JPH0429671B2 - - Google Patents
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- JPH0429671B2 JPH0429671B2 JP58183243A JP18324383A JPH0429671B2 JP H0429671 B2 JPH0429671 B2 JP H0429671B2 JP 58183243 A JP58183243 A JP 58183243A JP 18324383 A JP18324383 A JP 18324383A JP H0429671 B2 JPH0429671 B2 JP H0429671B2
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Description
本発明は抗潰瘍活性を有する新規化合物、この
製法、及びこれらを含む薬物組成物に関する。更
に詳しくは、式（）： 〔式中、Ｒはピペリジノ、４−メチルペピリジ
ノ、（３−Ｎ−エチルピペリジニル）アミノ、４
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジノ、４
−ベンジルピペリジノ、４−ベンジルピペラジ
ノ、エチレンイミノ、シクロプロピレンイミノ、
シクロヘキシルアミノ、１，４−シクロヘキサジ
エニルアミノ、１，４−シクロヘキサジエニル−
２−メチルアミノ、１，４−シクロヘキサジエニ
ル−２−エチルアミノ、ヘキサメチレンイミノ、
（Ｎ−ヘキサメチレンイミノ）アミノ、シクロヘ
プチルアミノ、ピロリジノ、モルホリノ、エンド
−２−ノルボルニルアミノ又はノルボルネン−２
−イルアミノ基を表わす。〕 で示される化合物及びこれらの薬物的に許容し得
る塩に関する。 ここで薬物的に許容しうる塩は、例えば塩化水
素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素酸、リン酸、又は
硫酸等の無機酸を加えて得た無毒性の塩、及びマ
レイン酸、リンゴ酸、酢酸、クエン酸、しゆう
酸、こはく酸、安息香酸塩、酒石酸、フマル酸、
フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、メチル
スルホン酸又はエチルスルホン酸等の有機酸を加
えて得た無毒性の塩からなる。 本発明は、前記式（）の化合物又はその薬物
的に許容し得る塩の新規な製造方法にも関し、そ
れは、 式（）： で示される２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチルメチルスルフイド
と、 式（）： 〔式中、Ｒは前述の意味を有する。〕 で示される化合物とを80℃で反応させ、しかる
後、得られた化合物を分離し、更に必要により塩
化することを特徴とするものである。 以下に説明する式（）の化合物及びこれらの
薬物的に許容しうる塩は、消化器官の潰瘍やアレ
ルギー性皮膚症状等のヒスタミンH2受容体に対
する拮抗物質の投与を要する疾患の治療に有用で
あることが証明されている。この様に、本発明は
薬物組成物にも関し、これは活性要素として式
（）の化合物及びこれらの薬物的に許容しうる
塩の１種又は２種以上を含有し、そのままか、あ
るいは薬効を有する公知化合物であつて上記式
（）の化合物と混合併用しても障害を引き起こ
す化学変化や相互拮抗作用を示すことのない化合
物、及び／又は賦形剤、希釈剤、溶剤及び／又は
薬物的に許容しうる増量剤と組合せたものである
ことを特徴とするものである。 表１はＲの意味と共にそのシンボルを付して式
（）の化合物の具体例を示したものである。
製法、及びこれらを含む薬物組成物に関する。更
に詳しくは、式（）： 〔式中、Ｒはピペリジノ、４−メチルペピリジ
ノ、（３−Ｎ−エチルピペリジニル）アミノ、４
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジノ、４
−ベンジルピペリジノ、４−ベンジルピペラジ
ノ、エチレンイミノ、シクロプロピレンイミノ、
シクロヘキシルアミノ、１，４−シクロヘキサジ
エニルアミノ、１，４−シクロヘキサジエニル−
２−メチルアミノ、１，４−シクロヘキサジエニ
ル−２−エチルアミノ、ヘキサメチレンイミノ、
（Ｎ−ヘキサメチレンイミノ）アミノ、シクロヘ
プチルアミノ、ピロリジノ、モルホリノ、エンド
−２−ノルボルニルアミノ又はノルボルネン−２
−イルアミノ基を表わす。〕 で示される化合物及びこれらの薬物的に許容し得
る塩に関する。 ここで薬物的に許容しうる塩は、例えば塩化水
素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素酸、リン酸、又は
硫酸等の無機酸を加えて得た無毒性の塩、及びマ
レイン酸、リンゴ酸、酢酸、クエン酸、しゆう
酸、こはく酸、安息香酸塩、酒石酸、フマル酸、
フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、メチル
スルホン酸又はエチルスルホン酸等の有機酸を加
えて得た無毒性の塩からなる。 本発明は、前記式（）の化合物又はその薬物
的に許容し得る塩の新規な製造方法にも関し、そ
れは、 式（）： で示される２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチルメチルスルフイド
と、 式（）： 〔式中、Ｒは前述の意味を有する。〕 で示される化合物とを80℃で反応させ、しかる
後、得られた化合物を分離し、更に必要により塩
化することを特徴とするものである。 以下に説明する式（）の化合物及びこれらの
薬物的に許容しうる塩は、消化器官の潰瘍やアレ
ルギー性皮膚症状等のヒスタミンH2受容体に対
する拮抗物質の投与を要する疾患の治療に有用で
あることが証明されている。この様に、本発明は
薬物組成物にも関し、これは活性要素として式
（）の化合物及びこれらの薬物的に許容しうる
塩の１種又は２種以上を含有し、そのままか、あ
るいは薬効を有する公知化合物であつて上記式
（）の化合物と混合併用しても障害を引き起こ
す化学変化や相互拮抗作用を示すことのない化合
物、及び／又は賦形剤、希釈剤、溶剤及び／又は
薬物的に許容しうる増量剤と組合せたものである
ことを特徴とするものである。 表１はＲの意味と共にそのシンボルを付して式
（）の化合物の具体例を示したものである。
【表】
＼
CH２−CH２−CH２
CH２−CH２−CH２
【表】
式（）の化合物群及びこれらの薬物的に許容
しうる塩群は、ヒスタミンH2の受容体投与を要
する消化性潰瘍及びアレルギー性皮膚症状等の罹
患の治療に活性を有する。例えば、抗潰瘍活性に
ついては、当業者に既知の活性要素であるラニチ
ジン又はシメチジンをしのぐ活性を有している。
詳しくは、式（）の化合物群及びこの塩群はラ
ニチジンの1.1〜1.3倍、シメチジンの５〜10倍の
活性を有し、実際に副作用を奏さないという効果
もある。この様な高活性及び副作用の非存在に関
しては、急性毒性、亜慢性毒性、慢性毒性、胎児
毒性、及び幽門結紮及び貯留、胃分泌物はらびに
テトラガストリンに由来する胃酸過多に関する研
究によつて既に確認されている。 急性毒性については、スイス株の雄及び雌マウ
ス及びウイスター株の雄及び雌白子ラツトに活性
要素を経口、静脈内注射、筋肉注射の諸投与を施
して検査されている。各投与方法において、幾何
級数的投与量で動物10体、観察期間10日で投与が
行なわれた。観察期間の終了時点で、LD50と相
対信頼限度とがリツチフイールド及びウイルコク
ソン（フアーマコル、エクスプ．セラ・、96−
191949）〔Litchfield and Wilcoxon（Pharmacol.
Exp.Ther.、96−191949）〕の方法によつて計算
された。結果を表２に示した。
しうる塩群は、ヒスタミンH2の受容体投与を要
する消化性潰瘍及びアレルギー性皮膚症状等の罹
患の治療に活性を有する。例えば、抗潰瘍活性に
ついては、当業者に既知の活性要素であるラニチ
ジン又はシメチジンをしのぐ活性を有している。
詳しくは、式（）の化合物群及びこの塩群はラ
ニチジンの1.1〜1.3倍、シメチジンの５〜10倍の
活性を有し、実際に副作用を奏さないという効果
もある。この様な高活性及び副作用の非存在に関
しては、急性毒性、亜慢性毒性、慢性毒性、胎児
毒性、及び幽門結紮及び貯留、胃分泌物はらびに
テトラガストリンに由来する胃酸過多に関する研
究によつて既に確認されている。 急性毒性については、スイス株の雄及び雌マウ
ス及びウイスター株の雄及び雌白子ラツトに活性
要素を経口、静脈内注射、筋肉注射の諸投与を施
して検査されている。各投与方法において、幾何
級数的投与量で動物10体、観察期間10日で投与が
行なわれた。観察期間の終了時点で、LD50と相
対信頼限度とがリツチフイールド及びウイルコク
ソン（フアーマコル、エクスプ．セラ・、96−
191949）〔Litchfield and Wilcoxon（Pharmacol.
