JPH04283584A - ３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、３−ヒドロキシセフェ
ム誘導体の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術及びその問題点】従来、一般式

【０００３
】

【化３】

【０００４】［式中Ｒ１　はアミノ基又は保護されたア
ミノ基、Ｒ２　は水素原子又はカルボン酸保護基、Ｒ３
　は水素原子又は水酸基の保護基をそれぞれ示す。］で
表わされる３−ヒドロキシセフェム誘導体を製造する方
法としては、例えば特公昭６２−５９１９号公報に記載
の方法が知られている。

【０００５】しかしながら、この方法は、塩基を用いる
閉環反応により３−ヒドロキシセフェム誘導体を製造す
る方法であり、そのために上記方法では一般式（２）で
表わされる目的の３−セフェム体に加えて、一般式

【０
００６】

【化４】

【０００７】［式中Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　は前記に
同じ。］で表わされる２−セフェム体が副生物として生
成するを避け得ず、従ってその混合物を分離して目的の
３−セフェム体のみを得るためにはシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー等による精製を行なう必要があるとい
う難点を有している。そのために工業的実施には困難を
伴い、また目的の３−セフェム体の収率が低いという欠
点を有している。

【０００８】

【問題点を解決するための手段】本発明の目的は、上記
従来法の如き難点がなく、安全、簡便な操作により、し
かも高収率且つ高純度で、特別な反応試薬を用いること
なく上記一般式（２）で表わされる３−ヒドロキシセフ
ェム誘導体を製造し得る方法を提供することにある。

【０００９】即ち、本発明は、一般式

【００１０】

【化５】

【００１１】［式中Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　は前記に
同じ。 Ａｒは置換基を有することのあるアリール基、Ｘはハロ
ゲン原子をそれぞれ示す。］で表わされるハロゲン化β
−ラクタム化合物を電解反応させて、上記一般式（２）
で表わされる３−ヒドロキシセフェム誘導体を得ること
を特徴とする３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造方法
に係る。

【００１２】本発明において、出発原料として用いられ
る一般式（１）のハロゲン化β−ラクタム化合物は、例
えば一般式

【００１３】

【化６】

【００１４】［式中Ａｒ、Ｒ１　、Ｒ２　及びＸは前記
に同じ。］で表わされるβ−ラクタム化合物をオゾン酸
化することにより製造される。

【００１５】本明細書において示される各基は、より具
体的にはそれぞれ次の通りである。

【００１６】Ａｒで示される置換基を有することのある
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等を例示
できる。Ａｒで示されるフェニル基又はナフチル基に置
換していてもよい置換基の種類としては、例えばハロゲ
ン原子（例えば弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原
子等）、Ｃ１−４　の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ
基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ１−４　の
直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチ
オ基、エチルチオ基等）、Ｃ１−４　の直鎖もしくは分
枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、ア
ミノ基、置換基としてＣ１−４　の直鎖もしくは分枝鎖
状アルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、水酸基、Ｒ４　
ＣＯＯ−（Ｒ４　はフェニル基、トリル基又はＣ１−４
　の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基）で表わされるア
シルオキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ基、ア
セチルオキシ基等）、Ｒ４　ＣＯ−（Ｒ４　は前記に同
じ）で表わされるアシル基（例えばフェニルカルボニル
基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基
等を例示できる。これらの置換基は、Ａｒで示されるア
リール基がフェニル基である場合は１〜５個、特に１、
２又は３個、Ａｒで示されるアリールがナフチル基であ
る場合は１〜７個、特に１、２又は３個、同一又は異な
る種類で置換されていてもよい。

【００１７】Ｒ１　で示される保護されたアミノ基とし
ては、プロテクティブ　　グループ　　イン　　オーガ
ニック　　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ
ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、
Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　著、以下単に「
文献Ｉ」という）の第７章（第２１８〜２８７頁）に記
載されている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、
ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフェ
ノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミ
ド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセ
トアミド、ｐ−メチルフェニルアセトアミド、ｐ−メト
キシフェニルアセトアミド、ｐ−クロロフェニルアセト
アミド、ｐ−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモ
ノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド
、フェニルヒドロキシアセトアミド、チェニルアセトア
ミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフ
ェニルアセトアミド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズ
アミド、ｐ−メトキシベンズアミド、ｐ−クロロベンズ
アミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルア
ミドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、
ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドやアミノ基及び
水酸基の一方又は両方が保護されたｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシルアミド等を例示できる。フェニルグリシル
アミド及びｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのア
ミノ基の保護基としては、上記文献Ｉの第７章（第２１
８〜２８７頁）に記載されている各種基を例示できる。 またｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の
保護基としては、上記文献Ｉの第２章（第１０〜７２頁
）に記載されている各種基を例示できる。

