JPH04288064A - 三環式ヘテロ環式化合物、その製造法および該化合物を含有する抗痛覚過敏作用を生じる医薬調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、有用な薬理作用を有す
る新規の三環式ヘテロ環式化合物またはその製薬学的に
認容性の塩に関する。より詳述すれば、本発明による化
合物は、抗痛覚過敏作用により温和または中位の痛みを
中和させるために使用することができる。また、本発明
は、三環式ヘテロ環式化合物またはその製薬学的に認容
性の塩の製造法；該化合物を含有する抗痛覚過敏作用を
生じる医薬調剤；および人体または動物の体内で抗痛覚
過敏作用を生じさせる場合の該化合物の使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】前記のように、本発明による化合物は、
温和ないし中位の痛み、例えば炎症症状と関連した痛み
（例えば、リウマチ性関節炎および骨関節炎）、手術後
の痛み、分娩後の痛み、歯科的症状と関連した痛み（例
えば、むしばおよび歯肉炎）、火傷と関連した痛み（例
えば、日焼け）ならびにスポーツによる傷害および捻挫
と関連した痛みを中和させるために使用することができ
る。数多くの前記症状の場合、即ち温血動物が通常痛み
を感じない機械的または化学的刺激に対して極めて敏感
である状態の場合には、痛覚過敏状態が存在している。 従って、痛覚過敏状態は、体に対するある物理的傷害、
例えば外科により不可避的に惹起される傷害を伴なうこ
とが知られている。また、痛覚過敏症は、ヒトの場合の
ある炎症状態、例えば関節炎およびリウマチ性疾病を伴
なうことが知られている。プロスタグランジンＥ１また
はプロスタグランジンＥ２（以下、それぞれＰＧＥ１お
よびＰＧＥ２）の低投与量は、痛覚過敏状態を誘発させ
ることができることが知られている。従って、例えばＰ
ＧＥ１をヒトに注入した場合には、長時間持続する痛覚
過敏症が起こり、殊にＰＧＥ１を他の化学的刺激剤、例
えばブラディキニンと一緒に投与することにより、著し
い痛みが起こる。従って、プロスタグランジン、例えば
ＰＧＥ１およびＰＧＥ２は、機械的または化学的刺激に
対して痛み受容体を過敏にする作用を有することが確認
されている。

【０００３】アラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の前記の望
ましくない作用は、その生産を阻止することができる場
合には、改善することができた。酵素シクロオキシゲナ
ーゼの抑制によるかかる抑制物質効果は、非ステロイド
抗炎症薬またはＮＳＡＩＤＳ、例えばアスピリンおよび
インドメタシンの作用モードに帰因することが確認され
ている。残念乍ら、このような薬剤によって提供される
効果的な痛みの軽減は、しばしば望ましくない副作用、
例えば胃腸性過敏症を伴なう。

【０００４】ＰＧＥ２の作用を改善する１つの選択的方
法は、媒介して痛覚過敏症を惹起する原因となる受容体
で過敏作用に拮抗することができる薬剤を使用すること
である。このようなプロスタグランジン拮抗作用を有す
る一定の化合物は、公知である。こうして、種々の１０
，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−オキ
サゼピン−１０−カルボン酸ヒドラジドがＰＧＥ２拮抗
体でありかつ該拮抗体が痛覚過敏作用を有することが述
べられていることは、公知である［欧州特許出願第０２
１８０７７号明細書］。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明には、前記のよ
うな課題が課された。

【０００６】

【課題を解決するための手段】ところで、欧州特許出願
第０２１８０７７号明細書に開示された化合物のカルボ
ン酸ヒドラジド側鎖に対して著しく異なる側鎖を有する
一定の新規の三環式ヘテロ環式化合物は、有効なＰＧＥ
２拮抗体であることが見い出された。従って、このよう
な化合物は、温和または中位の痛みの治療に有用であり
、かつ例えば炎症状態、リウマチ性関節炎および骨関節
炎を伴なう痛覚過敏状態の拮抗性に有用である。

【０００７】また、本発明による化合物は、ＰＧＥ２作
用の拮抗性により抗炎症作用、抗熱病作用および抗下痢
作用を有する。

【０００８】本発明によれば、式Ｉ：

【０００９】

【化６】

【００１０】［式中、Ｘはオキシ基、チオ基、スルフィ
ニル基、スルホニル基、アミノ基、（１〜４Ｃ）アルキ
ルアミノ基またはメチレン基であり、この場合最後に記
載した基は、場合によっては１または２個の（１〜４Ｃ
）アルキル基を有し；Ｙはカルボニル基またはメチレン
基であり、この場合メチレン基は、場合によっては１ま
たは２個の（１〜４Ｃ）アルキル基を有し；同一でも異
なっていてもよいＲ１はそれぞれ、水素原子、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、ヒ
ドロキシ基、アミノ基、（１〜４Ｃ）アルキル基、（１
〜４Ｃ）アルコキシ基、（１〜４Ｃ）アルキルチオ基、
（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル基、（１〜４Ｃ）ア
ルキルスルホニル基、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基お
よびジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基から選択され；
同一でも異なっていてもよいｍおよびｎは、１または２
の整数であり；Ａ１はＡｒに対する直接結合であるか、
またはＡ１は（１〜６Ｃ）アルキレン基、（３〜６Ｃ）
アルケニレン基または（３〜６Ｃ）アルキニレン基であ
り；Ａ２はＧに対する直接結合であるか、またはＡ２は
（１〜４Ｃ）アルキレン基、（２〜４Ｃ）アルケニレン
基または（２〜４Ｃ）アルキニレン基であり；Ａｒはハ
ロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ
基、ヒドロキシ基、アミノ基、（１〜４Ｃ）アルキル基
、（１〜４Ｃ）アルコキシ基、（１〜４Ｃ）アルキルチ
オ基、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル基、（１〜４
Ｃ）アルキルスルホニル基、（１〜４Ｃ）アルキルアミ
ノ基およびジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基から選択
された１または２個の置換基を有していてもよいフェニ
レン基であり；Ｇはカルボキシ基、１Ｈ−テトラゾール
−５−イル基または式： −ＣＯＮＨ−ＳＯ２Ｒ２ ［但し、Ｒ２は（１〜４Ｃ）アルキル基、ベンジル基ま
たはフェニル基であり、この場合ベンジル基またはフェ
ニル基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニト
ロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、（１〜４Ｃ）アルキル
基および（１〜４Ｃ）アルコキシ基から選択された１ま
たは２個の置換基を有していてもよい］の基である］で
示される三環式ヘテロ環式化合物；またはＧがカルボキ
シ基である場合には、該化合物の生体内で加水分解可能
なエステルまたはアミド；または該化合物の製薬学的に
認容性の塩が得られる。

【００１１】本明細書中、一般的用語「アルキル」は、
直鎖状基および分枝鎖状基の双方を包含する。しかし、
個々のアルキル基に関連して、例えば「プロピル」は、
直鎖状の変形に対してのみ詳説され、個々の分枝鎖状ア
ルキル基に関連して、例えば「イソプロピル」は、分枝
鎖状の変形に対してのみ詳説される。類似の規則は、他
の一般的用語にも適用される。

【００１２】上記に定義した式Ｉの一定の化合物が不斉
炭素原子を含有する１個またはそれ以上の置換基のため
に光学活性形またはラセミ形で存在することができる場
合には、本発明は、活性成分の定義において抗痛覚過敏
作用を有する任意のかかる光学活性形またはラセミ形を
包含する。光学活性形の合成は、当業者によく知られた
有機化学の標準技術、例えば光学活性出発物質からの合
成またはラセミ形の分解によって実施することができる
。同様に、痛覚過敏作用は、以下に記載の標準実験室技
術を使用することにより評価することができる。

【００１３】上記に記載した一般的用語に適当なものは
、以下に記載のものを包含する。

【００１４】Ｘが（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基である
か、またはＸまたはＹが１または２個の（１〜４Ｃ）ア
ルキル基を有するメチレン基である場合の（１〜４Ｃ）
アルキル基の適当なものは、例えばメチル基、エチル基
、プロピル基またはイソプロピル基である。

【００１５】同一でも異なっていてもよいそれぞれのＲ
１の適当なものは、ハロゲン原子である場合には、例え
ば弗素原子、塩素原子または臭素原子であり；（１〜４
Ｃ）アルキル基である場合には、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、第２ブチル基または第３ブチル基であり；（１
〜４Ｃ）アルコキシ基である場合には、例えばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロポキシ基
であり；（１〜４Ｃ）アルキルチオ基である場合には、
例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基ま
たはイソプロピルチオ基であり；（１〜４Ｃ）アルキル
スルフィニル基である場合には、例えばメチルスルフィ
ニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル
基またはイソプロピルスルフィニル基であり；（１〜４
Ｃ）アルキルスルホニル基である場合には、例えばメチ
ルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホ
ニル基またはイソプロピルスルホニル基であり；（１〜
４Ｃ）アルキルアミノ基である場合には、例えばメチル
アミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基またはイ
ソプロピルアミノ基であり；かつジ−（１〜４Ｃ）アル
キルアミノ基である場合には、例えばジメチルアミノ基
、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基またはジエチルアミ
ノ基である。

【００１６】Ａ１に適当なものは、（１〜６Ｃ）アルキ
レン基である場合には、例えばメチレン基、エチレン基
、エチリデン基、トリメチレン基、プロピリデン基、プ
ロピレン基、テトラメチレン基またはペンタメチレン基
であり；（３〜６Ｃ）アルケニレン基である場合には、
例えば２−プロペニレン基、２−メチルプロペ−２−エ
ニレン基、２−ブテニレン基または３−ブテニレン基で
あり；かつ（３〜６Ｃ）アルキニレン基である場合には
、例えば２−プロピニレン基、２−メチルプロピ−２−
イニレン基、２−ブチニレン基または３−ブチニレン基
である。

【００１７】Ａ２に適当なものは、（１〜４Ｃ）アルキ
レン基である場合には、例えばメチレン基、エチレン基
、エチリデン基、トリメチレン基、プロピリデン基、プ
ロピレン基またはテトラメチレン基であり；（２〜４Ｃ
）アルケニレン基である場合には、例えばビニレン基、
１−メチルビニレン基、２−メチルビニレン基、１−プ
ロペニレン基、２−プロペニレン基、１−メチルプロペ
−１−エニレン基、１−メチルプロペ−２−エニレン基
または１−ブテニレン基であり；かつ（２〜４Ｃ）アル
キニレン基である場合には、例えばエチニレン基、１−
プロピニレン基または２−プロピニレン基である。

【００１８】Ａｒに適当なものは、フェニレンである場
合には、例えば１，２−フェニレン基、１，３−フェニ
レン基または１，４−フェニレン基である。

【００１９】Ａｒ上に存在していてもよい１または２個
の置換に適当なものは、ハロゲン原子である場合には、
例えば弗素原子、塩素原子または臭素原子であり；（１
〜４Ｃ）アルキル基である場合には、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、第２ブチル基または第３ブチル基であり；
（１〜４Ｃ）アルコキシ基である場合には、例えばメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロポキ
シ基であり；（１〜４Ｃ）アルキルチオ基である場合に
は、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基また
はイソプロピルチオ基であり；（１〜４Ｃ）アルキルス
ルフィニル基である場合には、例えばメチルスルフィニ
ル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基
またはイソプロピルスルフィニル基であり；（１〜４Ｃ
）アルキルスルホニル基である場合には、例えばメチル
スルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニ
ル基またはイソプロピルスルホニル基であり；（１〜４
Ｃ）アルキルアミノ基である場合には、例えばメチルア
ミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基またはイソ
プロピルアミノ基であり；かつジ−（１〜４Ｃ）アルキ
ルアミノ基である場合には、例えばジメチルアミノ基、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基またはジエチルアミノ
基である。

【００２０】Ｇが式： −ＣＯＮＨ−ＳＯ２Ｒ２ で示される基でありかつＲ２が（１〜４Ｃ）アルキル基
である場合のＲ２の適当なものは、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基またはイソプロピル基である。

【００２１】Ｇが式： −ＣＯＮＨ−ＳＯ２Ｒ２ で示される基でありかつＲ２が１または２個の置換基を
有していてもよいベンジル基またはフェニル基である場
合、この置換基に適当なものは、ハロゲン原子である場
合には、弗素原子、塩素原子または臭素原子であり；（
１〜４Ｃ）アルキル基である場合には、例えばメチル基
、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基であり；
かつ（１〜４Ｃ）アルコキシ基である場合には、例えば
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロ
ポキシ基である。

【００２２】Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの三環
式ヘテロ環式化合物の生体内で加水分解可能なエステル
に適当なものは、例えば親酸を生じるために人体または
動物の体内で加水分解される製薬学的に認容性のエステ
ル、例えばメタノール、エタノール、エチレングリコー
ル、プロパノールまたはブタノールのような（１〜６Ｃ
）アルコールで形成されたエステルであるか、またはフ
ェノールもしくはベンジルアルコールのようなフェノー
ルもしくはベンジルアルコールまたは置換基が例えばハ
ロゲン原子（例えば、弗素原子もしくは塩素原子）、（
１〜４Ｃ）アルキル基（例えば、メチル基）または（１
〜４Ｃ）アルコキシ基（例えば、メトキシ基）であるよ
うな置換フェノール基またはベンジルアルコールで形成
されたエステルである。

【００２３】Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの三環
式ヘテロ環式化合物のアミドの適当なものは、例えばＮ
−（１〜６Ｃ）アルキル基またはＮ，Ｎ−ジ−（１〜６
Ｃ）アルキルアミド、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、
Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メ
チルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドである。

【００２４】本発明による三環式ヘテロ環式化合物の適
当な製薬学的に認容性の塩は、例えば十分に塩基性であ
る本発明による三環式ヘテロ環式化合物の酸付加塩、例
えば無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との
酸付加塩であるか；または例えば十分に酸性である本発
明による三環式ヘテロ環式化合物の塩、例えばアルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムも
しくはマグネシウム塩またはアンモニウム塩であるかま
たは有機塩基、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、
トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはト
リス−（２−ヒドロキシエチル）アミンである。