Exp.Ther.、96−191949）〕の方法によつて計算
された。結果を表２に示した。
【表】
【表】
亜慢性毒性験は各被試験化合物を平均体重120
グラムの白子ラツト〔スピラグ・ドーリー株
（Sprague Dawley stock）、雄及び雌各50体〕
100体について行なわれた。標準環境及び食餌状
況のラツトは各25体の４グループに分割され、そ
れぞれについて表３に示した投与量で静脈内注射
（治療期間４週間で毎日週７回の割合）で投与が
行なわれた。
グラムの白子ラツト〔スピラグ・ドーリー株
（Sprague Dawley stock）、雄及び雌各50体〕
100体について行なわれた。標準環境及び食餌状
況のラツトは各25体の４グループに分割され、そ
れぞれについて表３に示した投与量で静脈内注射
（治療期間４週間で毎日週７回の割合）で投与が
行なわれた。
【表】
上記各被験化合物については、犬10体、即ち約
10Kg重のビーグル血統の成犬雄５体、雌５体につ
いても試験が行なわれた。標準環境及び食餌状況
の犬は各５体の２グループに分割された。第１グ
ループ（コントロール）は各週７回で４週にわた
つて生理溶液が投与され、第２グループは化合物
群AU／001−002−003−004−005−006−007−
008−009−010−011−012−013−014−015−016
−017−018−019−020を投与量５mg／Kgで同様に
各週７回で４週にわたつて投与した。 これらの結果、コントロール検体及び本発明化
合物の投与を受けた検体の何れについてもラツト
及び犬の体調は優良に保持された。血液学的、血
液化学的、尿、及び血液病理学的検査は正常の範
囲内の値を示した。上記投与に帰するべき異常は
何ら起こらなかつた。 慢性毒性試験は、各被験化合物について各性
別、平均体重97±５グラムのスプラグ・ドーリー
種の白子ラツト60体、及び各性別、平均体重10Kg
をビーグル犬10体について行なわれた。これらラ
ツト及び犬に対する投与は経口（ラツトについて
は胃内プロープ）で、表１に示したAU／001か
らAU／020の各化合物について表４に示した等
投与量を各週７回で24週にわたつて投与した。
10Kg重のビーグル血統の成犬雄５体、雌５体につ
いても試験が行なわれた。標準環境及び食餌状況
の犬は各５体の２グループに分割された。第１グ
ループ（コントロール）は各週７回で４週にわた
つて生理溶液が投与され、第２グループは化合物
群AU／001−002−003−004−005−006−007−
008−009−010−011−012−013−014−015−016
−017−018−019−020を投与量５mg／Kgで同様に
各週７回で４週にわたつて投与した。 これらの結果、コントロール検体及び本発明化
合物の投与を受けた検体の何れについてもラツト
及び犬の体調は優良に保持された。血液学的、血
液化学的、尿、及び血液病理学的検査は正常の範
囲内の値を示した。上記投与に帰するべき異常は
何ら起こらなかつた。 慢性毒性試験は、各被験化合物について各性
別、平均体重97±５グラムのスプラグ・ドーリー
種の白子ラツト60体、及び各性別、平均体重10Kg
をビーグル犬10体について行なわれた。これらラ
ツト及び犬に対する投与は経口（ラツトについて
は胃内プロープ）で、表１に示したAU／001か
らAU／020の各化合物について表４に示した等
投与量を各週７回で24週にわたつて投与した。
【表】
【表】
被験化合物のラツト及び犬への毎日投与によつ
ては血液学的、血液化学的、尿素及びマクロない
しミクロスコーピツクな主器官の態様に何らの変
化をもたらさなかつた。体重パターン及び死亡率
について変化は現われていない。投与量は、実
際、予定の人体治療用量よりも多いものであつ
た。 胎児毒性試験は、スプラグ・ドーリー白子ラツ
ト100体、雄40体、雌60体、平均体重125グラムに
ついて行なわれた。各種験化合物0.25、50、100
mg／Kgの量を雄10体の各グループに対して融合前
60日間に経口投与し、また雌20体の各グループに
対して融合前15日間にわたり経口投与した。 各被験化合物について、ニユージーランド・ホ
ワイト株のウサギ成体、平均体重３Kg、40体につ
いても試験が行なわれた。各化合物は０、20、
40、60mg／Kgの投与量で受任後６日目から18日目
にかけて経口投与された。 胎児毒性試験の結果は、妊娠の進行及び受胎物
質に対し負の干渉を示すものではなかつた。投与
量は、実際、予定の人体治療用量よりも多いもの
であつた。表１に示したAU／010からAU／020
までの全ての化合物について試験が行なわれた。 心臓循環効果の評価は、各被験化合物につい
て、ニユージーランド・ホワイト株、平均体重
2.5Kgの雄ウサギ６体について行なわれた。投与
に際し各ウザギに麻酔を施し、経口投与の場合
（３体）は100mg／Kg、静脈注射の場合（３体）
は、20mg／Kgの投与量とした。この結果、動脈
圧、呼吸振幅及びひん度、及び心電図曲線に何ら
の変化もなかつた。AU／001からAU／020まで
の全ての化合物について試験が行なわれた。 本発明化合物の効果を調べるため、スプラグ・
ドーリー株、平均体重200グラムの雄及び雌ラツ
ト50体が供試された。 食餌下のこれら検体は幽門結紮に供せられた。
術後１時間して被検化合物１、310、30mg／Kgの
量、又はシメチジン３、10、30、100mg／Kgない
しラニチジン１、３、10、30mg／Kgの量で投与が
行なわれた。 本発明化合物、シメチジン及びラニチジンの全
ての投与について幽門結紮によりもたらされる胃
潰瘍阻止について有意の結果を与えた。 本発明に関する被検化合物の活性はシメチジン
の約３倍、ラニチジンの1.2〜1.3倍であつた。
AU／001からAU／020まで全ての化合物につい
て調べられた。 貯留に基く潰瘍に対する本発明化合物の効果を
調べるためにスプラグ・ドーリー株、平均体重約
200グラムの白子ラツト雄60体が供された。検体
の１つのグループは賦形剤のみを与えられコント
ロール検体として扱われた。２つの検体グループ
は３及び10mg／Kgの投与量で被検化合物を経口投
与して前処理を施された。貯留用ケージに置かれ
る前にシメチジン10及び20mg／Kgの経口投与を受
けた２つの検体グループが加えられた。最終的
に、貯留用ケージに置かれる前にラニチジン３及
び10mg／Kgの経口投与を受けた２つの検体グルー
プが加えられた。 冷間貯留によつて実験的に阻止された胃潰瘍頻
度は、3.3倍量のシメチジン及び1.1〜1.2倍のラニ
チジン投与において観察されたよりも顕著な程度
に、本発明化合物投与において減じられた。
AU／001からAU／020までの全ての化合物につ
いて試験が行なわれた。 本発明化合物の貯留に基く潰瘍に対する治療的
効果を調べるため、スプラグ・ドーリー株、平均
体重200グラムの雄白子ラツト30体が用いられた。
検体は16時間絶食され、温度21℃で24時間にわた
り貯留ケージに収容された。しかる後に開放さ
れ、最長15日間にわたつて下記要領で化合物を投
与された。 第１グループ：５日後（５検体）及び15日後（５
検体）に供されたコントロール検体 第２グループ：５日後（５検体）及び15日後（５
検体）に被検化合物2.5mg／Kgを経口投与され
た検体 第３グループ：５日後（５検体）及び15日後（５
検体）に被検化合物５mg／Kgを経口投与された
検体 被検化合物の繰返し投与は貯留に基く潰瘍の瘢
痕化を助ける。AU／001からAU／020までの全
ての化合物について試験が行なわれた。 スプラグ・ドーリー株の雄白子ラツトに対し
0.25及び0.50mg／Kgの経口投与、及び0.10及び
0.20mg／Kgの静脈内投与を施されたAU／001から
AU／020までの本発明化合物は、胃内分泌物及
び胃内酸度をかなりの量で抑制し、胃液のPHを変
化させる原因ともならなかつた。 テトラガストリンに基く胃酸過多に対する本発
明化合物の効果を調べるため、スプラグ・ドーリ
ー株、平均体重180グラムの雄白子ラツト30体が
供された。 16時間絶食された検体はエチルウレタンを用い
て麻酔下におかれた。幽門及び食道頚部結紮の
後、検体の胃中にカニユーレが挿入されイシイ、
シノラキ、ジヤツプ．ジエー．フアーマコル．
18、93−1968（Ishil and Shinoraki、Jap.J.
