JPH0427984B2 - - Google Patents
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- JPH0427984B2 JPH0427984B2 JP58066854A JP6685483A JPH0427984B2 JP H0427984 B2 JPH0427984 B2 JP H0427984B2 JP 58066854 A JP58066854 A JP 58066854A JP 6685483 A JP6685483 A JP 6685483A JP H0427984 B2 JPH0427984 B2 JP H0427984B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
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Description
本発明はイミダゾリン誘導体、その無毒性塩、
その製造法、および上記誘導体またはその塩の製
薬組成物に関する。 本発明に従えば、RSまたはＳ配置を有する次
の構造式の化合物 （ただしR1はメチルまたはエチル）およびそ
の無毒性塩が提供される。 本発明はまた製薬的に許容される希釈剤または
担体と、上記で定義される構造式（）の化合物
またはその無毒性塩とからなる製薬組成物を含
む。 無毒性塩の例は、塩酸、硫酸またはリン酸のよ
うな無機酸、または酢酸、プロピオン酸、マロン
酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、ま
たはケイ皮酸のような有機酸との塩である。 構造式（）の化合物はα2−アドレノ受体拮抗
質活性（α2−adrenoreceptor antagonist
activity）を示し、それ枯抑うつ症（depression）
の処置に潜在能力を有する。α2−アドレノ受体拮
抗質を使用できる他の状況は、心臓病、過度の気
管支狭窄（ぜん息および枯草熱のような）、代謝
障害（糖尿病および肥満症のような）、片頭痛を
含む。 本発明はまた抑うつ症の処置に構造式（）の
化合物またはその無毒性塩の使用を含み、また構
造式（）の化合物またはその無毒性塩の抗抑う
つ症有効量を人間に投与することからなる抑うつ
症の処置法を含むものである。 本発明に於て、RS配置の構造式（）の化合
物は、構造式（）の化合物 （ただし、R2はC1〜4アルキルであり、HXは
酸、好ましくは製薬的に許容される酸である）を
少なくともモル当量のエチレンジアミンおよび構
造式R1OH（ただし、R1は上で定義した通りであ
る）のアルコールで処理することによつて製造で
きる。好ましくはアルコールR1OHの過剰を使
い、アルコールを反応の溶媒として役立て、０〜
25℃の範囲の温度で反応を実施する。好ましくは
HXは塩化水素で、R2はメチルまたはエチルであ
る。 また、構造式（）の化合物は、構造式（）
の類縁シアノ化合物を 構造式R2OH（ただしR2は上で定義した通りで
ある）のアルコールで酸HX（ただしHXは上で定
義した通りである）の存在で処理することにより
製造できる。 最も便利には当該アルコールはメタノールまた
はエタノールであり、HXは塩化水素であり、溶
剤として無水ジエチルエーテル中で反応を行な
う。当該方法を実施する特に便利な方法は、構造
式（）のシアノ化合物から反応系内で構成式
（）（この場合この方法ではR1＝R2）の化合物
を発生させることである。 そこでたとえば、構造式R1OHのアルコールに
溶かした構造式（）のシアノ化合物を、触媒量
のナトリウムアルコキシド（便利にはナトリウム
メトキシド）で処理し、ついで塩化水素（アルコ
ールR1OHにまたはさらに便利にはジエチルエー
テルに溶かした）および少なくとも１モル当量の
エチレンジアミンと反応させる。 また、構造式（）のシアノ化合物は、構造式
（）の化合物を 四塩化炭素のような非極性溶剤中で、２，2′−
アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）のよう
な遊離基開始剤の触媒量と共にＮ−ブロモスクシ
ンイミドを使い臭素化することによつて製造でき
る。 本発明に於て、ラセミ混合物として得られる構
造式（）の化合物は、標準的操作を使い分割で
きる。そこでたとえば、R1がメチルである実施
例１の化合物を分別結晶を使いそのジベンゾイル
酒石酸塩を経て分割しうる。２種のジアステレロ
異性体塩を塩基性にすると、鏡像体塩基を得、こ
れをその塩酸塩に変え得た。試験の結果、活性は
すべて（＋）鏡像体に存在することがわかり、次
のＸ線研究で活性異性体はＳ配置をもつことがわ
かつた。 本発明を以下の実施例で例示する。 なお、温度は℃である。種々の化合物および中
間物は、シリカゲルプレート（メルク、ケイソウ
±60F254）上で薄層クロマトグラフイー（t.l.c）
によりしらべた。融点はコフラー熱ステージ装置
またはブチ（Buchi）装置でガラス毛細管中で決
定し、未補正である。赤外スペクトルは、パーキ
ン−エマルー710B分光光度計で記録した。 実施例 １ ２−〔２−（２−メトキシ−１，４−ベンゾジオ
キサニル）〕−２−イミダゾリン。 (a) ２−ブロモ−２−シアノ−１，４−ベンゾジ
オキサン四塩化炭素（400ml）中の２−シアノ
−１，４−ベンゾジオキサン（15ｇ）、Ｎ−ブ
ロモスクミンイミド（16.5ｇ）、２，2′−アゾ
ビス（２−メチルプロピオニトリル（0.2ｇ）
のかきまぜた混合物を14時間還流加熱した。混
