JPH0428716B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、新規な白金（）−ジアミン錯体、そ
の製造方法、そのような白金（）−ジアミン錯
体を用いることによるガン、例えば悪性腫張又は
悪性腫瘍又は置するための薬剤の製造方法、及び
この方法を用いることによつて製造される成形薬
剤に関する。 文献から、２価の白金並びに４価の白金に由来
する白金−ジアミン錯体がガンの処置に有用であ
るということは公知である。参照、例えばB.
Rosenberg and L.van Camp，Cancer
Research 30，1799〜1802（1970）の論文。 ガンの処置に対して２価の白金−ジアミン錯体
例えばジス−白金ジアミンジクロリドを用いるこ
とに関する関連の文献は、Ａ，P.Zipp and S.G.
Zipp，Ｊ，Chem，Ed.，54（12），739（1977）の
論文である。これはシス−白金ジアミンジクロリ
ドをガンの処置のために使用することを記述して
いる。白金化合物は抗腫瘍剤として広いスペクト
ルを有するが、重要な欠点、特に腎臓に対する毒
性を示すことが言及されている。腎臓の毒性を相
殺する方法として、シス−白金ジアミンジクロリ
ドと他の物質との或いは腎臓を通流させるための
多量の液体の使用又は他の技法との組合せが提案
されている。 Ｊ，Clinical Hematol，Oncol.，７（１），
114〜134（1977）は、ガンの処置に対して多数の
白金−ジアミン錯体、中でもシス−白金−ジクロ
ルジアミンについて言及している。この論文はこ
の化合物の最も重要な欠点として腎臓の毒性につ
いても述べている。 更に、Chem，and Eng，News，June ６，29
〜30（1977）は、シス−白金ジアミンジクロリド
及びそのガンの処置に対する使用法を記述してい
る。この論文も最も重要な欠点として腎臓の毒性
を挙げている。 Cancer Chemotherapy Reports Part １，59
(3)，629〜641，May／June，1975の論文にも、
シス−ジクロルアミン白金（）の腎臓の毒性が
示される。この腎臓の毒性及び更にその低治療指
数のために、ガンの処置に対する他の白金錯体が
研究された。 予じめ公開されないオランダ国特許願第
7307334号及び第7904740号には、ガンの処置に対
して適当であり且つ腎臓の毒性が低く又は全然な
い新規な白金（）−ジアミン錯体が記述されて
いる。これらの特許願は、２座配位子が置換又は
未置換プロパンジアミンである下記式(1) で特徴づけられる２価の白金からの所謂２座配位
錯体を取り扱つている。言及された化合物は、置
換基R1，R2，R3及びR4の性質が故に、腎臓の毒
性が低く或いは完全になかつた。 文献には、４価の白金ジアミン錯体をガンの処
置に対して使用することに関し、次のことが言及
されている。 上述のRosenberg and Van Campからの論文
は、白金（）錯体、即ち下記式(2) のシス−白金（）ジアミンの抗腫瘍活性を始め
て記述している。 この化合物は、下記式(3) に示される如く２個の１級アミンを１座配位子と
して有する多くの他の白金（）ジアミンテトラ
クロリドと一緒に、Ｍ，Ｌ，Tobe and Ａ，Ｒ，
Khokhar，Ｊ，Clinical Hematol，Oncol.，７
(1)，114〜134（1977）に議論されている。 同様の錯体は、下記式(3) ここでＲは一般式シクロCoZ2o-1を有する、で
特徴づけられる１座配位子錯体に関するオランダ
国特許願第7810431号にも記述されている。 下記式(4) の、アミン基が２個の炭素原子（エチレン基）で
互いに隔離されている２座アミン配位子を有する
白金（）錯体は、Ｊ，Clinical Hematol，
Oncol.，７(1)，231〜241（1977）及びオランダ国
特許願第7903048号に言及されている。白金が一
部窒素と及び一部酸素基と錯化している２座アミ
ノ酸配位子を有する白金（）錯体はオランダ国
特許願第7903050号に記述されている。 本発明は、下記式(5) ここでR1及びR2は互いに独立に水素原子又は
置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキ
ル、アリールもしくはアラルキル基であるか、或
いはR1とR2は一緒になつて置換もしくは未置換
のシクロアルキル基であつてもよく；R3及びR4
は互いに独立に水素原子又は置換もしくは未置換
のアルキル、アリール、アラルキル基であり；そ