Pharmacol.18、93−1968）の方法に従つて胃内
分泌物が集められた。この様に処置された検体に
皮下注射により0.5mg／Kgのテトラガストリンが
投与された。この投与と同時に、検体は生理溶液
（コントロール）又は静脈注射による被検化合物
0.25及び0.5mg／Kgの投与を施された。 テトラガストリン投与による過酸度は被検化合
物の静脈投与によりかなりの程度抑制された。
AU／001からAU／020までの化合物が試験に供
された。 式（）の化合物及びそれらの薬物的に許容し
うる塩は、高活性を有し、実質的に副作用を有し
ないため薬物組成物の形成において活性要素とし
て特に有用である。したがつて、本発明はこれら
の化合物を活性要素として１種又は２種以上有効
量含有する薬物組成物にも関するものであり、そ
のままか、あるいは薬効を有する公知化合物であ
つて上記式（）の化合物と混合併用しても障害
を引き起こす化学変化や相互拮抗作用を示すこと
のない化合物、及び／又は賦形剤、希釈剤、溶剤
及び／又は薬物的に許容しうる増量剤と共に用い
られる。 該薬物組成物は、経口、直腸、注射又は局部投
与用として調製することができる。例えば、カプ
セル、錠剤、支障−放出型錠剤、１回投与分袋
詰、坐薬、軟骨等の固型状、溶液、けんだく液、
乳剤等の液状とされ、この様な形態又は即時調合
用として用いられる。前記薬物組成物の全ては、
希釈剤、賦形剤、溶剤及び／又は増量剤として公
知のものを含むように調製することができる。ま
た調製方法として公知の方法を用いることがで
き、例えば「テクノロジア フアーマシユーテイ
カ」シルバノ・カサデイオ−パブル・チサルピノ
ゴリアルデイカ−ミラノ1972（“Tecnologia
Farmaceutica”、Silvano Casadio−Publ.
Cisalpino Coliardica−Milano1972）に十分に記
載されている。 本発明化合物はそのまま又は塩の形で、１日あ
たり0.2〜50mg／Kg、好ましくは0.5〜2.0mg／Kgの
量で投与することができ、薬量学的に、例えば
10、20、30、50、100、200、250又は500mgの量で
１日あたり２〜４回にわけて断続的に投与するの
が有利である。 本発明は、また、式（）の化合物及びこの薬
物的に許容しうる塩の製造方法にも関しており、
この方法は式（）： の２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕エチルメチルスルフイ
ドを式（）： （式中、Ｒは前述の意味を有する。） の化合物を、温度80℃で反応させ、しかる後、得
られる式（）の化合物を分離し、必要に応じて
塩化することにより実施される。好ましくは、式
（）の化合物が過剰量使用され、反応は３時間
続行される。 式（）の化合物は、本発明の他の主題を構成
する製造方法、即ち、式（）： の１，１ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレ
ンを式（）：RH（Ｒは前述の意味を有する）と
反応させ、次いでアンモニアと反応させる方法に
よつて製造することができる。この反応は実用的
には有機溶媒中、好ましくはテトラクロロエタン
中で行なわれる。得られる化合物の精製はシリカ
ゲルカラム通過及び再結晶により行なわれる。 式（）の化合物はイタリア国特許出願
19473A／82（本願と同一出願人）に記載の方法に
よつて調製することができる。 得られる式（）の化合物は当業者に公知の方
法によつて容易に分離することができる。例えば
溶媒からの再結晶などを用いることができる。好
ましくは、用いる溶媒として水−エチルアルコー
ル混液を挙げることができる。 必要により行なわれる塩化は当業者に公知の方
法、例えば適宜の酸を加えることによつて行なう
ことができる。 次に実施例を示して本発明を更に詳しく説明す
るが、本発明の実施の態様はこれらに限定されな
い。 実施例 １ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル）チオ〕エチル〕アミノ−１−
ピペリジノ−２−ニトロエテン（AU／001）
の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル）チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムの１−アミノ−１−ピペリジノ−２−ニトロエ
テン35グラムを80℃で３時間反応させる。反応混
合物を冷却しエチルエーテル中にとる。次いで
過し、沈澱をエチルアルコールに溶解し再度水中
で沈澱させる。得られる沈澱を水・エチルアルコ
ール混液で再結晶させる。融点101−105℃。分光
光度測定により構造を同定することができる。 元素分析 C17H28N4O3S 分子量 368.481 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 55.51 7.66 15.21 8.70 実測値(%) 55.8 7.5 15.2 8.60 実施例 ２ １−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−（４
−メチルピペリジノ）−２−ニトロエテン
（AU／002）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと１−アミノ−１−（４−メチルピペリジノ）−
２−ニトロエテン37グラムを80℃で３時間反応さ
せる。冷却後実施例１と同一処理が行なわれる。
融点105−110℃。分光光度測定により構造を同定
することができる。 元素分析 C18H30N4O3S 分子量 382.508 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 56.52 7.91 14.658.38 実測値(%) 57 7.90 15 8.35 実施例 ３ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−（Ｎ−エチ
ルピペリジニル）−２−ニトロ−１，１−エテ
ンジアミン（AU／003）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−Ｎ−（Ｎ−エチルピペリジニル）
−１，１−エテンジアミン40ｇを80℃で３時間反
応させる。反応混合物を冷却した後実施例１の同
一処理が行なわれる。融点95−98℃。分光光度測
定により構造を同定することができる。 元素分析 C19H32N5SO3 分子量 410.57 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 55.58 7.86 17.06 7.81 実測値(%) 55.6 7.85 17.1 7.82 実施例 ４ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−
４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジノ
エテン（AU／004）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと１−アミノ−１−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジノ〕２−ニトロエテン43ｇを80℃で
３時間反応させる。反応混合物を冷却後、実施例
１と同一処理が行なわれる。融点95−101℃。分
光光度測定により構造を固定することができる。 元素分析 C18H31N5SO4 分子量 413.55 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 52.28 7.56 16.92 7.75 実測値(%) 52.3 7.6 17 7.8 実施例 ５ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−
（４−ベンジルピペリジノ）−２−ニトロエテン
（AU／005）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと１−アミノ−１−（４−ベンジルピペリジノ）
−２−ニトロテン52グラムを80℃で３時間反応さ
せる。反応混合物を冷却後実施例１と同一処理が
行なわれる。融点102−106℃。分光光度測定によ
り構造を同定することができる。 元素分析 C24H34N4O3SO3 分子量 458.64 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 62.85 7.47 12.22 6.99 実測値(%) 63 7.5 12.3 7 実施例 ６ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−
（４−ベンジルピペラジノ）−２−ニトロエテン
（AU／006）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと１−アミノ−１−（４−ベンジル−１−ピペ
ラジノ）−２−ニトロエテン53グラムを80℃で３
時間反応させる。反応混合物を冷却後実施例１と
同一処理が行なわれる。融点104−108℃。分光光
度測定により構造を同定することができる。 元素分析 C23H33N5SO3 分子量 459.61 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 60.11 7.24 15.24 6.98 実測値(%) 60 7.2 13.3 7 実施例 ７ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−
エチレンイミノ−２−ニトロエテン（AU／
007）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと１−アミノ−１−エチレンイミノ−２−ニト
ロエテン26グラムを80℃で３時間反応させる。反
応混合物を冷却後実施例１と同一処理が行なわれ
る。融点107−110℃。分光光度測定により構造を
同定することができる。 元素分析 C14H22N4SO3 分子量 326.46 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 51.51 6.79 7.16 9.82 実測値(%) 51.6 6.8 17.2 9.8 実施例 ８ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−
シクロプロピレンイミノ−２−ニトロエテン
（AU／008）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと１−アミノ−１−シクロプロピレンイミノ−
２−ニトロエテン31グラムを80℃で３時間反応さ
せる。反応混合物を冷却後、実施例１と同一処理
が行なわれる。融点106−109℃。分光光度測定に
より構造を同定することができる。 元素分析 C15H24N4SO3 分子量 340.46 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 52.33 7.11 16.46 9.42 実測値(%) 52.3 7.2 16.5 9.45 実施例 ９ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−（シクロヘ
キシル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミ
ン（AU／009）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−Ｎ−シクロヘキシル−１，１−
エテンジアミン37ｇを80℃で３時間反応させる。
反応混合物を冷却後、実施例１と同一処理が行な
われる。融点97−99℃。分光光度測定により構造
を同定することができる。 元素分析 C18H30N4SO3 分子量 382.53 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 56.52 7.91 14.65 8.38 実測値(%) 56.6 8 14.7 8.4 実施例 10 Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−（１，４−