【００２５】本発明による特別の新規化合物は、例えば
： （ａ）Ｘがオキシ基、チオ基、スルフィニル基またはス
ルホニル基であり；かつＹ、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ａ１、Ａｒ
およびＧが前記に定義した意味の何れかを有し；（ｂ）
Ｘがオキシ基、チオ基、アミノ基、（１〜４Ｃ）アルキ
ルアミノ基またはメチレン基であり；かつＹ、Ｒ１、ｍ
、ｎ、Ａ１、Ａ２、ＡｒおよびＧが前記に定義した意味
の何れかを有し； （ｃ）Ｘがオキシ基であり；かつＹ、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ａ
１、Ａ２、ＡｒおよびＧが前記に定義した意味の何れか
を有し； （ｄ）Ｙが１または２個の（１〜４Ｃ）アルキル基を有
していてもよいメチレン基であり；かつＸ、Ｒ１、ｍ、
ｎ、Ａ１、Ａ２、ＡｒおよびＧが前記に定義した意味の
何れかを有し； （ｅ）同一でも異なっていてもよいＲ１がそれぞれ水素
原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基
およびシアノ基から選択され；かつＸ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ａ
１、Ａ２、ＡｒおよびＧが前記に定義した意味の何れか
を有し； （ｆ）同一でも異なっていてもよいＲ１がそれぞれ水素
原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基
、シアノ基、（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシ基、（１〜４Ｃ）アルキルチオ基、（１〜４Ｃ
）アルキルスルフィニル基および（１〜４Ｃ）アルキル
スルホニル基から選択され；かつＸ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ａ１
、Ａ２、ＡｒおよびＧが前記に定義した意味の何れかを
有し； （ｇ）ｍおよびｎがそれぞれ１の整数であり；かつＸ、
Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、ＡｒおよびＧが前記に定
義した意味の何れかを有し； （ｈ）Ａ１が（１〜６Ｃ）アルキレン基であり；かつＸ
、Ｙ、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ａ２、ＡｒおよびＧが前記に定義
した意味の何れかを有し； （ｉ）Ａ１が（１〜６Ｃ）アルキレン基、（３〜６Ｃ）
アルケニレン基または（３〜６Ｃ）アルキニレン基であ
り；かつＸ、Ｙ、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ａ２、ＡｒおよびＧが
前記に定義した意味の何れかを有し； （ｊ）Ａ２がＧに対する直接結合であり；かつＸ、Ｙ、
Ｒ１、ｍ、ｎ、Ａ１、ＡｒおよびＧが前記に定義した意
味の何れかを有し； （ｋ）Ａ２が（１〜４Ｃ）アルキニレン基であり；かつ
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ａ１、ＡｒおよびＧが前記に定
義した意味の何れかを有し； （ｌ）Ａｒがハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、（１〜４Ｃ）アルキ
ル基および（１〜４Ｃ）アルコキシ基から選択された１
個の置換基を有していてもよい１，３−フェニレン基ま
たは１，４−フェニレン基であり；かつＸ、Ｙ、Ｒ１、
ｍ、ｎ、Ａ１、Ａ２およびＧが前記に定義した意味の何
れかを有し； （ｍ）Ａｒがハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、（１〜４
Ｃ）アルキル基および（１〜４Ｃ）アルコキシ基から選
択された１個の置換基を有していてもよい１，２−フェ
ニレン基、１，３−フェニレン基または１，４−フェニ
レン基であり；かつＸ、Ｙ、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ａ１、Ａ２
およびＧが前記に定義した意味の何れかを有し；（ｎ）
Ｇがカルボキシ基またはその生体内で加水分解可能なエ
ステルであり；かつＸ、Ｙ、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ａ１、Ａ２
およびＡｒが前記に定義した意味の何れかを有し；（ｏ
）Ｇが１Ｈ−テトラゾール−５−イル基であり；かつＸ
、Ｙ、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ａ１、Ａ２およびＡｒが前記に定
義した意味の何れかを有し；および（ｐ）Ｇが式：−Ｃ
ＯＮＨ−ＳＯ２Ｒ２ ［式中、Ｒ２は（１〜４Ｃ）アルキル基またはフェニル
基であり、このフェニル基は、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、（
１〜４Ｃ）アルキル基および（１〜４Ｃ）アルコキシ基
から選択された１または２個の置換基を有していてもよ
く；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ａ１、Ａ２およびＡｒは前
記に定義した意味の何れかを有する］で示される基であ
るような三環式ヘテロ環式化合物またはその製薬学的に
認容性の塩を包含する。

【００２６】本発明による１つの好ましい化合物は、Ｘ
がオキシ基、チオ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチ
ルアミノ基またはメチレン基であり；Ｙが１または２個
のメチル基もしくばエチル基を有していてもよいメチレ
ン基であり；同一でも異なっていてもよいＲ１がそれぞ
れ、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフ
ルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチ
ル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、メチル
スルフィニル基およびメチルスルホニル基から選択され
；ｍおよびｎが、それぞれ１の整数であり；Ａ１がメチ
レン基、エチレン基、エチリデン基、トリメチレン基、
プロピリデン基、プロピレン基、２−プロペニレン基ま
たは２−プロピニレン基であり；Ａ２がＧに対する直接
結合であり；Ａｒが弗素原子、塩素原子、臭素原子、ト
リフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ
基、アミノ基、メチル基、エチル基、メトキシ基および
エトキシ基から選択された１個の置換基を有していても
よい１，２−フェニレン基、１，３−フェニレン基また
は１，４−フェニレン基であり；かつＧがカルボキシ基
、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基または式：−ＣＯＮ
Ｈ−ＳＯ２Ｒ２ ［但し、Ｒ２はメチル基、エチル基またはフェニル基で
あり、この場合フェニル基は、弗素原子、塩素原子、ト
リフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ
基、メチル基およびメトキシ基から選択された１個の置
換基を有していてもよい］の基であるような三環式ヘテ
ロ環式化合物；またはＧがカルボキシ基である場合には
、該化合物の生体内で加水分解可能なエステル；または
該化合物の製薬学的に認容性の塩を包含する。

【００２７】本発明の１つの好ましい化合物は、Ｘがオ
キシ基であり；Ｙが１または２個のメチル基またはエチ
ル基を有していてもよいメチレン基であり；同一でも異
なっていてもよいＲ１がそれぞれ、水素原子、弗素原子
、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ニトロ
基およびシアノ基から選択され；ｍおよびｎが、それぞ
れ１の整数であり；Ａ１がメチレン基、エチレン基、エ
チリデン基、トリメチレン基、プロピリデン基またはプ
ロピレン基であり；Ａ２がＧに対する直接結合であり；
Ａｒが弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメ
チル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メチル基
、エチル基、メトキシ基およびエトキシ基から選択され
た１個の置換基を有していてもよい１，３−フェニレン
基または１，４−フェニレン基であり；かつＧがカルボ
キシ基であるような式Ｉの三環式ヘテロ環式化合物；ま
たは該化合物の生体内で加水分解可能なエステル；また
は製薬学的に認容性の塩を包含する。

【００２８】更に、本発明による１つの好ましい化合物
は、Ｘがオキシ基、チオ基、アミノ基またはメチレン基
であり；Ｙがメチレン基であり；同一でも異なっていて
もよいＲ１はそれぞれ、水素原子、塩素原子およびトリ
フルオロメチル基選択され；ｍおよびｎが、それぞれ１
の整数であり；Ａ１がメチレン基、トリメチレン基また
は２−プロペニレン基であり；Ａ２がＧに対する直接結
合であり；Ａｒが弗素原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、
アミノ基およびメトキシ基から選択された１個の置換基
を有していてもよい１，３−フェニレン基または１，４
−フェニレン基であり；Ｇがカルボキシ基であるような
式Ｉの三環式ヘテロ環式化合物または該化合物の生体内
で加水分解可能なエステルを包含するか；或いはＧが式
： −ＣＯＮＨ−ＳＯ２Ｒ２ ［但し、Ｒ２はフェニル基である］の基であるような式
Ｉの三環式ヘテロ環式化合物または該化合物の製薬学的
に認容性の塩を包含する。

【００２９】更に、本発明によるもう１つの好ましい化
合物は、Ｘがオキシ基であり；Ｙがメチレン基であり；
同一でも異なっていてもよいＲ１がそれぞれ、水素原子
、塩素原子およびトリフルオロメチル基から選択され；
ｍおよびｎが、それぞれ１の整数であり；Ａ１がメチレ
ン基またはトリメチレン基であり；Ａ２がＧに対する直
接結合であり；Ａｒが弗素原子、ニトロ基、ヒドロキシ
基、アミノ基およびメトキシ基から選択された１個の置
換基を有していてもよい１，３−フェニレン基または１
，４−フェニレン基であり；かつＧがカルボキシ基であ
るような式Ｉの三環式ヘテロ環式化合物；または該化合
物の生体内で加水分解可能なエステル；または製薬学的
に認容性の塩を包含する。

【００３０】本発明による他の化合物は、Ｘがオキシ基
であり；Ｙがメチレン基であり；同一でも異なっていて
もよいＲ１がそれぞれ、水素原子、弗素原子、塩素原子
およびトリフルオロメチル基から選択され；ｍおよびｎ
が、それぞれ１の整数であり；Ａ１がメチレン基であり
；Ａ２がＧに対する直接結合であり；Ａｒが１，３−フ
ェニレン基または１，４−フェニレン基であり；かつＧ
がカルボキシ基であるような式Ｉの三環式ヘテロ環式化
合物；または該化合物の生体内で加水分解可能なエステ
ル；または製薬学的に認容性の塩を包含する。

【００３１】本発明による特殊な好ましい化合物は、例
えば次の式Ｉの三環式ヘテロ環式化合物；または該化合
物の生体内で加水分解可能なエステル；または製薬学的
に認容性の塩である： ３−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルメチル）安
息香酸、 ４−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルメチル）安
息香酸、 ４［３−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）プロ
ピル］安息香酸、 ４−（８−トリフルオロメチル−１０，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イ
ルメチル）安息香酸または ５−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルメチル）−
２−ヒドロキシ安息香酸。

【００３２】式Ｉの三環式ヘテロ環式化合物、またはＧ
がカルボキシ基である場合に該化合物の生体内で加水分
解可能なエステルもしくはアミドまたは製薬学的に認容
性の塩を包含する本発明による化合物は、構造的に関連
した化合物の製造に使用することができる任意の公知方
法によって得ることができる。このような方法は、本発
明の他の特徴として得られ、かつ次の代表的な別法によ
って詳説され、この場合Ｘ、Ｙ、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ａ１、
Ａ２、ＡｒおよびＧは、前記に定義した意味の任意のも
のを表わす。

【００３３】（ａ）式ＩＩ：

【００３４】

【化７】

【００３５】で示される化合物を式： Ｚ−Ａ１−Ａｒ−Ａ２−Ｇ ［式中、Ｚは置換可能な基である］で示される化合物と
カップリングし；この場合これらの反応体中の任意のヒ
ドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはカルボ
キシ基は、常用の保護基によって保護されていてもよい
し、また任意のこのような基は、保護されている必要は
なく、その後に任意のこのような保護基を常法によって
除去する。

【００３６】適当な置換可能な基Ｚは、例えばハロゲン
原子またはスルホニルオキシ基、例えば塩素原子、臭素
原子、沃素原子、メタンスルホニルオキシ基またはトル
エン−４−スルホニルオキシ基である。

【００３７】このカップリング反応は、有利に例えば、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、（１〜４
Ｃ）アルコキシド、水酸化物または水素化物、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、
カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムのような
適当な塩基または例えばピリジン、ルチジン、コリジン
、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モ
ルホリンもしくはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
セ−７−エンのような有機アミン塩基の存在下で実施さ
れる。

【００３８】カップリング反応は、有利に適当な不活性
溶剤または希釈剤中、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタンもしくは
テトラヒドロフラン中で、例えば−１０〜１５０℃の範
囲内の温度で、有利には環境温度またはほぼ環境温度で
実施される。

【００３９】また、カップリング反応は、相転移触媒、
例えばテトラ−（１〜４Ｃ）アルキルアンモニウム塩、
例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシドまたは硫
酸水素塩、前記に定義したような適当なアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属水酸化物および適当な不活性溶
剤または希釈剤、例えば塩化メチレンまたはメチルエチ
ルケトンを使用して、例えば１０〜８０℃の範囲内の温
度、有利に環境温度またはほぼ環境温度で実施すること
ができる。

【００４０】ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えばア
リールメチル基（殊に、ベンジル基）、トリ−（１〜４
Ｃ）アルキルシリル基（殊に、トリメチルシリル基もし
くは第三ブチルジメチルシリル基）、アリールジ−（１
〜４Ｃ）アルキルシリル基（殊に、ジメチルフェニルシ
リル基）、ジアリール−（１〜４Ｃ）アルキルシリル基
（殊に、第三ブチルジアフェニルシリル基）、（１〜４
Ｃ）アルキル基（殊に、メチル基）、（２〜４Ｃ）アル
ケニル基（殊に、アリル基）、（１〜４Ｃ）アルコキシ
メチル基（殊に、メトキシメチル基）またはテトラヒド
ロピラニル基（殊に、テトラヒドロピラン−２−イル基
）である。上記保護基に対する脱保護条件は、必要に応
じて保護基を選択することにより変動する。従って、例
えばアリールメチル基、ベンジル基は、例えば木炭上の
パラジウムのような触媒の上で水素添加することによっ
て除去することができる。また、トリアルキルシリル基
またはアリールジアルキルシリル基、例えば第三ブチル
ジメチルシリル基またはジメチルフェニルシリル基は、
適当な酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸もしくはトリフルオ
ロ酢酸、またはアルカリ金属またはアンモニウムフルオ
リド、例えば弗化ナトリウムもしくは有利にテトラブチ
ルアンモニウムフルオリドで処理することによって除去
することができる。また、アルキル基は、例えばアルカ
リ金属（１〜４Ｃ）アルキルスルフィド、例えばナトリ
ウムチオエトキシドで処理するか、例えばアルカリ金属
ジアリールホスフィド、例えばリチウムジフェニルホス
フィドで処理するか、または例えば硼素もしくはアルミ
ニウムトリハロゲン化物、例えば三臭化硼素で処理する
ことによって除去することができる。また、（１〜４Ｃ
）アルコキシメチル基は、例えば塩酸もしくはトリフル
オロ酢酸のような適当な酸で処理することによって除去
することができる。