合物を冷し、析出スクシンイミドを除去した。
蒸発し油を得、これをカラムクロマトグラフー
（ケイソウ±60、70〜230メツシユ／石油エーテ
ル沸点40〜60゜）により精製し、当該ブロモニ
トリル（19ｇ）を得た。NMR（CDCl3）、δ7.0
（4H、一重線、Ar−Ｈ）、4.5（2H、AB四重線、
Ｊ＝10Hz、−CH2−）。 (b) エチル〔２−（２−ブロモ−１，４−ベンゾ
ジオキサニル）〕−イミドアート塩酸塩 乾燥ジエチルエーテル（150ml）中の上記ブ
ロモ−ニトリル（5.0ｇ）およびエタノール
（1.16ml）の溶液に、０〜５℃で0.5時間塩化水
素ガスの遅い流を通した。反応混合物を０℃に
14時間保ち、その後結晶性イミドアート塩を
別し、乾燥ジエチルエーテルで洗い、乾燥した
（5.3ｇ）。I.R.νnax2750、1670cm-1。 (c) ２−〔２−（２−メトキシ−１，４−ベンゾジ
オキサニル〕−２−イミダゾリン 乾燥メタノール（7.5ml）中の上記イミドア
ート塩酸塩（1.3ｇ）の懸濁液をかきまぜ、０
〜５℃に冷し、その間エチレンジアミン
（0.325ml）を滴下した。生成溶液を室温で２時
間かきまぜ、重炭酸ナトリウム飽和溶液にあけ
た。水相を塩化メチレンで抽出し、乾燥し、蒸
発し固体を得た。カラムクロマトグラフイー
（ケイソウ±60、70〜230メツシユ／塩化メチレ
ン−２％容量／容量メタノール）で精製し、純
粋な２−〔２−メトキシ−１，４−ベンゾジオ
キサニル）〕−２−イミダゾリン（0.25ｇ）を得
た。融点90〜91゜。NMR（CDCl3）、δ7.0（4H、
一重線Ar−Ｈ）、5.0（1H、幅広一重線、−Ｎ−
Ｈ）、4.3（2H、AB四重線、Ｊ＝11Hz、−CH2
−）、3.8（4H、一重線、Ｎ−CH2CH2−Ｎ）、
3.4（3H、一重線、−OCH3）。 LD50（マウス）40〜80mg／Kg（ｉ，V.） 40mg／Kgの投与量に於ける死亡率（１群５
匹）は０／５であり、80mg／Kg（i.V.）の場合
には５／５であつた。 実施例 ２ ２−〔２−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサ
ニル）〕−２−イミダゾリン 乾燥メタノール（60ml）中の２−ブロモ−２−
シアノ−１，４−ベンゾジオキサン（3.0ｇ）の
溶液を０℃に冷し、ナトリウムメトキシド（100
mg）を加えた。溶液を０〜10゜で15〜30分かくは
ん後、エチレンジアミン（0.825ｇ）加え、つい
でメタノール性HCl（5M、３ml）を２分で滴下し
た。溶液を０〜10゜でさらに30分かきまぜ、室温
に温め３時間かきまぜた。実施例１(c)の方法で処
理し、t.l.c.で決定し実施例１の生成物と同一の純
粋な物質（2.7ｇ）を得た。 実施例 ３ ２−〔２−（２−エトキシ−１，４−ベンゾジキ
サニル）〕−２−イミダゾリンメタノールの代りに
エタノールを用い実施例１(c)の方法を行つた。 収 率 43％、m.p.206〜210℃ 実験式 C13H16N2O3HCl・1/4H2O 分 析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 53.98 6.10 9.69 実測値 53.70 5.91 9.62 この化合物のLD50（マウス）は54mg／Kg（i.v.）
であつた。 ２−〔２−（２−メトキシ−１，４−ベンゾジオ
キサニル）〕−２−イミダゾリンの分割 熱アセトン（250ml）中のラセミの２−〔２−
（２−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニル）〕
−２−イミダゾリン（8.8ｇ）の溶液を、熱アセ
トン（250ml）中の（＋）−ジベンゾイル−α−酒
石酸−水和物（14.08ｇ）の溶液に添加した。得
られた透明溶液を不溶残留物からデカンテーシヨ
ンし、室温に冷した。ジベンゾイル酒石酸塩の沈
殿を別し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥し白
色固体19.2ｇを得た。〔α〕D＝＋81.6゜（ｃ＝1.00、
メタノール）。この試料をメタノール（250ml）／
酢酸エチル（500ml）から再結晶し、冷し、〔α〕D
＝＋99.5゜（ｃ＝1.01、メタノール中）を有する塩
11.5ｇを得た。熱メタノール（220ml）から更に
２回再結晶し、塩4.5ｇを得、その旋光度〔α〕D
＝＋114゜（ｃ＝1.01、メタノール）はさらに再結
晶しても変らなかつた。 塩化メチレン（150ml）中の光学的に純粋な塩
（3.9ｇ）の懸濁液を、水（100ml）中の炭酸カリ
ウム（30ｇ）の溶液で処理した。混合物を室温で
30分かきまぜ、有機相を分離し、水相の２回抽出
物と一緒にした。乾燥し、溶剤を除去し２−〔２
−（２−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニ
ル）〕−２−イミダゾリン1.2ｇを得た。〔α〕D＝＋
101.5゜（ｃ＝1.01、メタノール）、融点102〜104゜。 この遊離塩基300mgをジエチルエーテルに溶か
し、エーテル性HCl溶液を加えた。HCl塩を別
し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥した。収量
240mg。〔α〕D＝＋96.2゜（ｃ＝1.0、メタノール）、
融点283〜285゜。 分析、C12H15ClN2O5として計算値、Ｃ、
53.24；Ｈ、5.58；Ｎ、10.35％。 実測値、Ｃ、52.84；Ｈ、5.66；Ｎ、10.13％。 類似の方式でHBr塩を得、Ｘ線結晶学研究で、
