】経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロ
ップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット
、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油
、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル
類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミン
トなどのフレーバー類などを使用して製造できる。また
カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などは、乳糖、ブドウ
糖、ショ糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン
酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エ
ステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤など
を使用して製造できる。

【００５１】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受
容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤
からなる。例えば、注射剤は塩溶液、ブドウ糖溶液また
は塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用い
て注射用の溶液を調製する。局所製剤は、活性化合物を
１種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価
アルコールまたは局所医薬製剤に使用される他の基剤中
に溶解または懸濁して調製される。

【００５２】腸内投与のための製剤は、通常の担体、例
えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸など
での座剤として提供される。また、これら非経口剤にお
いても、経口剤で例示した希釈剤、香料、防腐剤（抗酸
化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面
活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以
上の補助成分を添加することもできる。

【００５３】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩の有効容量および投与回数は、投与形態、患者の
年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度など
により異なるが、通常投与量は１日当たり、０．０１〜
１０００ｍｇ／人であり、投与回数は１日１回または分
割して投与するのが好ましい。

【００５４】

【実施例】以下に実施例および参考例を示す。

【００５５】実施例１ （±）−｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−
フラニル）メチルアミノ〕エチル〕−５−メチル−２−
イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物１
） 〔ビス（メチルチオ）メチレン〕プロパンジニトリル（
化合物ＩＩ）１３．７ｇ（８０．５９　ミリモル）及び
〔２−（２−テトラヒドロピラニロキシ）〕エチルアミ
ン１１．６８　ｇ（８０．５５　ミリモル）をクロロホ
ルム３５０ｍｌに溶解し、室温で３時間攪拌した。反応
混合物を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５　ｖ
／ｖ）で精製し、淡黄色油状物の｛（メチルチオ）−２
−〔２−（テトラヒドロピラニロキシ）エチルアミノ〕
メチレン｝プロパンジニトリル（化合物ａ）１８．４１
ｇ（収率８０．６％）を得た。

【００５６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　
：７．３３（１Ｈ，　ｂｓ），　４．４６（１Ｈ，　ｍ
），　３．７６（６Ｈ，　ｍ），　２．６３（３Ｈ，　
ｓ），　１．６１（６Ｈ，　ｍ）

【００５７】化合物ａ
　　１８．４１ｇ（６８．９５ミリモル）と１−アミノ
−２−プロパノール５．１７ｇ（６８．９３　ミリモル
）との混合物を、水流アスピレーターで吸引しながら８
０℃で０．５時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
３０：１　ｖ／ｖ）で精製し、得られた粗結晶を酢酸エ
チルと２−プロピルエーテルの混合溶媒から再結晶する
ことにより、｛〔２−（２−テトラヒドロピラニロキシ
）エチルアミノ〕−〔（２−ヒドロキシ）プロピルアミ
ノ〕メチレン｝プロパンジニトリル（化合物ｂ）１３．
６ｇ（収率６７．３％）を白色結晶物として得た。

【００５８】融点：９２．５−９４．０℃ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：６．７６（１Ｈ，　ｂｓ
），　６．１９（１Ｈ，　ｂｓ），　４．５７（１Ｈ，
　ｍ），　３．５５（９Ｈ，ｍ），　２．６８（１Ｈ，
　ｍ），　１．５９（６Ｈ，　ｍ），　１．２４（３Ｈ
，　ｄ，　Ｊ　＝６．２Ｈｚ）

【００５９】化合物ｂ　
　１３．０ｇ（４４．３７　ミリモル）をピリジン２０
０ｍｌに溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロライド
２１ｍｌ（２７１．４４ミリモル）を滴下した。反応混
合物を　３．５時間攪拌した後、溶媒を減圧で留去した
。残渣にクロロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、
残渣をテトラヒドロフラン４００ｍｌに溶解し、ジアザ
ビシクロウンデセン（ＤＢＵ）７．４２ｇ（４８．８１
　ミリモル）のテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液を氷冷
下にて滴下した。反応液を　４．５時間攪拌後、溶媒を
減圧で留去し、残渣を塩化メチレンに溶解し飽和食塩水
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去した。次いで、残渣をメタノール２００ｍｌ
に溶解しｐ−トルエンスルホン酸１水和物８５０ｍｇ（
４．４７ミリモル）を添加後、室温で１５時間攪拌した
。反応混合物を中和した後、減圧で濃縮し、残渣に水を
加え析出した白色結晶を濾取することにより（±）−｛
１−〔２−（２−ヒドロキシエチル）〕−５−メチル−
２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合
物ｃ）６．８２ｇ（化合物ｂよりの収率８０．０％）を
得た。

【００６０】融点：１２４．５　−１２５．０　℃ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ（ｐｐｍ）　：７．８０（１
Ｈ，　ｂｓ），　３．５９（７Ｈ，　ｍ），　３．１４
（１Ｈ，　ｂｓ），　１．２２（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５
．８Ｈｚ）

【００６１】化合物ｃ　　６．４２ｇ（３３
．４４ミリモル）をピリジン６０ｍｌに溶解し、氷冷下
にてメタンスルホニルクロライド５．１８ｍｌ（６６．
９６ミリモル）を滴下した。反応液を１時間攪拌した後
、溶媒を減圧で留去し、残渣に塩化メチレンを加え１Ｎ
塩酸、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し
た。残渣をジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、
アジ化ナトリウム６．５２ｇ（１００．３１ミリモル）
を加え８０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮後
、残渣に塩化メチレンを加え飽和食塩水で洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、
得られた粗結晶を酢酸エチルと２−プロピルエーテルの
混合溶媒で洗浄することにより（±）−｛１−（２−ア
ジドエチル）−５−メチル−２−イミダゾリジニリデン
｝プロパンジニトリル（化合物ｄ）６．３４ｇ（化合物
ｃよりの収率８７．３％）を白色結晶物として得た。

【００６２】融点：９０．５−９１．５℃ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　６．０２（１Ｈ，　ｂ
ｓ），　３．０〜４．３（７Ｈ，　ｍ），　１．３５（
３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ）

【００６３】化合物ｄ
　　６．２３ｇ（２８．７１ミリモル）を酢酸エチル１
００ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン１１．２８
ｇ（４３．０６ミリモル）を加えた後に６０℃で１０分
間攪拌した。次いで、水５．１６ｍｌ（２８７．１１ミ
リモル）を添加後６０℃でさらに６時間攪拌した。反応
液を減圧で濃縮し、次いでトルエン共沸を２回繰り返し
た後、残渣をエタノール１００ｍｌに溶解しフマル酸１
．９９ｇ（１７．２３ミリモル）を加えた。析出する白
色結晶を濾取し６．９８ｇ（９７．６％）の（±）−｛
１−（２−アミノエチル）−５−メチル−２−イミダゾ
リジニリデン｝プロパンジニトリル　１／２　フマル酸
塩（化合物ｅ）を得た。 融点：　１５７−１５９．５　℃

【００６４】５−ピペリジノメチルフルフラール２．３
３ｇ（１２．０７ミリモル）と化合物ｅ　３．０ｇ（１
２．０５ミリモル）とトリエチルアミン　３．４ｍｌ（
２４．４４ミリモル）との混合物にエタノール１５０ｍ
ｌを加え、６０℃で２時間攪拌した。 反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム５５０ｍｇ（
１４．４７ミリモル）を徐々に加え、全量添加後２時間
攪拌した。反応液を減圧で濃縮し、残渣にクロロホルム
を加え飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリ
エチルアミン＝１００：１０：１　ｖ／ｖ）で精製し、
淡黄色油状の化合物ｌ　３．４３ｇ（収率７７．４％）
を得た。化合物ｌ　１．０ｇ（２．７２ミリモル）をエ
タノール１０ｍｌに溶解し、シュウ酸２９０ｍｇ（２．
９６ミリモル）を加え室温で攪拌した。析出する白色結
晶を濾取し、化合物ｌの１シュウ酸塩・１水和物１．１
７ｇ（収率８９％）を得た。

