JPH0429676B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0429676B2
JPH0429676B2 JP58139324A JP13932483A JPH0429676B2 JP H0429676 B2 JPH0429676 B2 JP H0429676B2 JP 58139324 A JP58139324 A JP 58139324A JP 13932483 A JP13932483 A JP 13932483A JP H0429676 B2 JPH0429676 B2 JP H0429676B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
alkyl group
methyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP58139324A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5942395A (ja
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of JPS5942395A publication Critical patent/JPS5942395A/ja
Publication of JPH0429676B2 publication Critical patent/JPH0429676B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3865—Polyphosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/4043—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は炎症状の治療に使用が認められる治療
特性を有する新規なメチレン−ジホスホン酸誘導
体に関する。 より正確には、本発明による化合物は次の一般
式（）に相当する。 〔式中、R1は水素または炭素原子１〜４の直鎖
または分岐鎖低級アルキル基、 R2は：水素；非置換または水酸基、チオール
基、１個以上のハロゲン原子、アルコキシカルボ
ニル基または【式】（但し、Z1およびZ2は互 いに独立して水素または低級アルキル基である）
で置換されたアルキル基；非置換または１個以上
のハロゲン、ニトロ基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、トリフルオロメチル、NH2基、
COOH基またはCOO−アルキル基を有するフエ
ニル基；【式】（但し、Ｘは酸素または 硫黄、およびZ1およびZ2は上記のものと同様）；
窒素および硫黄から選ばれたヘテロ原子を１個ま
たは２個含有する５または６員複素環基；または
ベンゼン環に縮合した次式を有する５員複素環
基、 （但し、Ｘは酸素、NH基または硫黄、R4は水素
またはハロゲン原子、好ましくは塩素である。） R3は水素または水酸基、および ｎは０と10との間の整数、但しR3がOHである
場合、ｎは０であつてはならない。〕 R1が水素である場合、式（）の酸は無機ま
たは有機塩基で塩を形成することができる。これ
ら塩は本発明の欠くことのできない一部をなす。 式（）の化合物のいくつかはすでに記載され
たものもあるが、それらの治療特性は全く述べら
れていなかつた。 かくの如く、米国特許第4071584号には、Ｒが
CH3またはC2H5、R3がＨ、およびR2が
【式】基（但し、ＰはCH3、ＱはBrまた はNO2であるかあるいはＰはＨ、およびＱはBr，
NO2またはClである）、およびｎが０である式
（）の化合物が記載されているが、しかし請求
されていない。 また、この特許には、ＲがＨ、ＰがＨ、および
ＱがClである酸（）が記載されている。これら
生成物は腐食防止剤、油添加剤、または難燃剤と
して請求された燐含有誘導体の変換によつて得ら
れる。 レヴユー・パブリケーシヨン・シスセシス
（1980年２月、127〜129頁）に、著者は中でもR1
がC2H5、R3がＨ、R2がC6H5およびｎが０である
化合物（）を説明しているが、この化合物のど
の治療特性についても述べていない。 日本特許出願第80／98193号〔ケミカルアブス
トラクト93，23648Z，（1980）〕には、R1がＨ、
R2がピリジル、R3がＨ、およびｎが０である化
合物（）が除草剤として引用されている。 Zeitschrift fur Praktische Chemie，1970(3)，
475〜482頁には、R1がＨ、R2がCH3、R3がＨ、
およびｎが０である化合物（）が記載されてい
る。この関連製品は純粋に化学薬品である。 他の化合物（）は新規である。 本発明はまた式（）の化合物の調整方法に関
する。R3がＨである場合、次の工程が用いられ
る。 使用される出発物質はメチレン−ジホスホン酸
１の低級アルキルエステルであり、そして相応ナ
トリウム誘導体はベンゼン炭化水素、好ましくは
トルエンなどの適当な溶媒中、あるいはジメチル
ホルムアミド中、ナトリウムヒドリドなどのナト
リウム導入剤との反応によつて調製される。反応
は０〜50℃間の温度、好ましくは常温（20℃）で
行う。また、トルエン中水酸化カリウムとの反応
によつて金属誘導体を調製することも可能であ
る。 未単離のかくの如く得られた金属誘導体におい
て、次いで金属原子を−（CH2）o−Ｓ−R2基で置
換する。 ｎが０の場合、ナトリウム誘導体を調製するた
めに使用された溶媒中で、ナトリウム誘導体をジ
スルフイルドR2S−Ｓ−R2と反応させる。反応温
度および時間は使用される試薬により著しく変わ
る。反応温度は20℃と溶媒の沸点との間である一
方、反応時間は２、３時間から数日まで及ぶ。 ジスルフイドもまた相応するスルフエニルクロ
ライドR2SClで置換することができる。 ｎが０以外の場合、常温と溶媒の還流温度との
間の温度でナトリウム誘導体とハロゲン化合物
Hal（CH2）o−Ｓ−R2と反応させる。この工程の
変形はハロゲン誘導体Hal−（CH2）o−Halを使用
することおよび次いでかくの如く得られた中間を