シクロヘキサジエニル）−２−ニトロ−１，１
−エテンジアミン（AU／010）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−Ｎ−（１，４−シクロヘキサジ
エニル−１，１−エテンジアミン36ｇを80℃で３
時間反応させる。反応混合物を冷却後実施例１と
同一処理が行なわれる。融点103−107℃。分光光
度測定により構造を同定することができる。 元素分析 C18H28N4SO4 分子量 380.53 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 56.82 7.42 14.72 8.42 実測値(%) 57 7.45 14.5 8.4 実施例 11 Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−（１，４−
シクロヘキサジエニル−２−メチル）−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン（AU／011）
の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−N′−（１，４−シクロヘキサジ
エニル−２−メチル）−１，１−エテンジアミン
40ｇを80℃で３時間反応させる。反応混合物を冷
却後、実施例１と同一処理が行なわれる。融点99
−103℃。分光光度測定により構造を同定するこ
とができる。 元素分析 C19H28N4SO4 分子量 386.52 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 59.04 5.75 14.50 8.29 実測値(%) 60 5.8 14.4 8.3 実施例 12 Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−（１，４−
シクロヘキサジエニル−２−エチル）−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン（AU／012）
の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−N′−（１，４−シクロヘキサジ
エニル−２−エチル）−１，１−エテンジアミン
41ｇを80℃で３時間反応させる。反応混合物を冷
却後、実施例１と同一処理が行なわれる。分光光
度測定により構造を同定するすることができる。 元素分析 C20H30N4SO3 分子量 406.55 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 59.087.4413.78
7.89 実測値(%) 60 7.5 13.7
7.9 実施例 13 １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−
ヘキサメチレンイミノ−２−ニトロエテン
（AU／013）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと１−アミノ−１−（ヘキサメチレンイミノ）
エテン37グラムを80℃で３時間反応させる。反応
混合物を冷却後、実施例１と同一処理が行なわれ
る。分光光度測定により構造を同定することがで
きる。 元素分析 C18H30N4SO3 分子量 382.56 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 56.51 7.90 14.65 8.38 実測値(%) 56.8 8 14.6 8.4 実施例 14 Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−（ヘキサメ
チレンイミノ）−２−ニトロ−１，１−エテン
ジアミン（AU／014）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−Ｎ−ヘキサメチレンイミノ−
１，１−エテンジアミン40ｇを80℃で３時間反応
させる。反応混合物を冷却後、実施例１と同一処
理が行なわれる。分光光度測定により構造を同定
することができる。 元素分析 C18H31N5SO3 分子量 397.57 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 54.38 7.86 17.62 8.06 実測値(%) 55 7.9 17.7 8 実施例 15 Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−シクロヘプ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン
（AU／015）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−Ｎ−シクロヘプチル−１，１−
エテンジアミン40ｇを80℃で３時間反応させる。
反応混合物を冷却後、実施例１と同一処理が行な
われる。融点91−94℃。分光光度測定により構造
を同定することができる。 元素分析 C19H33N4SO3 分子量 397.56 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 57.40 8.37 14.09 8.06 実測値(%) 57.5 8.4 14.1 8.1 実施例 16 Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−シクロヘプ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン
（AU／016）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−Ｎ−シクロヘプチル−１，１−
エテンジアミンを80℃で３時間反応させる。反応
混合物を冷却後、実施例１と同一処理が行なわれ
る。融点97−103℃。分光光度測定により構造を
同定することができる。 元素分析 C17H28N4SO3 分子量 369.46 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 55.27 7.64 15.17 8.68 実測値(%) 55.3 7.6 15.2 8.7 実施例 17 １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−
ピロリジノ−２−ニトロエテン（AU／017）
の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと１−アミノ−１−ピロリジノ−２−ニトロエ
テン33グラムを80℃で３時間反応させた。反応混
合物を冷却後、実施例１と同一処理を施した。融
点95−100℃。分光光度測定により構造を同定す
ることができる。 元素分析 C16H26N4SO4 分子量 354.48 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 54.2 7.39 15.81 9.04 実測値(%) 54.1 7.4 15.8 9.1 実施例 18 １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−
モルホリノ−２−ニトロエテン（AU／018）
の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと１−アミノ−１−モルホリノ−２−ニトロエ
テン35グラムを80℃で３時間反応させた。反応混
合物を冷却後、実施例１と同一処理を施した。融
点98−103℃。分光光度測定により構造を同定す
ることができる。 元素分析 C16H26N4SO4 分子量 370.45 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 51.88 7.08 15.12 8.65 実測値(%) 52 7.1 15.2 8.6 実施例 19 Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−（エンド−
２−ノルボルニル）−２−ニトロ−１，１−エ
テンジアミン（AU／019）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−N′−（エンド−２−ノルボルニ
ル）−１，１−エテンジアミン40グラムを80℃で
３時間反応させる。反応混合物を冷却後、実施例
１と同一処理が施した。分光光度測定により構造
を同定することができる。融点95−100℃ 元素分析 C19H30N4SO3 分子量 394.54 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 57.84 7.66 14.28 8.13 実測値(%) 57.9 7.65 14.3 8.1 実施例 20 Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−（ノルボル
ネン−２−イル）−２−ニトロ−１，１−エテ
ンジアミン（AU／020）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−Ｎ−（ノルボルネン−２−イル）
−１，１−エテンジアミン40グラムを80℃で３時
間反応させる。反応混合物を冷却後、実施例１と
同一処理を行なう。分光光度測定により構造を同
定することができる。融点96−101℃ 元素分析 C19H28N4SO3 分子量 392.53 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 58.14 7.18 14.28 8.17 実測値(%) 58.2 7.2 14.3 8.12 実施例 21 １−アミノ−１−ピペリジノ−２−ニトロエテ
ンの合成 １，１−ビス−（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ン16.5グラムを温熱下でテトラクロロエタン100
mlに溶解し、ピペリジン8.5グラムを加え、２時
間加熱還流を行なう。冷却後、ガス状無水アンモ
ニアを飽和するまで加える。 反応混合物を２時間撹拌する。溶媒を真空下で
蒸発させ生成物をシリカゲルクロマトグラフカラ
ムで精製する。石油エーテル、次いでジクロロエ
タンで洗浄する。生成物を分離し、ジエチルエー
テルで再結晶させる。融点121−123℃。 実施例 22 １−アミノ−１−（４−メチルピペリジノ）−２
−ニトロエテンの合成。 ピペリジンの代りに４−メチルピペリジン9.9
グラムを用いる以外は実施例21と同一方法で合成
を行なう。融点125−128℃。 実施例 23 Ｎ−（３−Ｎ−ピペリジニル）−２−ニトロエテ
ンジアミンの合成。 ピペリジンの代りに３−アミノ−エチルピペリ
ジン16.6グラムを用いる以外は実施例21と同一方
法で合成を行なう。融点118−120℃。 実施例 24 １−アミノ−１−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジノ〕−２−ニトロエテンの合成。 １，１−ビス−（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンと４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ンの同モル量を用いる以外は実施例21と同一方法
で合成を行なう。融点125−128℃。 実施例 25 １−アミノ−１−（４−ベンジルピペリジノ）−
２−ニトロエテンの合成。 １，１−ビス−（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンと４−ベンジルピペラジンの同モル量を用い、
次いでアンモニアを飽和させる以外は、実施例21
と同一方法で合成を行なう。融点125−128℃。 実施例 26 １−アミノ−１−（４−ベンジル−１−ピペラ
ジノ）−２−ニトロエテンの合成。 １，１−ビス−（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンと４−ベンジル−ピペラジンの同モル量を用