【００６５】１シュウ酸塩・１水和物の融点：　１５７
−１５９．５　℃ 元素分析：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６　Ｏ・（ＣＯ２　Ｈ）２　
・Ｈ２　Ｏとして 計算値（％）；Ｃ　　５５．４５　，Ｈ　　６．７７，
Ｎ　　１７．６４実測値（％）；Ｃ　　５５．６３　，
Ｈ　　６．８７，Ｎ　　１７．８４ＭＳ（ｍ／ｚ）：３
６８（Ｍ＋　） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ０ｐｍ）　：　６．２１（
１Ｈ，　ｂｓ），　６．０６（２Ｈ，　ｓ），　４．０
４（２Ｈ，　ｍ），　３．７４（２Ｈ，ｓ），　３．７
２（２Ｈ，　ｍ），　３．４６（２Ｈ，　ｍ），　３．
４２（２Ｈ，　ｓ），　３．１５（１Ｈ，　ｍ），　２
．８５（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．７Ｈｚ），　２．３７
（４Ｈ，　ｍ），　１．４３（６Ｈ，　ｍ），　１．２
７（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ；ｃ
ｍ−１）：　２２００，　２１６０

【００６６】実施例
２ （±）−｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−
フラニル）メチルアミノ〕プロピル〕−２−イミダゾリ
ジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物２）実施例１
の方法に準じ、化合物ＩＩ　　２０．７６ｇ（１２２．
１ミリモル）と〔２−（２−テトラヒドロピラニロキシ
）〕プロピルアミン　２２．８４ｇ（１４３．６５ミリ
モル）より淡黄色油状の｛〔（メチルチオ）−２−（２
−テトラヒドロピラニロキシ）プロピルアミノ〕メチレ
ン｝プロパンジニトリル（化合物ｆ）　２７．３９ｇ（
収率７９．８％）を得た。次いで、化合物ｆ　２７．３
９ｇ（９７．４７ミリモル）とエタノールアミン５．９
５ｇ（９７．５４ミリモル）より淡黄色油状の｛〔２−
（２−テトラヒドロピラニロキシ）プロピルアミノ〕〔
（２−ヒドロキシ）エチルアミノ〕メチレン｝プロパン
ジニトリル（化合物ｇ）　１９．３６ｇ（６７．６％）
を得た。以下、化合物ｇを、実施例１における化合物ｂ
から化合物１への方法と同様に処理することにより白色
結晶状の化合物２を得た。

【００６７】融点：１２９−１３０℃ 元素分析：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６Ｏとして 計算値（％）；Ｃ　　６５．１９　，Ｈ　　７．６６，
Ｎ　　２２．８１実測値（％）；Ｃ　　６４．９７　，
Ｈ　　７．６０，Ｎ　　２３．０８ＭＳ（ｍ／ｚ）：３
６８（Ｍ＋　） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　６．１１
，　６．０９（各々１Ｈ，　各々ｄ，　Ｊ＝３．１２Ｈ
ｚ），５．８９（１Ｈ，　ｂｓ），　３．８１（４Ｈ，
　ｍ），　３．４９（４Ｈ，　ｍ），　３．４５（２Ｈ
，　ｓ），　３．０７（１Ｈ，　ｍ），　２．３９（４
Ｈ，　ｍ），　１．５９（４Ｈ，　ｍ），　１．４４（
２Ｈ，　ｍ），　１．１２（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４
２Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ−１）：２２００，　２１
６０

【００６８】実施例３ （±）−｛１−〔〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２
−フラニル）メチルアミノ〕−１−メチル〕エチル〕−
２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合
物３） 実施例１の方法に準じ、化合物ＩＩ　２１．７４ｇ（１
２７．８８ミリモル）と１−メチル−２−（２−テトラ
ヒドロピラニロキシ）エチルアミン　２０．３３ｇ（１
２７．８６ミリモル）より淡黄色油状の｛（メチルチオ
）〔１−メチル−〔２−（２−テトラヒドロピラニロキ
シ）〕エチルアミノ〕メチレン｝プロパンジニトリル（
化合物ｈ）３２．９８　ｇ（収率９１．８％）を得た。 次いで、化合物ｈ　３２．９８ｇ（１１７．３７ミリモ
ル）とエタノールアミン７．１６ｇ（１１７．３８ミリ
モル）より淡黄色油状の｛〔〔２−（２−テトラヒドロ
ピラニロキシ）−１−メチル〕エチルアミノ〕〔（２−
ヒドロキシ）エチルアミノ〕メチレン｝プロパンジニト
リル（化合物ｉ）２２．０ｇ（収率６４．０％）を得た
。以下、化合物ｉを、実施例１における化合物ｂから化
合物１への方法と同様に処理することにより淡黄色油状
の化合物３を得た。

【００６９】１フマル酸塩・１水和物の融点：８９．０
−８９．５℃ 元素分析：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６Ｏ・Ｃ４　Ｈ４　Ｏ４　・
Ｈ２　Ｏとして 計算値（％）；Ｃ　　５７．３６　，Ｈ　　６．８２，
Ｎ　　１６．７２実測値（％）；Ｃ　　５７．０５　，
Ｈ　　７．０４，Ｎ　　１６．８９ＭＳ（ｍ／ｚ）：３
６８（Ｍ＋　） ＮＭＲ（Ｄ２　Ｏ；１フマル酸塩・１水和物）δ（ｐｐ
ｍ）　：６．７６，　６．７３（各々１Ｈ，　各々ｄ，
　Ｊ＝３．４８Ｈｚ），　６．５３（２Ｈ，　ｓ），　
４．７３（１Ｈ，　ｍ），　４．３７（２Ｈ，　ｓ），
　４．３５（２Ｈ，　ｓ），　３．６５（４Ｈ，　ｍ）
，　３．４８（２Ｈ，　ｍ），　３．３８（１Ｈ，　ｄ
ｄ，　Ｊ＝９．１６，　１３．５６Ｈｚ），　３．１９
（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．１３，　１３．５６Ｈｚ）
，　２．９７（２Ｈ，　ｍ），　１．７３（６Ｈ，　ｍ
），　１．３２（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．７８Ｈｚ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ；ｃｍ−１）：２２００，　２１６０

【００
７０】実施例４ （±）−｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−
フラニル）メチルアミノ〕エチル〕−４−メチル−２−
イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物４
） 化合物ＩＩ　　　３１６ｍｇ（１．８６ミリモル）と〔
１−メチル−２−（４−メトキシベンジロキシ）〕エチ
ルアミン３３６ｍｇ（１．８６ミリモル）をクロロホル
ム１０ｍｌに溶解し、室温で３時間攪拌した。反応液を
減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２　ｖ／ｖ）で
精製することにより、黄色油状の｛（メチルチオ）〔１
−メチル〔２−（４−メトキシベンジロキシ）〕エチル
アミノ〕メチレン｝プロバンジニトリル（化合物ｊ）４
８８ｍｇ（収率８６．７％）を得た。

【００７１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　
：　７．２５，　６．８９（各々２Ｈ，　各々ｄ，　Ｊ
＝８．６８Ｈｚ），　６．３５（１Ｈ，　ｂｓ），　４
．４８（２Ｈ，　ｓ），　３．８１（３Ｈ，　ｓ），　
３．６３（４Ｈ，　ｍ），　２．５６（３Ｈ，　ｓ）

【
００７２】化合物ｊ　４６１ｍｇ（１．５２ミリモル）
とエタノールアミン１１４ｍｇ（１．５２ミリモル）を
水流アスピレーターで吸引しながら８０℃で　１．５時
間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１ｖ／ｖ
）で精製することにより、淡黄色油状の｛〔１−メチル
−〔２−（４−メトキシベンジロキシ）〕エチルアミノ
〕〔（２−ヒドロキシ）エチルアミノ〕メチレン｝プロ
パンジニトリル（化合物ｋ）３２１ｍｇ（６３．９％）
を得た。