当該化合物はＳ配置を有することが確立された。 同一操作を使い、（−）−ジベンゾイル−１−酒
石酸を使い（−）−２−〔２−（２−メトキシ−１，
４−ベンゾジオキサニル）〕−２−イミダゾリン
HCl塩をつくつた。 本発明の化合物の薬理学活性を次の操作に従い
決定した。 １） 単離組織実験における前シナツプス性およ
び後シナツプ性α−アドレノ受体拮抗作用。 ドクセイ、J.C.、スミス、C.F.C.、ウオーカ
ー、J.M.、Br.J.Pharmac、1977年、60巻、91
頁の方法に従い、0.1Hzの周波数で刺戟したラ
ツトの輪精管に対し、よく知られた前シナツプ
ス性α2−アドレノ受体アゴニストのクロニジン
の抑制効果に対するPA2値を決定することによ
り、前シナツプス性α−アドレノ受体拮抗作用
を評価した。 この試験管内モデルは、単離での前シナツプ
ス性活性の研究に対し初期スクリーンとして特
に有用である。輪精管組織の生理学的性質は、
そこに位置している後シナツプス性受体が外生
試剤に対し特に近づくことができないほどであ
るからである。したがつて、別の組織、ラツト
の肛門尾骨筋を使つて後シナツプス性α1−アド
レノ受体活性を確立した。ノルアドレナリン収
縮の拮抗作用を使い、後シナツプス性α1−アド
レノ受体でのPA2値を決定した。前シナツプス
性α2−アドレノ受体拮抗作用（ラツトの輪精管
に対するクロニジンに対し）対後シナツプス性
α1−アドレノ受体拮抗作用（ラツトの肛門尾骨
筋に対するノルアドレナリン収縮に対し）の比
を使つて、アドレノ受体選択性を評価した。第
２表は２−〔２−（２−メトキシ−１，４−ベン
ゾジオキサニル）〕−２−イミダゾリン（実施例
１）、２−〔２−（１，４−ベンゾジオキサニ
ル）〕−２−イミダゾリン(A)、２−〔２−（２−メ
チル−１，４−ベンゾジオキサニル）〕−２−イ
ミダゾリン(B)で得られた結果を示す。第２表は
４種の標準医薬、 (i) 非選択的α−アドレノ受体拮抗質のフエン
トラミン、 (ii) 選択的前シナツプス性拮抗質のヨヒンビ
ン、 (iii) 高選択的後シナツプス性拮抗質のプラゾシ
ン、 (iv) 薬学的プロフイルの一部分として非選択的
前シナツプス性および後シナツプス性アドレ
ノ受体拮抗質性を示す抗抑うつ剤のミアンセ
リンの結果も含む。
その製造法、および上記誘導体またはその塩の製
薬組成物に関する。 本発明に従えば、RSまたはＳ配置を有する次
の構造式の化合物 （ただしR1はメチルまたはエチル）およびそ
の無毒性塩が提供される。 本発明はまた製薬的に許容される希釈剤または
担体と、上記で定義される構造式（）の化合物
またはその無毒性塩とからなる製薬組成物を含
む。 無毒性塩の例は、塩酸、硫酸またはリン酸のよ
うな無機酸、または酢酸、プロピオン酸、マロン
酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、ま
たはケイ皮酸のような有機酸との塩である。 構造式（）の化合物はα2−アドレノ受体拮抗
質活性（α2−adrenoreceptor antagonist
activity）を示し、それ枯抑うつ症（depression）
の処置に潜在能力を有する。α2−アドレノ受体拮
抗質を使用できる他の状況は、心臓病、過度の気
管支狭窄（ぜん息および枯草熱のような）、代謝
障害（糖尿病および肥満症のような）、片頭痛を
含む。 本発明はまた抑うつ症の処置に構造式（）の
化合物またはその無毒性塩の使用を含み、また構
造式（）の化合物またはその無毒性塩の抗抑う
つ症有効量を人間に投与することからなる抑うつ
症の処置法を含むものである。 本発明に於て、RS配置の構造式（）の化合
物は、構造式（）の化合物 （ただし、R2はC1〜4アルキルであり、HXは
酸、好ましくは製薬的に許容される酸である）を
少なくともモル当量のエチレンジアミンおよび構
造式R1OH（ただし、R1は上で定義した通りであ
る）のアルコールで処理することによつて製造で
きる。好ましくはアルコールR1OHの過剰を使
い、アルコールを反応の溶媒として役立て、０〜
25℃の範囲の温度で反応を実施する。好ましくは
HXは塩化水素で、R2はメチルまたはエチルであ
る。 また、構造式（）の化合物は、構造式（）
の類縁シアノ化合物を 構造式R2OH（ただしR2は上で定義した通りで
ある）のアルコールで酸HX（ただしHXは上で定
義した通りである）の存在で処理することにより
製造できる。 最も便利には当該アルコールはメタノールまた
はエタノールであり、HXは塩化水素であり、溶
剤として無水ジエチルエーテル中で反応を行な
う。当該方法を実施する特に便利な方法は、構造
式（）のシアノ化合物から反応系内で構成式
（）（この場合この方法ではR1＝R2）の化合物
を発生させることである。 そこでたとえば、構造式R1OHのアルコールに
溶かした構造式（）のシアノ化合物を、触媒量
のナトリウムアルコキシド（便利にはナトリウム
メトキシド）で処理し、ついで塩化水素（アルコ
ールR1OHにまたはさらに便利にはジエチルエー
テルに溶かした）および少なくとも１モル当量の
エチレンジアミンと反応させる。 また、構造式（）のシアノ化合物は、構造式
（）の化合物を 四塩化炭素のような非極性溶剤中で、２，2′−
アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）のよう
な遊離基開始剤の触媒量と共にＮ−ブロモスクシ
ンイミドを使い臭素化することによつて製造でき
る。 本発明に於て、ラセミ混合物として得られる構