【００４１】また、ヒドロキシ基に適当な保護基は、例
えばアシル基、例えば（２〜４Ｃ）アルカノイル基（殊
に、アセチル基）またはアロイル基（殊に、ベンゾイル
基）である。上記の保護基に対する脱保護条件は、必要
に応じて保護基を選択することにより変動される。従っ
て、例えばアシル基、例えばアルカノイル基またはアロ
イル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化
リチウムもしくは水酸化ナトリウムのような適当な塩基
で加水分解することによって除去することができる。

【００４２】アミノ基またはアルキルアミノ基に適当な
保護基は、例えばアシル基、例えば（２〜４Ｃ）アルカ
ノイル基（殊に、アセチル基）、（１〜４Ｃ）アルコキ
シカルボニル基（殊に、アセチル基）、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシカルボニル基（殊に、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基もしくは第３ブトキシカルボニル
基）、アリールメトキシカルボニル基（殊に、ベンジル
オキシカルボニル基）またはアロイル基（殊に、ベンゾ
イル基）である。上記の保護基に対する脱保護条件は、
必要に応じて保護基を選択することにより変動される。 従って、例えばアシル基、例えばアルカノイル基、アル
コキシカルボニル基またはアロイル基は、例えばアルカ
リ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムもしくは水酸化
ナトリウムのような適当な塩基で加水分解することによ
って除去することができる。また、アシル基、例えば第
３ブトキシカルボニル基は、例えば塩酸、硫酸もしくは
燐酸またはトリフルオロ酢酸のような適当な酸で処理す
ることによって除去することができ、かつアリールメト
キシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基
は、例えば木炭上のパラジウムのような触媒上で水素添
加することによって除去することができる。

【００４３】カルボキシ基に適当な保護基は、例えばエ
ステル化基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化リチウムもしくは水酸化ナトリウムのような適当な塩
基で加水分解することによって除去することができる（
１〜４Ｃ）アルキル基（殊に、メチル基もしくはエチル
基）であるか；または例えば、塩酸、硫酸もしくは燐酸
またはトリフルオロ酢酸のような適当な酸で処理するこ
とによって除去することができる第３ブチル基である。

【００４４】式ＩＩおよび式： Ｚ−Ａ１−Ａｒ−Ａ２−Ｇ の出発物質は、有機化学の標準方法によって得ることが
できる。このような出発物質の製造は、説明の目的のた
めのみに限定されない実施例中に記載されている。また
、他の必要な出発物質は、有機化学の当業者にとって類
似の方法によって得ることができるかまたはその変法に
よって得ることができる。

【００４５】（ｂ）Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルキルチオ置
換基であるかまたはＡｒが（１〜４Ｃ）アルキルチオ置
換基であるような式Ｉの化合物を製造するための、Ｒ１
が前記のような置換可能な置換基ＺであるかまたはＡｒ
が置換可能な置換基Ｚを有するような式Ｉの化合物と、
（１〜４Ｃ）アルキルチオールとの置換反応。

【００４６】この置換反応は、有利に前記に定義した適
当な塩基の存在下に適当な不活性溶剤中、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジン−２
−オン、アセトン、テトラヒドロフランもしくはエタノ
ール中で、例えば１０〜１５０℃の範囲内の温度、有利
に環境温度もしくはほぼ環境温度で実施される。

【００４７】（ｃ）Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルキルスルフ
ィニル基もしくは（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル基で
あるかまたはＡｒが（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル
置換基もしくは（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル置換基
であるような式Ｉの化合物を製造するための、Ｒ１が（
１〜４Ｃ）アルキルチオ基であるかまたはＡｒが（１〜
４Ｃ）アルキルチオ置換基を有するような式Ｉの化合物
の酸化。

【００４８】適当な酸化剤は、例えばスルフィニルおよ
び／またはスルホニルへのチオの酸化に関する当業界で
公知の任意の薬剤、例えば過酸化水素、ペルオキシ酸（
例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸またはペルオキ
シ酢酸）、アルカリ金属ペルオキシ硫酸塩（例えば、ペ
ルオキシモノ硫酸カリウム）、三酸化クロムまたは白金
の存在下でのガス状酸素である。酸化は、一般にできる
だけ温和な条件下で、過剰酸化の危険および他の官能基
への損傷を減少させるために酸化剤の必要とされる化学
量論的量で実施される。一般に、この反応は、適当な溶
剤または希釈剤中、例えば塩化メチレン、クロロホルム
、テトラヒドロフランまたは第三ブチルメチルエチル中
で、例えば環境温度またはほぼ環境温度、すなわち１５
〜３５℃の範囲内の温度で実施される。スルフィニル基
を有する化合物が必要とされる場合には、有利に極性溶
剤、例えば酢酸またはエタノール中の温和な酸化剤、例
えばナトリウムまたはカリウムメタペリオデートを使用
してもよい。スルホニル基を有する式Ｉの化合物が必要
とされる場合、この化合物を相応するスルフィニル化合
物ならびに相応するチオ化合物の酸化によって得ること
ができることは、評価される。

【００４９】（ｄ）Ｇが１Ｈ−テトラゾール−５−イル
基であるような式Ｉの化合物を製造するための、式ＩＩ
Ｉ：

【００５０】

【化８】

【００５１】のニトリルと、アジドとの反応。

【００５２】特に適当なアジドは、例えばアルカリ金属
アジド、例えばナトリウムまたはカリウムアジドであり
、有利にはアンモニウムハロゲン化物、例えば塩化アン
モニウム、臭化アンモニウムまたは塩化トリエチルアン
モニウムと一緒のものである。この方法は、有利に適当
な有機溶剤中、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドま
たはＮ−メチルピロリジン−２−オン中で、有利に例え
ば５０〜１６０℃の範囲内で実施される。

【００５３】（ｅ）Ｇが式： −ＣＯＮＨ−ＳＯ２Ｒ２ で示される基であるような式Ｉの化合物を製造するため
の、Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの化合物または
その反応性誘導体と、式： Ｈ２Ｎ−ＳＯ２Ｒ２ で示されるスルホンアミドとの反応、但し、これらの反
応体中の任意のヒドロキシ基、アミノ基またはアルキル
アミノ基は、常用の保護基によって保護されていてもよ
いし、また任意のこのような基は、保護されている必要
はなく、その後に任意のこのような保護基を常法によっ
て除去される。

【００５４】Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの化合
物の適当な反応性誘導体は、例えばアシルハロゲン化物
、例えば酸と無機酸クロリド、との反応によって形成さ
れたアシルクロリド、例えば塩化チオニル；混合無水物
、例えば酸とクロロホルメート、例えばイソブチルクロ
ロホルメートとの反応によって形成された無水物；活性
エステル、例えば酸とフェノール、例えばペンタフルオ
ロフェノールとの反応によって形成されたエステル；ア
シルアジド、例えば酸とアジド、例えばジフェニルホス
ホリルアジドとの反応によって形成されたアジド；アシ
ルシアニド、例えば酸とシアニド、例えばジエチルホス
ホリルシアニドとの反応によって形成されたシアニド；
または酸とカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−エチルカルボジイミドとの生成物である。

【００５５】スルホンアミド化反応は、有利に前記に定
義したような適当な塩基の存在下に適当な溶剤または希
釈剤中、例えば塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジメチル
スルホキシド中で、例えば１０〜１００℃の範囲内の温
度、有利に環境温度またはほぼ環境温度で実施される。

【００５６】（ｆ）Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルコキシ基で
ありかつＡｒが（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基を有する
ような式Ｉの化合物を製造するための、Ｒ１がヒドロキ
シ基でありかつＡｒがヒドロキシ置換基を有するような
式Ｉの化合物のアルキル化。

【００５７】適当なアルキル化剤は、例えば（１〜４Ｃ
）アルコキシ基へのヒドロキシ基のアルキル化に関して
当業界で公知の任意の薬剤、例えば（１〜４Ｃ）アルキ
ルハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物または沃化物で
あり、好ましくは前記に定義したような適当な塩基の存
在下でのものである。このアルキル化反応は、有利に適
当な不活性溶剤または希釈剤中、例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、１
，２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中で
、例えば１０〜１５０℃の範囲内の温度、有利に環境温
度またはほぼ環境温度で実施される。

【００５８】（ｇ）Ａ１が（３〜６Ｃ）アルキニレン基
であるような式Ｉの化合物を製造するための、式ＩＶ：

【００５９】

【化９】

【００６０】［式中、ｐは１〜４の整数である］で示さ
れるアルキレンと、式Ｖ：

【００６１】

【化１０】

【００６２】［式中、Ｚは前記のような置換可能な置換
基である］で示される化合物とのカップリング。

【００６３】このカップリング反応は、有利に例えば、
有機パラジウム触媒および／または有機銅触媒のような
適当な有機金属触媒の存在下で実施される。従って、例
えば適当な触媒は、例えばビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（ＩＩ）クロリドまたはテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）クロリドおよ
び銅ハロゲン化物、例えば沃化第一銅を混合することに
より形成される。故カップリング反応は、一般に適当な
溶剤または希釈剤中、例えばアセトニトリル、１，２−
ジメトキシエタン、トルエンまたはテトラヒドロフラン
中で、例えば０〜８０℃の範囲内の温度、有利に環境温
度またはほぼ環境温度で、例えばトリ−（１〜４Ｃ）ア
ルキルアミン、例えばトリエチルアミンまたは環式アミ
ン、例えばピペリジンのような適当な塩基の存在下に実
施される。

【００６４】出発物質として使用される式ＩＶのアルキ
ンは、例えば有利に適当な塩基の存在下に、式ＩＩの化
合物を、式：Ｈ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｐ−Ｚ（但し、ｐ
は１〜４の整数であり、Ｚは前記に定義したような置換
可能な基である）のアルキル化剤でアルキル化すること
によって得ることができる。

【００６５】（ｈ）Ａ１が（３〜６Ｃ）アルケニレン基
または（１〜６Ｃ）アルキレン基であるような式Ｉの化
合物を製造するための、Ａ１が（３〜６Ｃ）アルキニレ
ン基であるような相応する化合物の還元。

【００６６】一般に、アルキニレン基を還元することに
関する当業界で標準的である条件が使用される。従って
、例えば還元は、アルキニレン化合物を不活性溶剤また
は希釈剤中で適当な金属触媒の存在下に水素添加するこ
とによって実施することができる。適当な不活性溶剤は
、例えばアルコール、例えばメタノールもしくはエタノ
ール、エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは第
三ブチルメチルエーテルまたはエステル、例えば酢酸エ
チルエステルである。適当な金属触媒は、例えば不活性
支持体、例えば木炭または硫酸バリウム上のパラジウム
または白金である。この反応は、一般に環境温度または
ほぼ環境温度で実施される。

【００６７】（ｉ）Ｒ１がアミノ基であるかまたはＡｒ
がアミノ置換基を有するような式Ｉの化合物を製造する
ための、Ｒ１がニトロ基であるかまたはＡｒがニトロ置
換基を有するような式Ｉの化合物の還元。

【００６８】適当な還元剤は、例えばアミノ基へのニト
ロ基の還元に関連して当業界で公知の任意の薬剤である
。従って、例えば還元は、ニトロ化合物の溶液を不活性
溶剤または希釈剤中で適当な金属触媒、例えば微粒状白
金金属（その場で酸化白金の還元によって得られた）の
存在下で水素添加することによって実施することができ
る。適当な不活性溶剤または希釈剤は、例えばアルコー
ル、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパ
ノールまたはエーテル、例えばテトラヒドロフランであ
る。

【００６９】他の適当な還元剤は、例えば活性化金属、
例えば活性化鉄（鉄粉末を塩酸のような酸の希釈溶液で
洗浄することによって得た）である。従って、例えば還
元は、ニトロ化合物および活性化金属の混合物を適当な
溶剤または希釈剤中、例えば水およびアルコール、例え
ばメタノールもしくはエタノールの混合物中で、例えば
５０〜１５０℃の範囲内の温度、有利に７０℃またはほ
ぼ７０℃に加熱することによって実施することができる
。

【００７０】他の適当な還元剤は、有利に酸、例えば塩
酸水溶液の存在下に、適当な溶剤または希釈剤中、例え
ばエーテル、例えばジエチルエーテルまたは水およびア
ルコール、例えばメタノールもしくはエタノールの混合
物中で、例えば１０〜１００℃の範囲内の温度、有利に
２０〜７０℃の範囲内の温度での塩化第一錫もしくは塩
化第一鉄のような酸化可能な金属塩である。

【００７１】（ｆ）Ｙがメチレン基であるような式Ｉの
化合物を製造するための、Ｙがカルボニル基であるよう
な式Ｉの化合物の還元。

【００７２】適当な還元剤は、例えばカルボニル基をア
ミド官能基内でメチレン基へ還元することに関連しての
当業界で公知の任意の薬剤である。「水素化」還元剤は
、例えば金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチ
ウムのような金属水素化物のように前記還元を有効に行
なうことができる。また、例えばジボランのようなボラ
ン還元剤を使用することができる。還元は、有利に適当
な不活性溶剤または希釈剤中、例えばジエチルエーテル
もしくはテトラヒドロフランのようなエーテル中で、例
えば０〜１００℃の範囲内の温度、有利に２０〜７０℃
の範囲内の温度で実施される。

【００７３】Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの化合
物の生体内で加水分解可能なエステルが必要とされる場
合には、例えばＧがカルボキシ基であるような式Ｉの化
合物またはその前記に定義したような反応性誘導体を適
当なエステル化剤と、常法を使用することにより反応さ
せることによって得ることができる。

【００７４】Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの化合
物のアミドが必要とされる場合には、例えばＧがカルボ
キシ基であるような式Ｉの化合物またはその前記に定義
したような反応性誘導体を、適当なアミンと、常法を使
用することにより反応させることによって得ることがで
きる。

【００７５】式Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩が必
要とされる場合には、例えば該化合物を適当な酸または
塩基と、常法を使用することにより反応させることによ
って得ることができる。