してＸ及びＹは互いに独立にアニオン性基であ
る、 で特徴づけられる白金（）−ジアミン錯体に関
する。 高い抗潰瘍活性及び低い腎臓毒性に基づくと、
下記式(6) ここでR1，R2，Ｘ及びＹは上述と同義である、 の化合物、特にR1又はR2の両基の少くとも１つ
が１個よりも多い炭素原子を有する化合物は好適
である。 好ましくは下記式(7)〜（13） の化合物、及び最も好ましくはシス−ジクロル−
トランス−ジヒドロキシ−１，１−ビス（アミノ
メチル）シクロヘキサン白金（）（式(7)）及び
シス−テトラクロル−１，１−ビス（アミノエチ
ル）−シクロヘキサン白金（）（式(8)）が使用さ
れる。 下記式(5)及び(6) において、アニオン性基Ｘは好ましくは塩素、臭
素又はヨウ素、サルフエート基又は置換もしくは
未置換カルボキシレート基、例えばアセテートも
しくは置換アセテート、オキザレート、マロネー
トもしくは置換マロネート基又は４−カルボキシ
フタレート基であり、アニオン性基Ｙは（基Ｘと
は独立に）好ましくは塩素、臭素もしくはヨウ
素、ヒドロキシル基又はナイトレート基である。 更に本発明は、これらの化合物の公知の方法に
よる製造法、これらの化合物を活性物質として含
有する薬剤の製造法、並びにこのように製造した
成形薬剤に関する。 多くの研究を重ねて、本発明による化合物はガ
ンに対して高い治療的活性を示すことがわかつ
た。それは、公知であり且つ実質的にガンの撲滅
に使用されている白金錯体、例えばシス−白金ジ
アミンジクロリド（PDD）に対比して、腎臓毒
性が低いか或いはこれを全然示さないようであつ
た。 本発明の化合物をヒトの癌の処置剤として使用
する場合、該化合物は成人に対してほぼ４週間毎
に１〜５日間にわたつて10〜1000mg／日の投与量
で非経口的に投与することができる。しかし勿
論、上記投与量は一応の目安であつて、医者の診
断、症状の軽重等に応じて実際の投与量及び投与
スケジユールは適宜決定することができる。 該化合物を投与する場合、該化合物は注射用
水、生理食塩水、５％デキストロース水溶液、水
性エタノール、水性プロピレングリコール又は水
性ポリソルベート80の如き適当な注射用滅菌溶媒
中に溶解又は懸濁させることができる。投与の経
路としては例えば静注、筋注、皮下または点滴
（注入）等が挙げられる。該化合物は結晶状態で
アンプル中に密封してもよく、或いは溶液又は懸
濁液の如き滅菌液体の状態で提供してもよい。 本発明は次の実施例により更に説明される。 白金錯体の製造 最初に白金（）生成物を製造し、次いでこれ
を酸化剤によつて対応する白金（）化合物に転
化するという一般的な方法によつて錯体を製造す
る。 Ｌが錯体においてジアミン（２座配位子）であ
る一般式シス−LPtCl2を有する白金（）錯体
は、Ｇ，Ｌ，Johnson，Inorg.Synth，，242〜
244の方法に従つて製造される。 所望のジアミンから、先ずジ−HCl塩を製造す
る。これを水に溶解し、次いで等モル量のK2
PtCl4を添加する。次いでこの混合物を95℃に加
熱する。続いてPHが約６のままであるように迅速
に、水中NaOHの等モル量を添加する。生成し
た明黄色の沈殿を別し、水洗し、乾燥する。得
られた生成物はDMFからの再結晶により精製す
ることができる。 シス−LPtCl2（）を塩素ガスでシス−LPtCl4
（）転化し、及び過酸化水素（30％）でシス−
LPt−（OH）2Cl2（）に酸化する。 シス−LPtCl4（）への転化はＧ，Ｂ，
Kaufmann，Inorg，Synth，，236〜238に記
述されている。 シス−LPtCl2を水に懸濁させ、塩素ガスを70
〜75℃で約１時間通流させることによつて酸化す
る。次いで空気を吸引して過剰の塩素を除去する
（温度＝70℃、時間＝５分間）。次いで混合物を冷
却し、生成物を過し、水洗し、減圧下に乾燥す
る。 シス−LPt−（OH）2Cl2（）への酸化は、シス
−LPtCl2（）の懸濁液を30％H2O2の過剰量と
共に0.5時間沸とうさせることによつて行なわれ
る。この懸濁液を冷却し、生成物を過し、水洗
し、減圧下に乾燥する。 シス−LPt−（OH）2Cl2（）のシス−LPt−Cl4
（）への転化も、シス−LPt（OH）2−Cl2（）
の懸濁液を濃塩酸と共に５分間100℃に加熱する
ことによつて行なうことができる。 後者の２種類の反応は、F.Basolo，Ｊ，Ｃ，
Bailarl Jr.，and Ｂ，Rapp−Tarr，Ｊ，Am，
Chem.Soc.，72，2433（1950）に記述されており、
それを僅かに改変したものである（反応生成物を