い、次いでアンモニアを飽和させる以外は実施例
21と同一方向で合成を行なう。融点118−121℃。 実施例 27 １−アミノ−１−エチレンイミノ−２−ニトロ
エテンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとエチレンイミンの同モル量を用い、次いでア
ンモニアを飽和させる以外は実施例21と同一方法
で合成を行なう。融点98−100℃。 実施例 28 １−アミノ−１−シクロプロピレンイミノ−２
−ニトロエテンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとシクロプロピレンイミンの同モル量を用い、
アンモニアを飽和させる以外は実施例21と同一方
法で合成を行なう。融点111−115℃。 実施例 29 Ｎ−シクロヘキシル−２−ニトロ−１，１−エ
テンジアミンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとシクロヘキシルアミンの同モル量を用い、次
いでアンモニアを飽和させる以外は実施例21と同
一方法で合成を行なう。融点115−118℃。 実施例 30 Ｎ−（１，４−ヘキサジエニル）−２−ニトロ−
１，１−エテンジアミンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンと１，４−ヘキサジエニルアミンの同モル量を
用い、次いでアンモニアを飽和させる以外は実施
例21と同一方法で合成を行なう。融点120−125
℃。 実施例 31 Ｎ−（１，４−シクロヘキサジエニル−２−メ
チル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン
の合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンと１，４−シクロヘキサジエニル−２−エチル
アミンの同モル量を用い、次いでアンモニアを飽
和させる以外は実施例21と同一方法で合成を行な
う。融点125−128℃ 実施例 32 Ｎ−（１，４−シクロヘキサジエニル−２−メ
チル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンの
合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンと１，４−シクロヘキサジエニル−２−メチル
アミンの同モル量を用い、次いでアンモニアを飽
和させる以外は実施例21と同一方法で合成を行な
う。融点120−125℃ 実施例 33 １−アミノ−１−ヘキサメチレンイミノ−２−
ニトロエテンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとヘキサメチレンの同モル量を用い、次いで飽
和させる以外は実施例21と同一方法で合成を行な
う。融点128−132℃。 実施例 34 Ｎ−シクロヘプチル−２−ニトロ−１，１−エ
テンジアミンの合成。 １，１−ビス−（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとシクロヘプチルアミンの同モル量を用い、次
いでアンモニアを飽和させる以外は実施例21と同
一方法により合成を行なう。融点118−125℃。 実施例 35 Ｎ−シクロペンチル−２−ニトロ−１，１−エ
テンジアミンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとシクロペンチルアミンの同モル量を用い、次
いでアンモニアを飽和させる以外は、実施例21と
同一方法で合成を行なう。融点117−124℃。 実施例 36 １−アミン−１−ピロリジノ−２−ニトロエテ
ンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとピロリジンの同モル量を用い、次いでアンモ
ニアを飽和させる以外は実施例21と同一方法で合
成を行なう。融点120−125℃。 実施例 37 １−アミノ−１−モルホリノ−２−ニトロエテ
ンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとモルホリンの同モル量を用い、次いでアンモ
ニアを飽和させる以外は、実施例21と同一方法で
合成を行なう。融点120−125℃。 実施例 38 Ｎ−（エンド−２−ノルボルニル）−２−ニトロ
−１，１−エテンジアミンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとエンド−２−ノルボニルアミンの同モル量を
用い、次いでアンモニアを飽和させる以外は実施
例21と同一方法により合成を行なう。融点130−
131℃。 実施例 39 Ｎ−（ノルボルネン−２−イル）−２−ニトロ−
１，１−エテンジアミンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとノルボルネン−２−イルアミンの同モル量を
用い、次いでアンモニアを飽和させる以外は実施
例21と同一方法で合成が行なわれる。融点128−
132℃。 実施例 40 Ｎ−ヘキサメチレンイミノ−２−ニトロ−１，
１−エテンジアミンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとＮ−アミノ−ヘキサメチレンイミンの同モル
量を用い、次いでアンモニアを飽和させる以外は
実施例21と同一方法で合成が行なわれる。融点
127−131℃。 本発明に関して特定の具体的実施態様を参照し
ながら詳しく説明したきたが、本発明範囲内で当
業者が種々の変形実施及び修正を試みることは容
易にしうることが明白である。
ては血液学的、血液化学的、尿素及びマクロない
しミクロスコーピツクな主器官の態様に何らの変
化をもたらさなかつた。体重パターン及び死亡率
について変化は現われていない。投与量は、実
際、予定の人体治療用量よりも多いものであつ
た。 胎児毒性試験は、スプラグ・ドーリー白子ラツ
ト100体、雄40体、雌60体、平均体重125グラムに
ついて行なわれた。各種験化合物0.25、50、100
mg／Kgの量を雄10体の各グループに対して融合前
60日間に経口投与し、また雌20体の各グループに
対して融合前15日間にわたり経口投与した。 各被験化合物について、ニユージーランド・ホ
ワイト株のウサギ成体、平均体重３Kg、40体につ
いても試験が行なわれた。各化合物は０、20、
40、60mg／Kgの投与量で受任後６日目から18日目
にかけて経口投与された。 胎児毒性試験の結果は、妊娠の進行及び受胎物
質に対し負の干渉を示すものではなかつた。投与
量は、実際、予定の人体治療用量よりも多いもの
であつた。表１に示したAU／010からAU／020
までの全ての化合物について試験が行なわれた。 心臓循環効果の評価は、各被験化合物につい
て、ニユージーランド・ホワイト株、平均体重
2.5Kgの雄ウサギ６体について行なわれた。投与
に際し各ウザギに麻酔を施し、経口投与の場合
（３体）は100mg／Kg、静脈注射の場合（３体）
は、20mg／Kgの投与量とした。この結果、動脈
圧、呼吸振幅及びひん度、及び心電図曲線に何ら
の変化もなかつた。AU／001からAU／020まで
の全ての化合物について試験が行なわれた。 本発明化合物の効果を調べるため、スプラグ・
ドーリー株、平均体重200グラムの雄及び雌ラツ
ト50体が供試された。 食餌下のこれら検体は幽門結紮に供せられた。
術後１時間して被検化合物１、310、30mg／Kgの
量、又はシメチジン３、10、30、100mg／Kgない
しラニチジン１、３、10、30mg／Kgの量で投与が
行なわれた。 本発明化合物、シメチジン及びラニチジンの全
ての投与について幽門結紮によりもたらされる胃
潰瘍阻止について有意の結果を与えた。 本発明に関する被検化合物の活性はシメチジン
の約３倍、ラニチジンの1.2〜1.3倍であつた。
AU／001からAU／020まで全ての化合物につい
て調べられた。 貯留に基く潰瘍に対する本発明化合物の効果を
調べるためにスプラグ・ドーリー株、平均体重約
200グラムの白子ラツト雄60体が供された。検体
の１つのグループは賦形剤のみを与えられコント
ロール検体として扱われた。２つの検体グループ
は３及び10mg／Kgの投与量で被検化合物を経口投
与して前処理を施された。貯留用ケージに置かれ
る前にシメチジン10及び20mg／Kgの経口投与を受
けた２つの検体グループが加えられた。最終的
に、貯留用ケージに置かれる前にラニチジン３及
び10mg／Kgの経口投与を受けた２つの検体グルー
プが加えられた。 冷間貯留によつて実験的に阻止された胃潰瘍頻
度は、3.3倍量のシメチジン及び1.1〜1.2倍のラニ
チジン投与において観察されたよりも顕著な程度
に、本発明化合物投与において減じられた。
AU／001からAU／020までの全ての化合物につ
いて試験が行なわれた。 本発明化合物の貯留に基く潰瘍に対する治療的
効果を調べるため、スプラグ・ドーリー株、平均
体重200グラムの雄白子ラツト30体が用いられた。
検体は16時間絶食され、温度21℃で24時間にわた
り貯留ケージに収容された。しかる後に開放さ
れ、最長15日間にわたつて下記要領で化合物を投
与された。 第１グループ：５日後（５検体）及び15日後（５
検体）に供されたコントロール検体 第２グループ：５日後（５検体）及び15日後（５
検体）に被検化合物2.5mg／Kgを経口投与され
た検体 第３グループ：５日後（５検体）及び15日後（５
検体）に被検化合物５mg／Kgを経口投与された
検体 被検化合物の繰返し投与は貯留に基く潰瘍の瘢
痕化を助ける。AU／001からAU／020までの全
ての化合物について試験が行なわれた。 スプラグ・ドーリー株の雄白子ラツトに対し
0.25及び0.50mg／Kgの経口投与、及び0.10及び
0.20mg／Kgの静脈内投与を施されたAU／001から
AU／020までの本発明化合物は、胃内分泌物及
び胃内酸度をかなりの量で抑制し、胃液のPHを変
化させる原因ともならなかつた。 テトラガストリンに基く胃酸過多に対する本発
明化合物の効果を調べるため、スプラグ・ドーリ
ー株、平均体重180グラムの雄白子ラツト30体が
供された。 16時間絶食された検体はエチルウレタンを用い
て麻酔下におかれた。幽門及び食道頚部結紮の
後、検体の胃中にカニユーレが挿入されイシイ、
シノラキ、ジヤツプ．ジエー．フアーマコル．
18、93−1968（Ishil and Shinoraki、Jap.J.
Pharmacol.18、93−1968）の方法に従つて胃内
分泌物が集められた。この様に処置された検体に
皮下注射により0.5mg／Kgのテトラガストリンが
投与された。この投与と同時に、検体は生理溶液
（コントロール）又は静脈注射による被検化合物
0.25及び0.5mg／Kgの投与を施された。 テトラガストリン投与による過酸度は被検化合
物の静脈投与によりかなりの程度抑制された。
AU／001からAU／020までの化合物が試験に供
された。 式（）の化合物及びそれらの薬物的に許容し
うる塩は、高活性を有し、実質的に副作用を有し
ないため薬物組成物の形成において活性要素とし
て特に有用である。したがつて、本発明はこれら
の化合物を活性要素として１種又は２種以上有効
量含有する薬物組成物にも関するものであり、そ
のままか、あるいは薬効を有する公知化合物であ
つて上記式（）の化合物と混合併用しても障害
を引き起こす化学変化や相互拮抗作用を示すこと
のない化合物、及び／又は賦形剤、希釈剤、溶剤
及び／又は薬物的に許容しうる増量剤と共に用い
られる。 該薬物組成物は、経口、直腸、注射又は局部投
与用として調製することができる。例えば、カプ
セル、錠剤、支障−放出型錠剤、１回投与分袋
詰、坐薬、軟骨等の固型状、溶液、けんだく液、
乳剤等の液状とされ、この様な形態又は即時調合
用として用いられる。前記薬物組成物の全ては、
希釈剤、賦形剤、溶剤及び／又は増量剤として公
知のものを含むように調製することができる。ま
た調製方法として公知の方法を用いることがで
き、例えば「テクノロジア フアーマシユーテイ
カ」シルバノ・カサデイオ−パブル・チサルピノ
ゴリアルデイカ−ミラノ1972（“Tecnologia
Farmaceutica”、Silvano Casadio−Publ.