チオールR2SHと反応させることよりなる。 最後に、ｎが３の場合、工程の変形は上記のジ
ホスホン酸エステルとアリルハライドとの置換反
応を行い、その後、かくの如く得られたアリル−
ジホスホネートをチオールR2SHと反応させるこ
とよりなる。使用したチオールR2SHが揮発性で
ある場合、オートクレーブ中、80と150℃との間
の温度で反応を行うことが必要であることもあ
る。 すべての場合、導入された−（CH2）o−Ｓ−R2
基が反応性置換基を含有する場合、これら置換基
は容易に除去することができる試薬によつて予め
ブロツクしなければならない。 かくの如く、例えば、OH基はジヒドロピラン
エステルを形成することによつてブロツクするこ
とができ、カルボキシル基はナトリウム塩の形で
ブロツクすることができる。 R3がOHである場合、化合物（）は次の反応
式に従つて調製される。 酸クロライド２をトリアルキルホスフアイトと
20〜50℃間の温度で反応させる。これは、単離し
ないで、ジブチルアミンなどの第二アミンの存在
下、０〜20℃間の温度でジアルキルホスフアイト
で処理する。 この工程の変形において、化合物２はハロゲン
含有酸Hal−（CH2）o−COCl(4)のハロゲン化物で
置換し、これは同様に２段階で次式の化合物にな
る。 この化合物は、１，５−ジアザ−ビシクロ−
（５，４，０）−ウンデ−５−センの存在下、低温
でアセトニトリルなどの溶媒中、チオールR2SH
で処理すると、R3がOH、およびR1がアルキルで
ある化合物（）になる。 R1がアルキルである化合物（）から、R1が
水素である化合物（）が加水分解によつて得ら
れる。これはエステルを希塩酸中、還流下で、特
定の場合により異なるが、２、３時間から24時間
に及ぶ期間、加熱することによつて行う。蒸発に
よる単離後、かくして得られた酸はその塩の一種
に公知のようにして転化させることができる。こ
の工程は塩が冷却中結晶化するような温度溶媒中
で行う。 エステルの加水分解はまた四塩化炭素などの溶
媒中、非常には高くない温度、最も通常は常温
で、トリメチルシリルブロマイドによる処理によ
つて行うことができる。 次の諸実施例は本発明の説明するために挙げる
ものであつて、けつして制限するものではない。 実施例 １ テトラメチルベンゾキサゾール−２−イル−チ
オメチレン−ジホスホネート（SR41625） () R1＝CH3；ｎ＝０；R2＝
【式】 ナトリウムヒドリド2.5ｇをテトロメチルメチ
レン−ジホスホネート24ｇとジメチルホルムアミ
ド50mlとよりなる混合物に窒素雰囲気下50℃で添
加した。混合物を15℃で１時間撹拌し、次いでジ
ベンゾキサゾール−２−ジスルフイド44ｇを20℃
で添加した。25℃での撹拌を68時間続け、次いで
ジメチルホルムアミドを真空中25℃で蒸発させ
た。残渣をメチレンクロライドに溶解させてシリ
カ500ｇのカラムクロマトグラフイー分離した。 メチレンクロライドで溶離して、未反応出発物
質を除去し、次いで96：４（容量／容量）メチレ
ンクロライド／エタノール混合物で溶離して、目
的の生成物を不純物含有形態で得た。 これをシリカ160ｇの再生済みのクロマトグラ
フイによつて精製した。97：３（容量／容量）メ
チレンクロライド／エタノール溶媒混合物を使用
して、溶媒を０℃まで冷却中結晶化した生成物を
得た。融点：76−８℃。 メチレン−ジホスホン酸のテトライソ−プロピ
ルエステルを使用し、ジスルフイドを変えて同じ
ようにして工程を続けた結果、表１に示される
種々のエステルを得た。 【表】 実施例 ２ テトライソプロピル４−フエニルチオ−ブチレ
ン−１，１−ジホスホネート（SR41341） (1) R1＝【式】ｎ＝３；R2＝ 【式】 テトライソプロピルメチレン−ジホスホネート
のナトリウム誘導体（34.4ｇ）を実施例１と同様
に調製し、その後１−ブロモ−３−フエニルチオ
−プロパン28.7ｇを添加し、混合物を100℃で１
時間加熱した。 溶媒を真空中で蒸発乾燥し、次いで残渣を水
500mlに取り、メチレンクロライドで抽出した。
有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を真空中で蒸発させた。残渣を高真空中130℃で
加熱して揮発性生成物を除去し、次いでシリカゲ
ルのカラムでクロマトグラフイー分離した。この
際、溶離は99：１（容量／容量）クロロホルム／
メタノール混合物で行つた。 かくして、オイル23ｇを得、同じ溶媒系を使用
してシリカゲルクロマトグラフイーによつて再び
精製した。溶媒系として95：５（容量／容量）ブ
タン−２−オン／水混合物を使用してシリカ薄層
クロマトグラフイーの結果、Rf0.57のスポツトが
得られた。 実施例 ３ テトライソプロピルｎ−オクチルチオメチレン
−ジホスホネート（SR41454） () R1＝【式】ｎ＝０；R2＝− （CH2）7−CH3 無水トルエンとジメチルホルムアミドとの混合
物を溶媒として使用して、実施例１の方法をくり
返した。 100℃で16時間加熱した後、同じ処理を行つて
油状の目的とする生成物を得た。この生成物は、
８：２（容量／容量）酢酸エチル／エタノール混
合物を溶媒系として使用してのシリカ薄層クロマ
トグラフイーではRfが0.65であつた。 ジオクチル−ジスルフイドの代わりに等量のジ
−ｐ−トルイル−ジスルフイドを使用した以外は
同じ手順をくり返して、テトライソプロピルｐ−
トルイルチオメチレン−ジホスホネート
（SR41455）を油として得た。これは８：２（容
量／容量）エチルアセテート／エタノール混合物
を溶媒系として使用してのシリカ薄層クロマトグ
ラフイーでRfが0.57であつた。 同様に、ジ−（３−トリフルオロメチル−フエ
ニル）ジスルフイドを使用して、テトライソピル
（３−トリフルオロメチル−フエニルチオ）−メチ
レン−ジホスホネートを得た；Rf；0.51（95：５
（容量／容量）酢酸エチル／エタノール）
（SR42248）。 最後に、ジ−（３−トリフルオロメチル−４−
ニトロ−フエニル）ジスルフイドを使用して、同
じ方法により、テトライソプロピル（３−トリフ
ルオロメチル−４−ニトロフエニルチオ）−メチ