【００７３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　
：　７．２３，　６．８４（各々２Ｈ，　各々ｄ，　Ｊ
＝８．８１Ｈｚ），　６．５８（１Ｈ，　ｂｓ），　６
．４２（１Ｈ，　ｂｓ），　４．４５（２Ｈ，　ｓ），
　３．７８（３Ｈ，　ｓ），　３．５１（７Ｈ，　ｍ）
，　１．１４（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．４１Ｈｚ）

【００７４】化合物ｋ　３１４ｍｇ（０．９５ミリモル
）を塩化メチレン３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１
６０ｍｇ（１．５８ミリモル）とｔ−ブチルジメチルク
ロロシラン２１５ｍｇ（１．４３ミリモル）を加え、触
媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、室温で１
６時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３　ｖ／ｖ）で精製し、無
色油状の（±）−｛〔１−メチル−〔２−（４−メトキ
シベンジロキシ）〕エチルアミノ〕〔（２−ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ）エチルアミノ〕メチレン｝プロパン
ジニトリル（化合物ｌ）２４３ｍｇ（収率５７．６％）
を得た。

【００７５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　
：　７．１７，　６．８３（各々２Ｈ，　各々ｄ，　Ｊ
＝８．６３Ｈｚ），　６．３１（２Ｈ，　ｍ），　４．
４４（２Ｈ，　ｓ），　３．８８（１Ｈ，　ｍ），　３
．７６（３Ｈ，　ｓ），　３．４９（４Ｈ，　ｍ），　
３．２４（２Ｈ，　ｍ），　１．０９（３Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝５．９２Ｈｚ），　０．８７（９Ｈ，　ｓ），　０
．０６（６Ｈ，　ｓ）

【００７６】化合物ｌ　２４０ｍｇ（０．５４ミリモル
）を塩化メチレン２ｍｌと水　０．１ｍｌの混合溶媒に
溶解し、氷冷下、２，３　−ジクロロ−５，６　−ジシ
アノ−ｐ−ベンゾキノン１５０ｍｇ（０．６６ミリモル
）を加えた。反応液を室温で１７時間攪拌後、不溶物を
濾去し、濾液を飽和食塩水で洗浄した。 有機層を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１　
ｖ／ｖ）で精製することにより、無色結晶の（±）−｛
〔１−メチル−（２−ヒドロキシ）エチルアミノ〕〔（
２−ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチルアミノ〕メチ
レン｝プロパンジニトリル（化合物ｍ）　１４１ｍｇ（
収率８０．６％）を得た。

【００７７】融点：　１３５．５−１３６　℃ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　６．５２（１Ｈ，
　ｂｔ，　Ｊ＝５．７Ｈｚ），　６．３４（１Ｈ，　ｂ
ｔ，　Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，　ｍ），　
３．６２（２Ｈ，　ｍ），　３．３０（４Ｈ，　ｍ），
　３．１２（１Ｈ，　ｂｓ），　１．０７（３Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝６．３９Ｈｚ），　０．７９（９Ｈ，　ｓ），
　０．１２（６Ｈ，　ｓ）

【００７８】化合物ｍ　９．
０ｇ（２７．６９ミリモル）をピリジン１２０ｍｌに溶
解し、氷冷下、メタンスルホニルクロライド　４．３ｍ
ｌ（５５．５８ミリモル）を滴下した。反応混合物を１
時間攪拌した後、溶媒を減圧で留去した。残渣に塩化メ
チレンを加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧で留去し、残渣をテトラヒドロフラン　１００ｍｌに
溶解し、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）６．３１
ｇ（４１．５１ミリモル）のテトラヒドロフラン２０ｍ
ｌ溶液を氷冷下にて滴下した。反応液を１時間攪拌後、
溶媒を減圧で留去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、飽
和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。次いで、残渣をメタノール　
１００ｍｌに溶解しｐ−トルエンスルホン酸１水和物５
２６ｍｇ（２．７７ミリモル）を添加後、室温で　６．
５時間攪拌した。反応混合物を中和した後、減圧で濃縮
し、残渣に水を加え析出した白色結晶を濾取することに
より（±）−〔１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メ
チル−２−イミダゾリジニリデン〕プロパンジニトリル
（化合物ｎ）４．７８ｇ（化合物ｍよりの収率８９．８
％）を得た。

【００７９】融点：７６．０−７７．０℃ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６　）　δ（ｐｐｍ）　：　７．９５（１Ｈ，
　ｂｓ），　４．８９（１Ｈ，　ｍ），　３．８７（２
Ｈ，　ｍ），　３．３４（４Ｈ，　ｍ），　３．２９（
１Ｈ，　ｂｔ），　１．１７（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．
８２Ｈｚ）

【００８０】以下、化合物ｎを実施例１における化合物
ｂから化合物１への方法と同様に処理することにより淡
黄色油状の化合物４を得た。 １シュウ酸塩・０．５　水和物の融点：　１６９．５−
１７３．０　℃元素分析：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６　Ｏ・（Ｃ
Ｏ２　Ｈ）２　・０．５　Ｈ２　Ｏとして 計算値（％）；Ｃ　　５６．５２　，Ｈ　　６．６８，
Ｎ　　１７．９８実測値（％）；Ｃ　　５６．４６　，
Ｈ　　６．７１，Ｎ　　１８．２６ＭＳ（ｍ／ｚ）：３
６８（Ｍ＋　） ＮＭＲ（Ｄ２　Ｏ；１シュウ酸塩・　０．５水和物）δ
（ｐｐｍ）　：　６．７５，　６．７２（各々１Ｈ，各
々ｄ，　Ｊ＝３．２９Ｈｚ），　４．３８（２Ｈ，　ｓ
），　４．３５（２Ｈ，　ｓ），　４．０７（１Ｈ，　
ｍ），　３．９４（２Ｈ，　ｍ），３．８９（１Ｈ，　
ｍ），　３．４８（２Ｈ，　ｂｄ，　Ｊ＝１２．０９Ｈ
ｚ），　３．３７（３Ｈ，　ｍ），　２．９６（２Ｈ，
　ｂｔ，　Ｊ＝１１．９１，　１２．４５Ｈｚ），　１
．８５（６Ｈ，　ｍ），　１．２５（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝６．２３Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ−１）　：２２００，　２１６０

【
００８１】実施例５ （−）−｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−
フラニル）メチルアミノ〕エチル〕−４−メチル−２−
イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物５
） 実施例４の方法に準じ、化合物ＩＩと（＋）−〔１−メ
チル−２−（４−メトキシベンジロキシ）〕エチルアミ
ンより淡黄色油状の化合物５を得た。

【００８２】１．５シュウ酸塩の融点：　１５４−１５
４．５　℃元素分析：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６　Ｏ・１．５（
ＣＯ２　Ｈ）２　として計算値（％）；Ｃ　　５４．８
６　，　Ｈ　　６．２１，Ｎ　　１６．６９実測値（％
）；Ｃ　　５４．９２　，Ｈ　　６．３９，Ｎ　　１７
．１３ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋　） ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃｍ−１）　：２２００，　２１６０
旋光度：〔α〕Ｄ　２０＝−４．５　（ｃ＝０．５，　
Ｈ２　Ｏ）

【００８３】実施例６ （＋）−｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−
フラニル）メチルアミノ〕エチル〕−４−メチル−２−
イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物６
） 実施例４の方法に準拠し、化合物ＩＩと（−）−〔１−
メチル−２−（４−メトキシベンジロキシ）〕エチルア
ミンより淡黄色油状の化合物６を得た。 ２フマル酸塩の融点：　１４１−１４３　℃元素分析：
Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６　Ｏ・２Ｃ４　Ｈ４　Ｏ４　として計
算値（％）；Ｃ　　５５．９９　，　Ｈ　　６．０４，
Ｎ　　１３．９９実測値（％）；Ｃ　　５６．０６　，
Ｈ　　６．２４，Ｎ　　１４．０８ＭＳ（ｍ／ｚ）：３
６８（Ｍ＋　） ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃｍ−１）　：２２００，　２１６０
旋光度：〔α〕Ｄ　２０＝＋１．８　（ｃ＝０．５，　
Ｈ２　Ｏ）