造式（）の化合物は、標準的操作を使い分割で
きる。そこでたとえば、R1がメチルである実施
例１の化合物を分別結晶を使いそのジベンゾイル
酒石酸塩を経て分割しうる。２種のジアステレロ
異性体塩を塩基性にすると、鏡像体塩基を得、こ
れをその塩酸塩に変え得た。試験の結果、活性は
すべて（＋）鏡像体に存在することがわかり、次
のＸ線研究で活性異性体はＳ配置をもつことがわ
かつた。 本発明を以下の実施例で例示する。 なお、温度は℃である。種々の化合物および中
間物は、シリカゲルプレート（メルク、ケイソウ
±60F254）上で薄層クロマトグラフイー（t.l.c）
によりしらべた。融点はコフラー熱ステージ装置
またはブチ（Buchi）装置でガラス毛細管中で決
定し、未補正である。赤外スペクトルは、パーキ
ン−エマルー710B分光光度計で記録した。 実施例 １ ２−〔２−（２−メトキシ−１，４−ベンゾジオ
キサニル）〕−２−イミダゾリン。 (a) ２−ブロモ−２−シアノ−１，４−ベンゾジ
オキサン四塩化炭素（400ml）中の２−シアノ
−１，４−ベンゾジオキサン（15ｇ）、Ｎ−ブ
ロモスクミンイミド（16.5ｇ）、２，2′−アゾ
ビス（２−メチルプロピオニトリル（0.2ｇ）
のかきまぜた混合物を14時間還流加熱した。混
合物を冷し、析出スクシンイミドを除去した。
蒸発し油を得、これをカラムクロマトグラフー
（ケイソウ±60、70〜230メツシユ／石油エーテ
ル沸点40〜60゜）により精製し、当該ブロモニ
トリル（19ｇ）を得た。NMR（CDCl3）、δ7.0
（4H、一重線、Ar−Ｈ）、4.5（2H、AB四重線、
Ｊ＝10Hz、−CH2−）。 (b) エチル〔２−（２−ブロモ−１，４−ベンゾ
ジオキサニル）〕−イミドアート塩酸塩 乾燥ジエチルエーテル（150ml）中の上記ブ
ロモ−ニトリル（5.0ｇ）およびエタノール
（1.16ml）の溶液に、０〜５℃で0.5時間塩化水
素ガスの遅い流を通した。反応混合物を０℃に
14時間保ち、その後結晶性イミドアート塩を
別し、乾燥ジエチルエーテルで洗い、乾燥した
（5.3ｇ）。I.R.νnax2750、1670cm-1。 (c) ２−〔２−（２−メトキシ−１，４−ベンゾジ
オキサニル〕−２−イミダゾリン 乾燥メタノール（7.5ml）中の上記イミドア
ート塩酸塩（1.3ｇ）の懸濁液をかきまぜ、０
〜５℃に冷し、その間エチレンジアミン
（0.325ml）を滴下した。生成溶液を室温で２時
間かきまぜ、重炭酸ナトリウム飽和溶液にあけ
た。水相を塩化メチレンで抽出し、乾燥し、蒸
発し固体を得た。カラムクロマトグラフイー
（ケイソウ±60、70〜230メツシユ／塩化メチレ
ン−２％容量／容量メタノール）で精製し、純
粋な２−〔２−メトキシ−１，４−ベンゾジオ
キサニル）〕−２−イミダゾリン（0.25ｇ）を得
た。融点90〜91゜。NMR（CDCl3）、δ7.0（4H、
一重線Ar−Ｈ）、5.0（1H、幅広一重線、−Ｎ−
Ｈ）、4.3（2H、AB四重線、Ｊ＝11Hz、−CH2
−）、3.8（4H、一重線、Ｎ−CH2CH2−Ｎ）、
3.4（3H、一重線、−OCH3）。 LD50（マウス）40〜80mg／Kg（ｉ，V.） 40mg／Kgの投与量に於ける死亡率（１群５
匹）は０／５であり、80mg／Kg（i.V.）の場合
には５／５であつた。 実施例 ２ ２−〔２−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサ
ニル）〕−２−イミダゾリン 乾燥メタノール（60ml）中の２−ブロモ−２−
シアノ−１，４−ベンゾジオキサン（3.0ｇ）の
溶液を０℃に冷し、ナトリウムメトキシド（100
mg）を加えた。溶液を０〜10゜で15〜30分かくは
ん後、エチレンジアミン（0.825ｇ）加え、つい
でメタノール性HCl（5M、３ml）を２分で滴下し
た。溶液を０〜10゜でさらに30分かきまぜ、室温
に温め３時間かきまぜた。実施例１(c)の方法で処
理し、t.l.c.で決定し実施例１の生成物と同一の純
粋な物質（2.7ｇ）を得た。 実施例 ３ ２−〔２−（２−エトキシ−１，４−ベンゾジキ
サニル）〕−２−イミダゾリンメタノールの代りに
エタノールを用い実施例１(c)の方法を行つた。 収 率 43％、m.p.206〜210℃ 実験式 C13H16N2O3HCl・1/4H2O 分 析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 53.98 6.10 9.69 実測値 53.70 5.91 9.62 この化合物のLD50（マウス）は54mg／Kg（i.v.）
であつた。 ２−〔２−（２−メトキシ−１，４−ベンゾジオ
キサニル）〕−２−イミダゾリンの分割 熱アセトン（250ml）中のラセミの２−〔２−
（２−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニル）〕
−２−イミダゾリン（8.8ｇ）の溶液を、熱アセ
トン（250ml）中の（＋）−ジベンゾイル−α−酒
石酸−水和物（14.08ｇ）の溶液に添加した。得
られた透明溶液を不溶残留物からデカンテーシヨ
ンし、室温に冷した。ジベンゾイル酒石酸塩の沈
殿を別し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥し白
色固体19.2ｇを得た。〔α〕D＝＋81.6゜（ｃ＝1.00、
メタノール）。この試料をメタノール（250ml）／
酢酸エチル（500ml）から再結晶し、冷し、〔α〕D