レン−ジホスホネートを得た；Rf：0.51（95：５
（容量／容量）酢酸エチル／エタノール）
（SR42247）。 実施例 ４ テトライソプロピル７−（４−ニトロフエニル
チオ）−ヘプチリデン−１，１−ジホスホネー
ト（SR42147） (1)R1＝【式】ｎ＝６；R3＝Ｈ；R2＝ 【式】 油中ナトリウムヒドリドの50％濃度の懸濁液
3.8ｇをテトライソプロピルメチレン−ジホスホ
ネート27のトルエン200ml中溶液に少しずつ添加
した。すべて添加した後、混合物を１時間撹拌
し、次いで１−（４−ニトロフエニルチオ）−６−
ブロモ−ヘキサン27ｇを添加し、全体を80℃で３
時間加熱した。 混合物を真空中で蒸発乾燥し、残渣をヘキサン
中に取つた。溶液を水で２回洗浄し、次いで硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発乾燥し、残渣
をシリカカラムでクロマトグラフイ分離した。こ
の際、溶離は98：２（容量／容量）メチレンクロ
ライド／メタノール混合物を使用して行つた。 かくして油8.5ｇを得、これは95：５（容量／容
量）酢酸エチル／エタノール混合物を溶媒系とし
て使用してのシリカ薄層クロマトグラフイでは
Rfが0.37であつた。 使用された臭素誘導体を変えた以外は同じよう
に行つて、次の生成物を得た。 テトライソプロピル７−（４−メトキシ−フエ
ニルチオ）−ヘプチリデン−１，１−ジホスホネ
ート（SR42306） Rf：0.37（95：５（容量／容量）酢酸エチル／エタ
ノール混合物）； テトライソプロピル７−（４−クロロ−フエニ
ルチオ）−ヘプチリデン−１，１−ジホスホネー
ト（SR41964） Rf：0.37（95：５（容量／容量）酢酸エチル／エタ
ノール混合物） テトライソプロピル７−（３，４−ジクロロ−
フエニルチオ）−ヘプチリデン−１，１−ジホス
ホネート（SR42146） Rf：0.37（95：５（容量／容量）酢酸エチル／エタ
ノール混合物 テトライソプロピル７−（４−クロロ−フエニ
ルチオ）−ウンデシリデン−１，１−ジホスホネ
ート（SR42145） Rf：0.37（95：５（容量／容量）酢酸エチル；エタ
ノール混合物 実施例 ５ テトライソプロピルメチレン−ジホスホネート
29.2ｇ，トルエン80ml，水酸化カリウム11.2ｇ，
およびジ−（３−フエニル−プロピル）−ジスルフ
イド23.2ｇよりなる混合物を25℃で20時間撹拌し
た。 混合物を水50mlで５回洗浄し、次いで、溶液を
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。 油を得、これをシリカ500ｇのカラムによりク
ロマトグラフイー分離した。メチレンクロライド
で溶離した不純物の除去後、95：５（容量／容量）
メチレンクロライド／エタノール混合物による溶
離を行つて目的の生成物（11.2ｇ）を得た。95：
５（容量／容量）酢酸エチル／エタノール混合物
を使用して、シリカ薄層クロマトグラフイ分析し
た結果、Rfは0.5であつた。 ジ−（２−メトキシカルボニル−エチル）ジス
ルフイドを使用した以外は、同じ手順をくり返し
て、テトライソプロピル（２−メトキシカルボニ
ル−エチルチオ）−メチレン−ジホスホネート
（SR42250）を得た；Rf＝0.37（95：５（容量／容
量）酢酸エチル／エタノール混合物を使用）。 実施例 ６ テトラエチル（Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルボニ
ルチオ）−メチレン−ジホスホネート
（SR41905） テトラエチルメチレン−ジホスホネートおよび
ビス−（ジエチル−チオカルバミル）−ジスルフイ
ドから出発して、実施例３の手順をくり返した。
上記と同様にして、油を得、これはシリカ薄層ク
ロマトグラフイ分析した結果（８：２（容量／容
量）酢酸エチル／エタノール混合物を使用），0.5
のRfを有していた。 実施例 ７ テトライソプロピルパ−フルオロヘキシルチオ
−メチレン−ジホスホネート（SR42327） テトライソプロピルメチレン−ジホスホネート
16ｇとナトリウムヒドリド1.05ｇとの混合物を窒
素雰囲気下25℃で撹拌した。１時間後、パ−フル
オロヘキシルスルフエニルクロライド10mlを添加
した。温度は自発的に80℃まで上昇した。この温
度は３時間維持し、次いで、混合物を水50mlに注
入し、エーテルで抽出した。溶媒を蒸発させ、残
渣をヘキサン100mlに取つた。溶液を水100mlで５
回洗浄し、次いで真空中で乾燥かつ濃縮した。 残渣をシリカカラムでクロマトグラフイー分離
した。未反応物質をメチレンクロライドにより除
去し、次いで、目的の生成物を97：３（容量／容
量）メチレンクロライド／エタノール混合物で溶
離した。 生成物は油として得た。Rf＝0.60（95：５（容
量／容量）酢酸エチル／エタノール混合物を使
用）。 実施例 ８ メチルチオ−メチレン−ジホスホン酸トリ−
（ｔ−ブチルアミン）塩（SR41036） () R1＝Ｈ；ｎ＝０；R2＝CH3 ナトリウムヒドリド0.65ｇをテトライソプロピ
ルメチレン−ジホスホネート8.8ｇのトルエン25
ml中混合物に０℃で添加し、次いで混合物を15℃
で１時間撹拌した。ジメチル−ジスルフイド25ml
を添加し、次いで混合物を60℃で24時間加熱し
た。これを真空中で濃縮乾燥し、次いで、残渣を
イソプロピルエーテル250mlに取つた。不溶性物
質を濾過除去し、濾液を濃縮乾燥した。この生成
物をアルミナカラム（150ｇ）でクロマトグラフ
イー分離した。溶離は、まずイソプロピルエーテ
ルで行つて不純物を除去し、次いでメチレンクロ
ライドで行つて、目的の生成物を得た。 以上で得たエステル３ｇを6N塩酸水溶液12ml
中で還流下５時間加熱した。溶液をペンタン30ml
で３回洗浄し、次いで水性相を活性炭で脱色し、
真空中で濃縮乾燥した。 かくして得た粗酸を、第三ブチルアミン2.4ｇ
を沸騰している無水エタノール200mlに添加する
ことによつて、塩に転化した。冷却して、トリ−
（ｔ−ブチルアミン）塩を無色の固体として得
た；融点は212℃であつた。 表２に挙げた酸（）は、使用のジスルフイド