【００７６】前記したように、式Ｉの三環式ヘテロ環式
誘導体は、抗痛覚過敏作用を有し、それ故に例えばリウ
マチ性関節炎および骨関節炎のような痛覚過敏状態を治
療する場合に有用なものである。これらの作用は、以下
に記載した１つまたはそれ以上の試験方法を使用するこ
とにより証明することができる： （ａ）回腸のＰＧＥ２誘発された収縮に対する試験化合
物の抑制作用を評価する試験管内でのモルモット回腸の
検定；回腸をインドメタシン（４μｇ／ｍｌ）およびア
トロピン（１μＭ）を含有する酸素添加した癌腫溶液中
に浸漬し、かつ３７℃で維持し；この回腸に１ｇの残存
張力を与え；回腸のＰＧＥ２誘発された収縮に対する対
照投与量応答曲線を得；試験化合物（ジメチルスルホキ
シドに溶解した）を癌腫溶液に添加し、かつ試験化合物
中での回腸のＰＧＥ２誘発された収縮に対する投与量応
答曲線を得；試験化合物に対するｐＡ２値を計算した；
（ｂ）ＰＧＥ２およびブラジキニンの随伴投与によって
誘発された苦痛のもがきに対する試験化合物の抑制作用
を評価するマウスの生体内検定；それぞれの試験化合物
を投与量（皮下経路または経口経路による）の範囲内で
１０匹のマウスの群に投与し；３０分後に、各マウスに
ＰＧＥ２（１００ナノグラム）およびブラジキニン（１
μｇ）を腹腔内投与し、かつこの動物を試験化合物の不
在下で約９０％の動物中で起こる苦痛のもがきに対する
応答に関して監視し［ブラジキニン（１μｇ）のみを投
与した場合には、１０％のみの動物に苦痛のもがきに対
する応答が誘発される］；苦痛のもがきに対する応答の
拮抗作用のＥＤ５０値が得られた； （ｃ）欧州特許第０２１８０７７号明細書に開示された
方法を使用してフェニルベンゾキノン（以下、ＰＢＱ）
の腹腔内投与によって誘発された苦痛のもがきに対して
試験化合物の抑制作用を評価するマウスの生体内検定。

【００７７】式Ｉの化合物の薬理学的作用は、予想され
たように構造の変化とともに変動するけれども、一般に
式Ｉの化合物によって評価された活性は、上記試験（ａ
）、（ｂ）および（ｃ）の１つまたはそれ以上で次の濃
度または投与量で証明することができる：試験（ａ）：
ｐＡ２＞５．３； 試験（ｂ）：例えば、経口５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲
内のＥＤ５０； 試験（ｃ）：例えば、経口１０〜１００ｍｇ／ｋｇの範
囲内のＥＤ５０； 従って、実施例によれば、化合物４−（８−クロロ−１
０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキ
サゼピン−１０−イルメチル）安息香酸は、試験（ａ）
で７．０のｐＡ２値を有し、かつ経口的投与の際に試験
（ｂ）で１９ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を有し；化合物３−
（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ
］［１，４］オキサゼピン−１０−イルメチル）安息香
酸は、試験（ａ）で７．４のｐＡ２値を有し、該化合物
は、経口的投与の際に試験（ｃ）で１００ｍｇ／ｋｇの
重要な活性を有する。

【００７８】式Ｉの化合物を最小の抑制投与量の数倍で
投与した場合には、試験（ｂ）または（ｃ）で明らかな
毒性または他の不利な作用は認められなかった。

【００７９】プロスタノイド受容体および殊にＰＧＥ２
に対する受容体は、試験的にケネディ（Ｋｅｎｎｅｄｙ
）他によって特徴付けられた（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ
　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ，　Ｔｈｒｏｍｂｏｘａ
ｎｅ　ａｎｄ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ，　　１９８３，１１，３２７）。公知のＰＧＥ２
拮抗質ＳＣ−１９２２０は、モルモット回腸またはイヌ
胃底のような幾つかの組織上でＰＧＥ２の作用を遮断す
るが、ネコ気管またはニワトリの雛の回腸のような他の
組織上では、遮断しない。ＳＣ１９２２０に影響を及ぼ
したＰＧ　　Ｅ２受容体を有しない組織は、ＥＰ１受容
体を有すると云われている。従って、試験（ａ）で活性
を有する本発明による化合物は、ＥＰ１拮抗質である。

【００８０】本発明のもう１つの特徴によれば、式Ｉの
三環式ヘテロ環式化合物、またはＧがカルボキシ基であ
る場合には、該化合物の生体内で加水分解可能なエステ
ルまたはアミド；または該化合物の製薬学的に認容性の
塩を、製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤と一緒に
含有する、抗痛覚過敏作用を生じる医薬調剤が得られる
。

【００８１】この医薬調剤は、経口的使用に適当な形、
例えば錠剤、カプセル剤、水溶液もしくは油溶液、懸濁
液または乳濁液；局所使用に適当な形、例えばクリーム
剤、軟膏、ゲル剤または水溶液もしくは油溶液または水
性懸濁液もしくは油性懸濁液；経鼻的使用に適当な形、
例えば嗅ぎ薬、鼻用スプレー剤または鼻用液滴剤；経腟
的または経直腸的使用に適当な形、例えば坐薬；吸入投
与に適当な形、例えば微粒状粉末剤または液状エーロゾ
ル；舌下的または口腔的使用に適当な形、例えば錠剤ま
たはカプセル剤；または非経腸的使用（静脈内、皮下、
筋肉内、血管内または注入を含めて）に適当な形、例え
ば滅菌水溶液もしくは油溶液または水性懸濁液もしくは
油性懸濁液であることができる。一般に、上記医薬調剤
は、常法で常用の賦形剤を使用して製造することができ
る。

【００８２】１つの投与形を生じるために１またはそれ
以上の賦形剤と組合わされる有効成分（すなわち、式Ｉ
の三環式ヘテロ環式化合物またはその製薬学的に認容性
の塩）は、必要に応じて、処理される宿主および投与の
特殊な経路に依存して変動される。例えば、ヒトへの経
口投与を意図した１つの処方物は、一般に全医薬調剤に
対して約５〜約９８重量％の間で変動することができる
適当で有利な量の賦形剤が配合された活性剤０．５ｍｇ
〜２ｇを含有する。単位用量形は、一般に活性成分約１
ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する。

【００８３】本発明のもう１つの特徴によれば、治療に
よって人体または動物体を処置する方法に使用するため
の式Ｉの三環式ヘテロ環式化合物、またはＧがカルボキ
シ基である場合には、該化合物の生体内で加水分解可能
なエステルまたはアミド；または該化合物の製薬学的に
認容性の塩が得られる。

【００８４】更に、本発明のもう１つの特徴によれば、
人体または動物体内で抗痛覚過敏作用を生じさせるため
に使用される医薬品の製造への式Ｉの三環式ヘテロ環式
化合物、またはＧがカルボキシ基である場合には、該化
合物の生体内で加水分解可能なエステルまたはアミド；
または該化合物の製薬学的に認容性の塩が得られる。

【００８５】本発明の他の特徴によれば、式Ｉの三環式
ヘテロ環式化合物、またはＧがカルボキシ基である場合
には、該化合物の生体内で加水分解可能なエステルまた
はアミド；または該化合物の製薬学的に認容性の塩の有
効量を人体または動物体に投与するような処置が必要と
される場合に、人体または動物体に抗痛覚過敏作用を生
じさせる方法が得られる。

【００８６】上記のように、例えばリウマチ性関節炎お
よび骨関節炎のような炎症症状を伴なう痛覚過敏状態を
処置するために有用である。式Ｉの化合物を治療または
予防の目的のために使用する場合には、一般に、例えば
体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内の日用
量が必要に応じて分割された投与量で受容されるように
投与される。一般に、非経腸的経路が使用される場合に
は、低用量が投与されう。従って、例えば静脈内投与に
は、例えば体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜３０ｍｇの範
囲内の投与量が一般に使用される。同様に、吸入による
投与には、例えば体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜２５ｍ
ｇの範囲内の投与量が使用される。

【００８７】式Ｉの化合物は、第１に温血動物（ヒトを
含めて）に使用するために治療剤として有用であるけれ
ども、ＰＧＥ２の作用に拮抗させることが必要とされる
場合には何時でも該化合物は有用である。従って、前記
化合物は、新規の生物学的試験の開発および新規の薬理
学的薬剤の研究に使用するための薬理学的に標準のもの
として有用である。

【００８８】式Ｉの化合物は、抗痛覚過敏作用のために
、インドメタシン、アセチルサリチル酸、イブプロフェ
ン、スリンダク、トルメチンおよびピロキシカムのよう
なシクロオキシゲナーゼ抑制非ステロイド系抗炎症薬（
ＮＳＡＩＤ）で通常処置される一定の炎症性疾患の治療
に有用である。式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと一緒に投与
することにより、治療効果を生じるのに必要とされるＮ
ＳＡＩＤ薬の量の減少を生じることができる。それによ
って、胃腸性効果のようなＮＳＡＩＤからの不利な副作
用の可能性は減少する。従って、本発明のもう１つの特
徴によれば、式Ｉの三環式ヘテロ環式化合物、またはＧ
がカルボキシ基である場合には、該化合物の生体内で加
水分解可能なエステルまたはアミド；または該化合物の
製薬学的に認容性の塩を有する医薬調剤は、シクロオキ
シゲナーゼ抑制非ステロイド系抗炎症薬および製薬学的
に認容性の希釈剤または担持剤との組合せ物または混合
物の形で得られる。

【００８９】本発明による医薬調剤は、付加的に温和ま
たは中位の痛みを治療するのに有用であることが知られ
ている１つまたはそれ以上の治療薬または予防薬を含有
することができる。従って、例えば公知の温和な阿片剤
の無痛薬（例えば、デキストロプロポキシフェンまたは
コデイン）または酵素５−リポキシゲナーゼの抑制因子
（例えば、欧州特許第０３５１１９４号明細書、同第０
３７５３６８号明細書、同第０３７５４０４号明細書、
同第０３７５４５２号明細書、同第０３７５４７号明細
書、同第０３８１３７５号明細書、同第０３８５６６２
号明細書、同第０３８５６６３号明細書、同第０３８５
６７９号明細書、同第０３８５６８０号明細書）は、有
利に本発明による医薬調剤中に存在することもできる。

【００９０】次に、本発明を実施例につき詳説するが、
本発明は、別記しない限り、これによって限定されるも
のではない。但し： （ｉ）蒸発は、真空中で回転蒸発によって実施され、か
つ後処理法は、濾過による残留固体の除去後に実施され
； （ｉｉ）処理は、室温、すなわち１８〜２０℃の温度で
アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施され；（
ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法によ
る）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は
、メルク社（Ｅ．　Ｍｅｒｃｋ，　Ｄａｒｍｓｔａｄｔ
，　Ｗｅｓｔ　Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手されたメルク
シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）シリカ
（商品番号９３８５）上で実施され；（ｉｖ）収率は、
説明のためにのみ記載され、かつ達成できる最大を記載
することは不必要であり；（ｖ）式Ｉの最終製品は、十
分に微量分析され、その構造は、一般にＮＭＲおよび質
量スペクトル法によって確認され； （ｖｉ）中間体は、一般に十分な特性を示さず、純度は
、薄層クロマトグラフィー、赤外スペクトル（ＩＲ）ま
たはＮＭＲ分析によって評価され； （ｖｉｉ）融点は、不正確であり、かつメットラー（Ｍ
ｅｔｔｌｅｒ）ＳＰ６２自動融点測定装置または油浴装
置を使用することにより測定され；式Ｉの最終製品の融
点は、エタノール、メタノール、アセトン、エーテルま
たはヘキサン単独かまたはこれらの混合物の形での常用
の有機溶剤からの再結晶後に測定され；かつ （ｖｉｉｉ）次の略符号が使用された：ＤＭＦ　　Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドＴＨＦ　　テトラヒドロフラ
ン。

【００９１】

【実施例】例１ ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の８−クロロ−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−オキサゼピン（１
ｇ；米国特許第３３５７９９８号明細書）の溶液を、０
℃に冷却しておいたＤＭＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナト
リウム（６０ｗ／ｗ％植物油中分散液）の撹拌懸濁液に
滴加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＭ
Ｆ（５ｍｌ）中の３−メトキシカルボニルベンジルブロ
ミド（０．９９ｇ；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
、１９４０、６２、１１８０）の溶液を滴加した。この
混合物を、周囲温度まで加温し、かつ１８時間撹拌した
。この混合物を、氷（５０ｇ）上に注ぎ、かつ酢酸の添
加により酸性化した。この混合物をジエチルエーテル（
３×５０ｍｌ）を用いて抽出した。集めた抽出物を水お
よびブラインを用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ
、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレ
ンおよび石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の１：１ｖ
／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精
製した。こうして、メチル３−（８−クロロ−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピ
ン−１０−イルメチル）安息香酸塩（０．６ｇ）（融点
７８℃）が得られた。

【００９２】こうして得られた生成物、２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（３．３ｍｌ）およびメタノール（５０ｍ
ｌ）の混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この混合物
を蒸発し、かつ残留物を２Ｎ塩酸水溶液の添加により酸
性化し、ｐＨ４にした。こうして得られた沈殿物を濾過
により単離し、かつ乾燥させた。こうして、３−（８−
クロロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］−［
１，４］オキサゼピン−１０−イルメチル）安息香酸（
０．２２ｇ）（融点１７４〜１７６℃）（シクロヘキサ
ンから再結晶させた）が得られた。

【００９３】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）４
．５８（ｓ，４Ｈ）、６．６４〜７．８８（ｍ，１１Ｈ
）、１２．６〜１３．１（幅広，１Ｈ）；元素分析　　
測定値Ｃ，６９．６；Ｈ，４．２；Ｎ，３．８；Ｃｌ，
９．７％；Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮＯ３計算値Ｃ，６９．０
；Ｈ，４．４；Ｎ，３．８；Ｃｌ，９．７％。