＝＋99.5゜（ｃ＝1.01、メタノール中）を有する塩
11.5ｇを得た。熱メタノール（220ml）から更に
２回再結晶し、塩4.5ｇを得、その旋光度〔α〕D
＝＋114゜（ｃ＝1.01、メタノール）はさらに再結
晶しても変らなかつた。 塩化メチレン（150ml）中の光学的に純粋な塩
（3.9ｇ）の懸濁液を、水（100ml）中の炭酸カリ
ウム（30ｇ）の溶液で処理した。混合物を室温で
30分かきまぜ、有機相を分離し、水相の２回抽出
物と一緒にした。乾燥し、溶剤を除去し２−〔２
−（２−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニ
ル）〕−２−イミダゾリン1.2ｇを得た。〔α〕D＝＋
101.5゜（ｃ＝1.01、メタノール）、融点102〜104゜。 この遊離塩基300mgをジエチルエーテルに溶か
し、エーテル性HCl溶液を加えた。HCl塩を別
し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥した。収量
240mg。〔α〕D＝＋96.2゜（ｃ＝1.0、メタノール）、
融点283〜285゜。 分析、C12H15ClN2O5として計算値、Ｃ、
53.24；Ｈ、5.58；Ｎ、10.35％。 実測値、Ｃ、52.84；Ｈ、5.66；Ｎ、10.13％。 類似の方式でHBr塩を得、Ｘ線結晶学研究で、
当該化合物はＳ配置を有することが確立された。 同一操作を使い、（−）−ジベンゾイル−１−酒
石酸を使い（−）−２−〔２−（２−メトキシ−１，
４−ベンゾジオキサニル）〕−２−イミダゾリン
HCl塩をつくつた。 本発明の化合物の薬理学活性を次の操作に従い
決定した。 １） 単離組織実験における前シナツプス性およ
び後シナツプ性α−アドレノ受体拮抗作用。 ドクセイ、J.C.、スミス、C.F.C.、ウオーカ
ー、J.M.、Br.J.Pharmac、1977年、60巻、91
頁の方法に従い、0.1Hzの周波数で刺戟したラ
ツトの輪精管に対し、よく知られた前シナツプ
ス性α2−アドレノ受体アゴニストのクロニジン
の抑制効果に対するPA2値を決定することによ
り、前シナツプス性α−アドレノ受体拮抗作用
を評価した。 この試験管内モデルは、単離での前シナツプ
ス性活性の研究に対し初期スクリーンとして特
に有用である。輪精管組織の生理学的性質は、
そこに位置している後シナツプス性受体が外生
試剤に対し特に近づくことができないほどであ
るからである。したがつて、別の組織、ラツト
の肛門尾骨筋を使つて後シナツプス性α1−アド
レノ受体活性を確立した。ノルアドレナリン収
縮の拮抗作用を使い、後シナツプス性α1−アド
レノ受体でのPA2値を決定した。前シナツプス
性α2−アドレノ受体拮抗作用（ラツトの輪精管
に対するクロニジンに対し）対後シナツプス性
α1−アドレノ受体拮抗作用（ラツトの肛門尾骨
筋に対するノルアドレナリン収縮に対し）の比
を使つて、アドレノ受体選択性を評価した。第
２表は２−〔２−（２−メトキシ−１，４−ベン
ゾジオキサニル）〕−２−イミダゾリン（実施例
１）、２−〔２−（１，４−ベンゾジオキサニ
ル）〕−２−イミダゾリン(A)、２−〔２−（２−メ
チル−１，４−ベンゾジオキサニル）〕−２−イ
ミダゾリン(B)で得られた結果を示す。第２表は
４種の標準医薬、 (i) 非選択的α−アドレノ受体拮抗質のフエン
トラミン、 (ii) 選択的前シナツプス性拮抗質のヨヒンビ
ン、 (iii) 高選択的後シナツプス性拮抗質のプラゾシ
ン、 (iv) 薬学的プロフイルの一部分として非選択的
前シナツプス性および後シナツプス性アドレ
ノ受体拮抗質性を示す抗抑うつ剤のミアンセ
リンの結果も含む。
【表】
上記結果は最少５実験の平均である。
第２表から、研究した化合物のうち実施例１
の化合物が最も潜在力のある前シナツプス性α2
−アドレノ受体拮抗質であつて、類縁の無置換
化合物(A)のほぼ10倍活性であり、類縁の２−メ
チル化合物(B)の10倍活性であり、その上前シナ
ツプス性位置に極度に選択的であることがわか
る。 ２） 脳背髄窄刺ラツトにおける前シナツプス性
α2−アドレノ受体拮抗作用。 ラツトの輪精管−静脈内活性。 この試験モデルはラツトの輸精管に対するク
ロニジンに対する前シナツプス性α2−アドレノ
受体拮抗作用の評価を生体内境遇に拡張するも
のである。ブラウン、J.，ドクセイ、J.C.，ハ
ンドレー、S.，ビルデー、N.，「アドレノ受体
の薬学における最近の進歩」エルスビール・ノ
ース・オランダ、1978年の方法を使つて、血圧
および輪精管の刺戟誘発収縮を脳背髄窄刺ラツ
トで監視した。クロニジン（100μg／Kg、静脈
内）は長い増圧剤応答と輪精管収縮の長い抑制
ををひき起した。試験医薬は累積投薬計画で静
脈内に注射し、その下複部神経刺戟の抑制を逆
転する能力はその医薬の前シナツプス性拮抗作
用を反映した。第３表は下腹部神経刺戟の抑制
の50％逆転を生じた拮抗質の投薬量を示す。
の化合物が最も潜在力のある前シナツプス性α2
−アドレノ受体拮抗質であつて、類縁の無置換
化合物(A)のほぼ10倍活性であり、類縁の２−メ
チル化合物(B)の10倍活性であり、その上前シナ
ツプス性位置に極度に選択的であることがわか
る。 ２） 脳背髄窄刺ラツトにおける前シナツプス性
α2−アドレノ受体拮抗作用。 ラツトの輪精管−静脈内活性。 この試験モデルはラツトの輸精管に対するク
ロニジンに対する前シナツプス性α2−アドレノ
受体拮抗作用の評価を生体内境遇に拡張するも
のである。ブラウン、J.，ドクセイ、J.C.，ハ
ンドレー、S.，ビルデー、N.，「アドレノ受体