を変える以外は、同じように調製した。 【表】 【表】 実施例 ９ （４−クロロフエニル）−チオメチレン−ジホ
スホン酸ジ−（ｔ−ブチルアミン）塩
（SR41319） () R1＝Ｈ；ｎ＝０；R2＝【式】 手順を実施例４と同様にしてくり返した。この
際、溶媒はトルエンの代わりにジメチルホルムア
ミドを使用した。 置換を行うために、ジスルフイドを添加して加
熱を25℃で６時間行つた。エステルを実施例４に
示したようにして単離し、次いで12NHClで18時
間加水分解した。 酸を先に記載と同じようにして得、実施例４に
示したようにジ−（ｔ−ブチルアミン）塩に転化
した。融点：253℃（分解）。 表３に挙げた本発明による化合物（）を、使
用のジスルフイドを変える以外は同様にして調製
した。 【表】 【表】 実施例 10 ３−メチルチオ−プロピリデン−１，１−ジホ
スホン酸のｔ−ブチルアミン酸（SR41273） （）R1＝Ｈ；ｎ＝２；R2＝CH3 ジスルフイドを１−ブロモ−２−メチルチオ−
エタンに代えて、手順を実施例４と同様にしてく
り返した。 混合物を30℃で20時間加熱した後、エステルを
単離し、次いで8NHClを使用して還流温度で７
時間、実施例４に示したように加水分解した。 最後に、第三ブチルアミンによる処理によつて
酸を塩に転化した。融点：212−４℃。 実施例 11 ４−フエニルチオ−ブチリデン−１，１−ジホ
スホン酸のジ−（ｔ−ブチルアミン）塩
（SR41342） （）R1＝Ｈ；ｎ＝３；R2＝【式】 エステルSR41341（実施例１）５ｇの6N塩酸18
ml中溶液を還流下で７時間加熱した。これを蒸発
乾燥し、残渣を水25ml中に取つた。沈澱物を濾過
除去し、乾燥し、アセトニトリルにより再結晶化
し、次いで生成物を第三ブチルアミンにより塩に
転化した。融点：223℃。 原料のエステルを変えた以外は同じ手順を使用
して、表４に挙げた生成物を得た。 【表】 【表】 実施例 12 モノアンモニウムヘキサデシルチオメチレン−
ジホスホネート（SR41453） () R1H；ｎ＝０；R2＝−（CH2）15−CH3 溶媒として40：２（容量／容量）トルエン／ジ
メチルホルムアミド混合物を使用した以外は、実
施例４の手順をくり返した。 混合物を100℃で20時間加熱した後、相応する
エステルを得、これを12NHClにより還流下で15
時間加熱することによつて加水分解した。この粗
酸をアンモニアに溶解して、アンモニウム塩を得
た。融点：103−110℃。 使用のジスルフイドを変えた以外は同じ手順を
くり返して、デシルチオメチレン−ジホスホン酸
を得、ジ−（ｔ−ブチルアミン）塩として単離し
た（SR41457）。融点：170−175℃。 実施例 13 （２−ヒドロキシエチルチオ）−メチレン−ジ
ホスホン酸のジ−（ｔ−ブチルアミン）塩
（SR41318） () R1＝Ｈ；ｎ＝０；R2＝HO−CH2CH2− (a) ジ−（２−ヒドロキシエチル）−ジスルフイド
35ｇ、３，４−ジヒドロ−2H−ピラン80ml、
およびパラ−トルエンスルホン酸0.1ｇよりな
る混合物を70℃で１分間加熱した。 混合物を40℃まで冷却し、10分間撹拌し、水
200ml中に注入し、エーテルで抽出した。エー
テル溶液を乾燥し、溶媒を乾燥状態まで蒸発さ
せて、２個のアルコール基が３，４−ジヒドロ
−2H−ピラニルエーテルとしてブロツクされ
たジスルフイド１ｇを得た。 (b) 上記のジスルフイドを実施例５の技術により
テトライソプロピルメチレン−ジホスホネート
と縮合させた。この際、混合物は20℃に３時間
保つた。 (c) 先の節で得た生成物（18ｇ）をメタノール
150mlに溶解し、濃塩酸２mlを添加した。この
混合物を還流下で１時間加熱し、メタノールの
蒸発によつて濃縮し、水200ml中に注入した。
これをメチレンクロライドで２回抽出し、抽出
溶液を乾燥し、濃縮して乾燥状態とした。かく
して、保護基を除去したエステル13ｇを得た。 (d) 6N塩酸を使用して還流下で16時間加熱する
ことによつて、エステルを実施例４に示した如
く加水分解した。 かくして得られた酸をエタノール中で第三ブチ
ルアミンにより処理した結果、ジ−（ｔ−ブチル
アミン）塩SR41318を得た。融点：168℃。 実施例 14 ジナトリウムメチルチオメチレン−ジホスホネ
ート（SR41553） () R1＝Ｈ；ｎ＝０；R2＝CH3 メチルチオメチレン−ジホスホン酸（実施例
４）５ｇを水酸化ナトリウム1.8ｇが溶解した蒸
留水50mlに溶解させた。 溶液を濾過し、次いでメタノール200mlを添加
して、混合物を結晶化させた。沈澱物を濾過分離
し、メタノールで洗浄した。これを真空中80℃で
乾燥し、かくしてジナトリウム塩（0.5分子の水
と結晶化した）を得た。融点：＞270℃ 実施例 15 ベンゾチアゾール−２−イル−チオメチレン−
ジホスホン酸のトリ−（ｔ−ブチルアミン）塩
（SR41481） () R1＝Ｈ；ｎ＝０；R2＝【式】 (a) ジ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−ジスル
フイド 沃素20ｇおよび沃化カリウム115ｇの水400ml
中溶液を、２−メルカプト−ベンゾチアゾール
30ｇおよび水酸化ナトリウム1.6ｇの無水エタ
ノール800ml中溶液に一滴ずつ添加した。添加
終了後、混合物を常温で30分間撹拌し、次いで
沈澱物を濾過分離し、エタノールで洗浄、次い
でエーテルで洗浄した。 乾燥後、ジスルフイド28ｇを得た。融点：
174℃。 (b) 実施例５の技術を使用して上記ジスルフイド
をテトラメチルメチレン−ジホスホネートと縮
合させた（20℃で２時間加熱して）。 (c) トリメチルシリルブロマイド７mlを、以上得
られたテトラメチルエーテル6.5ｇの四塩化炭
素80ml中溶液に、窒素雰囲気下10℃の温度で添
加し、混合物をこの温度で30分間撹拌した。 水10mlを添加し、水性相を分離し、エーテル
で洗浄した。水性相を蒸発して目的の酸４ｇを
得た。これをエタノール中で第三ブチルアミン
で処理することによつてトリ−（ｔ−ブチルア
ミン）塩に転化させた。融点：202−204℃。 ジ−（チエン−２−イル）−ジスルフイドを使用
した以外は同じ方法に従つて、チエン−２−イル