【００９４】例２ 例１に記載された方法を、３−メトキシカルボニルベン
ジルブロミドの代わりに４−メトキシカルボニルベンジ
ルブロミドを使用することを除いて繰り返した。こうし
て４−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルメチル）
安息香酸が収率２０％で得られた（融点１８５℃）。

【００９５】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，δ値）４
．５８（ｓ，４Ｈ）、６．６５〜７．９５（ｍ，１１Ｈ
）、１２．８〜１３．１（幅広，１Ｈ）；元素分析　　
測定値Ｃ，６８．５；Ｈ，４．２；Ｎ，３．６；Ｃｌ，
９．３；Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮＯ３計算値Ｃ，６９．０；
Ｈ，４．４；Ｎ，３．８；Ｃｌ，９．７％。

【００９６】例３ 例１に記載したのと同様の方法を用いて、適当な１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼ
ピンを適当なメトキシカルボニルベンジルブロミドと反
応させ、かつ得られた生成物を水酸化ナトリウム水溶液
を用いて水素化した。こうして、第Ｉ表に記載の化合物
が得られ、この構造をプロトン磁気共鳴吸収および質量
スペクトルおよび微量分析により確認した。

【００９７】適当なメトキシカルボニルベンジルブロミ
ドが、相当する市販入手可能なトルイル酸またはそのメ
チルエステルから、慣例のＮ−ブロモスクシンイミド臭
素化により、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｓｏｃ．Ｆｒａｎｃ
ｅ，１９６６、２８２１に記載されたのと同様の方法を
用いて得られた。

【００９８】第Ｉ表

【００９９】

【化１１】

【０１００】 ─────────────────────────
──────────例３　　　　　　ジベンズオキサ
ゼピン　　　　Ｇ　　　　　　　　　　　　　　Ｒ　　
　　　　　　　　　　融点化合物Ｎｏ．　置換基　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（℃）───
─────────────────────────
───────１ａ）　　　　　　　　　　−　　　　
　　　　　　　　　　　　４−カルボキシ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　　　　　　１６３２ｂ）　　　　　　
２−クロロ　　　　　　　　　　　　　　３−カルボキ
シ　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　１７２３ｃ
）　　　　　　４−クロロ　　　　　　　　　　　　　
　３−カルボキシ　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　
　　２０１４ｄ）　　　　　　８−トリフルオロメチル
　　４−カルボキシ　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　
　　　１７２５　　　　　　　　８−トリフルオロメチ
ル　　３−カルボキシ　　　　　　Ｈ　　　　　　　　
　　　　１７３６ｅ）　　　　　　８−メチル　　　　
　　　　　　　　　　４−カルボキシ　　　　　　Ｈ　
　　　　　　　　　　　１４９−１５０７　　　　　　
　　８−メチル　　　　　　　　　　　　　　３−カル
ボキシ　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　１６５
−１６６８ｆ）　　　　　　７−クロロ　　　　　　　
　　　　　　　４−カルボキシ　　　　　　Ｈ　　　　
　　　　　　　　１９６−１９８９　　　　　　　　７
−クロロ　　　　　　　　　　　　　　３−カルボキシ
　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　１６５−１６
６１０ｇ）　　　　８−メトキシ　　　　　　　　　　
　　３−カルボキシ　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　
　　　１７０−１７５１１ｈ）　　　　８−メシル　　
　　　　　　　　　　　　４−カルボキシ　　　　　　
Ｈ　　　　　　　　　　　　１６６１２　　　　　　８
−クロロ　　　　　　　　　　　　　　３−カルボキシ
　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　２２３−２２
５１３　　　　　　８−クロロ　　　　　　　　　　　
　　　４−カルボキシ　　　　　　２−フルオロ　　　
　１７１−１７５１４　　　　　　８−クロロ　　　　
　　　　　　　　　　３−カルボキシ　　　　　　２−
フルオロ　　　　１１８−１２０１５ｉ）　　　　８−
クロロ　　　　　　　　　　　　　　４−カルボキシ　
　　　　　２−ブロモ　　　　　　１７２−１７４１６
　　　８−クロロ　　　　　　　　　　　　　　５−カ
ルボキシ　　　　　　２−ブロモ　　　　　　＞２６０
１７ｊ）　　　　８−クロロ　　　　　　　　　　　　
　　４−カルボキシ　　　　　　２−ニトロ　　　　　
　１９０−１９６１８ｋ）　　　　８−クロロ　　　　
　　　　　　　　　　４−カルボキシ　　　　　　３−
ニトロ　　　　　　１７４−１７５ 注 ａ）出発物質１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］−オキサゼピンは、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９６５，３０，４６３に記載
されている。

【０１０１】ｂ）出発物質２−クロロ−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−オキサゼピンは
、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９
６５，３０，４６３に記載されている。

【０１０２】ｃ）出発物質４−クロロ−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−オキサゼピンは
、２′−（２−クロロフェノキシ）ホルムアニリドから
、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９
６５，３０，４６３に記載されたのと同様の方法を用い
て製造した。

【０１０３】ｄ）出発物質８−トリフルオロメチル−１
０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキ
サゼピンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６８，１１
，１１５８に記載されている。

【０１０４】ｅ）出発物質８−メチル−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ−［ｂ，ｆ］［１，４］−オキサゼピン
は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ，１９７
６，１２７９に記載されたのと同様の方法を用いて製造
された８−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−オキ
サゼピンを介して製造した。８−メチルジベンゾ［ｂ，
ｆ］［１，４］−オキサゼピンは、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃ
ｈ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，３０，４６３．に記載され
たのと同様の方法を用いて、ホウ水素化ナトリウムを用
いて還元した。

【０１０５】ｆ）出発物質７−クロロ−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ−［ｂ，ｆ］［１，４］−オキサゼピン
は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ，１９７
６，１２７９に記載されたのと同様の方法を用いて製造
された７−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−オキ
サゼピンを介して製造した。７−クロロジベンゾ［ｂ，
ｆ］［１，４］−オキサゼピンは、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃ
ｈ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，３０，４６３．に記載され
たのと同様の方法を用いて、ホウ水素化ナトリウムを用
いて還元した。

【０１０６】ｇ）出発物質８−メトキシ−１０，１１−
ジヒドロジベンゾ−［ｂ，ｆ］［１，４］−オキサゼピ
ンは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ，１９
７６，１２８６に記載されている。

【０１０７】ｈ）出発物質８−メシル−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピンは、
２−（４−メシル−２−ニトロフェノキシ）−ベンズア
ルデヒドから、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　
Ｉ，１９７６，１２７９に記載されたのと同様の方法を
用いて製造した。

【０１０８】ｉ）出発物質２−ブロモ−４−メトキシカ
ルボニルベンジルブロミドは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
，１９８３，４８，１６２１に記載されている。

【０１０９】ｊ）出発物質４−メトキシカルボニル−２
−ニトロベンジルブロミドは、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，１９８３，１８，３０７に記載されている。

【０１１０】ｋ）出発物質４−メトキシカルボニル−３
−ニトロベンジルブロミドは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
，１９８６，５８５に記載されている。

【０１１１】例４ 塩化メチレン（２５ｍｌ）中の８−クロロ−１０，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−オキサゼピ
ン（３．７９ｇ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（３２．７４ｍｌ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム（５．５６ｇ）の溶液を加え、かつこの混合物を室
温で３０分間撹拌した。塩化メチレン（２５ｍｌ）中の
２−アセトキシ−３−メトキシカルボニルベンジルブロ
ミド（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｓｏｃ．Ｆｒａｎｃｅ，１
９６６，２８２１；４．７ｇ）の溶液を加え、かつこの
混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。 有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ
、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤として石油エーテ
ル（沸点６０−８０℃）および塩化メチレンの１：１ｖ
／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精
製した。こうして、メチル２−アセトキシ−３−（８−
クロロ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｆ］［１，
４］−オキサゼピン−１０−イルメチル）安息香酸塩（
３．６４ｇ）が油状物として得られた。

【０１１２】こうして得られた生成物、２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）および
メタノール（１０ｍｌ）の混合物を周囲温度で２時間撹
拌した。有機溶剤を蒸発させ、かつ水性残留物を２Ｎ塩
酸水溶液の添加により酸性化した。この混合物をジエチ
ルエーテル（３×３０ｍｌ）を用いて抽出した。集めた
抽出物を水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）させ、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤とし
て石油エーテル（沸点６０〜８０℃）および塩化メチレ
ンの２：１ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうして、メチル３−（８−クロ
ロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４
］−オキサゼピン−１０−イルメチル）−２−ヒドロキ
シ安息香酸塩（１．１８ｇ）（融点１０６〜１０８℃）
が得られた（石油エーテル（沸点６０〜８０℃）および
ジエチルエーテルの混合物から再結晶させた）。

【０１１３】こうして得られた生成物の一部（０．４３
ｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、ＴＨ
Ｆ（１０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を
撹拌し、加熱して２時間還流させた。有機溶剤を蒸発さ
せ、かつ水性残留物を２Ｎ塩酸水溶液の添加により酸性
化した。この混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍｌ
）を用いて抽出した。集めた抽出物を水およびブライン
を用いて洗浄し、かつ乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、かつ蒸
発させた。固体残留物を石油エーテル（沸点６０〜８０
℃）およびジエチルエーテルの混合物から再結晶させた
。こうして３−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−オキサゼピン−１０−イ
ルメチル）−２−ヒドロキシ安息香酸（０．２４ｇ）（
融点１４５〜１４６℃）が得られた。

【０１１４】例５ メチル３−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルメチ
ル）−２−ヒドロキシ安息香酸塩（０．５６ｇ）、ヨウ
化メチル（１ｍｌ）、炭酸カリウム（１ｇ）およびＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した
。この混合物を蒸発させ、かつ残留物をジエチルエーテ
ルと水との間に分配させた。有機相を水およびブライン
を用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、かつ蒸発さ
せた。こうして、メチル３−（８−クロロ−１０，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン
−１０−イルメチル）−２−メトキシ安息香酸塩（０．
５８ｇ）が得られ、これを更に精製せずに使用した。

【０１１５】こうして得られたエステルを、例４の第３
段落目に記載されたのと同様の方法を用いて加水分解し
た。こうして、３−（８−クロロ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−
イルメチル）−２−メトキシ安息香酸（０．４５ｇ）（
融点１４９〜１５０℃）が得られた（石油エーテル（沸
点６０〜８０℃）およびジエチルエーテルの混合物から
再結晶させた）。

【０１１６】例６ ２−アセトキシ−３−メトキシカルボニルベンジルブロ
ミドの代わりに適当なアセトキシベンジルブロミドを使
用することを除き、例４に記載したのと同様の方法を用
いて、かつ有利には例５に記載したのと同様の方法を用
いて、第ＩＩ表に記載する化合物が得られ、その構造を
プロトン磁気共鳴吸収および質量スペクトルおよび微量
分析により確認した。

【０１１７】例外を除き、適当なアセトキシベンジルブ
ロミドは、相応して市販入手可能なヒドロキシトルイル
酸から、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｓｏｃ．Ｆｒａｎｃｅ、
１９６６，２８２１に記載されたのと同様の方法を用い
て得られた。５−アセトキシ−３−メトキシカルボニル
−ベンジルブロミドは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９
５９，２４，１９５２に記載されたアセトピルビン酸エ
ステルのナトリウム塩から、更にそこに記載の方法を用
いて製造した。

【０１１８】第ＩＩ表

【０１１９】

【化１２】

【０１２０】 ─────────────────────────
─────────　　例６　　　　　　　　　　Ｇ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｒ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　融点　　化合物Ｎｏ．
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（℃
）────────────────────────
──────────　　　　１　　　　　　４−カル
ボキシ　　　　　　　　２−メトキシ　　　　　　　　
　　　　１８２−１８８　　　　２　　　　　　３−カ
ルボキシ　　　　　　　　４−ヒドロキシ　　　　　　
　　　　１５５−１５７　　　　３　　　　　　４−カ
ルボキシ　　　　　　　　３−ヒドロキシ　　　　　　
　　　　１９３−１９４　　　　４　　　　　　４−カ
ルボキシ　　　　　　　　３−メトキシ　　　　　　　
　　　　　１５２−１５４　　　　５　　　　　　５−
カルボキシ　　　　　　　　２−ヒドロキシ　　　　　
　　　　　１４６−１４７　　　　６　　　　　　５−
カルボキシ　　　　　　　　２−メトキシ　　　　　　
　　　　　　２４０−２４１　　　　７　　　　　　３
−カルボキシ　　　　　　　　５−ヒドロキシ　　　　
　　　　　　１９０−１９１────────────
──────────────────────例７ 例１に記載した方法を、３−メトキシカルボニルベンジ
ルブロミドの代わりに２−メトキシカルボニルベンジル
ブロミドを使用することを除いて繰り返した。こうして
２−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルメチル）安
息香酸が収率１０％で得られた（融点２０３〜２０５℃
）。

【０１２１】例８ メチル４−［３−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ
ジベンゾ−［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−
イル）プロピ−１−イニル］安息香酸塩（２．７ｇ）、
１０％パラジウム／木炭−触媒（０．０５ｇ）およびＴ
ＨＦ（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下に９時間撹
拌した。この混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させた。 残留物を、溶離剤として塩化メチレンおよび石油エーテ
ル（沸点６０〜８０℃）の９：１ｖ／ｖ混合物を用いる
カラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして順
に、メチル４−［３−（８−クロロ−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０
−イル）プロピル］安息香酸塩（０．６ｇ）がゴム状物
として、メチル４−［３−（１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）
プロピル］安息香酸塩（０．１８ｇ）がゴム状物として
得られた。

【０１２２】こうして得られた８−クロロ誘導体、２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）およびＴＨＦ（２５
ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ５０℃まで２０時間加熱
した。この混合物を蒸発し、かつ残留物を２Ｎ塩酸水溶
液の添加により酸性化した。この混合物を酢酸エチル（
３×２５ｍｌ）を用いて抽出した。集めた抽出物を蒸発
させ、かつ残留物をメタノール下に磨砕した。こうして
４−［３−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロベンゾ
［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）プロ
ピル］安息香酸（０．２３ｇ）（融点１３１〜１３３℃
）が得られた。