の薬学における最近の進歩」エルスビール・ノ
ース・オランダ、1978年の方法を使つて、血圧
および輪精管の刺戟誘発収縮を脳背髄窄刺ラツ
トで監視した。クロニジン（100μg／Kg、静脈
内）は長い増圧剤応答と輪精管収縮の長い抑制
ををひき起した。試験医薬は累積投薬計画で静
脈内に注射し、その下複部神経刺戟の抑制を逆
転する能力はその医薬の前シナツプス性拮抗作
用を反映した。第３表は下腹部神経刺戟の抑制
の50％逆転を生じた拮抗質の投薬量を示す。
【表】
シラート
上記結果は最少４匹のラツトの平均である。 選んだ実験条件下で、ミアンセリンを除き、研
究した全化合物が下腹部神経刺戟に対するクロニ
ジンの抑制効果の完全な逆転を生じた。ミアンセ
リンで見られた最大逆転は4.4mg／Kgの累積静脈
内投薬量で36％であつた。第３表から、実施例１
の化合物は研究したもののうち最も潜在力のある
前シナツプス性α2−アドレノ受体拮抗質であるこ
とが明らかにわかる。 実施例１のラセミ化合物（RS）（構造式（）
でR1＝メチル）の薬学活性を、ＲおよびＳ鏡像
体の活性と比較した。その操作はラツトの脳皮質
における〔3H〕Ｒ×781094（２−〔２−（１，４−
ベンゾジオキサニル）〕−２−イミダゾリン）によ
り標識したα2−結合位置に対する当該化合物の親
和力の測定を含んだ。脳α2−結合位置に対するα2
−アドレノ受体拮抗質の親和力とラツトの輪精管
の結合前α2−アドレノ受体に対する上記親和力は
高い相関があつて、当該受体は薬学的に類似であ
ることが従来示されている（ドクセー、ギヤデイ
ー、レーン、トロツチ、Br.J.Pharmac.，1982
年、77巻、531P）。 ラツトの脳皮質における放射性リガンド結合
法。 雄のスプラグーダウレイラツト250〜300ｇを断
頭により殺し、脳を飛速に除去し、条組織を含ま
ないが海馬を含む脳皮質を解剖した。ポツター型
ガラス−テフロンホモジナイザーを使い、組織を
氷冷緩衝スクロース（トリス／HCl緩衝液0.05M
中0.3Mスクロース20容量、PH7.4）中で均質化し
た。粗製シナプトソマP2部分をつくり、洗つた
P2−ペレツトを生理学塩溶液に再懸濁して、約
１mg／mlの最終蛋白質濃度とした。生理学塩溶液
は次の組成（nM）を有していた。NaCl118、
KCl4.8、CaCl21.3、KH2PO41.2、MgSO41.2、
NaHCO325。またO295％およびCO25％で平衡に
させた。 典型的培養混合物（三つの）は、膜調製物
（970μl）、飽和するリガンド（フエントラミン、
1μM）または種々のの濃度の拮抗質（10μl）、お
よび〔3H〕−RX781094（20μl、1nMの最終濃度を
与えるまで）を含んでいた。試料を25℃で15分培
養し、ホワツトマンGFB過器を通し減圧で迅
速に過し、洗つた。過器をシンチレーシヨン
ガラスびんに移し、シンチレーシヨン計数（40％
効率で）前にNE260ミセラシンチレーシヨン液
（3.5ml）を加えた。試験拮抗質８濃度までを含む
競争結合曲線をつくり、IC50値を決定した。各デ
ータの組からつくつたヒルプロツトは1.0までの
ヒル係数（nh）線量で直線であつて、IC50値から
抑制定数（KI値）を誘導した。 〔3H〕−RX781094濃度（0.1〜35nM）の範囲
を使い、これらの条件で別に行なつた飽和結合研
究は、結合が可飽和であつたことを示した。デー
タのスキヤツチヤード分析は、平衡解離定数
（Kp）4.8±1.5nM（ｎ＝４）を有する結合位置の
単一母集団の存在（Bnax＝147±36fモル／mg蛋白
質）を示した。第４表は実施例１のRS化合物お
よびＲおよびＳ鏡像体で得られた結果を示す。
上記結果は最少４匹のラツトの平均である。 選んだ実験条件下で、ミアンセリンを除き、研
究した全化合物が下腹部神経刺戟に対するクロニ
ジンの抑制効果の完全な逆転を生じた。ミアンセ
リンで見られた最大逆転は4.4mg／Kgの累積静脈
内投薬量で36％であつた。第３表から、実施例１
の化合物は研究したもののうち最も潜在力のある
前シナツプス性α2−アドレノ受体拮抗質であるこ
とが明らかにわかる。 実施例１のラセミ化合物（RS）（構造式（）
でR1＝メチル）の薬学活性を、ＲおよびＳ鏡像
体の活性と比較した。その操作はラツトの脳皮質
における〔3H〕Ｒ×781094（２−〔２−（１，４−
ベンゾジオキサニル）〕−２−イミダゾリン）によ
り標識したα2−結合位置に対する当該化合物の親
和力の測定を含んだ。脳α2−結合位置に対するα2
−アドレノ受体拮抗質の親和力とラツトの輪精管
の結合前α2−アドレノ受体に対する上記親和力は
高い相関があつて、当該受体は薬学的に類似であ
ることが従来示されている（ドクセー、ギヤデイ
ー、レーン、トロツチ、Br.J.Pharmac.，1982
年、77巻、531P）。 ラツトの脳皮質における放射性リガンド結合
法。 雄のスプラグーダウレイラツト250〜300ｇを断
頭により殺し、脳を飛速に除去し、条組織を含ま
ないが海馬を含む脳皮質を解剖した。ポツター型
ガラス−テフロンホモジナイザーを使い、組織を
氷冷緩衝スクロース（トリス／HCl緩衝液0.05M
中0.3Mスクロース20容量、PH7.4）中で均質化し
た。粗製シナプトソマP2部分をつくり、洗つた
P2−ペレツトを生理学塩溶液に再懸濁して、約
１mg／mlの最終蛋白質濃度とした。生理学塩溶液
は次の組成（nM）を有していた。NaCl118、
KCl4.8、CaCl21.3、KH2PO41.2、MgSO41.2、
NaHCO325。またO295％およびCO25％で平衡に