【００８４】実施例７ （±）−｛１−〔２−〔〔２−（５−ピペリジノメチル
−２−フラニル）エチル〕アミノ〕エチル〕−２−イミ
ダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物７）５
−ピペリジノメチルフルフラール　３．２ｇ（１６．５
８ミリモル）を無水テトラヒドロフラン６５ｍｌに溶解
し、系内を窒素で置換した後に−６０℃に冷却した。臭
化メチルマグネシウムジエチルエーテル溶液（３Ｍ）１
０ｍｌ（３０．０ミリモル）を加え、１時間かけて０℃
まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を
添加後、テトラヒドロフランを減圧で留去し、残渣に水
を加え、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１３に
調製した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
で留去し、残渣を減圧蒸留（１５０℃；　０．５ｍｍＨ
ｇ）　することにより、無色油状の１−（５−ピペリジ
ノメチル−２−フラン）エタノール（化合物ｏ）２．９
４ｇ（収率８４．７％）を得た。

【００８５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　
：　６．０７（２Ｈ，　ｓ），　４．８５（１Ｈ，　ｑ
），　３．４５（２Ｈ，　ｓ），　２．６７（１Ｈ，　
ｂｓ），　２．４２（４Ｈ，　ｍ），　１．５４（６Ｈ
，　ｍ），　１．５１（３Ｈ，　ｄ）

【００８６】化合
物ｏ　２．８６ｇ（１３．６８ミリモル）をクロロホル
ム１００ｍｌに溶解し、活性二酸化マンガン４４ｇ（５
０５．７５ミリモル）を加え室温で２日間激しく攪拌し
た。不溶物を濾去し、濾液を減圧で濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝２０：１　ｖ／ｖ）で精製することにより、淡
黄色油状の５−ピペリジノメチル−２−アセチルフラン
（化合物ｐ）２．４８ｇ（８７．６％）を得た。

【００８７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　
：　７．１３，　６．３４（各々１Ｈ，各々ｄ，　Ｊ＝
３．１５Ｈｚ），　３．６２（２Ｈ，ｓ），　２．４４
（３Ｈ，　ｓ），　２．４２（４Ｈ，　ｍ），　１．５
０（６Ｈ，　ｍ）

【００８８】化合物ｐ　２．４８ｇ（
１１．９８ミリモル）と〔１−（２−アミノエチル）−
２−イミダゾリジニリデン〕プロパンジニトリル１／２
フマル酸塩２．８１ｇ（１１．９６ミリモル）とトリエ
チルアミン　３．５ｍｌ（２５．１６ミリモル）の混合
物にエタノール５０ｍｌを加え、４８時間加熱還流した
。 反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム９１０ｍｇ（
２３．９５　ミリモル）を徐々に加え、全量添加後１時
間攪拌した。 反応液を減圧で濃縮し、残渣に塩化メチレンを加え飽和
食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（アセトン）で精製し、淡黄色油状の化合物
７　７９３ｍｇ（収率１８．０％）を得た。

【００８９】１．５　シュウ酸塩・０．５　水和物の融
点：９４．５−９６．０℃ 元素分析：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６　Ｏ・１．５（ＣＯ２　Ｈ
）２　・０．５　Ｈ２　Ｏとして 計算値（％）；Ｃ　　５３．９０　，　Ｈ　　６．２９
，Ｎ　　１６．４０実測値（％）；Ｃ　　５３．８１　
，Ｈ　　６．１１，Ｎ　　１６．５７ＭＳ（ｍ／ｚ）：
３６８（Ｍ＋　） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　６．０８
（２Ｈ，　ｓ），　５．９３（１Ｈ，　ｂｓ），　３．
７１（７Ｈ，　ｍ），　３．５２（２Ｈ，ｓ），　２．
８７（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ），　２．４４（
４Ｈ，　ｍ），　１．５４（６Ｈ，　ｍ），　１．４１
（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．１Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃ
ｍ−１）　：２２００，　２１６０

【００９０】実施例
８ （±）−｛１−〔２−〔〔５−（１−ピペリジノエチル
）−２−フラニル〕メチルアミノ〕エチル−２−イミダ
ゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物８）実施
例７において、化合物ｐ　　２．４８ｇと〔１−（２−
アミノメチル）−２−イミダゾリジニリデン〕プロパン
ジニトリル　１／２　フマル酸塩　２．８１ｇとトリエ
チルアミン　３．５ｍｌの代わりに５−（１−ピペリジ
ノエチル）フルフラール１．９３ｇ（９．３２ミリモル
）と〔１−（２−アミノエチル）−２−イミダゾリジニ
リデン〕プロパンジニトリル　１／２　フマル酸塩２．
０８ｇ（８．８５ミリモル）とトリエチルアミン２．６
ｍｌ（１８．７ミリモル）を用いる以外は実施例７と同
様にして淡黄色油状の化合物８２．９５ｇ（収率９０．
５％）を得た。

【００９１】２シュウ酸塩・　０．５水和物の融点：　
１３３．５−１３４℃ 元素分析：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６　Ｏ・２（ＣＯ２　Ｈ）２
　・０．５　Ｈ２　Ｏとして 計算値（％）；Ｃ　　５１．７０　，　Ｈ　　５．９７
，Ｎ　　１５．０７実測値（％）；Ｃ　　５１．５５　
，Ｈ　　６．１２，Ｎ　　１４．９５ＭＳ（ｍ／ｚ）：
３６８（Ｍ＋　） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　６．３５
（１Ｈ，　ｂｓ），　６．１２，　６．０３（各々１Ｈ
，　各々ｄ，　Ｊ＝３．０８Ｈｚ），　３．７８（２Ｈ
，　ｓ），　３．６６（７Ｈ，　ｍ），　２．９１（２
Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０４，　６．２６Ｈｚ），　２．
３７（４Ｈ，　ｍ），１．９７（１Ｈ，　ｂｓ），　１
．５２（６Ｈ，　ｍ），　１．３８（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝７．０３Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃｍ−１）　：２２
００，　２１６０

【００９２】実施例９ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル
）メチルアミノ〕エチル〕−３−フェニル−２−イミダ
ゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物９）化合
物ＩＩ　　５．２ｇ（３０．５９ミリモル）とアニリン
３．０ｇ（３２．２６ミリモル）とジアザビシクロウン
デセン（ＤＢＵ）７．０ｇ（４６．０６ミリモル）の混
合物をテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、３時間加
熱還流した。反応液を氷水５０ｍｌに注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
で留去し、得られた粗結晶をエタノールから再結晶する
ことにより、〔（メチルチオ）（フェニルアミノ）メチ
レン〕プロパンジニトリル（化合物ｑ）３．８５ｇ（収
率５８．５％）を赤褐色針状晶として得た。

【００９３】融点：　１７２．５−１７４　℃ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６　）　δ（ｐｐｍ）　：　１０．４６（
１Ｈ，　ｂｓ），　７．２５（５Ｈ，　ｍ），　２．４
８（３Ｈ，　ｓ） 化合物ｑ　４．０ｇ（１８．６ミリモル）と、エタノー
ルアミン１．１３ｇ（１８．５２ミリモル）の混合物を
水流アスピレーターで吸引しながら８０℃で　１．５時
間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１　ｖ／
ｖ　）で精製することにより、淡黄色油状の｛（フェニ
ルアミノ）〔（２−ヒドロキシ）エチルアミノ〕メチレ
ン｝プロパンジニトリル（化合物ｒ）１．５８ｇ（収率
３７．４％）を得た。

【００９４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　δ（ｐｐｍ
）　：　９．３２（１Ｈ，　ｂｓ），　７．７１（１Ｈ
，　ｂｔ），　７．１８（５Ｈ，　ｍ），　５．０７（
１Ｈ，　ｂｔ），　３．５２（２Ｈ，　ｍ），　３．３
１（２Ｈ，　ｍ）