【００１８】Ｒ２　で示されるカルボン酸の保護基とし
ては、上記文献Ｉの第５章（第１５２〜１９２頁）に記
載されている各種の基の他、ベンジル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル
基、トリクロロエチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示
できる。

【００１９】Ｒ３　で示される水酸基の保護基としては
、上記文献Ｉの第２章（第１０〜７２頁）に記載されて
いる各種の基の他、メチル基、エチル基、イソプロピル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メチルベン
ジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基
、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、トリエチルシリル基、フェニルジメチルシリル基
、アセチル基等を例示できる。

【００２０】Ｘで示されるハロゲン原子としては、塩素
原子、臭素原子、沃素原子等を例示できる。

【００２１】一般式（１）の化合物中、Ｒ３　が水素原
子を示す化合物は、例えば上記一般式（４）で表わされ
るβ−ラクタム誘導体をオゾンと反応させて、該誘導体
のエキソメチレン基を酸化的に切断することにより製造
される。

【００２２】このオゾン酸化反応は、適当な溶媒中、一
般式（４）で表わされるβ−ラクタム誘導体とオゾンと
を反応させることにより行なわれ、それによって生成す
るオゾニド等の過酸化物を還元的に分解させると、目的
とするＲ３が水素原子を示す一般式（１）の化合物が製
造される。

【００２３】オゾン酸化反応の際の反応条件としては、
例えば日本化学会編「新実験化学講座」第１５巻、第５
９３〜６０３頁に記載されている条件を適用することが
できる。

【００２４】具体的には、この反応は、適当な溶媒中で
行なわれる。斯かる溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メ
チル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メ
チル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピ
オン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸
の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メ
チルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、
ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブ
チルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメト
キシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレ
ロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロルベンゼン、アニソール等の置換もしくは未
置換の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホル
ム、ジクロルエタン、トリクロルエタン、ジブロムエタ
ン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等
のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の
シクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混
合して使用される。またこれらの有機溶媒には、必要に
応じて水が含有されていてもよい。斯かる溶媒は、一般
式（４）の化合物１ｋｇ当り、通常１０〜２００ｌ程度
、好ましくは２０〜１００ｌ程度使用されるのがよい。

【００２５】上記反応の反応温度は、通常−７８〜０℃
程度、好ましくは−６０〜−２５℃程度である。

【００２６】上記反応におけるオゾンの使用量としては
、通常原料化合物（４）に対して１当量でよいが、必要
ならば更に原料化合物（４）がなくなるまでオゾンを通
ずるのがよい。オゾンの使用量が１当量を越える場合に
は、反応混合物中に乾燥窒素を通じて過剰のオゾンを追
い出した後、後処理を行なうのがよい。

【００２７】上記反応によって生成するオゾニド等の過
酸化物を、通常の有機反応に用いられる還元剤によって
還元的に分解させると、目的とする一般式（１）の化合
物が製造される。ここで還元剤としては、例えば白金、
パラジウム、ニッケル、ロジウム等の触媒を用いる接触
水素化、亜リン酸エステル、トリフェニルホスフィン等
の三価のリン化合物、ジメチルスルフィド等が挙げられ
る。

【００２８】斯くして得られるＲ３　が水素原子である
一般式（１）の化合物は、ケト−エノール型の互変異性
をとり得る。

【００２９】Ｒ３　が水酸基の保護基である一般式（１
）で表わされる化合物は、上記のようにして得られた化
合物（Ｒ３　が水素原子を示す一般式（１）の化合物）
中の水酸基を公知の方法に従って保護することにより製
造される。斯かる水酸基を保護する反応条件としては、
例えば上記文献Ｉの第２章（第１０〜７２頁）に記載さ
れている各種条件を適用することができる。