−チオメチレン−ジホスホン酸を最終的に得、ト
リ−（ｔ−ブチルアミン）塩として単離し、これ
は２分子の水とともに結晶化していた
（SR41549）。融点は210℃であつた。 実施例 16 ｔ−ブチルアンモニウム４−（メチルチオ）−ブ
チリデン−１，１−ジホスホネート
（SR41177） () R1＝Ｈ；ｎ＝３；R2＝CH3 (a) テトライソプロピルブテン−３−イリデン−
１，１−ジホスホネート ナトリウムヒドリド0.5ｇを、テトライソ−
プロピルメチレン−ジホスホネート6.8ｇとト
ルエン20mlとの混合物に10℃で５分かかつて添
加した。混合物を15℃で１時間撹拌し、次いで
アリルブロマイド15.5mlを導入し、全体を20℃
で20時間撹拌した。 反応混合物をイソプロピルエーテル100mlお
よび水50ml中に取り、有機相をデカンテーシヨ
ン分離し、水50mlで３回洗浄し、乾燥し、蒸発
させて乾燥状態とした。油（4.5ｇ）を得、真
空中で蒸溜した。沸点／0.02mm：108−110℃。 (b) テトライソプロピル４−（メチルチオ）−ブチ
リデン−１，１−ジホスホネート 以上で得た生成物4.5ｇ、メチルメルカプタ
ン50mlおよびベンゾイルパーオキシド0.1ｇよ
りなる混合物をオートクレーブ中130℃で20時
間加熱した。 反応の終了後、反応混合物を非常に高い真空
中で蒸留し、水銀柱２×10-5mm下120〜130℃間
の温度で蒸留される留分（3.6ｇ）を採取した。 (c) 以上で得たエステル3.6ｇと8N塩酸14mlとの
混合物を還流下で14時間加熱した。これを真空
中で蒸発乾燥し、残渣を水30mlおよびエーテル
30ml中に取つた。 水性相を分離し、活性炭で処理し、再び蒸発乾
燥した。残渣をエタノール20ml中に取り、第三ブ
チルアミンで処理した。エーテル20mlを添加し
て、目的の塩1.4ｇを得た。融点：190℃。 実施例 17 ５−メルカプト−ペンチリデン−１，１−ジホ
スホン酸のジ−（ｔ−ブチルアミン）塩
（SR41527） テトラエチルメチレン−ジホスホネートおよび
４−アセチルチオ−１−ブロモブタンを出発物質
として、実施例４の手順に従つて、テトラエチル
５−アセチルチオ−ペンチリデン−１，１−ジホ
スホネートを油として調製した。 かくして得られたエステルを実施例９に示した
如く12NHClで７時間処理した。これにより、エ
ステル基およびチオールのアセチル基を加水分解
して化合物SR41527を得、これをそのジ−（ｔ−
ブチルアミン）塩として単利した。融点：160℃。 実施例 18 ７−（１−メチル−イミダゾール−２−イル−
チオ）−ヘプチリデン−１，１−ジホスホン酸
のジ−（ｔ−ブチルアミン）塩（SR42132） (a) １，６−ジブロモヘキサンを使用して、テト
ライソプロピル７−ブロモ−ヘプチリデン−
１，１−ジホスホネートを実施例16aに示した
方法によつて調製した。 (b) 上記の臭素誘導体10ｇ、２−メルカプト−１
−メチル−イミダゾール２ｇおよび水酸化ナト
リウム0.8ｇよりなる96％エタノール50ml中溶
液を80℃で２時間加熱した。 混合物を蒸発乾燥し、残渣を水中に取り、溶
液をエーテルを抽出した。エーテル溶液を3N
水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗
浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発して
乾燥状態とした。 生成物をシリカカラムでクロマトグラフイー
分離した。この際、溶離は98：２（容量／容量）
メチレンクロライド／メタノール混合物を使用
して行つた。かくして、目的のエステル４ｇを
得た。 (c) このエステルを12N塩酸で、還流下で16時間
加熱することによつて加水分解した。目的の化
合物をジ−（ｔ−ブチルアミン）塩として単離
した。融点：158−162℃。 実施例 19 テトラエチル５−（４−フルオロ−フエニルチ
オ）−１−ヒドロキシ−ペンチリデン−１，１
−ジホスホネート（SR41906） トリエチルホスフアイト8.8ｇを窒素雰囲気下
で、30℃で５−（４−フルオロ−フエニルチオ）−
バレリルフロライド12.1ｇに撹拌しながら添加し
た。反応混合物を35℃で３時間撹拌し、次いで０
℃まで冷却し、ジブチルアミン0.45mlとジエチル
ホスフアイト6.5mlとの混合物を10分かけて導入
した。撹拌を５℃で１時間続け、次いで1N塩酸
溶液20mlおよびエチルエーテル100mlを添加した。
混合物を撹拌した後、エーテル相を分離し、水性
相をメチレルクロライド100mlで再抽出した。有
機抽出物を組合せ、硫酸ナトリウムにより乾燥
し、溶媒を真空中で蒸発させた。 残渣をシリカカラムでクロマトグラフイ分離
し、95：５（容量／容量）メチレンクロライド／
エタノール混合物を使用して溶離を行つた。かく
して、目的の生成物を無色の油（8.7ｇ）として
得た。 シリカ薄相クロマトグラフイーを行つた結果、
Rfが0.40であつた（95：５（容量／容量）酢酸エ
チル／エタノール混合物を使用）。 以下の表に挙げた生成物（）を、使用の酸ク
ロライドおよび／またはホスフアイトを変えた以
外は同じようにして調製した。 【表】 実施例 20 テトラエチル５−（ピリジ−２−イル−チオ）−
１−ヒドロキシ−ペンチリデン−１，１−ジホ
スホネート（SR42090） (a) 酸クロライドとして５−ブロモバレリルクロ
ライドを使用して、実施例19の技術により、テ
トラエチル５−ブロモ−１−ヒドロキシ−ペン
チリデン−ジホスホネートを調製した。 この生成物を油として単離した。シリカ薄層
クロマトグラフイーの結果、Rfは0.4であつた
（80：20（容量／容量）酢酸エチル／エタノール
混合物を使用）。 (b) ２−メルカプト−ピリジン2.2ｇと１，５−
ジアザ−ビシクロ（5.4.0）−ウンデ−５−セン
２ｇとのアセトニトリル６ml中混合物を、０℃
まで冷却された先の生成物4.4ｇのアセトニト
リル５mlに15分かけて添加した。この混合物を
０℃で１時間撹拌し、次いでシリカカラム
（150ｇ）でクロマトグラフイー分離した。カラ
ムをメチレンクロライドで洗浄した後、95：５
（容量／容量）メチレンクロライド／エタノー