【００９５】化合物ｒ　１．５ｇ（６
．５８ミリモル）をピリジン１５ｍｌに溶解し、氷冷下
、メタンスルホニルクロライド１．０ｍｌ（１２．９３
ミリモル）を滴下後、１時間攪拌した。溶媒を減圧で留
去し、残渣に塩化メチレンを加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹
水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン
１０ｍｌに溶解し、氷冷下ＤＢＵ１．１ｇ（７．２４　
ミリモル）を添加し、０．５時間攪拌した。反応液を減
圧で濃縮し、残渣に塩化メチレンを加え１Ｎ塩酸、飽和
重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗結晶を２−プロ
ピルエーテルで洗浄することにより（１−フェニル−２
−イミダゾリジニリデン）プロパンジニトリル（化合物
ｓ）１．１９ｇ（化合物ｒよりの収率８６．２％）を淡
黄色結晶物として得た。

【００９６】融点：　２０５−２０６　℃ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３　＋ＤＭＳＯ−ｄ６　）　δ（ｐｐｍ）　：　７
．６８（１Ｈ，　ｂｓ），　７．３４（５Ｈ，　ｍ），
　４．０２（２Ｈ，　ｍ），　３．７１（２Ｈ，　ｍ）

【００９７】化合物ｓ　１．１ｇ（５．２４　ミリモル
）をジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、氷冷下、
６０％水素化ナトリウム２７０ｍｇ（６．７５ミリモル
）を添加した。全量添加後、室温で　０．５時間攪拌し
、１−ブロモー２−クロロエタン４．４ｍｌ（５２．８
３　ミリモル）を加え、８０℃で２０時間加熱した。反
応液に氷水５ｍｌを加え溶媒を減圧で留去した。残渣に
塩化メチレンを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝５０：１　ｖ／ｖ）で精製することにより〔
１−（２−クロロエチル）−３−フェニル−２−イミダ
ゾリジニリデン〕プロパンジニトリル（化合物ｔ）１．
１２ｇ（７８．３％）を白色結晶物として得た。

【００９８】融点：　１６８．５−　１７０℃ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　７．３２（５Ｈ，
　ｍ），　３．９４（８Ｈ，　ｍ）

【００９９】化合物
ｔ　１．１ｇ（４．０４ミリモル）と、アジ化ナトリウ
ム　１．３ｇ（２０．０ミリモル）の混合物をジメチル
ホルムアミド１０ｍｌ中８０℃で７時間加熱した。溶媒
を減圧で留去し、残渣に塩化メチレンを加え飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧で留去し、得られた粗結晶を酢酸エチル／２−プロピ
ルエーテルで洗浄することにより〔１−（２−アジドエ
チル）−３−フェニル−２−イミダゾリジニリデン〕プ
ロパンジニトリル（化合物ｕ）１．０６ｇ（収率９３．
８％）を白色結晶物として得た。

【０１００】融点：　１１３．５−　１１５℃ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　７．２９（５Ｈ，
　ｍ），　３．９１（４Ｈ，　ｍ），　３．７９（４Ｈ
，　ｍ）

【０１０１】以下、実施例１の化合物ｄから化合物ｌへ
の方法に準じ淡黄色油状の化合物９を得た。 １．５　シュウ酸塩の融点：　１０４−１０６　℃元素
分析：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６　Ｏ・　１．５（ＣＯ２　Ｈ）
２　として計算値（％）；Ｃ　　５９．４６　，　Ｈ　
　５．８８，Ｎ　　１４．８６実測値（％）；Ｃ　　５
９．２５　，Ｈ　　６．０１，Ｎ　　１４．７５ＭＳ（
ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ＋　） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　７．２９
（５Ｈ，　ｍ），　６．１１（２Ｈ，　ｓ），　３．８
６（４Ｈ，　ｍ），　３．７９（２Ｈ，　ｓ），　３．
７３（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　３．４８（
２Ｈ，　ｓ），　２．９８（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．２
Ｈｚ），２．４３（４Ｈ，　ｍ），　１．５４（６Ｈ，
　ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃｍ−１）　：２２００，　２１５５

【０１０２】実施例１０ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル
）メチルアミノ〕エチル〕−３−（４−メチルフェニル
）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（
化合物１０） 実施例９に記載した方法に準じ、ｐ−トルイジン４．４
ｇ（４１．１２ミリモル）と化合物ＩＩ　７．０ｇ（４
１．１８　ミリモル）より、〔１−（２−アジドエチル
）−３−（４−メチルフェニル）−２−イミダゾリジニ
リデン〕プロパンジニトリル２．２ｇ（１８．２　％；
６工程）を白色結晶として得た。次いで、このものを実
施例１に記載した化合物ｄから化合物ｌへの方法に準じ
反応させることにより、淡黄色油状の化合物１０を得た
。

【０１０３】２シュウ酸塩・０．５　水和物の融点：　
１５１−１５２．５　℃ 元素分析：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６　Ｏ・　１．５（ＣＯ２　
Ｈ）２　・０．５　Ｈ２　Ｏとして 計算値（％）；Ｃ　　５６．８６　，　Ｈ　　５．８９
，Ｎ　　１３．２６実測値（％）；Ｃ　　５６．５９　
，Ｈ　　５．９４，Ｎ　　１３．１６ＭＳ（ｍ／ｚ）：
４４４（Ｍ＋　） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　７．１８
（４Ｈ，　ｍ），　６．１２（２Ｈ，　ｓ），　３．８
４（４Ｈ，　ｍ），　３．８０（２Ｈ，　ｓ），　３．
７３（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．０４Ｈｚ），　３．４７
（２Ｈ，　ｓ），　２．９８（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝６
．０４Ｈｚ），　２．３９（４Ｈ，　ｍ），　２．３６
（３Ｈ，　ｓ），　１．８８（１Ｈ，　ｂｓ），　１．
５０（６Ｈ，　ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃｍ−１）　：２
２００，　２１６０

【０１０４】実施例１１ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル
）メチルアミノ〕エチル〕−３−（３−メチルフェニル
）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（
化合物１１） 実施例９に記載した方法に準じ、ｍ−トルイジン３．１
５ｇ（２９．４４　ミリモル）と化合物ＩＩ　５．０ｇ
（２９．４１　ミリモル）より、〔１−（２−アジドエ
チル）−３−（３−メチルフェニル）−２−イミダゾリ
ジニリデン〕プロパンジニトリル０．８ｇ（９．３％；
６工程）を白色結晶物として得た。 次いで、このものを実施例１に記載した化合物ｄから化
合物ｌへの方法に準じ反応させることにより、淡黄色油
状の化合物１１を得た。

【０１０５】１．５　シュウ酸塩の融点：　１３２−１
３４　℃元素分析：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６　Ｏ・　１．５（
ＣＯ２　Ｈ）２　として計算値（％）；Ｃ　　６０．０
９　，　Ｈ　　６．０９，Ｎ　　１４．５０実測値（％
）；Ｃ　　５９．９４　，Ｈ　　６．３７，Ｎ　　１４
．２９ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋　） ＮＭＲ　（Ｄ２　Ｏ　；　１．５　シュウ酸塩）δ（ｐ
ｐｍ）　：　７．２９（４Ｈ，　ｍ），　６．７５（２
Ｈ，　ｓ），　４．４２（２Ｈ，ｓ），　４．３５（２
Ｈ，　ｓ），　４．０３（４Ｈ，　ｍ），　３．８７（
２Ｈ，　ｍ），　３．４７（４Ｈ，　ｍ），　２．９７
（２Ｈ，　ｍ），　２．３６（３Ｈ，　ｓ），　１．８
５（６Ｈ，　ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃｍ−１）　：２２
００，　２１６０

【０１０６】実施例１２ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル
）メチルアミノ〕エチル〕−３−（４−メトキシフェニ
ル）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル
（化合物１２） 実施例９に記載した方法に準じ、ｐ−アニシジン５．１
ｇ（４１．４６ミリモル）と化合物ＩＩ　７．０ｇ（４
１．１８ミリモル）より、〔１−（２−アジドエチル）
−３−（４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジニ
リデン〕プロパンジニトリル３．７３ｇ（２９．３　％
；６工程）を白色結晶物として得た。次いで、このもの
を実施例１に記載した化合物ｄから化合物ｌへの方法に
準じ反応させることにより、淡黄色油状の化合物１２を
得た。