【０１２３】出発物質として使用したメチル４−［３−
（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ
］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）プロピ−１−
イニル］安息香酸塩は、次のようにして得られた：ＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）中の８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．４６
３ｇ）を、０℃に冷却しておいたＤＭＦ（１０ｍｌ）中
の水素化ナトリウムの撹拌懸濁液（６０ｗ／ｗ％植物油
中分散液、０．０８ｇ）に滴加した。この混合物を０℃
で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の臭化プロパ
ルギル（０．２５ｍｌ）の溶液を滴加した。この混合物
を周囲温度まで加温し、かつ１８時間撹拌した。この混
合物を水（５０ｍｌ）中に注入した。この混合物を酢酸
エチル（３×５０ｍｌ）を用いて抽出した。集めた抽出
物を水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
４）させ、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤として酢
酸エチルおよび石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の１
：９ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィーに
より精製した。こうして、８−クロロ−１０−（２−プ
ロピニル）−１０，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｆ］［
１，４］オキサゼピン（０．２５ｇ）（融点７８〜７９
℃）が得られた。

【０１２４】前記反応の適当な反復後に、こうして得ら
れた生成物（３ｇ）、メチル４−ヨード安息香酸塩（２
．４３ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ＩＩ）クロリド（０．１３ｇ）、ヨウ化銅（０．０
１ｇ）およびトリエチルアミン（５０ｍｌ）の混合物を
周囲温度で２０時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、
かつ残留物を塩化メチレンと水の間に分配させた。 有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、かつ蒸発させた。残
留物を、溶離剤として石油エーテル（沸点６０〜８０℃
）および酢酸エチルの９５：１ｖ／ｖ混合物を用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、所
望の出発物質（３．２ｇ）が得られた。

【０１２５】例９ 例８の第２段落目に記載した方法を、出発物質としてメ
チル４−［３−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）プロピル］
安息香酸塩を用いること除いて繰り返した。こうして、
４−［３−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
［１，４］オキサゼピン−１０−イル）プロピル］安息
香酸が収率９２％で得られた（融点１０２〜１０４℃）
。

【０１２６】例１０ 出発物質の製造に関する例８の部分の第２段落に記載の
方法を、メチル４−ヨード安息香酸塩の代わりに３−ヨ
ード安息香酸塩を用いることを除いて繰り返した。こう
して、メチル３−［３−（８−クロロ−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１
０−イル）−プロプ−１−イニル］安息香酸塩が収率７
３％で、固体として得られ、この構造をプロトン磁気共
鳴吸収により確認した。

【０１２７】こうして得られたエステルを、例１の第２
段落目に記載の方法を用いて加水分解した。こうして、
３−［３−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）プ
ロピル］安息香酸が収率１０％で得られた（融点１６６
〜１６８℃）。

【０１２８】例１１ メチル３−［３−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イ
ル）−プロプ−１−イニル］安息香酸塩（３．４８ｇ）
、１０％パラジウム／木炭−触媒（０．３５ｇ）および
酢酸エチル（１５０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下で
５時間撹拌した。この混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発
させた。残留物を、溶離剤として石油エーテル（沸点６
０〜８０℃）および塩化メチレンの増大性の極性混合物
を用いるカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。 こうして、メチル３−［（Ｚ）−３−（８−クロロ−１
０，１１−ジヒドロベンゾ］［ｂ，ｆ］［１，４］オキ
サゼピン−１０−イル）−プロプ−１−エニル］安息香
酸塩が収率９８％で得られた。

【０１２９】こうして得られたエステルを、例１の第２
段落目に記載したのと同様の方法を用いて加水分解した
。こうして、３−［（Ｚ）−３−（８−クロロ−１０，
１１−ジヒドロベンゾ］［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼ
ピン−１０−イル）−プロプ−１−エニル］安息香酸が
収率１３％で得られた（融点１３０℃）。

【０１３０】例１２ 例１に記載した方法を８−クロロ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピンの代わり
に８−クロロ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピンを用いて繰り
返した。こうして３−（８−クロロ−１１−メチル−１
０，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサ
ゼピン−１０−イルメチル）安息香酸が収率３３％で得
られた（融点９９℃）。

【０１３１】出発物質として使用される、出発物質８−
クロロ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピンは、５′−クロロ−
２′−フェノキシアセトアニリドから、Ｃｏｌｌ．Ｃｚ
ｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９６５，３０，４６
３に記載されたのと同様の方法を用いて得られた。

【０１３２】例１３ 例２に記載の方法を、８−クロロ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピンの代わり
に、８−クロロ−１１−メチル−１０，１１−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピンを使用するこ
と除いて繰り返した。こうして、４−（８−クロロ−１
１−メチル−１０，１１−ジヒドロベンゾ−［ｂ，ｆ］
［１，４］オキサゼピン−１０−イルメチル）安息香酸
が収率２７％で得られた（融点１４８℃）。

【０１３３】例１４ ８−クロロ−１０−（３−シアノベンジル）−１０，１
１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン
（１．７７ｇ）、アジ化ナトリウム（０．３６ｇ）、塩
化アンモニウム（０．３ｇ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）
の混合物を撹拌し、かつ８０℃まで８時間加熱した。こ
の混合物を周囲温度まで冷却し、かつ水（５０ｍｌ）中
に注入した。この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）
を用いて抽出した。集めた抽出物をブラインで洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、かつ蒸発させた。残留物を、
溶離剤として塩化メチレンおよび酢酸エチルの１：１ｖ
／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフフィーにより
精製し、かつこうして得られた生成物をメタノール下に
磨砕した。こうして、８−クロロ−１０−［３−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−１０，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（
０．３１２ｇ）が得られた（融点２０６〜２０７℃）。

【０１３４】出発物質として使用される８−クロロ−１
０−（３−シアノベンジル）−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピンは、３−メト
キシカルボニルベンジルブロミドの代わりに３−シアノ
ベンジルブロミドを使用することを除いて、例１の第１
段落目に記載の方法を繰り返すことにより得られた。こ
うして、所望の出発物質が収率５９％で得られた（融点
９９℃）。

【０１３５】例１５ ４−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルメチル）安
息香酸（３．６１ｇ）、ベンゼンスルホンアミド（１．
５５ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．５３ｇ）、
４−ジメチルアミノピリジン（１．２１ｇ）および塩化
メチレン（４００ｍｌ）の混合物を、周囲温度で４８時
間撹拌した。この混合物を、水（２×５０ｍｌ）を用い
て洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、かつ蒸発させた。 残留物を、溶離剤として酢酸エチルおよびメタノールの
９：１ｖ／ｖ混合物を用いるカラムクロマトグラフィー
により精製した。こうして４−（８−クロロ−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピ
ン−１０−イルメチル）−Ｎ−フェニルスルホニルベン
ズアミド（０．４８ｇ）が得られた（融点１９２℃）。

【０１３６】例１６ 例１５に記載したのと同様の方法を用いて、適当な（１
０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキ
サゼピン−１０−イルメチル）−安息香酸と適当なベン
ゼンスルホンアミドとを反応させて、第ＩＩＩ表に記載
の化合物を得、この構造をプロトン磁気共鳴吸収および
質量スペクトルおよび微量分析により確認した。

【０１３７】第ＩＩＩ表

【０１３８】

【化１３】

【０１３９】 　　───────────────────────
───────────　　例１６　　　　　　　　Ｃ
ＯＮＨＳＯ２Ｒ２基　　　　　　Ｒ２　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　融点　　化合物Ｎｏ．　
　　　　の位置　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　（℃）　　───
─────────────────────────
──────　　　　１　　　　　　　　　　４−位　
　　　　　　　４−トリル　　　　　　　　　　　　　
　１６８−１７１　　　　２　　　　　　　　　　４−
位　　　　　　　　４−メトキシフェニル　　　　２０
０−２０５　　　　３　　　　　　　　　　４−位　　
　　　　　　４−クロロフェニル　　　　　　２２５−
２３２　　　　４　　　　　　　　　　４−位　　　　
　　　　４−ニトロフェニル　　　　　　１８２−１８
５　　　　５　　　　　　　　　　３−位　　　　　　
　　フェニル　　　　　　　　　　　　　　　　１８０
−１８２　　　　６　　　　　　　　　　３−位　　　
　　　　　４−トリル　　　　　　　　　　　　　　１
５３−１６０　　　　７　　　　　　　　　　３−位　
　　　　　　　４−メトキシフェニル　　　　１４８−
１５４　　────────────────────
──────────────例１７ メチル４−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルメチ
ル）−３−ニトロ安息香酸塩（０．３３ｇ）、塩化スズ
（０．５８ｇ）、濃塩酸水（５ｍｌ）およびジエチルエ
ーテル（５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１６時間撹拌
した。沈殿した生成物を単離し、重炭酸ナトリウム水溶
液中で撹拌し、かつ再単離した。こうして、メチル３−
アミノ−４−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルメ
チル）安息香酸塩が得られ、これを更に精製することな
く使用した。こうして得られたエステルを例１の第２段
落目に記載したのと同様の方法を用いて加水分解した。 粗製生成物をメタノール下に磨砕した。こうして、３−
アミノ−４−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルメ
チル）安息香酸が１水和物（０．１１８ｇ）として得ら
れた（融点１９８〜２０１℃）。

【０１４０】例１８ 例１に記載の方法を、８−クロロ−１０，１１−ジヒド
ロベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピンの代わりに
８−クロロ−１０，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｆ］［
１，４］チアゼピン（Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ
．Ｃｏｍｍ．，１９５９，２４，２０７）を使用するこ
とを除いて繰り返した。こうして、３−（８−クロロ−
１０，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チア
ゼピン−１０−イルメチル）安息香酸が収率２％で得ら
れた（融点１９３〜１９４℃）。

【０１４１】例１９ 例２に記載の方法を、８−クロロ−１０，１１−ジヒド
ロベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピンの代わりに
８−クロロ−８，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ，ｆ］［１
，４］チアゼピンを使用することを除いて繰り返した。 こうして、４−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１０−イルメチ
ル）安息香酸が収率１９％で得られた（融点１９１〜１
９２℃）。

【０１４２】例２０ ジボラン（ＴＨＦ中で１Ｍ；１２．８ｍｌ）をＴＨＦ（
２５ｍｌ）中のメチル４−（１１−オキソ−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジア
ゼピン−１０−イルメチル）安息香酸塩（２．３ｇ）に
加えた。この混合物を撹拌し、かつ加熱して８時間還流
させた。この混合物を周囲温度まで冷却し、２Ｎ塩酸水
溶液を加え、かつこの混合物を周囲温度で１５時間撹拌
した。この混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）を用い
て抽出した。水相を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加
により塩基性にし、かつ酢酸エチル（２５ｍｌ）を用い
て抽出した。有機抽出物を集め、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液およびブラインを用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
４）させ、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩
化メチレンおよび酢酸エチルの１９：１ｖ／ｖ混合物を
用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こう
して、メチル４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イルメチ
ル）安息香酸塩（０．６２ｇ）が油状物として得られた
。

【０１４３】こうして得られた生成物、２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（６．３ｍｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）およ
びメタノール（２０ｍｌ）の混合物を周囲温度で３時間
撹拌した。この混合物を蒸発させ、かつこの残留物を２
Ｎ塩酸水溶液の添加により酸性化し、ｐＨ４にした。こ
うして得られた沈殿物を濾過により単離し、かつ乾燥さ
せた。こうして、４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル
メチル）安息香酸が酢酸１モル（０．３２ｇ）を含有す
る２水和物として得られた（融点２３５℃）（氷酢酸か
ら再結晶させた）。

【０１４４】出発物質として使用するメチル４−（１１
−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ
，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イルメチル）安息
香酸塩を次のようにして得た：１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１
−オン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５，５５０；５ｇ
）、４−メトキシカルボニルベンジルブロミド（５．４
５ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（８．１ｇ
）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３．８ｍｌ）およ
び塩化メチレン（２００ｍｌ）の混合物を、周囲温度で
１８時間激しく撹拌した。この混合物を、水（１００ｍ
ｌ）を用いて洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）さ
せ、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチ
レンおよび酢酸エチルの増大性の極性混合物を用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、所
望の出発物質（３．１５ｇ）が得られた。

【０１４５】例２１ 例２０に記載の方法を、出発物質としてメチル３−（１
１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［
ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イルメチル）安
息香酸塩を使用することを除いて繰り返した。こうして
、３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−イルメチル）安息香
酸が収率１１％で得られた（融点１２５〜１２６℃）。

【０１４６】適当な出発物質は、１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１
１−オンおよび３−メトキシカルボニルベンジルブロミ
ドから、例２０の出発物質の製造のために記載したのと
同様の方法を用いて得られた。

【０１４７】例２２ ５−エチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［
ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン（１．７ｇ）、４−メト
キシカルボニルベンジルブロミド（１．７３ｇ）、硫酸
水素テトラブチルアンモニウム（２．５７ｇ）、２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（７．６ｍｌ）および塩化メチレ
ン（２０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２０時間激しく
撹拌した。有機相を水を用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
４）させ、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩
化メチレンおよびヘキサンの４：１ｖ／ｖ混合物を用い
るカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして
、メチル４−（５−エチル−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−
イルメチル）安息香酸塩（１．９ｇ）がゴム状物として
得られた。

【０１４８】こうして得られた生成物、２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（１２．８ｍｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）お
よびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を周囲温度で３時
間撹拌した。この混合物を濃縮して、最初の容量の１／
２にし、かつ水（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を、
氷酢酸の添加により酸性化した。こうして得られた沈殿
物を単離し、乾燥させ、かつ氷酢酸から再結晶させた。 こうして、４−（５−エチル−１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０
−イルメチル）安息香酸（１．１ｇ）が得られた（１８
２〜１８４℃）。

【０１４９】出発物質として使用される５−エチル−１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，
４］ジアゼピンは、次のようにして得られる：無水酢酸
（４．１ｇ）を、ピリジン（５０ｍｌ）中の１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジア
ゼピン−１１−オン（９．１ｇ）の撹拌溶液に滴加し、
かつこの混合物を１００℃まで７時間加熱した。この混
合物を蒸発し、かつ残留物を、溶離剤として塩化メチレ
ンおよび酢酸エチルの７：３ｖ／ｖ混合物を用いるカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、５−
アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５−Ｈ−ジベンゾ［
ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（２．８ｇ
）が得られた。