【００３０】上記各工程で得られる本発明化合物は、通
常の単離精製手段、例えば濾過、再結晶、カラムクロマ
トグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
等により反応混合物から単離、精製される。

【００３１】本発明の反応においては、前記原料化合物
（１）を有機溶媒中で電解還元することにより、目的の
上記一般式（２）の３−ヒドロキシセフェム誘導体が製
造される。

【００３２】本発明の電解反応に用いられる有機溶媒と
しては、一般式（１）の化合物を溶解し且つ該反応の条
件下で不活性なものである限り従来公知のものを広く使
用でき、例えばメタノール、エタノール、プロパノール
、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノー
ル等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プ
ロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン
酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類
、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケト
ン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジ
エチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチル
プロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル
、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類
、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル
、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類
、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、ア
ニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、
ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリ
クロルエタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロライ
ド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭
化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘ
プタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、
ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これら
は１種単独で又は２種以上混合して使用されるが、好ま
しくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等
のアミン類単独で、又はジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等のアミン類とその他の溶媒との混合溶
媒が使用される。斯かる溶媒は、一般式（１）の化合物
１ｋｇ当り、通常０．５〜２００ｌ程度、好ましくは１
〜５０ｌ程度使用されるのがよい。

【００３３】本発明の電解反応を行なうに際しては、反
応系内に支持電解質が添加される。支持電解質としては
、例えば過塩素酸リチウム、過塩素酸ナトリウム、過塩
素酸マグネシウム等の過塩素酸金属塩、過塩素酸アンモ
ニウム、過塩素酸テトラエチルアンモニウム、過塩素酸
テトラブチルアンモニウム等の過塩素酸アンモニウム塩
、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、沃化アンモニ
ウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラブチ
ルアンモニウム等のハロゲン化アンモニウム塩、硼弗化
リチウム、硼弗化ナトリウム等の硼弗化金属塩、硼弗化
テトラエチルアンモニウム、硼弗化テトラブチルアンモ
ニウム等の硼弗化アンモニウム塩、トリエチルアミン、
コリジン、ルチジン、ピリジン、ピペリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［３．４．０］
ノネン−５（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）等のアミン類等を例
示できる。これら支持電解質は、これらは１種単独で又
は２種以上混合して使用されるが、好ましくは上記アミ
ン類が使用される。支持電解質の使用量としては、溶媒
中、通常０．１〜１００重量％程度、好ましくは１〜５
０重量％程度とするのがよい。

【００３４】本発明の方法による電解還元においては、
通常の電解反応に用いられる電極を広く使用できる。具
体的には陽極素材として、白金、スズ、アルミニウム、
ステンレス、ニッケル、酸化鉛、炭素、酸化鉄、チタン
等が、また陰極素材として白金、スズ、アルミニウム、
ステンレス、亜鉛、鉛、銅、炭素等が使用できるが、好
ましくは陰極素材としてスズ、亜鉛、鉛、銅等が使用で
きる。

【００３５】本発明の電解還元を行なうに際しては、使
用する陰極素材の酸化還元電位と同じかそれ以下の酸化
還元電位を有する金属のハロゲン化物、無機酸との塩、
有機酸との塩又は酸化物を添加すると、電流効率及び反
応効率が向上する場合がある。上記添加物としては、例
えばスズ、亜鉛、鉛、ビスマス、チタン等の金属のハロ
ゲン化物（例えば弗化物、塩化物、臭化物、沃化物等）
、無機酸との塩（例えば硝酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、
硼酸塩、リン酸塩、炭酸塩等）、有機酸との塩（例えば
蓚酸塩、ステアリン酸塩、酢酸塩等）、酸化物等が例示
できる。これらの添加物は、１種単独で又は２種以上混
合して使用され得る。斯かる添加物は、一般式（１）の
化合物に対して、通常０．１〜１０倍モル程度、好まし
くは０．１〜１倍モル程度使用されるのがよい。上記添
加物を用いる場合には、特に支持電解質を使用しなくて
もよい場合がある。

【００３６】本発明の電解還元は、陽極と陰極を隔膜で
分離してもよいが、特に分離する必要はなく、単一槽中
行なえることを特徴とする。反応温度は、通常−１０〜
８０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲内である。