ル混合物を使用して溶離を行つた。 目的の生成物を黄色がかつた油として得た。
シリカ薄層クロマトグラフイーの結果、Rfは
0.15であつた（95：５（容量／容量）酢酸エチ
ル／エタノール混合物を使用）。 ５−ブロモバレリルクロライドを６−ブロモ
ヘキサノイルクロライドに代えた以外は同じ手
順に従つて、ジエチル−６−ブロモ−１−ヒド
ロキシ−ヘキシリデン−１，１−ジホスホネー
トを得た。 この生成物を(b)の節で示した方法によつて５−
クロロ−２−メルカプト−ベンゾチアゾールで処
理して、テトラエチル６−〔（５−クロロ−ベンゾ
チアゾール−２−イル）−チオール〕−１−ヒドロ
キシ−ヘキシリデン−１，１−ジホスホネート
（SR42294）を無色の固体として得た。融点：72
℃（イソプロピルエーテルで結晶化） 実施例 21 ４−（４−クロロフエニル−チオ）−１−ヒドロ
キシ−ブチリジン−１，１ジホスホン酸のジ
（ｔ−ブチルアミン）塩（SR41903） テトラエチル４−（４−クロロフエニルチオ）−
１−ヒドロキシ−ブチリデン−１，１−ジホスホ
ネート５ｇと12N塩酸50mlとの混合物を窒素下で
12時間還流させた。混合物を真空中で蒸発乾燥
し、次いで残渣を蒸留水100mlに溶解し、溶液を
エーテル100mlで２回洗浄した。無色の固体が残
り、これをイソプロパノール30mlに溶解し、第三
ブチルアミン3.6mlで処理した。沈澱物を濾過分
離し、イソプロパノール、アセトン、最後にエー
テルで洗浄した。生成物を真空中で乾燥した後、
無色の固体（４ｇ）を得た。融点：202−205℃
（分解）。 エステルSR42090（実施例20）を出発物質とし
た以外は同じ手順に従つて、５−（ピリジ−２−
イル−チオ）−ペンチリデン−１，１−ジホスホ
ン酸を得た；これは遊離酸として単離した。融
点：194−７℃（イソプロパノールで結晶化した
後）。 実施例 22 ５−（４−フルオロフエニル−チオ）−１−ヒド
ロキシ−ペンチリデン−１，１−ジホスホン酸
のジ（ｔ−ブチルアミン）塩（SR41909） トリメチルブロモシラン５mlを、０℃まで冷却
されたエステルSR41906（実施例19）の四塩化炭
素15ml溶液に添加し、混合物を25℃で40時間放置
した。水40mlを添加し、混合物を１時間撹拌し
た。水性相をデカント分離し、メチレンクロライ
ド30mlで２回洗浄し、真空中で蒸発乾燥した。残
渣を水30mlに取り、この溶液を真空中で再び蒸発
乾燥した。 どろどろした残渣を実施例21に示した方法によ
つてジブチルアミン塩に転化した。最後に、無色
の固体を得た。融点：211−５℃。 予め得た種々のエステルを出発物質として同じ
手順に従つて、次の表に示される酸を得た。 【表】 本発明による化合物は炎症抑制剤およびリウマ
チ治療剤として有利に使用され、それらの薬理学
的特性は次の如く実証された。 生体外研究 生体外調査は、培養における軟骨細胞が腹膜大
食細胞によつてあるいは血液の単刻細胞によつて
合成された因子による刺激後中性のプロテイナー
ゼを分泌するという事実に基づいている。 リウマチ状態におけるこの種類の刺激の影響は
数多くの刊行物ではつきり実証されてきた。 従つて、試験の原理は生成物で治療された刺激
済みの軟骨細胞による中性プロテイナーゼの分泌
を、刺激済みの未治療軟骨細胞の分泌と比較して
調査することにある。 次の手順を使用した。 軟骨細胞の調製 軟骨細胞を、子牛の鼻中隔からの軟骨から、ま
たはうさぎの関節軟骨から酸素消化によつて単離
し、子牛の血清10％を含有するDMEM倍地でペ
トリ皿10cmあたり細胞５×1015の密度まで培養し
た。培養培地を各48時間ごとに再生した。 一週間の培養後、細胞をトリプシンEDTAで
処理することによつて補助培養した。次いで、細
胞を胎児の子牛血清10％を含有するDMEM培地
で皿16mmあたり細胞２×105の密度で再び培養し
た。融合が３日間の培養後生じた。 腹膜大食細胞の調製培地の調製 うさぎの腹膜大食細胞をDESHMUKH−
PHADKE等のビオケミカル・ビオフイジカル・
リサーチ・コミユニユケーシヨン（85巻、490〜
496頁、1978年）に記載の方法によつて得た。 人の血液の単核細胞を用意し、デイヤー等の手
順〔ザ・ジヤーナル・オブ・イミユノロジイ、
124巻、1712〜1720頁（1980年）〕により培養し
た。 培養後、「軟骨細胞因子」を含有する培地を回
収し、0.22ミリポアフイルターで濾過し、−26℃
で凍結させた。 軟骨細胞の刺激 融合時、軟骨細胞の培養培地を胎児の子牛血清
１％を含有するDMEM培地に替え、軟骨細胞刺
激因子を含有する培地20％と混合した。 被試験生成物を、生成物の細胞毒または生成物
の不溶性を回避する濃度で、刺激培地と同時に培
養培地中に導入した。３日間の培養後、培地を中
性プロテイナーゼの濃度測定のために回収した。 中性プロテイナーゼの測定 VAES等のビオケミカル・ジヤーナル（172巻、
261頁（1978年））の手順を使用した。 本発明の種々の生成物で得た結果を表７に挙げ
る。これらは、被調査生成物で処理された刺激済
みの軟骨細胞による中性プロテイナーゼの分泌
の、生成物で未処理の刺激済み軟骨細胞のものに
対しての抑制率として表わす。 【表】 生体内調査；アジユバント関節炎 ミコバクテリアをラツトに注射すると、いくら
かの点で人のリウマチ様関節炎に似た多関節炎が
生じる。 手 順 ミコバクテリア結核菌懸濁液（医薬用パラフイ
ン0.05mlあたり0.4mg）を平均体重150ｇの雄の
Spraque−Dawsleyラツトの尾に皮内注射した。 15日後、最も著しい関節炎症を示す動物を選ん
だ。これらラツトを５ひきずつのグループに分
け、次いで各グループを被調査生成物により、１
日に10mg／Kgの投薬量で週に６日間、皮膚治療し
た。グループのうちの一つは溶媒のみを投与し、
基準グループとした。 ３週間の治療後、動物を犠牲にし、右後方の足
を脛骨関節で除去し、次いで評量した。 各グループについて、これら重量の平均および
標準誤差を測定した。 各生成物の活性は、治療された関節炎症のラツ
トの足の平均重量の、基準ラツトの関節炎症足の
平均重量に対するパーセント差によつて表わす。 本発明の種々の生成物で得た結果を表８に挙げ