80℃の代りに沸点に加熱；10％H2O2の代りに30
％H2O2を使用：10の代りに50〜70）。 実施例 １ 下記式(7)のシス−ジクロル−トランス−ジヒド
ロキシ−１，１−ビス−（アミノメチル）シクロ
キサン白金（） シス−ジクロル−１，１−ビス（アミノメチ
ル）−シクロヘキサン白金（）1.2ｇを蒸留水５
mlに懸濁させる。30％過酸化水素25mlを添加す
る。攪拌を室温で0.5時間。次いで還流下に１時
間行なう。この懸濁液を冷却し、固体物質を過
し、水洗し及び減圧下に乾燥する。明黄色の固体
物質の重量：0.45ｇ。 分析（重量％） 計算値：C21.73；H4.56；N6.33；Pt44.11；
Cl16.03 実験値：C21.78；H4.54；N6.21；Pt43.98；
Cl15.85 IR−スペクトル（CsI−ピル）：Pt−Cl 332cm-1 Pt−Ｏ 545cm-1 実施例 下記式(8)のシス−テトラクロル−１，１−ビス
（アミノメチル）−シクロヘキサン白金（） １，２−シス−ジクロル−１，１−ビス（アミ
ノメチル）シクロヘキサン白金（）1.2ｇを蒸
留水15mlに懸濁させる。次いで懸濁液を70℃まで
加熱し、次いで攪拌しながら１時間に亘り塩素ガ
スを導入する。反応混合物中に空気を通して過剰
の塩素ガスを除去する（温度＝70℃）。この反応
混合物を冷却し、固体物質を過し、水洗し、減
圧下に乾燥する。黄色固体物質の重量：0.9ｇ
（63％）。 分析（重量％）： 計算値：C20.05；H3.79；N5.85；Pt40.72 実験値：C20.20；H3.74；N5.88；Pt40.90 1Ｈ−NMRスペクトル（DMSO−d6）（Varian
−T60） CH2（環）：1.35ppm CH2（NH2）：2.23ppm NH2：6.30ppm TMS基準 6.80ppm 7.27ppmTMS基準 IR−スペクトル（CsI−ピル）：Pt−Ｃ 332−
350cm-1 実施例 下記式(9)のシス−テトラクロル−２，２−ジエ
チル−１，３−ジアミノプロパン白金（） 実施例と同様な方法に従い、シス−ジクロル−
２，２−ジエチル−１，３−ジアミノプロパン白
金（）1.6ｇから上記錯体を製造した。 収量：1.5ｇ（79％） 分析（重量％）： 計算値：C18.00；H3.88；N6.00；Pt41.76 実験値：C18.25；H3.90；N6.32；Pt41.21 1Ｈ−NMR−スペクトル（DMSO−d6）
（Varian−T60） CH3（Et）：0.73ppm CH2（Et）：1.23ppm CH2（NH2）：2.20ppm TMS基準 NH2：6.18ppm ：6.70ppm ：7.15ppmTMS基準 IR−スペクトル（CsI−ピル）：Pt−Cl343cm-1 実施例 下記式(10)のシス−テトラクロル−１，１−ビス
（アミノエチル）シクロブタン白金（） 上記生成物を実施例と同様の方法で製造し
た。シス−ジクロル−１，１−ビス（アミノメチ
ル）シクロブタン白金（）1.14ｇから出発して
所望の生成物1.2ｇ（88％）を分離した。 分析（重量％）： 計算値：C15.98；H3.18；N6.21；Pt43.25 実験値：C16.06；H3.07；N6.23；Pt43.35 1Ｈ−NMR−スペクトル（DMSO−d6）
（Varian−T60） CH2（環）：1.82ppm CH2（NH2）：2.40ppm NH2：6.30ppm ：6.78ppm 7.30ppmTMS基準 IR−スペクトル（CsI−ピル）：Pt−Cl 350cm
−１ 実施例 下記式（11）のシス−ジクロル−トランス−ジ
ヒドロキシ−２，２−ジエチル−１，３−ジアミ
ノプロパン白金（） 実施例と同様の方法に従い、シス−ジクロル
−２，２−ジエチル−１，３−ジアミノプロパン
白金（）1.5ｇから出発して上記錯体を製造し
た。 収量：0.95ｇ（58％） 分析（重量％）： 計算値：C19.54；H4.69；N6.51；Pt45.34；
Cl16.48 実験値：C19.62；H4.8；N6.3；Pt45.5；Cl16.4 IR−スペクトル（CsI−ピル）：Pt−Cl 343cm
−１ Pt−Ｏ 542cm-1 実施例 下記式(8)のシス−テトラクロル−１，１−ビス
（アミノメチル）−シクロヘキサン白金（） シス−ジクロル−トランス−ジヒドロキシ−
１，１−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン白
金（）を実施例における如く製造し、次いで
得られた懸濁液に塩酸を添加した。５分間95〜
100℃に加熱した後、反応混合物を冷却した。生
成物を過し、水洗した。 この化合物は、その1Ｈ−NMR−並びにIR−