Cisalpino Coliardica−Milano1972）に十分に記
載されている。 本発明化合物はそのまま又は塩の形で、１日あ
たり0.2〜50mg／Kg、好ましくは0.5〜2.0mg／Kgの
量で投与することができ、薬量学的に、例えば
10、20、30、50、100、200、250又は500mgの量で
１日あたり２〜４回にわけて断続的に投与するの
が有利である。 本発明は、また、式（）の化合物及びこの薬
物的に許容しうる塩の製造方法にも関しており、
この方法は式（）： の２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕エチルメチルスルフイ
ドを式（）： （式中、Ｒは前述の意味を有する。） の化合物を、温度80℃で反応させ、しかる後、得
られる式（）の化合物を分離し、必要に応じて
塩化することにより実施される。好ましくは、式
（）の化合物が過剰量使用され、反応は３時間
続行される。 式（）の化合物は、本発明の他の主題を構成
する製造方法、即ち、式（）： の１，１ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレ
ンを式（）：RH（Ｒは前述の意味を有する）と
反応させ、次いでアンモニアと反応させる方法に
よつて製造することができる。この反応は実用的
には有機溶媒中、好ましくはテトラクロロエタン
中で行なわれる。得られる化合物の精製はシリカ
ゲルカラム通過及び再結晶により行なわれる。 式（）の化合物はイタリア国特許出願
19473A／82（本願と同一出願人）に記載の方法に
よつて調製することができる。 得られる式（）の化合物は当業者に公知の方
法によつて容易に分離することができる。例えば
溶媒からの再結晶などを用いることができる。好
ましくは、用いる溶媒として水−エチルアルコー
ル混液を挙げることができる。 必要により行なわれる塩化は当業者に公知の方
法、例えば適宜の酸を加えることによつて行なう
ことができる。 次に実施例を示して本発明を更に詳しく説明す
るが、本発明の実施の態様はこれらに限定されな
い。 実施例 １ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル）チオ〕エチル〕アミノ−１−
ピペリジノ−２−ニトロエテン（AU／001）
の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル）チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムの１−アミノ−１−ピペリジノ−２−ニトロエ
テン35グラムを80℃で３時間反応させる。反応混
合物を冷却しエチルエーテル中にとる。次いで
過し、沈澱をエチルアルコールに溶解し再度水中
で沈澱させる。得られる沈澱を水・エチルアルコ
ール混液で再結晶させる。融点101−105℃。分光
光度測定により構造を同定することができる。 元素分析 C17H28N4O3S 分子量 368.481 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 55.51 7.66 15.21 8.70 実測値(%) 55.8 7.5 15.2 8.60 実施例 ２ １−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−（４
−メチルピペリジノ）−２−ニトロエテン
（AU／002）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと１−アミノ−１−（４−メチルピペリジノ）−
２−ニトロエテン37グラムを80℃で３時間反応さ
せる。冷却後実施例１と同一処理が行なわれる。
融点105−110℃。分光光度測定により構造を同定
することができる。 元素分析 C18H30N4O3S 分子量 382.508 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 56.52 7.91 14.658.38 実測値(%) 57 7.90 15 8.35 実施例 ３ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−（Ｎ−エチ
ルピペリジニル）−２−ニトロ−１，１−エテ
ンジアミン（AU／003）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−Ｎ−（Ｎ−エチルピペリジニル）
−１，１−エテンジアミン40ｇを80℃で３時間反
応させる。反応混合物を冷却した後実施例１の同
一処理が行なわれる。融点95−98℃。分光光度測
定により構造を同定することができる。 元素分析 C19H32N5SO3 分子量 410.57 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 55.58 7.86 17.06 7.81 実測値(%) 55.6 7.85 17.1 7.82 実施例 ４ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−
４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジノ
エテン（AU／004）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと１−アミノ−１−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジノ〕２−ニトロエテン43ｇを80℃で
３時間反応させる。反応混合物を冷却後、実施例
１と同一処理が行なわれる。融点95−101℃。分
光光度測定により構造を固定することができる。 元素分析 C18H31N5SO4 分子量 413.55 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 52.28 7.56 16.92 7.75 実測値(%) 52.3 7.6 17 7.8 実施例 ５ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−
（４−ベンジルピペリジノ）−２−ニトロエテン
（AU／005）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと１−アミノ−１−（４−ベンジルピペリジノ）
−２−ニトロテン52グラムを80℃で３時間反応さ
せる。反応混合物を冷却後実施例１と同一処理が
行なわれる。融点102−106℃。分光光度測定によ
り構造を同定することができる。 元素分析 C24H34N4O3SO3 分子量 458.64 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 62.85 7.47 12.22 6.99 実測値(%) 63 7.5 12.3 7 実施例 ６ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−
（４−ベンジルピペラジノ）−２−ニトロエテン
（AU／006）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと１−アミノ−１−（４−ベンジル−１−ピペ
ラジノ）−２−ニトロエテン53グラムを80℃で３
時間反応させる。反応混合物を冷却後実施例１と
同一処理が行なわれる。融点104−108℃。分光光
度測定により構造を同定することができる。 元素分析 C23H33N5SO3 分子量 459.61 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 60.11 7.24 15.24 6.98 実測値(%) 60 7.2 13.3 7 実施例 ７ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−
エチレンイミノ−２−ニトロエテン（AU／
007）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと１−アミノ−１−エチレンイミノ−２−ニト
ロエテン26グラムを80℃で３時間反応させる。反
応混合物を冷却後実施例１と同一処理が行なわれ
る。融点107−110℃。分光光度測定により構造を
同定することができる。 元素分析 C14H22N4SO3 分子量 326.46 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 51.51 6.79 7.16 9.82 実測値(%) 51.6 6.8 17.2 9.8 実施例 ８ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−
シクロプロピレンイミノ−２−ニトロエテン
（AU／008）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと１−アミノ−１−シクロプロピレンイミノ−
２−ニトロエテン31グラムを80℃で３時間反応さ
せる。反応混合物を冷却後、実施例１と同一処理
が行なわれる。融点106−109℃。分光光度測定に
より構造を同定することができる。 元素分析 C15H24N4SO3 分子量 340.46 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 52.33 7.11 16.46 9.42 実測値(%) 52.3 7.2 16.5 9.45 実施例 ９ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−（シクロヘ
キシル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミ
ン（AU／009）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−Ｎ−シクロヘキシル−１，１−
エテンジアミン37ｇを80℃で３時間反応させる。
反応混合物を冷却後、実施例１と同一処理が行な
われる。融点97−99℃。分光光度測定により構造
を同定することができる。 元素分析 C18H30N4SO3 分子量 382.53 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 56.52 7.91 14.65 8.38 実測値(%) 56.6 8 14.7 8.4 実施例 10 Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−（１，４−
シクロヘキサジエニル）−２−ニトロ−１，１
−エテンジアミン（AU／010）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−Ｎ−（１，４−シクロヘキサジ
エニル−１，１−エテンジアミン36ｇを80℃で３
時間反応させる。反応混合物を冷却後実施例１と
同一処理が行なわれる。融点103−107℃。分光光
度測定により構造を同定することができる。 元素分析 C18H28N4SO4 分子量 380.53 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 56.82 7.42 14.72 8.42 実測値(%) 57 7.45 14.5 8.4 実施例 11 Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−（１，４−
シクロヘキサジエニル−２−メチル）−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン（AU／011）
の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−N′−（１，４−シクロヘキサジ
エニル−２−メチル）−１，１−エテンジアミン
40ｇを80℃で３時間反応させる。反応混合物を冷
却後、実施例１と同一処理が行なわれる。融点99
−103℃。分光光度測定により構造を同定するこ
とができる。 元素分析 C19H28N4SO4 分子量 386.52 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 59.04 5.75 14.50 8.29 実測値(%) 60 5.8 14.4 8.3 実施例 12 Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−（１，４−
シクロヘキサジエニル−２−エチル）−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン（AU／012）
の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−N′−（１，４−シクロヘキサジ
エニル−２−エチル）−１，１−エテンジアミン
41ｇを80℃で３時間反応させる。反応混合物を冷
却後、実施例１と同一処理が行なわれる。分光光
度測定により構造を同定するすることができる。 元素分析 C20H30N4SO3 分子量 406.55 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 59.087.4413.78
7.89 実測値(%) 60 7.5 13.7
7.9 実施例 13 １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−