【００３７】本電解反応は、定電位電解法及び定電圧電
解法のいずれをも採用することができるが、装置や操作
の簡便さの点で定電流電解法を採用するのが好ましい。 電解は、直流又は交流電解が可能であるが、電流方向を
１〜３０秒毎に切り換えて行なうこともできる。電流密
度は、通常１〜５００ｍＡ／ｃｍ２、好ましくは１〜５
０ｍＡ／ｃｍ２　の範囲内とするのがよい。電気量は、
用いる電解槽の型状、出発原料である化合物（１）の種
類、用いる溶媒の種類等により異なり一概には言えない
が、通常２〜１０Ｆ／ｍｏｌ　、好ましくは２〜５Ｆ／
ｍｏｌ　とするのがよく、上記電気量を通電すれば反応
は完結する。

【００３８】上記電解反応終了後、電解溶液を濃縮し、
通常の抽出操作を行なうことにより、目的とする３−ヒ
ドロキシセフェム誘導体（２）をほぼ純品として得るこ
とができる。更に精製の必要があれば、再結晶、カラム
クロマトグラフィー等の慣用の精製手段を採用すればよ
い。

【００３９】

【発明の効果】本発明の一般式（１）のハロゲン化β−
ラクタム化合物を使用すれば、一般式（２）の３−ヒド
ロキシセフェム誘導体が安全、簡便な操作により、しか
も高収率且つ高純度で、特別な反応試薬を用いることな
く製造され得る。

【００４０】

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明をより一層明ら
かにする。

【００４１】

【実施例１】Ｒ１　がフェニルアセトアミド基、Ｒ２　
がｐ−メトキシベンジル基、Ａｒがフェニル基且つＸが
塩素原子である一般式（１）の化合物（以下「化合物（
１ａ）」という）１００ｍｇをジメチルホルムアミド３
ｍｌに溶解し、試験管に加えた。これにピリジン０．３
８ｍｌ及びＢｉＣｌ３　５ｍｇを加え、この溶液に２枚
のスズ電極（１．５×１ｃｍ２　）を浸し、室温下に電
流を６ｍＡに一定に保ちながら、１時間４６分通電して
電解を行なった。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を１０％塩酸水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。 減圧下に濃縮すると、Ｒ１　がフェニルアセトアミド基
、Ｒ２　がｐ−メトキシベンジル基、Ｒ３　が水素原子
である一般式（２）の化合物（以下「化合物（２ａ）」
という）を９２％の収率で得た。

【００４２】得られた化合物のスペクトルデータは、別
途合成した化合物のそれと完全に一致した。

【００４３】

【実施例２】ＢｉＣｌ３　をＳｎＣｌ２　に代える以外
は、実施例１と同様に反応を行ない、化合物（２ａ）を
９５％の収率で得た。

【００４４】

【実施例３】実施例２において、通電方向を３０秒毎に
切り換えて電解を行ない、化合物（２ａ）を９０％の収
率で得た。

【００４５】

【実施例４】実施例３において、添加物をＳｎＣｌ２　
からＴｉＣｌ４　に代えて電解を行ない、化合物（２ａ
）を８８％の収率で得た。

【００４６】

【実施例５】化合物（１ａ）１００ｍｇをジメチルホル
ムアミド３ｍｌ及びピリジン０．３８ｍｌに溶解した。 これに臭化テトラブチルアンモニウム１００ｍｇを加え
、この溶液に２枚のスズ電極を浸す。室温下に電流を６
ｍＡに一定に保ち、３０秒毎に電流方向を切り換えなが
ら２時間５０分通電して電解を行なった。実施例１と同
様の処理を行ない、化合物（２ａ）を９０％の収率で得
た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中Ａｒは置換基を有することのあるアリール基、Ｒ
   １　はアミノ基又は保護されたアミノ基、Ｒ２　は水素
   原子又はカルボン酸保護基、Ｒ３　は水素原子又は水酸
   基の保護基、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ示す。］で表
   わされるハロゲン化β−ラクタム化合物を電解反応させ
   て、一般式 【化２】 ［式中Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　は前記に同じ。］で表
   わされる３−ヒドロキシセフェム誘導体を得ることを特
   徴とする３−ヒドロキシセフェム誘導体の製造法。