スペクトルが実施例のスペクトルと同一である
ことにより同定できた。 実施例 下記式（12）のシス−テトラクロル−１，１−
ビス（アミノメチル）シクロペンタン白金（） 実施例と同様の方法に従い、シス−ジクロル
−１，１−ビス（アミノメチル）シクロペンタン
白金（）1.6ｇから出発して上記錯体を製造し
た。 収量：1.3ｇ（69％） 分析（重量％）： 計算値：C18.08；H3.47；N6.02；Pt41.94； 実験値：C18.20；H3.48；N6.09；Pt42.111 Ｈ−NMR−スペクトル（DMSO−d6）（Varian
−T60） CH2（環）：1.50ppm CH2（NH2）：2.23ppm NH2：6.33ppm 6.80ppm 7.20ppmTMS基準 IR−スペクトル（CsI−ピル）：Pt−｜l342cm-1 実施例 下記式（13）のシス−ジクロル−トランス−シ
ヒドロキシ−１，１−ビス（アミノメチル）シク
ロペンタン白金（） 実施例と同様の方法に従い、シス−ジクロル
−１，１−ビス（アミノメチル）シクロペンタン
白金（）から上記錯体を製造した。 収量：0.6ｇ（47％） 分析（重量％）： 計算値：C19.63；H4.24；N6.54；Pt45.56；
Cl16.56 実験値：C19.54；H4.11；N6.66；Pt45.47；
Cl16.49 IR−スペクトル（CsI−ピル）：Pt−Cl 330−345
cm-1 Pt−Ｏ 540cm-1 実施例 本発明の白金（）−ジアミン錯体の抗腫瘍活
性を下記表Ａに示した。抗腫瘍活性は、Introduc
−tion 14，Screening data summary
interpretation and outline of current screen，
Drug Evaluation Branch，National Cancer
Institute，Bethesda，Maryland，20014，1977
に従う試験法および説明によつて、BDF−１マ
ウスについて求めた。
の製造方法、そのような白金（）−ジアミン錯
体を用いることによるガン、例えば悪性腫張又は
悪性腫瘍又は置するための薬剤の製造方法、及び
この方法を用いることによつて製造される成形薬
剤に関する。 文献から、２価の白金並びに４価の白金に由来
する白金−ジアミン錯体がガンの処置に有用であ
るということは公知である。参照、例えばB.
Rosenberg and L.van Camp，Cancer
Research 30，1799〜1802（1970）の論文。 ガンの処置に対して２価の白金−ジアミン錯体
例えばジス−白金ジアミンジクロリドを用いるこ
とに関する関連の文献は、Ａ，P.Zipp and S.G.
Zipp，Ｊ，Chem，Ed.，54（12），739（1977）の
論文である。これはシス−白金ジアミンジクロリ
ドをガンの処置のために使用することを記述して
いる。白金化合物は抗腫瘍剤として広いスペクト
ルを有するが、重要な欠点、特に腎臓に対する毒
性を示すことが言及されている。腎臓の毒性を相
殺する方法として、シス−白金ジアミンジクロリ
ドと他の物質との或いは腎臓を通流させるための
多量の液体の使用又は他の技法との組合せが提案
されている。 Ｊ，Clinical Hematol，Oncol.，７（１），
114〜134（1977）は、ガンの処置に対して多数の
白金−ジアミン錯体、中でもシス−白金−ジクロ
ルジアミンについて言及している。この論文はこ
の化合物の最も重要な欠点として腎臓の毒性につ
いても述べている。 更に、Chem，and Eng，News，June ６，29
〜30（1977）は、シス−白金ジアミンジクロリド
及びそのガンの処置に対する使用法を記述してい
る。この論文も最も重要な欠点として腎臓の毒性
を挙げている。 Cancer Chemotherapy Reports Part １，59
(3)，629〜641，May／June，1975の論文にも、
シス−ジクロルアミン白金（）の腎臓の毒性が
示される。この腎臓の毒性及び更にその低治療指
数のために、ガンの処置に対する他の白金錯体が
研究された。 予じめ公開されないオランダ国特許願第
7307334号及び第7904740号には、ガンの処置に対
して適当であり且つ腎臓の毒性が低く又は全然な
い新規な白金（）−ジアミン錯体が記述されて
いる。これらの特許願は、２座配位子が置換又は
未置換プロパンジアミンである下記式(1) で特徴づけられる２価の白金からの所謂２座配位
錯体を取り扱つている。言及された化合物は、置
換基R1，R2，R3及びR4の性質が故に、腎臓の毒