ヘキサメチレンイミノ−２−ニトロエテン
（AU／013）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと１−アミノ−１−（ヘキサメチレンイミノ）
エテン37グラムを80℃で３時間反応させる。反応
混合物を冷却後、実施例１と同一処理が行なわれ
る。分光光度測定により構造を同定することがで
きる。 元素分析 C18H30N4SO3 分子量 382.56 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 56.51 7.90 14.65 8.38 実測値(%) 56.8 8 14.6 8.4 実施例 14 Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−（ヘキサメ
チレンイミノ）−２−ニトロ−１，１−エテン
ジアミン（AU／014）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−Ｎ−ヘキサメチレンイミノ−
１，１−エテンジアミン40ｇを80℃で３時間反応
させる。反応混合物を冷却後、実施例１と同一処
理が行なわれる。分光光度測定により構造を同定
することができる。 元素分析 C18H31N5SO3 分子量 397.57 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 54.38 7.86 17.62 8.06 実測値(%) 55 7.9 17.7 8 実施例 15 Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−シクロヘプ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン
（AU／015）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−Ｎ−シクロヘプチル−１，１−
エテンジアミン40ｇを80℃で３時間反応させる。
反応混合物を冷却後、実施例１と同一処理が行な
われる。融点91−94℃。分光光度測定により構造
を同定することができる。 元素分析 C19H33N4SO3 分子量 397.56 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 57.40 8.37 14.09 8.06 実測値(%) 57.5 8.4 14.1 8.1 実施例 16 Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−シクロヘプ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン
（AU／016）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−Ｎ−シクロヘプチル−１，１−
エテンジアミンを80℃で３時間反応させる。反応
混合物を冷却後、実施例１と同一処理が行なわれ
る。融点97−103℃。分光光度測定により構造を
同定することができる。 元素分析 C17H28N4SO3 分子量 369.46 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 55.27 7.64 15.17 8.68 実測値(%) 55.3 7.6 15.2 8.7 実施例 17 １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−
ピロリジノ−２−ニトロエテン（AU／017）
の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと１−アミノ−１−ピロリジノ−２−ニトロエ
テン33グラムを80℃で３時間反応させた。反応混
合物を冷却後、実施例１と同一処理を施した。融
点95−100℃。分光光度測定により構造を同定す
ることができる。 元素分析 C16H26N4SO4 分子量 354.48 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 54.2 7.39 15.81 9.04 実測値(%) 54.1 7.4 15.8 9.1 実施例 18 １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−
モルホリノ−２−ニトロエテン（AU／018）
の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと１−アミノ−１−モルホリノ−２−ニトロエ
テン35グラムを80℃で３時間反応させた。反応混
合物を冷却後、実施例１と同一処理を施した。融
点98−103℃。分光光度測定により構造を同定す
ることができる。 元素分析 C16H26N4SO4 分子量 370.45 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 51.88 7.08 15.12 8.65 実測値(%) 52 7.1 15.2 8.6 実施例 19 Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−（エンド−
２−ノルボルニル）−２−ニトロ−１，１−エ
テンジアミン（AU／019）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−N′−（エンド−２−ノルボルニ
ル）−１，１−エテンジアミン40グラムを80℃で
３時間反応させる。反応混合物を冷却後、実施例
１と同一処理が施した。分光光度測定により構造
を同定することができる。融点95−100℃ 元素分析 C19H30N4SO3 分子量 394.54 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 57.84 7.66 14.28 8.13 実測値(%) 57.9 7.65 14.3 8.1 実施例 20 Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル〕チオ〕エチル〕−N′−（ノルボル
ネン−２−イル）−２−ニトロ−１，１−エテ
ンジアミン（AU／020）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフ
リル〕チオ〕エチルメチルスルフイド24.54グラ
ムと２−ニトロ−Ｎ−（ノルボルネン−２−イル）
−１，１−エテンジアミン40グラムを80℃で３時
間反応させる。反応混合物を冷却後、実施例１と
同一処理を行なう。分光光度測定により構造を同
定することができる。融点96−101℃ 元素分析 C19H28N4SO3 分子量 392.53 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値(%) 58.14 7.18 14.28 8.17 実測値(%) 58.2 7.2 14.3 8.12 実施例 21 １−アミノ−１−ピペリジノ−２−ニトロエテ
ンの合成 １，１−ビス−（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ン16.5グラムを温熱下でテトラクロロエタン100
mlに溶解し、ピペリジン8.5グラムを加え、２時
間加熱還流を行なう。冷却後、ガス状無水アンモ
ニアを飽和するまで加える。 反応混合物を２時間撹拌する。溶媒を真空下で
蒸発させ生成物をシリカゲルクロマトグラフカラ
ムで精製する。石油エーテル、次いでジクロロエ
タンで洗浄する。生成物を分離し、ジエチルエー
テルで再結晶させる。融点121−123℃。 実施例 22 １−アミノ−１−（４−メチルピペリジノ）−２
−ニトロエテンの合成。 ピペリジンの代りに４−メチルピペリジン9.9
グラムを用いる以外は実施例21と同一方法で合成
を行なう。融点125−128℃。 実施例 23 Ｎ−（３−Ｎ−ピペリジニル）−２−ニトロエテ
ンジアミンの合成。 ピペリジンの代りに３−アミノ−エチルピペリ
ジン16.6グラムを用いる以外は実施例21と同一方
法で合成を行なう。融点118−120℃。 実施例 24 １−アミノ−１−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジノ〕−２−ニトロエテンの合成。 １，１−ビス−（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンと４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ンの同モル量を用いる以外は実施例21と同一方法
で合成を行なう。融点125−128℃。 実施例 25 １−アミノ−１−（４−ベンジルピペリジノ）−
２−ニトロエテンの合成。 １，１−ビス−（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンと４−ベンジルピペラジンの同モル量を用い、
次いでアンモニアを飽和させる以外は、実施例21
と同一方法で合成を行なう。融点125−128℃。 実施例 26 １−アミノ−１−（４−ベンジル−１−ピペラ
ジノ）−２−ニトロエテンの合成。 １，１−ビス−（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンと４−ベンジル−ピペラジンの同モル量を用
い、次いでアンモニアを飽和させる以外は実施例
21と同一方向で合成を行なう。融点118−121℃。 実施例 27 １−アミノ−１−エチレンイミノ−２−ニトロ
エテンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとエチレンイミンの同モル量を用い、次いでア
ンモニアを飽和させる以外は実施例21と同一方法
で合成を行なう。融点98−100℃。 実施例 28 １−アミノ−１−シクロプロピレンイミノ−２
−ニトロエテンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとシクロプロピレンイミンの同モル量を用い、
アンモニアを飽和させる以外は実施例21と同一方
法で合成を行なう。融点111−115℃。 実施例 29 Ｎ−シクロヘキシル−２−ニトロ−１，１−エ
テンジアミンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとシクロヘキシルアミンの同モル量を用い、次
いでアンモニアを飽和させる以外は実施例21と同
一方法で合成を行なう。融点115−118℃。 実施例 30 Ｎ−（１，４−ヘキサジエニル）−２−ニトロ−
１，１−エテンジアミンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンと１，４−ヘキサジエニルアミンの同モル量を
用い、次いでアンモニアを飽和させる以外は実施
例21と同一方法で合成を行なう。融点120−125
℃。 実施例 31 Ｎ−（１，４−シクロヘキサジエニル−２−メ
チル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン
の合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンと１，４−シクロヘキサジエニル−２−エチル
アミンの同モル量を用い、次いでアンモニアを飽
和させる以外は実施例21と同一方法で合成を行な
う。融点125−128℃ 実施例 32 Ｎ−（１，４−シクロヘキサジエニル−２−メ
チル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンの
合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンと１，４−シクロヘキサジエニル−２−メチル
アミンの同モル量を用い、次いでアンモニアを飽
和させる以外は実施例21と同一方法で合成を行な
う。融点120−125℃ 実施例 33 １−アミノ−１−ヘキサメチレンイミノ−２−
ニトロエテンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとヘキサメチレンの同モル量を用い、次いで飽
和させる以外は実施例21と同一方法で合成を行な
う。融点128−132℃。 実施例 34 Ｎ−シクロヘプチル−２−ニトロ−１，１−エ
テンジアミンの合成。 １，１−ビス−（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとシクロヘプチルアミンの同モル量を用い、次
いでアンモニアを飽和させる以外は実施例21と同
一方法により合成を行なう。融点118−125℃。 実施例 35 Ｎ−シクロペンチル−２−ニトロ−１，１−エ
テンジアミンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとシクロペンチルアミンの同モル量を用い、次
いでアンモニアを飽和させる以外は、実施例21と
同一方法で合成を行なう。融点117−124℃。 実施例 36 １−アミン−１−ピロリジノ−２−ニトロエテ
ンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとピロリジンの同モル量を用い、次いでアンモ
ニアを飽和させる以外は実施例21と同一方法で合