る。 【表】 【表】 尚、本発明による生成物は低毒性のものであ
る。 これらは炎症現象による異常の治療のために、
特に関節炎状態の治療のために人の治療に使用す
ることができる。特に、本発明による化合物はリ
ウマチ様多関節炎の治療に使用することができ
る。 本発明による化合物は経口、末端腸内および、
腸管外投薬に適した形態で提供することができ
る。 これら形態は特に単位あたり10〜500mgの活性
主剤量を含有する丸薬または錠剤であればよい。 これら生成物の大人にの１日の薬量はいくつか
の部分には約100mg〜５ｇ程度であればよい。 次のガレヌス製剤組成物は一例として挙げるこ
とができる。 丸 薬 CM41421 200mg エアロジル １mg ステアリン酸マグネシウム ３mg スターチSTARX1500 96mg 300mg

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（）のメチレン−ジホスホン酸誘導
    体。 〔式（）において、 R1は水素、または炭素原子数１〜４の直鎖ま
    たは分岐鎖低級アルキル基、 R2は：水素； 非置換、または水酸基、チオール基、１個以上
    のハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、フエ
    ニル基、または 【式】基（但し、Z1およびZ2は互いに独立し て水素または低級アルキル基である）で置換され
    たアルキル基； 非置換または１個以上のハロゲン、ニトロ基、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
    ロメチル、NH2基、COOH基またはCOO−アル
    キル基を有するフエニル基； 【式】（但し、Ｘは酸素または硫黄、お よびZ1およびZ2は上記と同様）； ピリジン、ピリミジン、メチル−１イミダゾリ
    ル−２基から選ばれる複素環基； 又は ベンゼン環に縮合した次式を有する５員複素環
    基、 （但し、Ｘは酸素、NH基または硫黄、R4は水素
    またはハロゲン原子、好ましくは塩素である。）、 R3は水素または水酸基、および ｎは０と10との間の整数であり、但し； (1) ｎは、R3がOHのとき０でない、 (2) R2は、R1およびR3がＨのとき、およびｎが
    ０のとき、メチルまたはピリジル基でない、 (3) R2は、R1がエチル基、R3がＨ、ｎが０のと
    き、フエニルまたはメチル基でない、 (4) R2は、R1がメチル基またはエチル基、R3が
    Ｈ、ｎが０のとき、下記構造のものでない、 （ここで、Ｑはハロゲン、ニトロ基、トリフル
    オロメチル基、Ｐはメチル、エチル、またはｎ
    −ブチル基である） (5) R2は、R3がOH、ｎが１のとき、アルキル基
    または非置換フエニル基でない： および無機または有機塩基による薬理学的に
    許容しうる塩（但し、R1がＨのとき）。 ２ R2が、 である特許請求の範囲第１項記載のメチレン−ジ
    ホスホン酸誘導体。 ３ 該塩が、アンモニウム、モノ−、ジ−、また
    はトリ−（第３ブチルアミン）、ナトリウム塩であ
    る特許請求の範囲第１項記載のメチレン−ジホス
    ホン酸誘導体。 ４ R1がＨ、 R2が【式】 R3がＨ、 ｎが０、 である特許請求の範囲第１項記載のメチレン−ジ
    ホスホン酸誘導体およびその薬理学的に許容しう
    る塩。 ５ 次式（）： 〔式（）において、 R1は水素、または炭素原子数１〜４の直鎖ま
    たは分岐鎖低級アルキル基、 R2は：水素； 非置換、または水酸基、チオール基、１個以上
    のハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、フエ
    ニル基、または 【式】基（但し、Z1およびZ2は互いに独立し て水素または低級アルキル基である）で置換され
    たアルキル基； 非置換または１個以上のハロゲン、ニトロ基、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
    ロメチル、NH2基、COOH基またはCOO−アル
    キル基を有するフエニル基； 【式】（但し、Ｘは酸素または硫黄、お よびZ1およびZ2は上記と同様）： ピリジン、ピリミジン、メチル−１ イミダゾ
    リル−２基から選ばれる複素環基； 又は ベンゼン環に縮合した次式を有する５員複素環
    基、 （但し、Ｘは酸素、NH基または硫黄、R4は水素
    またはハロゲン原子、好ましくは塩素である。）、 R3はＨ、および ｎは０と10との間の整数であり、但し； (1) R2は、R1がＨのとき、およびｎが０のとき、
    メチルまたはピリジル基でない、 (2) R2は、R1がエチル基、ｎが０のとき、フエ
    ニルまたはエチル基でない、 (3) R2は、R1がメチル基またはエチル基、ｎが
    ０のとき、下記構造式のものでない、 （ここで、Ｑはハロゲン、ニトロ基、トリフル
    オロメチル基、Ｐはメチル、エチル、またはｎ
    −ブチル基である） のメチレン−ジホスホン酸誘導体およびその無機
    または有機塩基による薬理学的に許容いうる塩
    （但し、R1がＨのとき）の製造方法であつて、 出発物質としてメチレン−ジホスホン酸のC1
    −C4アルキルエステルを使用し、溶媒中で金属
    導入試薬との反応により対応する金属誘導体に変
    換し、そののち、この金属誘導体を、式、R2−
    Ｓ−Ｓ−R2及びHal−（CH2）o−Ｓ−R2（但し、
    Halはハロゲンである）の生成物から選択された
    化合物と反応させて式（）の生成物を得、つい
    で所望に応じて、式（）の生成物がエステルの
    形をなす場合、加水分解し、さらに必要に応じて
    塩化することを特徴とする製造方法。 ６ 該金属導入試薬が水素化ナトリウムおよび水
    酸化カリウムから選ばれるものである特許請求の
    範囲第５項に記載の製造方法。 ７ 該金属誘導体を溶媒中、20℃と溶媒の沸点と