させた。 典型的培養混合物（三つの）は、膜調製物
（970μl）、飽和するリガンド（フエントラミン、
1μM）または種々のの濃度の拮抗質（10μl）、お
よび〔3H〕−RX781094（20μl、1nMの最終濃度を
与えるまで）を含んでいた。試料を25℃で15分培
養し、ホワツトマンGFB過器を通し減圧で迅
速に過し、洗つた。過器をシンチレーシヨン
ガラスびんに移し、シンチレーシヨン計数（40％
効率で）前にNE260ミセラシンチレーシヨン液
（3.5ml）を加えた。試験拮抗質８濃度までを含む
競争結合曲線をつくり、IC50値を決定した。各デ
ータの組からつくつたヒルプロツトは1.0までの
ヒル係数（nh）線量で直線であつて、IC50値から
抑制定数（KI値）を誘導した。 〔3H〕−RX781094濃度（0.1〜35nM）の範囲
を使い、これらの条件で別に行なつた飽和結合研
究は、結合が可飽和であつたことを示した。デー
タのスキヤツチヤード分析は、平衡解離定数
（Kp）4.8±1.5nM（ｎ＝４）を有する結合位置の
単一母集団の存在（Bnax＝147±36fモル／mg蛋白
質）を示した。第４表は実施例１のRS化合物お
よびＲおよびＳ鏡像体で得られた結果を示す。
【表】
第４表の結果から、Ｓ異性体が活性形であつ
て、Ｒ異性体はほとんど不活性なことがわかる。
さらに、Ｓ異性体はラセミ化合物の２倍活性であ
つた。 製薬組成物は経口、直腸、または非経口投与に
適した形であることができる。このような経口組
成物はカプセル、錠剤、粒子、またはエリキシ
ル、シロツプ、または懸濁液のような液体調剤形
であることができる。 錠剤は錠剤の製造に適した賦形剤と混合した構
造式（）の化合物またはその無毒性塩を含む。
これらの賦形剤は、リン酸カルシウム、ミクロク
リスタリンセルロース、ラクトース、スクロー
ス、またはデキストロースのような不活性希釈
剤、でん粉のような造粒および分解剤、でん粉、
ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアカシア
のような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸、またはタルクのような潤滑剤である
ことができる。 カプセル形の組成物は硬いゼラチンカプセル中
のリン酸カルシウム、ラクトース、またはカオリ
ンと混合した当該化合物またはその無毒性塩を含
むことができる。 非経口投与用の組成物は、たとえば水、食塩
水、または１，３−ブタンジオール中の溶液また
は懸濁液のような殺菌注射可能調剤形であること
ができる。 便利なため、また投薬量の精度のため、当該組
成物は単位投薬形で使うのが有利である。経口投
与用には、単位投薬形は構造式（）の化合物ま
たはその無毒性塩１〜200mg、好ましくは５〜50
mgを含む。非経口単位投薬形は調剤１ml当り構造
式（）の化合物またはその無毒性塩0.1〜10mg
を含む。 本発明を組成物の次の実施例でさらに例示す
る。部はすべて重量である。 実施例 １ ２−〔２−（２−メトキシ−１，４−ベンゾジオ
キサニル）〕−２−イミダゾリン１部、ミクロクリ
スタリンセルロース４部、ステアリン酸マグネシ
ウム１％の混合物を錠剤に圧縮した。便利には、
錠剤は活性成分１mg、５mg、10mg、または25mgを
含むような寸法である。 実施例 ２ ２−〔２−（２−メトキシ−１，４−ベンゾジオ
キサニル）〕−２−イミダゾリン１部、噴霧乾燥し
たラクトース４部、ステアリン酸マグネシウム１
％の混合物を硬質ゼラチンカプセルにつめた。こ
のカプセルは便利には活性成分１mg、５mg、10
mg、または25mgを含むことができる。
て、Ｒ異性体はほとんど不活性なことがわかる。
さらに、Ｓ異性体はラセミ化合物の２倍活性であ
つた。 製薬組成物は経口、直腸、または非経口投与に
適した形であることができる。このような経口組
成物はカプセル、錠剤、粒子、またはエリキシ
ル、シロツプ、または懸濁液のような液体調剤形
であることができる。 錠剤は錠剤の製造に適した賦形剤と混合した構
造式（）の化合物またはその無毒性塩を含む。
これらの賦形剤は、リン酸カルシウム、ミクロク
リスタリンセルロース、ラクトース、スクロー
ス、またはデキストロースのような不活性希釈
剤、でん粉のような造粒および分解剤、でん粉、
ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアカシア
のような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸、またはタルクのような潤滑剤である
ことができる。 カプセル形の組成物は硬いゼラチンカプセル中
のリン酸カルシウム、ラクトース、またはカオリ
ンと混合した当該化合物またはその無毒性塩を含
むことができる。 非経口投与用の組成物は、たとえば水、食塩
水、または１，３−ブタンジオール中の溶液また
は懸濁液のような殺菌注射可能調剤形であること
ができる。 便利なため、また投薬量の精度のため、当該組
成物は単位投薬形で使うのが有利である。経口投
与用には、単位投薬形は構造式（）の化合物ま
たはその無毒性塩１〜200mg、好ましくは５〜50
mgを含む。非経口単位投薬形は調剤１ml当り構造
式（）の化合物またはその無毒性塩0.1〜10mg
を含む。 本発明を組成物の次の実施例でさらに例示す
る。部はすべて重量である。 実施例 １ ２−〔２−（２−メトキシ−１，４−ベンゾジオ
キサニル）〕−２−イミダゾリン１部、ミクロクリ