【０１０７】１．５　シュウ酸塩・０．５　水和物の融
点：　１２８−　１２９℃ 元素分析：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６　Ｏ２　・　１．５（ＣＯ
２　Ｈ）２　・０．５　Ｈ２　Ｏとして 計算値（％）；Ｃ　　５７．６１　，　Ｈ　　６．００
，Ｎ　　１３．９０実測値（％）；Ｃ　　５７．７６　
，Ｈ　　６．１４，Ｎ　　１４．０３ＭＳ（ｍ／ｚ）：
４６０（Ｍ＋　） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　７．１５
，　６．８６（各々２Ｈ，　各々ｄ，　Ｊ＝８．８９Ｈ
ｚ），　６．０８（２Ｈ，　ｓ），　３．７７（３Ｈ，
　ｓ），　３．７６（４Ｈ，　ｍ），　３．７５（２Ｈ
，　ｓ），　３．７１（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝５．９１Ｈ
ｚ），　３．４５（２Ｈ，　ｓ），　２．９６（２Ｈ，
　ｔ，　Ｊ＝５．９２Ｈｚ），　２．３６（４Ｈ，　ｍ
），　１．５０（６Ｈ，　ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃｍ−
１）　：２２００，　２１６０

【０１０８】実施例１３ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル
）メチルアミノ〕エチル〕−３−（３−メトキシフェニ
ル）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル
（化合物１３） 実施例９に記載した方法に準じ、ｍ−アニジン３．６２
ｇ（２９．４３　ミリモル）と化合物ＩＩ　５．０ｇ（
２９．４１　ミリモル）より、〔１−（２−アジドエチ
ル）−３−（３−メトキシフェニル）−２−イミダゾリ
ジニリデン〕プロパンジニトリル１．２８ｇ（１４．１
％；６工程）を淡褐色結晶物として得た。次いで、この
ものを実施例１に記載した化合物ｄから化合物ｌへの方
法に準じ反応させることにより、淡黄色油状の化合物１
３を得た。

【０１０９】１．５　シュウ酸塩の融点：　１２７．５
−１２９　℃元素分析：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６　Ｏ２　・１
．５（ＣＯ２　Ｈ）２　として計算値（％）；Ｃ　　５
８．４８　，　Ｈ　　５．９２，Ｎ　　１４．１１実測
値（％）；Ｃ　　５８．２３　，Ｈ　　６．２４，Ｎ　
　１４．１５ＭＳ（ｍ／ｚ）：４　６０（Ｍ＋　） ＮＭＲ　（Ｄ２　Ｏ　；　１．５　シュウ酸塩）δ（ｐ
ｐｍ）　：　７．４３（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．２４，
　７．８８Ｈｚ），　７．０１（３Ｈ，　ｍ），　６．
７５（２Ｈ，　ｓ），　４．４２（２Ｈ，　ｓ），　４
．３５（２Ｈ，　ｓ），　４．０３（４Ｈ，　ｍ），　
３．８８（２Ｈ，ｍ），　３．８５（３Ｈ，　ｓ），　
３．４８（２Ｈ，　ｍ），　３．４６（２Ｈ，　ｔ，　
Ｊ＝６．７８Ｈｚ），　２．９７（２Ｈ，　ｍ），　１
．８６（６Ｈ，　ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃｍ−１）　：
２２００，　２１６０

【０１１０】実施例１４ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル
）メチルアミノ〕エチル〕−３−（２−メトキシフェニ
ル）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル
（化合物１４） 実施例９に記載した方法に準じ、ｏ−アニシジン７．２
４ｇ（５８．８６　ミリモル）と化合物ＩＩ　１０．０
ｇ（５８．８２ミリモル）より、〔１−（２−アジドエ
チル）−３−（２−メトキシフェニル）−２−イミダゾ
リジニリデン〕プロパンジニトリル３．０４ｇ（１６．
７％；６工程）を白色結晶物として得た。次いで、この
ものを実施例１に記載した化合物ｄから化合物ｌへの方
法に準じ反応させることにより、淡黄色油状の化合物１
４を得た。

【０１１１】１．５　シュウ酸塩・１水和物の融点：　
１３２−１３６　℃ 元素分析：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６　Ｏ２　・１．５（ＣＯ２
　Ｈ）２　・Ｈ２　Ｏとして 計算値（％）；Ｃ　　５６．７６　，　Ｈ　　６．０８
，Ｎ　　１３．７０実測値（％）；Ｃ　　５７．００　
，Ｈ　　６．０３，Ｎ　　１３．５１ＭＳ（ｍ／ｚ）：
４　６０（Ｍ＋　） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　７．２４
（２Ｈ，　ｍ），　６．９６（２Ｈ，　ｍ），　６．０
８（２Ｈ，　ｓ），　３．８７（３Ｈ，　ｓ），　３．
８１（２Ｈ，　ｓ），　３．７５（６Ｈ，　ｍ），　３
．４４（２Ｈ，　ｓ），　２．９７（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ
＝５．９９Ｈｚ），　２．３９（４Ｈ，　ｍ），　１．
５２（６Ｈ，　ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃｍ−１）　：２２００，　２１６０

【０１１２】実施例１５ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル
）メチルアミノ〕エチル〕−３−ベンジル−２−イミダ
ゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物１５）〔
１−（２−アジドエチル）−２−イミダゾリジニリデン
〕プロパンジニトリル（化合物ｖ）４．０ｇ（１９．７
　ミリモル）をジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解し
、氷冷下にて６０％水素化ナトリウム９４６ｍｇ（２３
．６５　ミリモル）を加えた。全量添加後、０．５　時
間攪拌し、次いで、α−ブロモトルエン２．４６ｍｌ（
２０．６９ミリモル）を滴下した。反応混合物を　０．
５時間攪拌した後に溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを
加え飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝５０：１　ｖ／ｖ　）で精製し、得られた粗結晶を
２−プロピルエーテルで洗浄することにより、〔１−（
２−アジドエチル）−３−ベンジル−２−イミダゾリジ
ニリデン〕プロパンジニトリル（化合物ｗ）４．４７ｇ
（７７．５％）を白色結晶物として得た。

【０１１３】融点：７５．５−７６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　７．２８
（５Ｈ，　ｍ），　４．７５（２Ｈ，　ｓ），　３．６
９（４Ｈ，　ｓ），　３．５６（４Ｈ，　ｍ）

【０１１
４】化合物ｗ　２．０ｇ（６．８３ミリモル）をエタノ
ール２００ｍｌ　に溶解し、１０％パラジウム−炭素１
００ｍｇ（５ｗ／ｗ％）を添加し、水素雰囲気下にて室
温で１時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧で濃縮
し、無色油状の〔１−（２−アミノエチル）−３−ベン
ジル−２−イミダゾリジニリデン〕プロパンジニトリル
（化合物ｘ）１．７８ｇ（９７．８％）を得た。

【０１１５】０．５　フマル酸塩の融点：　１６９−１
７０　℃ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　
７．２７（５Ｈ，　ｍ），　４．７３（２Ｈ，　ｓ），
　３．５６（６Ｈ，　ｍ），　３．０１（２Ｈ，　ｔ，
　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　１．３５（２Ｈ，　ｂｓ）

【０
１１６】化合物ｘ　１．９４ｇ（５．９６　ミリモル）
と５−ピペリジノメチルフルフラール１．１６ｇ（６．
０　ミリモル）より、実施例１における化合物ｅから化
合物１への方法と同様にして、淡黄色油状の化合物１５
　　１．８５ｇ（６９．８％）を得た。