性が低く或いは完全になかつた。 文献には、４価の白金ジアミン錯体をガンの処
置に対して使用することに関し、次のことが言及
されている。 上述のRosenberg and Van Campからの論文
は、白金（）錯体、即ち下記式(2) のシス−白金（）ジアミンの抗腫瘍活性を始め
て記述している。 この化合物は、下記式(3) に示される如く２個の１級アミンを１座配位子と
して有する多くの他の白金（）ジアミンテトラ
クロリドと一緒に、Ｍ，Ｌ，Tobe and Ａ，Ｒ，
Khokhar，Ｊ，Clinical Hematol，Oncol.，７
(1)，114〜134（1977）に議論されている。 同様の錯体は、下記式(3) ここでＲは一般式シクロCoZ2o-1を有する、で
特徴づけられる１座配位子錯体に関するオランダ
国特許願第7810431号にも記述されている。 下記式(4) の、アミン基が２個の炭素原子（エチレン基）で
互いに隔離されている２座アミン配位子を有する
白金（）錯体は、Ｊ，Clinical Hematol，
Oncol.，７(1)，231〜241（1977）及びオランダ国
特許願第7903048号に言及されている。白金が一
部窒素と及び一部酸素基と錯化している２座アミ
ノ酸配位子を有する白金（）錯体はオランダ国
特許願第7903050号に記述されている。 本発明は、下記式(5) ここでR1及びR2は互いに独立に水素原子又は
置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキ
ル、アリールもしくはアラルキル基であるか、或
いはR1とR2は一緒になつて置換もしくは未置換
のシクロアルキル基であつてもよく；R3及びR4
は互いに独立に水素原子又は置換もしくは未置換
のアルキル、アリール、アラルキル基であり；そ
してＸ及びＹは互いに独立にアニオン性基であ
る、 で特徴づけられる白金（）−ジアミン錯体に関
する。 高い抗潰瘍活性及び低い腎臓毒性に基づくと、
下記式(6) ここでR1，R2，Ｘ及びＹは上述と同義である、 の化合物、特にR1又はR2の両基の少くとも１つ
が１個よりも多い炭素原子を有する化合物は好適
である。 好ましくは下記式(7)〜（13） の化合物、及び最も好ましくはシス−ジクロル−
トランス−ジヒドロキシ−１，１−ビス（アミノ
メチル）シクロヘキサン白金（）（式(7)）及び
シス−テトラクロル−１，１−ビス（アミノエチ
ル）−シクロヘキサン白金（）（式(8)）が使用さ
れる。 下記式(5)及び(6) において、アニオン性基Ｘは好ましくは塩素、臭
素又はヨウ素、サルフエート基又は置換もしくは
未置換カルボキシレート基、例えばアセテートも
しくは置換アセテート、オキザレート、マロネー
トもしくは置換マロネート基又は４−カルボキシ
フタレート基であり、アニオン性基Ｙは（基Ｘと
は独立に）好ましくは塩素、臭素もしくはヨウ
素、ヒドロキシル基又はナイトレート基である。 更に本発明は、これらの化合物の公知の方法に
よる製造法、これらの化合物を活性物質として含
有する薬剤の製造法、並びにこのように製造した
成形薬剤に関する。 多くの研究を重ねて、本発明による化合物はガ
ンに対して高い治療的活性を示すことがわかつ
た。それは、公知であり且つ実質的にガンの撲滅
に使用されている白金錯体、例えばシス−白金ジ
アミンジクロリド（PDD）に対比して、腎臓毒
性が低いか或いはこれを全然示さないようであつ
た。 本発明の化合物をヒトの癌の処置剤として使用
する場合、該化合物は成人に対してほぼ４週間毎
に１〜５日間にわたつて10〜1000mg／日の投与量
で非経口的に投与することができる。しかし勿
論、上記投与量は一応の目安であつて、医者の診
断、症状の軽重等に応じて実際の投与量及び投与
スケジユールは適宜決定することができる。 該化合物を投与する場合、該化合物は注射用
水、生理食塩水、５％デキストロース水溶液、水
性エタノール、水性プロピレングリコール又は水
性ポリソルベート80の如き適当な注射用滅菌溶媒
中に溶解又は懸濁させることができる。投与の経
路としては例えば静注、筋注、皮下または点滴
（注入）等が挙げられる。該化合物は結晶状態で
アンプル中に密封してもよく、或いは溶液又は懸
濁液の如き滅菌液体の状態で提供してもよい。 本発明は次の実施例により更に説明される。 白金錯体の製造 最初に白金（）生成物を製造し、次いでこれ
を酸化剤によつて対応する白金（）化合物に転
化するという一般的な方法によつて錯体を製造す
る。 Ｌが錯体においてジアミン（２座配位子）であ
る一般式シス−LPtCl2を有する白金（）錯体