【０１５０】水素化アルミニウムリチウム（ＴＭＦ中で
１Ｍ；４８ｍｌ）をＴＭＦ（３０ｍｌ）中のこうして得
られた生成物の撹拌溶液に滴加し、かつこの混合物を周
囲温度で２０時間撹拌した。過剰の還元剤を２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）の添加により分解した。 この混合物を濾過した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）さ
せ、かつ蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサン
および塩化メチレンの１：１ｖ／ｖ混合物を用いるカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、所望
の出発物質（１．７ｇ）が得られ、この構造をプロトン
磁気共鳴スペクトルにより確認した。

【０１５１】例２３ 例１に記載したのと同様の方法を用いて、５，６−ジヒ
ドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ，１９８１，３７，４１５９）と、４−
メトキシカルボニルベンジルブロミドとを反応させて、
４−（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］
アゼピン−５−イルメチル）安息香酸が収率４５％で得
られた（融点１９８℃）。

【０１５２】例２４次に記載するヒトでの治療または予
防使用のための薬剤学的調剤は、式Ｉの化合物、または
薬剤学的に認容性のその塩を含有して形成される。

【０１５３】 （ａ）　　錠剤Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ｍｇ／錠剤　　　　化合物Ｘ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１００　　　　乳糖
　Ｐｈ．Ｅｕｒ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１８２．７５　　　　クロスカルメローズ　　ナトリ
ウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ　ｓｏｄｉｕｍ）
　　　１２．０　　　　コーンスターチペースト（５ｗ
／ｖ％ペースト）　　　　　　　　　　　　　　　　２
．２５　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３．０（ｂ）　　錠剤ＩＩ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤　　　　化合物Ｘ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
　　　　乳糖　Ｐｈ．Ｅｕｒ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２２３．７５　　　　クロスカルメロー
ズ　　ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　６．０　　　　コーンスターチ（
５ｗ／ｖ％ペースト）　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１５．０　　　　ポリビニルピロリド
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２．２５　　　　ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　３．０（ｃ）　　錠
剤ＩＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ｍｇ／錠剤　　　　化合物Ｘ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１．０　　　　乳糖　Ｐｈ
．Ｅｕｒ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９
３．２５　　　　クロスカルメローズ　　ナトリウム　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４．０　　　　コーンスターチペースト（５ｗ／ｖ％
ペースト）　　　　　　　　　　　　　　　　０．７５
　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
．０（ｄ）　　カプセル　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　ｍｇ／錠剤　　　　化合物Ｘ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　　　　乳
糖　Ｐｈ．Ｅｕｒ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　４８８．５　　　　ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１．５（ｅ）　　注射Ｉ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（５０ｍｇ／ｍ
ｌ） 　　　　化合物Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５．０　ｗ／ｖ％　　　　１Ｍ水酸化ナ
トリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１５．０　ｖ／ｖ％　
　　　０．１Ｍ塩酸（ｐＨ７．６に調節するため）　　
　　ポリエチレングリコール４００　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．５　ｗ
／ｖ％　　　　注射用水　　１００％まで （ｆ）　　注射ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　（１０ｍｇ／ｍｌ）　　　　化合物Ｘ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．
０　ｗ／ｖ％　　　　硫酸ナトリウムＢＰ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３．６　ｗ／ｖ％　　　　０．１
Ｍ水酸化ナトリウム溶液　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１５．０　ｖ／ｖ％　　
　　注射用水　　１００％まで （ｇ）　　注射ＩＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　（１ｍｇ／ｍｌ、
ｐＨ６まで緩衝）　　　　化合物Ｘ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．１　ｗ／ｖ％　　
　　硫酸ナトリウムＢＰ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２．２６ｗ／ｖ％　　　　クエン酸　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３８ｗ／ｖ％
　　　　ポリエチレングリコール４００　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．５
　ｗ／ｖ％　　　　注射用水　　１００％まで （ｈ）　　エーロゾルＩ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ｍｇ／ｍｌ　　　　化合物Ｘ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１０．０　　　　ソルビ
タントリオレエート　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１３．５　　　　ト
リクロロフルオロメタン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　９１０．０　　　
　ジクロロジフルオロメタン　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４９０．０（
ｉ）　　エーロゾルＩＩ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ｍｇ／ｍｌ　　　　化合物Ｘ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．２　　　　ソルビ
タントリオレエート　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２７　　　　
トリクロロフルオロメタン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．０　　
　　ジクロロジフルオロメタン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２８０．０
　　　　ジクロロテトラフルオロエタン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０９４．０
（ｊ）　　エーロゾルＩＩＩ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ｍｇ／ｍｌ　　　　化合物Ｘ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５　　　　ソ
ルビタントリオレエート　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．３８　　
　　トリクロロフルオロメタン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６７．５
　　　　ジクロロジフルオロメタン　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０８６
．０　　　　ジクロロテトラフルオロエタン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９１
．６（ｋ）　　エーロゾルＩＶ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ｍｇ／ｍｌ　　　　化合物Ｘ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５　　　　
大豆レシチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２．７　　　　トリクロロフルオロメタン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　６７．５　　　　ジクロロジフルオロメタン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１０８６．０　　　　ジクロロテトラフルオロエタ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１９１．６　　注 前記の製剤は、薬剤学的方法に公知の慣例法により得ら
れる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、常法、例えば酢酸フタル
酸セルロースのコーティングを施すことにより、腸溶性
コーティングされていてよい。エーロゾル製剤（ｈ）〜
（ｋ）は、標準的、測定配量のエーロゾル分散液と結合
して使用してよく、かつ懸濁剤　ソルビタントリオレエ
ートおよび大豆レシチンは、場合によりソルビタンモノ
オレエート、ソルビタンセスキオレート、ポリソルベー
ト（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０、ポリグリセロール
オレエートまたはオレイン酸のような懸濁剤に変えても
よい。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｘはオキシ基、チオ基、スルフィニル基、スル
   ホニル基、アミノ基、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基ま
   たはメチレン基であり、この場合最後に記載した基は、
   場合によっては１または２個の（１〜４Ｃ）アルキル基
   を有し；Ｙはカルボニル基またはメチレン基であり、こ
   の場合メチレン基は、場合によっては１または２個の（
   １〜４Ｃ）アルキル基を有し；同一でも異なっていても
   よいＲ１はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、トリフ
   ルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、
   アミノ基、（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アル
   コキシ基、（１〜４Ｃ）アルキルチオ基、（１〜４Ｃ）
   アルキルスルフィニル基、（１〜４Ｃ）アルキルスルホ
   ニル基、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基およびジ−（１
   〜４Ｃ）アルキルアミノ基から選択され；同一でも異な
   っていてもよいｍおよびｎは、１または２の整数であり
   ；Ａ１はＡｒに対する直接結合であるか、またはＡ１は
   （１〜６Ｃ）アルキレン基、（３〜６Ｃ）アルケニレン
   基または（３〜６Ｃ）アルキニレン基であり；Ａ２はＧ
   に対する直接結合であるか、またはＡ２は（１〜４Ｃ）
   アルキレン基、（２〜４Ｃ）アルケニレン基または（２
   〜４Ｃ）アルキニレン基であり；Ａｒはハロゲン原子、
   トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキ
   シ基、アミノ基、（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ
   ）アルコキシ基、（１〜４Ｃ）アルキルチオ基、（１〜
   ４Ｃ）アルキルスルフィニル基、（１〜４Ｃ）アルキル
   スルホニル基、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基およびジ
   −（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基から選択された１また
   は２個の置換基を有していてもよいフェニレン基であり
   ；Ｇはカルボキシ基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基
   または式： −ＣＯＮＨ−ＳＯ２Ｒ２ ［但し、Ｒ２は（１〜４Ｃ）アルキル基、ベンジル基ま
   たはフェニル基であり、この場合ベンジル基またはフェ
   ニル基は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニト
   ロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、（１〜４Ｃ）アルキル
   基および（１〜４Ｃ）アルコキシ基から選択された１ま
   たは２個の置換基を有していてもよい］の基である］で
   示される三環式ヘテロ環式化合物；またはＧがカルボキ
   シ基である場合には、該化合物の生体内で加水分解可能
   なエステルまたはアミド；または該化合物の製薬学的に
   認容性の塩。
2. 【請求項２】　　Ｘがオキシ基、チオ基、アミノ基、メ
   チルアミノ基、エチルアミノ基またはメチレン基であり
   ；Ｙが１または２個のメチル基もしくばエチル基を有し
   ていてもよいメチレン基であり；同一でも異なっていて
   もよいＲ１がそれぞれ、水素原子、弗素原子、塩素原子
   、臭素原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ
   基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メ
   チルチオ基、メチルスルフィニル基およびメチルスルホ
   ニル基から選択され；ｍおよびｎが、それぞれ１の整数
   であり；Ａ１がメチレン基、エチレン基、エチリデン基
   、トリメチレン基、プロピリデン基、プロピレン基、２
   −プロペニレン基または２−プロピニレン基であり；Ａ
   ２がＧに対する直接結合であり；Ａｒが弗素原子、塩素
   原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シ
   アノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基
   、メトキシ基およびエトキシ基から選択された１個の置
   換基を有していてもよい１，２−フェニレン基、１，３
   −フェニレン基または１，４−フェニレン基であり；か
   つＧがカルボキシ基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基
   または式： −ＣＯＮＨ−ＳＯ２Ｒ２ ［但し、Ｒ２はメチル基、エチル基またはフェニル基で
   あり、この場合フェニル基は、弗素原子、塩素原子、ト
   リフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ
   基、メチル基およびメトキシ基から選択された１個の置
   換基を有していてもよい］の基であるような三環式ヘテ
   ロ環式化合物；またはＧがカルボキシ基である場合には
   、該化合物の生体内で加水分解可能なエステル；または
   該化合物の製薬学的に認容性の塩である、請求項１記載
   の式Ｉの化合物。
3. 【請求項３】　　Ｘがオキシ基であり；Ｙが１または２
   個のメチル基またはエチル基を有していてもよいメチレ
   ン基であり；同一でも異なっていてもよいＲ１がそれぞ
   れ、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフ
   ルオロメチル基、ニトロ基およびシアノ基から選択され
   ；ｍおよびｎが、それぞれ１の整数であり；Ａ１がメチ
   レン基、エチレン基、エチリデン基、トリメチレン基、
   プロピリデン基またはプロピレン基であり；Ａ２がＧに
   対する直接結合であり；Ａｒが弗素原子、塩素原子、臭
   素原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、
   ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、メトキシ基および
   エトキシ基から選択された１個の置換基を有していても
   よい１，３−フェニレン基または１，４−フェニレン基
   であり；Ｇがカルボキシ基であるような三環式ヘテロ環
   式化合物；または該化合物の生体内で加水分解可能なエ
   ステル；または製薬学的に認容性の塩。
4. 【請求項４】　　Ｘがオキシ基、チオ基、アミノ基また
   はメチレン基であり；Ｙがメチレン基であり；同一でも
   異なっていてもよいＲ１はそれぞれ、水素原子、塩素原
   子およびトリフルオロメチル基選択され；ｍおよびｎが
   、それぞれ１の整数であり；Ａ１がメチレン基、トリメ
   チレン基または２−プロペニレン基であり；Ａ２がＧに
   対する直接結合であり；Ａｒが弗素原子、ニトロ基、ヒ
   ドロキシ基、アミノ基およびメトキシ基から選択された
   １個の置換基を有していてもよい１，３−フェニレン基
   または１，４−フェニレン基であり；Ｇがカルボキシ基
   であるような三環式ヘテロ環式化合物または該化合物の
   生体内で加水分解可能なエステル；或いはＧが式：−Ｃ
   ＯＮＨ−ＳＯ２Ｒ２ ［但し、Ｒ２はフェニル基である］の基であるような三
   環式ヘテロ環式化合物または該化合物の製薬学的に認容
   性の塩である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
5. 【請求項５】　　Ｘがオキシ基であり；Ｙがメチレン基
   であり；同一でも異なっていてもよいＲ１がそれぞれ、
   水素原子、塩素原子およびトリフルオロメチル基から選
   択され；ｍおよびｎが、それぞれ１の整数であり；Ａ１
   がメチレン基またはトリメチレン基であり；Ａ２がＧに
   対する直接結合であり；Ａｒが弗素原子、ニトロ基、ヒ
   ドロキシ基、アミノ基およびメトキシ基から選択された
   １個の置換基を有していてもよい１，３−フェニレン基
   または１，４−フェニレン基であり；Ｇがカルボキシ基
   であるような三環式ヘテロ環式化合物；または該化合物
   の生体内で加水分解可能なエステル；または製薬学的に
   認容性の塩である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