【０１１７】１．５　シュウ酸塩の融点：　１４３．５
−１４５　℃元素分析：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６　Ｏ・１．５
（ＣＯ２　Ｈ）２　として計算値（％）；Ｃ　　６０．
０９　，　Ｈ　　６．０９，Ｎ　　１４．５０実測値（
％）；Ｃ　　５９．７８　，Ｈ　　６．１５，Ｎ　　１
４．６９ＭＳ（ｍ／ｚ）：４　４４（Ｍ＋　） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　；１．５　シュウ酸塩）δ（
ｐｐｍ）　：　７．２９（５Ｈ，　ｍ），　６．５４（
２Ｈ，　ｓ），　４．７３（２Ｈ，　ｓ），　４．１４
（２Ｈ，　ｓ），　４．０７（２Ｈ，　ｓ），　３．６
６（８Ｈ，　ｍ），　３．０７（４Ｈ，　ｍ），　１．
６７（６Ｈ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃｍ−１）　：２２
００，　２１６０

【０１１８】実施例１６ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル
）メチルアミノ〕エチル〕−３−〔４−（２−メチル−
２−ブテニル）〕−２−イミダゾリジニリデン｝プロパ
ンジニトリル（化合物１６） 実施例１５に記載した方法に準じ、化合物ｖ　２．０３
ｇ（１０　ミリモル）と、１−ブロモ−３−メチル−２
−ブテン２．２４ｇ（１５．０３　ミリモル）を反応さ
せることにより、｛１−〔２−アジドエチル〕−３−〔
４−（２−メチル−２−ブテニル）〕−２−イミダゾリ
ジニリデン｝プロパンジニトリルを白色結晶物として２
．３５ｇ（８６．６％）得た。次いで、このものを実施
例１５に記載した化合物ｗから化合物１５への方法と同
様にして淡黄色油状の化合物１６を得た。

【０１１９】２シュウ酸塩の融点：　１５９．５−１６
１　℃元素分析：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ６　Ｏ・２（ＣＯ２　
Ｈ）２　として計算値（％）；Ｃ　　５５．７１　，　
Ｈ　　６．５１，Ｎ　　１３．９２実測値（％）；Ｃ　
　５５．６８　，Ｈ　　６．５４，Ｎ　　１３．９１Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：４　２３（Ｍ＋　） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　；２シュウ酸塩）δ（ｐｐｍ
）　：　６．５６（２Ｈ，　ｓ），　５．２４（１Ｈ，
　ｍ），　４．１０（６Ｈ，　ｍ），　３．６７（８Ｈ
，　ｍ），　３．１０（４Ｈ，　ｍ），　１．７９（３
Ｈ，　ｓ），　１．７３（３Ｈ，　ｓ），　２．８９（
４Ｈ，　ｍ），　１．６２（６Ｈ，　ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃｍ−１）　：２２００，　２１５５

【０１２０】実施例１７ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル
）メチルアミノ〕エチル〕−３−〔３−（１−フェニル
−１−プロペニル）〕−２−イミダゾリジニリデン｝プ
ロパンジニトリル（化合物１７） 実施例１５に記載した方法に準じ、化合物ｖ　　２．３
２ｇ（１１．４２ミリモル）　と、３−ブロモ−１−フ
ェニル−１−プロペン３．３７ｇ　（１７．１ミリモル
）　を反応させることにより、｛１−〔２−アジドエチ
ル〕−３−〔３−（１−フェニル−１−プロペニル）〕
−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリルを淡
黄色油状物として３．３４ｇ（９１．５％）　得た。次
いで、このものを実施例１５に記載した化合物ｗから化
合物１５への方法と同様にして淡黄色油状の化合物１７
を得た。

【０１２１】１シュウ酸塩・１水和物の融点：１４７．
５−１４８℃ 元素分析：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６　Ｏ・（ＣＯ２　Ｈ）　２
　・Ｈ２　Ｏとして 計算値（％）；Ｃ　　６２．２７，　　Ｈ　　６．６２
，　　Ｎ　　１４．５２ 実測値（％）；Ｃ　　６２．１２，　　Ｈ　　６．５１
，　　Ｎ　　１４．２４ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋　） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　７．３３
（５Ｈ，　ｍ），　６．３４（２Ｈ，　ｍ），　６．１
０（２Ｈ，　ｓ），　４．３２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６
．１Ｈｚ），　３．７６（２Ｈ，　ｓ），　３．６２（
６Ｈ，　ｍ），　３．４７（２Ｈ，　ｓ），　２．９４
（２Ｈ，　ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），　２．４５（４Ｈ，
　ｍ），　１．６３（６Ｈ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃｍ
−１）　：２２００，　２１６０

【０１２２】実施例１
８ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル
）メチルアミノ〕エチル〕−３−（３，４−ジメトキシ
ベンジル）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニ
トリル（化合物１８） 実施例１５に記載した方法に準じ、化合物ｖ　　２．０
３ｇ　（１０ミリモル）　と、３，４−ジメトキシベン
ジルクロライド（３，４−ジメトキシベンジルアルコー
ルと塩化チオニルから合成）２．８ｇ　（１５ミリモル
）　を反応させることにより、〔１−（２−アジドエチ
ル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−イミ
ダゾリジニリデン〕プロパンジニトリルを白色結晶物と
して３．１１ｇ（８８．１％）　得た。 次いで、このものを実施例１５に記載した化合物ｗから
化合物１５への方法と同様にして淡黄色油状の化合物１
８を得た。

【０１２３】１．５シュウ酸塩・０．５水和物の融点：
１４９−１５０℃ 元素分析：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６　Ｏ３　・１．５（ＣＯ２
　Ｈ）　２　・Ｈ２　Ｏとして 計算値（％）；Ｃ　　５７．４０，　　Ｈ　　６．２２
，　　Ｎ　　１２．９６ 実測値（％）；Ｃ　　５７．５６，　　Ｈ　　６．００
，　　Ｎ　　１２．９４ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４（Ｍ＋　） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　６．８５
（３Ｈ，　ｍ），　６．１０（２Ｈ，　ｓ），　４．６
８（２Ｈ，　ｓ），　３．８８（６Ｈ，　ｓ），　３．
７７（２Ｈ，　ｓ），　３．６１（６Ｈ，　ｍ），　３
．４６（２Ｈ，　ｓ），　２．９４（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ
＝６．２Ｈｚ），　２．４１（４Ｈ，　ｍ），　１．６
１（６Ｈ，　ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃｍ−１）　：２２００，　２１６０

【０１２４】実施例１９ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル
）メチルアミノ〕エチル〕−３−（４−フルオロベンジ
ル）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル
（化合物１９） 実施例１５に記載した方法に準じ、化合物ｖ　　２．０
３ｇ　（１０ミリモル）　と、４−フルオロベンジルブ
ロマイド２．８３ｇ　（１５ミリモル）　を反応させる
ことにより、〔１−（２−アジドエチル）−３−（４−
フルオロベンジル）−２−イミダゾリジニリデン〕プロ
パンジニトリルを白色結晶物として２．９０ｇ（９３．
２％）　得た。次いで、このものを実施例１５に記載し
た化合物ｗから化合物１５への方法と同様にして淡黄色
油状の化合物１９を得た。

【０１２５】１．５シュウ酸塩の融点：１３９−１４０
．５℃ 元素分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ６　ＯＦ・１．５（ＣＯ２　
Ｈ）　２　として 計算値（％）；Ｃ　　５８．２８，　　Ｈ　　５．７３
，　　Ｎ　　１４．０６ 実測値（％）；Ｃ　　５８．２８，　　Ｈ　　５．７２
，　　Ｎ　　１４．０１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ＋　） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　７．１１
（４Ｈ，　ｍ），　６．１１（２Ｈ，　ｓ），　４．７
３（２Ｈ，　ｓ），　３．７８（２Ｈ，　ｓ），　３．
７５（６Ｈ，　ｍ），　３．４７（２Ｈ，　ｓ），　２
．９４（２Ｈ，　ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），　２．３９（
４Ｈ，　ｍ），　１．５５（６Ｈ，　ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃｍ−１）　：２２００，　２１６０