は、Ｇ，Ｌ，Johnson，Inorg.Synth，，242〜
244の方法に従つて製造される。 所望のジアミンから、先ずジ−HCl塩を製造す
る。これを水に溶解し、次いで等モル量のK2
PtCl4を添加する。次いでこの混合物を95℃に加
熱する。続いてPHが約６のままであるように迅速
に、水中NaOHの等モル量を添加する。生成し
た明黄色の沈殿を別し、水洗し、乾燥する。得
られた生成物はDMFからの再結晶により精製す
ることができる。 シス−LPtCl2（）を塩素ガスでシス−LPtCl4
（）転化し、及び過酸化水素（30％）でシス−
LPt−（OH）2Cl2（）に酸化する。 シス−LPtCl4（）への転化はＧ，Ｂ，
Kaufmann，Inorg，Synth，，236〜238に記
述されている。 シス−LPtCl2を水に懸濁させ、塩素ガスを70
〜75℃で約１時間通流させることによつて酸化す
る。次いで空気を吸引して過剰の塩素を除去する
（温度＝70℃、時間＝５分間）。次いで混合物を冷
却し、生成物を過し、水洗し、減圧下に乾燥す
る。 シス−LPt−（OH）2Cl2（）への酸化は、シス
−LPtCl2（）の懸濁液を30％H2O2の過剰量と
共に0.5時間沸とうさせることによつて行なわれ
る。この懸濁液を冷却し、生成物を過し、水洗
し、減圧下に乾燥する。 シス−LPt−（OH）2Cl2（）のシス−LPt−Cl4
（）への転化も、シス−LPt（OH）2−Cl2（）
の懸濁液を濃塩酸と共に５分間100℃に加熱する
ことによつて行なうことができる。 後者の２種類の反応は、F.Basolo，Ｊ，Ｃ，
Bailarl Jr.，and Ｂ，Rapp−Tarr，Ｊ，Am，
Chem.Soc.，72，2433（1950）に記述されており、
それを僅かに改変したものである（反応生成物を
80℃の代りに沸点に加熱；10％H2O2の代りに30
％H2O2を使用：10の代りに50〜70）。 実施例 １ 下記式(7)のシス−ジクロル−トランス−ジヒド
ロキシ−１，１−ビス−（アミノメチル）シクロ
キサン白金（） シス−ジクロル−１，１−ビス（アミノメチ
ル）−シクロヘキサン白金（）1.2ｇを蒸留水５
mlに懸濁させる。30％過酸化水素25mlを添加す
る。攪拌を室温で0.5時間。次いで還流下に１時
間行なう。この懸濁液を冷却し、固体物質を過
し、水洗し及び減圧下に乾燥する。明黄色の固体
物質の重量：0.45ｇ。 分析（重量％） 計算値：C21.73；H4.56；N6.33；Pt44.11；
Cl16.03 実験値：C21.78；H4.54；N6.21；Pt43.98；
Cl15.85 IR−スペクトル（CsI−ピル）：Pt−Cl 332cm-1 Pt−Ｏ 545cm-1 実施例 下記式(8)のシス−テトラクロル−１，１−ビス
（アミノメチル）−シクロヘキサン白金（） １，２−シス−ジクロル−１，１−ビス（アミ
ノメチル）シクロヘキサン白金（）1.2ｇを蒸
留水15mlに懸濁させる。次いで懸濁液を70℃まで
加熱し、次いで攪拌しながら１時間に亘り塩素ガ
スを導入する。反応混合物中に空気を通して過剰
の塩素ガスを除去する（温度＝70℃）。この反応
混合物を冷却し、固体物質を過し、水洗し、減
圧下に乾燥する。黄色固体物質の重量：0.9ｇ
（63％）。 分析（重量％）： 計算値：C20.05；H3.79；N5.85；Pt40.72 実験値：C20.20；H3.74；N5.88；Pt40.90 1Ｈ−NMRスペクトル（DMSO−d6）（Varian
−T60） CH2（環）：1.35ppm CH2（NH2）：2.23ppm NH2：6.30ppm TMS基準 6.80ppm 7.27ppmTMS基準 IR−スペクトル（CsI−ピル）：Pt−Ｃ 332−
350cm-1 実施例 下記式(9)のシス−テトラクロル−２，２−ジエ
チル−１，３−ジアミノプロパン白金（） 実施例と同様な方法に従い、シス−ジクロル−
２，２−ジエチル−１，３−ジアミノプロパン白
金（）1.6ｇから上記錯体を製造した。 収量：1.5ｇ（79％） 分析（重量％）： 計算値：C18.00；H3.88；N6.00；Pt41.76 実験値：C18.25；H3.90；N6.32；Pt41.21 1Ｈ−NMR−スペクトル（DMSO−d6）
（Varian−T60） CH3（Et）：0.73ppm CH2（Et）：1.23ppm CH2（NH2）：2.20ppm TMS基準 NH2：6.18ppm ：6.70ppm ：7.15ppmTMS基準 IR−スペクトル（CsI−ピル）：Pt−Cl343cm-1 実施例 下記式(10)のシス−テトラクロル−１，１−ビス