成を行なう。融点120−125℃。 実施例 37 １−アミノ−１−モルホリノ−２−ニトロエテ
ンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとモルホリンの同モル量を用い、次いでアンモ
ニアを飽和させる以外は、実施例21と同一方法で
合成を行なう。融点120−125℃。 実施例 38 Ｎ−（エンド−２−ノルボルニル）−２−ニトロ
−１，１−エテンジアミンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとエンド−２−ノルボニルアミンの同モル量を
用い、次いでアンモニアを飽和させる以外は実施
例21と同一方法により合成を行なう。融点130−
131℃。 実施例 39 Ｎ−（ノルボルネン−２−イル）−２−ニトロ−
１，１−エテンジアミンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとノルボルネン−２−イルアミンの同モル量を
用い、次いでアンモニアを飽和させる以外は実施
例21と同一方法で合成が行なわれる。融点128−
132℃。 実施例 40 Ｎ−ヘキサメチレンイミノ−２−ニトロ−１，
１−エテンジアミンの合成。 １，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテ
ンとＮ−アミノ−ヘキサメチレンイミンの同モル
量を用い、次いでアンモニアを飽和させる以外は
実施例21と同一方法で合成が行なわれる。融点
127−131℃。 本発明に関して特定の具体的実施態様を参照し
ながら詳しく説明したきたが、本発明範囲内で当
業者が種々の変形実施及び修正を試みることは容
易にしうることが明白である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： 〔式中、Ｒはピペリジノ、４−メチルペピリジ
ノ、（３−Ｎ−エチルピペリジニル）アミノ、４
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジノ、４
−ベンジルピペリジノ、４−ベンジルピペラジ
ノ、エチレンイミノ、シクロプロピレンイミノ、
シクロヘキシルアミノ、１，４−シクロヘキサジ
エニルアミノ、１，４−シクロヘキサジエニル−
２−メチルアミノ、１，４−シクロヘキサジエニ
ル−２−エチルアミノ、ヘキサメチレンイミノ、
（Ｎ−ヘキサメチレンイミノ）アミノ、シクロヘ
プチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ピロリジ
ノ、モルホリノ、エンド−２−ノルボルニルアミ
ノ又はノルボルネン−２−イルアミノ基を表わ
す。〕 で示される化合物及びこれらの薬物的に許容しう
る塩。 ２ 薬物的に許容し得る塩は、塩化水素酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、マレイン酸塩、りんご酸塩、酢酸塩、クエン
酸塩、しゆう酸塩、こはく酸塩、安息香酸塩、酒
石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、メチルスルホン酸塩、又はエチルスルホ
ン酸塩である特許請求の範囲第１項記載の塩。 ３ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メ
チル〕フルフリル）チオ〕エチル〕アミノ−１−
ピペリジノ−２−ニトロエテンである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ４ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メ
チル〕フルフリル）チオ〕エチル〕アミノ−１−
（４−メチルピペリジノ）−２−ニトロエテンであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
フルフリル）チオ〕エチル〕−N′−（Ｎ−エチル
ピペリジニル）−２−ニトロ−１，１−エテンジ
アミンである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ６ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メ
チル〕フルフリル）チオ〕エチル〕アミノ−１−
〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジノ〕
−２−ニトロエテンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ７ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メ
チル〕フルフリル）チオ〕エチル〕アミノ−１−
（４−ベンジルピペリジノ）−２−ニトロエテンで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メ
チル〕フルフリル）チオ〕エチル〕アミノ−１−
（４−ベンジル−１−ピペラジノ）−２−ニトロエ
テンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メ
チル〕フルフリル）チオ〕エチル〕アミノ−１−
エチレンイミノ−２−ニトロエテンである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 １０ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕フルフリル）チオ〕エチル〕アミノ−１
−シクロプロピレンイミノ−２−ニトロエテンで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル）チオ〕エチル〕−N′−シクロヘ
キシル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル）チオ〕エチル〕−N′−（１，４
−シクロヘキサジエニル）−２−ニトロ−１，１
−エテンジアミンである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 １３ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル）チオ〕エチル〕−N′−（１，４
−シクロヘキサジエニル−２−メチル）−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミンである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 １４ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル）チオ〕エチル〕−N′−（１，４
−シクロヘキサジエニル−２−エチル）−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミンである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 １５ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕フルフリル）チオ〕エチル〕アミノ−１
−ヘキサメチレンイミノ−２−ニトロエテンであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル）チオ〕エチル〕−N′−ヘキサメ
チレンイミノ−２−ニトロ−１，１−エテンジア
ミンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル）チオ〕エチル〕−N′−シクロペ
プチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １８ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル）チオ〕エチル〕−N′−シクロペ
ンチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕フルフリル）チオ〕エチル〕アミノ−１
−ピロリジノ−２−ニトロエテンである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ２０ １−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕フルフリル）チオ〕エチル〕アミノ−１
−モルホリノ−２−ニトロエテンである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ２１ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル）チオ〕エチル〕−N′−（エンド
ノルボルニル）−２−ニトロ−１，１−エテンジ
アミンである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ２２ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル）チオ〕エチル〕−N′−（ノルボ
ルネン−２−イル）−２−ニトロ−１，１−エテ
ンジアミンである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ２３ 薬物的に許容しうる塩である特許請求の範
囲第３項乃至第２２項記載の化合物。 ２４ 式（）： で示される２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチルメチルスルフイド
と、 式（）： 〔式中、Ｒはピペリジノ、４−メチルペピリジ
ノ、（３−Ｎ−エチルピペリジニル）アミノ、４
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジノ、４
−ベンジルピペリジノ、４−ベンジルピペラジ
ノ、エチレンイミノ、シクロプロピレンイミノ、
シクロヘキシルアミノ、１，４−シクロヘキサジ
エニルアミノ、１，４−シクロヘキサジエニル−
２−メチルアミノ、１，４−シクロヘキサジエニ
ル−２−エチルアミノ、ヘキサメチレンイミノ、
（Ｎ−ヘキサメチレンイミノ）アミノ、シクロヘ
プチルアミノ、ピロリジノ、モルホリノ、エンド
−２−ノルボルニルアミノ又はノルボルネン−２
−イルアミノ基を表わす。〕 で示される化合物とを80℃で反応させ、しかる
後、得られた化合物を分離し、更に必要により塩
化することを特徴とする、式（）： 〔式中、Ｒは前述の意味を有する。〕 で示される化合物及びこれらの薬物的に許容し得
る塩の製造方法。 ２５ 式（）の化合物の過剰量を用い、反応混
合物を80℃で３時間維持する特許請求の範囲第２
４項記載の製造方法。 ２６ 式（）の化合物は、式（）： で示される１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニ
トロエチレンを式（）：RH（Ｒは前述の意味を
有する）で示される化合物と反応させ、次いでア
ンモニアと反応させて得られたものである特許請
求の範囲第２４項又は第２５項記載の製造方法。 ２７ 活性要素として有効量の式（） 〔式中、Ｒはピペリジノ、４−メチルペピリジ
ノ、（３−Ｎ−エチルピペリジニル）アミノ、４
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジノ、４
−ベンジルピペリジノ、４−ベンジルピペラジ
ノ、エチレンイミノ、シクロプロピレンイミノ、
シクロヘキシルアミノ、１，４−シクロヘキサジ
エニルアミノ、１，４−シクロヘキサジエニル−
２−メチルアミノ、１，４−シクロヘキサジエニ
ル−２−エチルアミノ、ヘキサメチレンイミノ、
（Ｎ−ヘキサメチレンイミノ）アミノ、シクロヘ
プチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ピロリジ
ノ、モルホリノ、エンド−２−ノルボルニルアミ
ノ又はノルボルネン−２−イルアミノ基を表わ
す。〕 で示される化合物及びこれらの薬物的に許容しう
る塩の１種以上の化合物を有効成分として含有す
ることを特徴とする潰瘍治療剤。 ２８ 経口又は注射投与に適した特許請求の範囲
第２７項記載の潰瘍治療剤。 ２９ 錠剤形状を有する特許請求の範囲第２８項
記載の潰瘍治療剤。 ３０ 活性要素が持続態様で放出される錠剤形状
をしている特許請求の範囲第２８項記載の潰瘍治
療剤。 ３１ 各錠剤が活性要素を20〜500mg含有する特
許請求の範囲第３０項記載の潰瘍治療剤。 ３２ 一回投与分袋詰、調合剤又は即時調合可能
なシロツプ又は懸濁液の形態をとる特許請求の範
囲第２８項記載の潰瘍治療剤。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JPH0429671B2 true JPH0429671B2 (ja) | 1992-05-19 |
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|---|---|---|---|
| JP58183243A Granted JPS6081177A (ja) | 1982-04-27 | 1983-10-03 | 潰瘍の治療に活性を有する化合物，この製法及びこれを用いた潰瘍治療剤 |
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