6. 【請求項６】　　Ｘがオキシ基であり；Ｙがメチレン基
   であり；同一でも異なっていてもよいＲ１がそれぞれ、
   水素原子、弗素原子、塩素原子およびトリフルオロメチ
   ル基から選択され；ｍおよびｎが、それぞれ１の整数で
   あり；Ａ１がメチレン基であり；Ａ２がＧに対する直接
   結合であり；Ａｒが１，３−フェニレン基または１，４
   −フェニレン基であり；Ｇがカルボキシ基であるような
   三環式ヘテロ環式化合物；または該化合物の生体内で加
   水分解可能なエステル；または製薬学的に認容性の塩で
   ある、請求項１記載の式Ｉの化合物。
7. 【請求項７】　　３−（８−クロロ−１０，１１−ジヒ
   ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０
   −イルメチル）安息香酸、 ４−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
   ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルメチル）安
   息香酸、 ４［３−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
   ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）プロ
   ピル］安息香酸、 ４−（８−トリフルオロメチル−１０，１１−ジヒドロ
   ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イ
   ルメチル）安息香酸および ５−（８−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
   ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルメチル）−
   ２−ヒドロキシ安息香酸から選択された、請求項１記載
   の三環式ヘテロ環式化合物、または該化合物の生体内で
   加水分解可能なエステルまたは製薬学的に認容性の塩。
8. 【請求項８】　　請求項１に記載されたような式Ｉの三
   環式ヘテロ環式化合物、またはＧがカルボキシ基である
   場合の該化合物の生体内で加水分解可能なエステルもし
   くはアミドまたは製薬学的に認容性の塩を製造する方法
   において、式ＩＩ： 【化２】 で示される化合物を式： Ｚ−Ａ１−Ａｒ−Ａ２−Ｇ ［式中、Ｚは置換可能な基である］で示される化合物と
   カップリングし；この場合これらの反応体中の任意のヒ
   ドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはカルボ
   キシ基は、常用の保護基によって保護されていてもよい
   し、また任意のこのような基は、保護されている必要は
   なく、その後に任意のこのような保護基を常法によって
   除去し；Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの化合物の
   生体内で加水分解可能なエステルが必要とされる場合に
   は、Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの化合物または
   該化合物の反応性誘導体を、適当なエステル化試薬と、
   常法を使用することにより反応させることによって得る
   ことができ；Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの化合
   物のアミドが必要とされる場合には、Ｇがカルボキシ基
   であるような式Ｉの化合物または該化合物の反応性誘導
   体を、適当なアミンと、常法を使用することにより反応
   させることによって得ることができ；式Ｉの化合物の製
   薬学的に認容性の塩が必要とされる場合には、該化合物
   を適当な酸または塩基と、常法を使用することにより反
   応させることによって得ることができることを特徴とす
   る、式Ｉの三環式ヘテロ環式化合物の製造法。
9. 【請求項９】　　請求項１に記載されたような式Ｉの三
   環式ヘテロ環式化合物、またはＧがカルボキシ基である
   場合の該化合物の生体内で加水分解可能なエステルもし
   くはアミドまたは製薬学的に認容性の塩を製造する方法
   において、Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルキルチオ置換基であ
   るかまたはＡｒが（１〜４Ｃ）アルキルチオ置換基であ
   るような式Ｉの化合物を製造するために、Ｒ１が置換可
   能な置換基ＺであるかまたはＡｒが置換可能な置換基Ｚ
   を有するような式Ｉの化合物を（１〜４Ｃ）アルキルチ
   オールと置換反応させ；Ｇがカルボキシ基であるような
   式Ｉの化合物の生体内で加水分解可能なエステルが必要
   とされる場合には、Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉ
   の化合物または該化合物の反応性誘導体を、適当なエス
   テル化試薬と、常法を使用することにより反応させるこ
   とによって得ることができ；Ｇがカルボキシ基であるよ
   うな式Ｉの化合物のアミドが必要とされる場合には、Ｇ
   がカルボキシ基であるような式Ｉの化合物または該化合
   物の反応性誘導体を、適当なアミンと、常法を使用する
   ことにより反応させることによって得ることができ；式
   Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合
   には、該化合物を適当な酸または塩基と、常法を使用す
   ることにより反応させることによって得ることができる
   ことを特徴とする、式Ｉの三環式ヘテロ環式化合物の製
   造法。
10. 【請求項１０】　　請求項１に記載されたような式Ｉの
    三環式ヘテロ環式化合物、またはＧがカルボキシ基であ
    る場合の該化合物の生体内で加水分解可能なエステルも
    しくはアミドまたは製薬学的に認容性の塩を製造する方
    法において、Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル
    基または（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル基であるかま
    たはＡｒが（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル置換基ま
    たは（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル置換基を有するよ
    うな式Ｉの化合物を製造するために、Ｒ１が（１〜４Ｃ
    ）アルキルチオ基であるかまたはＡｒが（１〜４Ｃ）ア
    ルキルチオ置換基を有するような式Ｉの化合物を酸化さ
    せ；Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの化合物の生体
    内で加水分解可能なエステルが必要とされる場合には、
    Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの化合物または該化
    合物の反応性誘導体を、適当なエステル化試薬と、常法
    を使用することにより反応させることによって得ること
    ができ；Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの化合物の
    アミドが必要とされる場合には、Ｇがカルボキシ基であ
    るような式Ｉの化合物または該化合物の反応性誘導体を
    、適当なアミンと、常法を使用することにより反応させ
    ることによって得ることができ；式Ｉの化合物の製薬学
    的に認容性の塩が必要とされる場合には、該化合物を適
    当な酸または塩基と、常法を使用することにより反応さ
    せることによって得ることができることを特徴とする、
    式Ｉの三環式ヘテロ環式化合物の製造法。
11. 【請求項１１】　　請求項１に記載されたような式Ｉの
    三環式ヘテロ環式化合物、またはＧがカルボキシ基であ
    る場合の該化合物の生体内で加水分解可能なエステルも
    しくはアミドまたは製薬学的に認容性の塩を製造する方
    法において、Ｇが１Ｈ−テトラゾール−５−イル基であ
    るような式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＩＩ：【
    化３】 で示されるニトリルをアジドと反応させ；Ｇがカルボキ
    シ基であるような式Ｉの化合物の生体内で加水分解可能
    なエステルが必要とされる場合には、Ｇがカルボキシ基
    であるような式Ｉの化合物または該化合物の反応性誘導
    体を、適当なエステル化試薬と、常法を使用することに
    より反応させることによって得ることができ；Ｇがカル
    ボキシ基であるような式Ｉの化合物のアミドが必要とさ
    れる場合には、Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの化
    合物または該化合物の反応性誘導体を、適当なアミンと
    、常法を使用することにより反応させることによって得
    ることができ；式Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩が
    必要とされる場合には、該化合物を適当な酸または塩基
    と、常法を使用することにより反応させることによって
    得ることができることを特徴とする、式Ｉの三環式ヘテ
    ロ環式化合物の製造法。
12. 【請求項１２】　　請求項１に記載されたような式Ｉの
    三環式ヘテロ環式化合物、またはＧがカルボキシ基であ
    る場合の該化合物の生体内で加水分解可能なエステルも
    しくはアミドまたは製薬学的に認容性の塩を製造する方
    法において、Ｇが式： −ＣＯＮＨ−ＳＯ２Ｒ２ で示される基であるような式Ｉの化合物を製造するため
    に、Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの化合物または
    その反応性誘導体を式： Ｈ２Ｎ−ＳＯ２Ｒ２ で示されるスルホンアミドと反応させ、この場合これら
    の反応体中の任意のヒドロキシ基、アミノ基またはアル
    キルアミノ基は、常用の保護基によって保護されていて
    もよいし、また任意のこのような基は、保護されている
    必要はなく、その後に任意のこのような保護基を常法に
    よって除去し；Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの化
    合物の生体内で加水分解可能なエステルが必要とされる
    場合には、Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの化合物
    または該化合物の反応性誘導体を、適当なエステル化試
    薬と、常法を使用することにより反応させることによっ
    て得ることができ；Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉ
    の化合物のアミドが必要とされる場合には、Ｇがカルボ
    キシ基であるような式Ｉの化合物または該化合物の反応
    性誘導体を、適当なアミンと、常法を使用することによ
    り反応させることによって得ることができ；式Ｉの化合
    物の製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合には、該
    化合物を適当な酸または塩基と、常法を使用することに
    より反応させることによって得ることができることを特
    徴とする、式Ｉの三環式ヘテロ環式化合物の製造法。
13. 【請求項１３】　　請求項１に記載されたような式Ｉの
    三環式ヘテロ環式化合物、またはＧがカルボキシ基であ
    る場合の該化合物の生体内で加水分解可能なエステルも
    しくはアミドまたは製薬学的に認容性の塩を製造する方
    法において、Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルコキシ基であるか
    またはＡｒが（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基を有するよ
    うな式Ｉの化合物を製造するために、Ｒ１がヒドロキシ
    基であるかまたはＡｒがヒドロキシ置換基を有するよう
    な式Ｉの化合物をアルキル化し；Ｇがカルボキシ基であ
    るような式Ｉの化合物の生体内で加水分解可能なエステ
    ルが必要とされる場合には、Ｇがカルボキシ基であるよ
    うな式Ｉの化合物または該化合物の反応性誘導体を、適
    当なエステル化試薬と、常法を使用することにより反応
    させることによって得ることができ；Ｇがカルボキシ基
    であるような式Ｉの化合物のアミドが必要とされる場合
    には、Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの化合物また
    は該化合物の反応性誘導体を、適当なアミンと、常法を
    使用することにより反応させることによって得ることが
    でき；式Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩が必要とさ
    れる場合には、該化合物を適当な酸または塩基と、常法
    を使用することにより反応させることによって得ること
    ができることを特徴とする、式Ｉの三環式ヘテロ環式化
    合物の製造法。
14. 【請求項１４】　　請求項１に記載されたような式Ｉの
    三環式ヘテロ環式化合物、またはＧがカルボキシ基であ
    る場合の該化合物の生体内で加水分解可能なエステルも
    しくはアミドまたは製薬学的に認容性の塩を製造する方
    法において、Ａ１が（３〜６Ｃ）アルキニレン基である
    ような式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＶ：【化４
    】 ［式中、ｐは１〜４の整数である］で示されるアルキレ
    ンを式Ｖ： 【化５】 ［式中、Ｚは置換可能な置換基である］で示される化合
    物とカップリングさせ；Ｇがカルボキシ基であるような
    式Ｉの化合物の生体内で加水分解可能なエステルが必要
    とされる場合には、Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉ
    の化合物または該化合物の反応性誘導体を、適当なエス
    テル化試薬と、常法を使用することにより反応させるこ
    とによって得ることができ；Ｇがカルボキシ基であるよ
    うな式Ｉの化合物のアミドが必要とされる場合には、Ｇ
    がカルボキシ基であるような式Ｉの化合物または該化合
    物の反応性誘導体を、適当なアミンと、常法を使用する
    ことにより反応させることによって得ることができ；式
    Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合
    には、該化合物を適当な酸または塩基と、常法を使用す
    ることにより反応させることによって得ることができる
    ことを特徴とする、式Ｉの三環式ヘテロ環式化合物の製
    造法。
15. 【請求項１５】　　請求項１に記載されたような式Ｉの
    三環式ヘテロ環式化合物、またはＧがカルボキシ基であ
    る場合の該化合物の生体内で加水分解可能なエステルも
    しくはアミドまたは製薬学的に認容性の塩を製造する方
    法において、Ａ１が（３〜６Ｃ）アルケニレン基または
    （１〜６Ｃ）アルキレン基であるような式Ｉの化合物を
    製造するために、Ａ１が（３〜６Ｃ）アルキニレン基で
    あるような相応する化合物を還元し；Ｇがカルボキシ基
    であるような式Ｉの化合物の生体内で加水分解可能なエ
    ステルが必要とされる場合には、Ｇがカルボキシ基であ
    るような式Ｉの化合物または該化合物の反応性誘導体を
    、適当なエステル化試薬と、常法を使用することにより
    反応させることによって得ることができ；Ｇがカルボキ
    シ基であるような式Ｉの化合物のアミドが必要とされる
    場合には、Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの化合物
    または該化合物の反応性誘導体を、適当なアミンと、常
    法を使用することにより反応させることによって得るこ
    とができ；式Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩が必要
    とされる場合には、該化合物を適当な酸または塩基と、
    常法を使用することにより反応させることによって得る
    ことができることを特徴とする、式Ｉの三環式ヘテロ環
    式化合物の製造法。
16. 【請求項１６】　　請求項１に記載されたような式Ｉの
    三環式ヘテロ環式化合物、またはＧがカルボキシ基であ
    る場合の該化合物の生体内で加水分解可能なエステルも
    しくはアミドまたは製薬学的に認容性の塩を製造する方
    法において、Ｒ１がアミノ基であるかまたはＡｒがアミ
    ノ置換基を有するような式Ｉの化合物を製造するために
    、Ｒ１がニトロ基であるかまたはＡｒがニトロ置換基を
    有するような式Ｉの化合物を還元し；Ｇがカルボキシ基
    であるような式Ｉの化合物の生体内で加水分解可能なエ
    ステルが必要とされる場合には、Ｇがカルボキシ基であ
    るような式Ｉの化合物または該化合物の反応性誘導体を
    、適当なエステル化試薬と、常法を使用することにより
    反応させることによって得ることができ；Ｇがカルボキ
    シ基であるような式Ｉの化合物のアミドが必要とされる
    場合には、Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの化合物
    または該化合物の反応性誘導体を、適当なアミンと、常
    法を使用することにより反応させることによって得るこ
    とができ；式Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩が必要
    とされる場合には、該化合物を適当な酸または塩基と、
    常法を使用することにより反応させることによって得る
    ことができることを特徴とする、式Ｉの三環式ヘテロ環
    式化合物の製造法。
17. 【請求項１７】　　請求項１に記載されたような式Ｉの
    三環式ヘテロ環式化合物、またはＧがカルボキシ基であ
    る場合の該化合物の生体内で加水分解可能なエステルも
    しくはアミドまたは製薬学的に認容性の塩を製造する方
    法において、Ｙがメチレン基であるような式Ｉの化合物
    を製造するために、Ｙがカルボニル基であるような式Ｉ
    の化合物を還元し；Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉ
    の化合物の生体内で加水分解可能なエステルが必要とさ
    れる場合には、Ｇがカルボキシ基であるような式Ｉの化
    合物または該化合物の反応性誘導体を、適当なエステル
    化試薬と、常法を使用することにより反応させることに
    よって得ることができ；Ｇがカルボキシ基であるような
    式Ｉの化合物のアミドが必要とされる場合には、Ｇがカ
    ルボキシ基であるような式Ｉの化合物または該化合物の
    反応性誘導体を、適当なアミンと、常法を使用すること
    により反応させることによって得ることができ；式Ｉの
    化合物の製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合には
    、該化合物を適当な酸または塩基と、常法を使用するこ
    とにより反応させることによって得ることができること
    を特徴とする、式Ｉの三環式ヘテロ環式化合物の製造法
    。
18. 【請求項１８】　　抗痛覚過敏作用を生じる医薬調剤に
    おいて、請求項１から７までのいずれか１項に記載の式
    Ｉの三環式ヘテロ環式化合物；またはＧがカルボキシ基
    である場合には、該化合物の生体内で加水分解可能なエ
    ステルまたはアミド；または該化合物の製薬学的に認容
    性の塩を、製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤と一
    緒に含有することを特徴とする、抗痛覚過敏作用を生じ
    る医薬調剤。