【０１２６】実施例２０ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル
）メチルアミノ〕エチル〕−３−（３−ピコリル）−２
−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物
２０） 実施例１５に記載した方法に準じ、化合物ｖ　　２．６
ｇ（１２．７９ミリモル）　と、３−ピコリルクロライ
ド（３−ピコリルクロライド塩酸塩と炭酸カリウムから
合成）２．５ｇ　（１９．６ミリモル）　を反応させる
ことにより、〔１−（２−アジドエチル）−３−（３−
ピコリル）−２−イミダゾリジニリデン〕プロパンジニ
トリルを淡黄色油状物として１．３４ｇ（３５．５％）
　得た。次いで、このものを実施例１５に記載した化合
物ｗから化合物１５への方法と同様にして淡黄色油状の
化合物２０を得た。

【０１２７】２シュウ酸塩の融点：１５４．５−１５５
℃元素分析：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ７　Ｏ・２（ＣＯ２　Ｈ）
　２　として計算値（％）；Ｃ　　５５．６７，　　Ｈ
　　５．６４，　　Ｎ　　１５．６７ 実測値（％）；Ｃ　　５５．７５，　　Ｈ　　５．８８
，　　Ｎ　　１５．６７ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ＋　） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　８．５９
（２Ｈ，　ｍ），　７．７１（１Ｈ，　ｍ），　７．３
４（１Ｈ，　ｍ），　６．１４（２Ｈ，　ｓ），　４．
８０（２Ｈ，　ｓ），　３．７８（２Ｈ，　ｓ），　３
．６２（６Ｈ，　ｍ），　３．５２（２Ｈ，　ｓ），　
２．９１（２Ｈ，ｍ），　２．４４（４Ｈ，　ｍ），　
１．５３（６Ｈ，　ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃｍ−１）　：２２００，　２１６０

【０１２８】実施例２１ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル
）メチルアミノ〕エチル〕−３−（３，４−ジクロロベ
ンジル）−２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニト
リル（化合物２１） 実施例１５に記載した方法に準じ、化合物ｖ　　２．１
６ｇ（１０．６４ミリモル）　と、３，４−ジクロロベ
ンジルクロライド３．１ｇ（１５．８６ミリモル）　を
反応させることにより、〔１−（２−アジドエチル）−
３−（３，４−ジクロロベンジル）−２−イミダゾリジ
ニリデン〕プロパンジニトリルを白色油状物として１．
２２ｇ（３１．７％）　得た。次いで、このものを実施
例１５に記載した化合物ｗから化合物１５への方法と同
様にして淡黄色油状の化合物２１を得た。

【０１２９】１．５シュウ酸塩・０．５水和物の融点：
１３５．５−１３７℃ 元素分析：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６　ＯＣｌ２　・１．５（Ｃ
Ｏ２　Ｈ）　２　・０．５Ｈ２　Ｏとして 計算値（％）；Ｃ　　５２．９７，　　Ｈ　　５．２１
，　　Ｎ　　１２．７８ 実測値（％）；Ｃ　　５３．１１，　　Ｈ　　５．３１
，　　Ｎ　　１２．８２ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３（Ｍ＋　） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　７．３２
（３Ｈ，　ｍ），　６．１１（２Ｈ，　ｓ），　４．７
２（２Ｈ，　ｓ），　３．７８（２Ｈ，　ｓ），　３．
６１（６Ｈ，　ｍ），　３．４５（２Ｈ，　ｓ），　２
．９５（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．２Ｈｚ），　２．３７
（４Ｈ，　ｍ），　１．４８（６Ｈ，　ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃｍ−１）　：２２００，　２１５５

【０１３０】実施例２２ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル
）メチルアミノ〕エチル〕−３−ベンゾヒドリル−２−
イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合物２
２） 実施例１５に記載した方法に準じ、化合物ｖ　　２．０
３ｇ　（１０ミリモル）　と、ブロモジフェニルメタン
３．７ｇ　（１５ミリモル）　を反応させることにより
、〔１−（２−アジドエチル）−３−ベンゾヒドリル−
２−イミダゾリジニリデン〕プロパンジニトリルを淡黄
色結晶物として１．７６ｇ（４７．７％）　得た。次い
で、このものを実施例１５に記載した化合物ｗから化合
物１５への方法と同様にして淡黄色油状の化合物２２を
得た。

【０１３１】２シュウ酸塩・０．５水和物の融点：１１
５．５−１１６．５℃ 元素分析：Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６　Ｏ・２（ＣＯ２　Ｈ）　
２　・０．５Ｈ２　Ｏとして 計算値（％）；Ｃ　　６０．９２，　　Ｈ　　５．８２
，　　Ｎ　　１１．８４ 実測値（％）；Ｃ　　６０．７２，　　Ｈ　　６．０５
，　　Ｎ　　１２．１１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０（Ｍ＋　） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　７．２９
（１０Ｈ，　ｍ），　６．１０（２Ｈ，　ｓ），　３．
７７（２Ｈ，　ｓ），　３．６０（７Ｈ，ｍ），　３．
４４（２Ｈ，　ｓ），　２．９５（２Ｈ，　ｔ，Ｊ＝６
．１９Ｈｚ），　２．２６（４Ｈ，　ｍ），　１．４４
（６Ｈ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃｍ−１）　：２２００
，　２１６０

【０１３２】実施例２３ ｛１−〔２−〔（５−ピペリジノメチル−２−フラニル
）メチルアミノ〕エチル〕−３−（３−プロパギル）−
２−イミダゾリジニリデン｝プロパンジニトリル（化合
物２３） 実施例１５に記載した方法に準じ、化合物ｖ　　２．０
３ｇ　（１０ミリモル）　と、３−クロロプロピン１．
１２ｇ（１５．０３ミリモル）　を反応させることによ
り、〔１−（２−アジドエチル）−３−（３−プロパル
ギル）−２−イミダゾリジニリデン〕プロパンジニトリ
ルを淡褐色油状物として１．７３ｇ（７１．８％）　得
た。次いで、このものを実施例１５に記載した化合物ｗ
から化合物１５への方法と同様にして淡黄色油状の化合
物２３を得た。

【０１３３】１．５シュウ酸塩・１水和物の融点：アモ
ルファスの為測定不可能 元素分析：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６　Ｏ・１．５（ＣＯ２　Ｈ
）　２　・Ｈ２　Ｏとして 計算値（％）；Ｃ　　５５．０４，　　Ｈ　　６．１０
，　　Ｎ　　１５．４０ 実測値（％）；Ｃ　　５５．１１，　　Ｈ　　６．０２
，　　Ｎ　　１５．５１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ＋　） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　δ（ｐｐｍ）　：　６．１１
（２Ｈ，　ｓ），　４．３７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．
４Ｈｚ），　３．７１（９Ｈ，　ｍ），３．４７（２Ｈ
，　ｓ），　　２．９５（２Ｈ，　ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ
），　２．４５（４Ｈ，　ｍ），　１．５５（６Ｈ，　
ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ；　ｃｍ−１）　：２２００，　２１
６０

【０１３４】参考例１　　錠剤 常法により次の組成からなる錠剤を作成する。 化合物４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５０ｍｇ乳　　　　糖　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ馬
鈴薯でんぷん　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３０ｍｇポリビニルアルコール　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２ｍｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇタール色素　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　微　
　量

【０１３５】参考例２　　散剤 常法により次の組成からなる散剤を作成する。 化合物８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１００ｍｇ乳　　　　糖　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２８０ｍｇ

【０１
３６】参考例３　　シロップ剤 常法により次の組成からなる散剤を作成する。 化合物１４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５０ｍｇ精製白糖　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エチル　　　　　　　　４０ｍｇｐ−ヒド
ロキシ安息香酸プロピル　　　　　　１０ｍｇストロベ
リーフレーバー　　　　　　　　　　　　　　０．１ｃ
ｃこれに水を加えて全量１００ｃｃとする。

【０１３７】

【発明の効果】化合物（Ｉ）は優れた消化管運動亢進作
用を有する化合物である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１　は水素、非置換もしくは置換フェニル、
   非置換もしくは置換アラルキル、低級アルキニル、低級
   アルケニルまたはピコリルを表し、Ｒ２　〜Ｒ８　は同
   一もしくは異なって水素または低級アルキルを表す。但
   し、Ｒ１　〜Ｒ８　は同時に水素ではない）で表される
   フラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。