（アミノエチル）シクロブタン白金（） 上記生成物を実施例と同様の方法で製造し
た。シス−ジクロル−１，１−ビス（アミノメチ
ル）シクロブタン白金（）1.14ｇから出発して
所望の生成物1.2ｇ（88％）を分離した。 分析（重量％）： 計算値：C15.98；H3.18；N6.21；Pt43.25 実験値：C16.06；H3.07；N6.23；Pt43.35 1Ｈ−NMR−スペクトル（DMSO−d6）
（Varian−T60） CH2（環）：1.82ppm CH2（NH2）：2.40ppm NH2：6.30ppm ：6.78ppm 7.30ppmTMS基準 IR−スペクトル（CsI−ピル）：Pt−Cl 350cm
−１ 実施例 下記式（11）のシス−ジクロル−トランス−ジ
ヒドロキシ−２，２−ジエチル−１，３−ジアミ
ノプロパン白金（） 実施例と同様の方法に従い、シス−ジクロル
−２，２−ジエチル−１，３−ジアミノプロパン
白金（）1.5ｇから出発して上記錯体を製造し
た。 収量：0.95ｇ（58％） 分析（重量％）： 計算値：C19.54；H4.69；N6.51；Pt45.34；
Cl16.48 実験値：C19.62；H4.8；N6.3；Pt45.5；Cl16.4 IR−スペクトル（CsI−ピル）：Pt−Cl 343cm
−１ Pt−Ｏ 542cm-1 実施例 下記式(8)のシス−テトラクロル−１，１−ビス
（アミノメチル）−シクロヘキサン白金（） シス−ジクロル−トランス−ジヒドロキシ−
１，１−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン白
金（）を実施例における如く製造し、次いで
得られた懸濁液に塩酸を添加した。５分間95〜
100℃に加熱した後、反応混合物を冷却した。生
成物を過し、水洗した。 この化合物は、その1Ｈ−NMR−並びにIR−
スペクトルが実施例のスペクトルと同一である
ことにより同定できた。 実施例 下記式（12）のシス−テトラクロル−１，１−
ビス（アミノメチル）シクロペンタン白金（） 実施例と同様の方法に従い、シス−ジクロル
−１，１−ビス（アミノメチル）シクロペンタン
白金（）1.6ｇから出発して上記錯体を製造し
た。 収量：1.3ｇ（69％） 分析（重量％）： 計算値：C18.08；H3.47；N6.02；Pt41.94； 実験値：C18.20；H3.48；N6.09；Pt42.111 Ｈ−NMR−スペクトル（DMSO−d6）（Varian
−T60） CH2（環）：1.50ppm CH2（NH2）：2.23ppm NH2：6.33ppm 6.80ppm 7.20ppmTMS基準 IR−スペクトル（CsI−ピル）：Pt−｜l342cm-1 実施例 下記式（13）のシス−ジクロル−トランス−シ
ヒドロキシ−１，１−ビス（アミノメチル）シク
ロペンタン白金（） 実施例と同様の方法に従い、シス−ジクロル
−１，１−ビス（アミノメチル）シクロペンタン
白金（）から上記錯体を製造した。 収量：0.6ｇ（47％） 分析（重量％）： 計算値：C19.63；H4.24；N6.54；Pt45.56；
Cl16.56 実験値：C19.54；H4.11；N6.66；Pt45.47；
Cl16.49 IR−スペクトル（CsI−ピル）：Pt−Cl 330−345
cm-1 Pt−Ｏ 540cm-1 実施例 本発明の白金（）−ジアミン錯体の抗腫瘍活
性を下記表Ａに示した。抗腫瘍活性は、Introduc
−tion 14，Screening data summary
interpretation and outline of current screen，
Drug Evaluation Branch，National Cancer
Institute，Bethesda，Maryland，20014，1977
に従う試験法および説明によつて、BDF−１マ
ウスについて求めた。
【表】
また、本発明の白金（）−ジアミン錯体をラ
ツトに投与した後の血液尿素窒素（BUN）の割
合は表Ｂのとおりである。腎臓に対する毒性を求
める一般に認められている有益な方法である
BUNの評価を行つた。BUN値≧30mg％は薬物誘
発性腎毒性の指標と考えられている。
ツトに投与した後の血液尿素窒素（BUN）の割
合は表Ｂのとおりである。腎臓に対する毒性を求
める一般に認められている有益な方法である
BUNの評価を行つた。BUN値≧30mg％は薬物誘
発性腎毒性の指標と考えられている。
【表】
実施例
前記実施例で製造された化合物について、
Bradner et al.，Cancer Chemother.