スタリンセルロース４部、ステアリン酸マグネシ
ウム１％の混合物を錠剤に圧縮した。便利には、
錠剤は活性成分１mg、５mg、10mg、または25mgを
含むような寸法である。 実施例 ２ ２−〔２−（２−メトキシ−１，４−ベンゾジオ
キサニル）〕−２−イミダゾリン１部、噴霧乾燥し
たラクトース４部、ステアリン酸マグネシウム１
％の混合物を硬質ゼラチンカプセルにつめた。こ
のカプセルは便利には活性成分１mg、５mg、10
mg、または25mgを含むことができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ RSまたはＳ配置を有する次の構造式（） （ただし、R1はメチルまたはエチル）を有す
る化合物及びそれらの無毒性塩。 ２ 構造式（）の化合物が２−〔２−（２−メト
キシ−１，４−ベンゾジキサニル）〕−２−イミダ
ゾリンである特許請求の範囲第１記載の化合物及
びそれらの無毒性塩。 ３ 構造式（）の化合物が２−〔２−（２−エト
キシ−１，４−ベンゾジキサニル）〕−２−イミダ
ゾリンである特許請求の範囲第１記載の化合物及
びそれらの無毒性塩。 ４ 構造式（）の化合物 （ただし、R2はC1〜4アルキルであり、HXは酸
である）を、少なくともモル当量のエチレンジア
ミンおよび構造式R1OH（ただし、R1はメチルま
たはエチル）のアルコールと反応させることから
なる RS配置の次の構造式（） を有する化合物及びそれらの無毒性塩の製造法。 ５ 構造式R1OH（ただし、R1はメチルまたはエ
チル）のアルコールに溶かした構造式（）のシ
アノ化合物（） を、触媒量のナトリウムアルコキシドと反応さ
せ、ついでアルコールR1OHまたはジエチルエー
テルに溶かした塩化水素および少なくとも１モル
当量のエチレンジアミンと反応させることからな
る、RS配置の次の構造式（） を有する化合物およびそれらの無毒性塩の製造
法。 ６ RSまたはＳ配置を有する次の構造式（） （ただし、R1はメチルまたはエチル）を有す
る化合物及びそれらの無毒性塩、ならびに製薬的
に許容される希釈剤または担体とからなる抑うつ
症の処置に使用する製薬組成物。 ７ 単位投薬形の特許請求の範囲６の製薬組成
物。 ８ 各単位投薬量が構造式（）の化合物または
その無毒性塩を１〜200mg含んでいる経口投与用
の特許請求の範囲７の製薬組成物。 ９ 各単位投薬量が構造式（）の化合物または
その無毒性塩を５〜50mg含んでいる経口投与用の
特許請求の範囲８の製薬組成物。 １０ 各単位投薬量が、組成物１ml当り構造式
（）の化合物またはその無毒性塩を0.1〜10mg含
んでいる非経口投与用の特許請求の範囲７の製薬
組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8211205 | 1982-04-17 | ||
| GB11205 | 1982-04-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58192882A JPS58192882A (ja) | 1983-11-10 |
| JPH0427984B2 true JPH0427984B2 (ja) | 1992-05-13 |
Family
ID=10529762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58066854A Granted JPS58192882A (ja) | 1982-04-17 | 1983-04-15 | イミダゾリン誘導体 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4446148A (ja) |
| EP (1) | EP0092328B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58192882A (ja) |
| AT (1) | ATE27275T1 (ja) |
| AU (1) | AU552397B2 (ja) |
| CA (1) | CA1190932A (ja) |
| CS (1) | CS233746B2 (ja) |
| DD (1) | DD209628A5 (ja) |
| DE (1) | DE3371631D1 (ja) |
| DK (1) | DK160093C (ja) |
| ES (1) | ES521440A0 (ja) |
| FI (1) | FI73676C (ja) |
| GB (1) | GB2118548B (ja) |
| GR (1) | GR78528B (ja) |
| HU (1) | HU190894B (ja) |
| IE (1) | IE54922B1 (ja) |
| IL (1) | IL68318A (ja) |
| NO (1) | NO158019C (ja) |
| NZ (1) | NZ203680A (ja) |
| PL (1) | PL143658B1 (ja) |
| PT (1) | PT76558B (ja) |
| SU (1) | SU1217257A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA832278B (ja) |
| ZW (1) | ZW8783A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
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