Pharmacol.，４：95，1982に記載の方法に従い、
BDF−１系マウスを用いて急性毒性（LD50）を
測定した。その結果を下記表Ｃに示す。 表Ｃ 化合物 LD50（mg／Kg） シスプラチン（cisplatin） 14 実施例 ［式(7)］ 29 実施例 ［式(8)］ 16 実施例 ［式(9)］ 26 実施例 ［式(10)］ 11 実施例 ［式（11）］ 60 実施例 ［式（12）］ 11 実施例 ［式（13）］ 60
Bradner et al.，Cancer Chemother.
Pharmacol.，４：95，1982に記載の方法に従い、
BDF−１系マウスを用いて急性毒性（LD50）を
測定した。その結果を下記表Ｃに示す。 表Ｃ 化合物 LD50（mg／Kg） シスプラチン（cisplatin） 14 実施例 ［式(7)］ 29 実施例 ［式(8)］ 16 実施例 ［式(9)］ 26 実施例 ［式(10)］ 11 実施例 ［式（11）］ 60 実施例 ［式（12）］ 11 実施例 ［式（13）］ 60
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式 式中、R1及びR2は互いに独立に低級アルキル
基を表わし、或いはR1とR2はそれらが結合する
炭素原子と一緒になつて炭素原子４〜６個を有す
るシクロアルキル基を表わし、 Ｘはハロゲンを表わし、 Ｙはハロゲン又はヒドロキシル基を表わす、 ただし、Ｘ及びＹが塩素であり且つR1がメチ
ル基であるとき、R2はメチル基以外の意味を有
する、 で示される白金（）−ジアミン錯体。 ２ 下記式（７） のシス−ジクロル−トランス−ジヒドロキシ−
１，１−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン白
金（）である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ 下記式（８） のシス−テトラクロル−１，１−ビス（アミノメ
チル）シクロヘキサン白金（）である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ４ 下記式（９） のシス−テトラクロル−２，２−ジエチル−１，
３−ジアミノプロパン白金（）である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ５ 下記式（10） のシス−テトラクロル−１，１−ビス（アミノメ
チル）シクロブタン白金（）である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ６ 下記式（11） のシス−ジクロル−トランス−ジヒドロキシ−
２，２−ジエチル−１，３−ジアミノプロパン白
金（）である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ７ 下記式（12） のシス−テトラクロル−１，１−ビス（アミノメ
チル）シクロペンタン白金（）である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ８ 下記式（13） のシス−ジクロル−トランス−ジヒドロキシ−
１，１−ビス（アミノメチル）シクロペンタン白
金（）である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ９ 下記式 式中、R1及びR2は互いに独立に低級アルキル
基を表わし、或いはR1とR2はそれらが結合する
炭素原子と一緒になつて炭素原子４〜６個を有す
るシクロアルキル基を表わし、 Ｘはハロゲンを表わし、 Ｙはハロゲン又はヒドロキシル基を表わす、 ただし、Ｘ及びＹが塩素であり且つR1がメチ
ル基であるとき、R2はメチル基以外の意味を有
する、 で示される白金（）−ジアミン錯体を製造する
にあたり、式 cis−LPtCl2 式中、Ｌは２，２−R1，R2−二置換されたジ
アミノプロパンリガンドである、 で示される白金（）−ジアミンクロリドを、塩
素ガス及び過酸化水素よりなる群から選ばれる酸
化剤と反応させることを特徴とする前記式で示さ
れる白金（）−ジアミン錯体の製造方法。 １０ 下記式 式中、R1及びR2は互いに独立に低級アルキル
基を表わし、或いはR1とR2はそれらが結合する
炭素原子と一緒になつて炭素原子４〜６個を有す
るシクロアルキル基を表わし、 Ｘはハロゲンを表わし、 Ｙはハロゲン又はヒドロキシル基を表わす、 ただし、Ｘ及びＹが塩素であり且つR1がメチ
ル基であるとき、R2はメチル以外の意味を有す
る、 で示される白金（）−ジアミン錯体を有効成分
として含有することを特徴とする癌の処置剤。
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