    の間の温度でR2−Ｓ−Ｓ−R2及びHa1−（CH2）o
    −Ｓ−R2と反応させることを特徴とする特許請
    求の範囲第５項に記載の製造方法。 ８ 該溶媒がトルエンまたはジメチルホルムアミ
    ドから選ばれるものである特許請求の範囲第７項
    に記載の製造方法。 ９ 次式（）： 〔式（）において、 R1は水素、または炭素原子数１〜４の直鎖ま
    たは分岐鎖低級アルキル基、 R2は：水素； 非置換、または水酸基、チオール基、１個以上
    のハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、フエ
    ニル基、または 【式】基（但し、Z1およびZ2は互いに独立し て水素または低級アルキル基である）で置換され
    たアルキル基； 非置換または１個以上のハロゲン、ニトロ基、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
    ロメチル、NH2基、COOH基またはCOO−アル
    キル基を有するフエニル基； 【式】（但し、Ｘは酸素または硫黄、お よびZ1およびZ2は上記と同様）； ピリジン、ピリミジン、メチル−１イミダゾリ
    ル−２基から選ばれる複素環基； 又は ベンゼン環に縮合した次式を有する５員複素環
    基、 （但し、Ｘは酸素、NH基または硫黄、R4は水素
    またはハロゲン原子、好ましくは塩素である。）、 R3はＨ、および ｎは３； のメチレン−ジホスホン酸誘導体およびその無機
    または有機塩基による薬理学的に許容いうる塩
    （但し、R1がＨのとき）の製造方法であつて、 出発物質としてメチレン−ジホスホン酸のC1
    −C4アルキルエステルをハロゲン化アリルと反
    応させ、そののち、この反応生成物をR2SHと反
    応させ、式（）の生成物を得、ついで所望に応
    じて、加水分解し、さらに必要に応じて塩化する
    ことを特徴とする製造方法。 １０ 次式（）： 〔式（）において、 R1は水素、または炭素原子数１〜４の直鎖ま
    たは分岐鎖低級アルキル基、 R2は：水素； 非置換、または水酸基、チオール基、１個以上
    のハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、フエ
    ニル基、または 【式】基（但し、Z1およびZ2は互いに独立し て水素または低級アルキル基である）で置換され
    たアルキル基； 非置換または１個以上のハロゲン、ニトロ基、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
    ロメチル、NH2基、COOH基またはCOO−アル
    キル基を有するフエニル基； 【式】（但し、Ｘは酸素または硫黄、お よびZ1およびZ2は上記と同様）； ピリジン、ピリミジン、メチル−１イミダゾリ
    ル−２基から選ばれる複素環基； 又は ベンゼン環に縮合した次式を有する５員複素環
    基、 （但し、Ｘは酸素、NH基または硫黄、R4は水素
    またはハロゲン原子、好ましくは塩素である。）、 R3は水酸基、および ｎは１ないし10の整数であり、但し； (1) R2は、ｎが１のとき、アルキル基または非
    置換フエニル基でない： のメチレン−ジホスホン酸誘導体およびその無機
    または有機塩基による薬理学的に許容いうる塩
    （但し、R1がＨのとき）の製造方法であつて、 式、R2S−（CH2）o−COCl（R2は上記同様）の
    塩素化酸をトリアルキルホスフアイトと温度20−
    50℃で反応させ、得られた生成物を温度０−20℃
    で第２アミンの存在下でジアルキルホスフアイト
    で処理し、ついで所望に応じて、塩化することを
    特徴とする製造方法。 １１ 次式（）： 〔式（）において、 R1は水素、または炭素原子数１〜４の直鎖ま
    たは分岐低級アルキル基、 R2は：水素； 非置換、または水酸基、チオール基、１個以上
    のハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、フエ
    ニル基、または 【式】基（但し、Z1およびZ2は互いに独立し て水素または低級アルキル基である）で置換され
    たアルキル基； 非置換または１個以上のハロゲン、ニトロ基、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
    ロメチル、NH2基、COOH基またはCOO−アル
    キル基を有するフエニル基； 【式】（但し、Ｘは酸素または硫黄、お よびZ1およびZ2は上記と同様）； ピリジン、ピリミジン、メチル−１イミダゾリ
    ル−２基から選ばれる複素環基； 又は ベンゼン環に縮合した次式を有する５員複素環
    基、 （但し、Ｘは酸素、NH基または硫黄、R4は水素
    またはハロゲン原子、好ましくは塩素である。）、 R3は水酸基、および ｎは１ないし10の整数であり、但し； (1) R2は、ｎが１のとき、アルキル基または非
    置換フエニル基でない： のメチレン−ジホスホン酸誘導体およびその無機
    または有機塩基による薬理学的に許容いうる塩
    （但し、R1がＨのとき）の製造方法であつて、 式、Hal−（CH2）o−COCl（但し、Halはハロゲ
    ンである）をトリアルキルホスフアイトと温度20
    −50℃で反応させ、得られた生成物を温度０−20
    ℃で第２アミンの存在下でジアルキルホスフアイ
    トで処理し、得られた化合物を溶媒中およびジア
    ザ−１，５−ビシクロ（５，４，０）ウンデシン
    −５の存在下でチオールR2SHと反応させ、つい
    で得られた生成物を所望に応じて、塩化すること
    を特徴とする製造方法。 １２ 次式（）のメチレン−ジホスホン酸誘導
    体： 〔式（）において、 R1は水素、または炭素原子数１〜４の直鎖ま
    たは分岐鎖低級アルキル基、 R2は：水素； 非置換、または水酸基、チオール基、１個以上
    のハロゲン原子、アルコキシカルボニル基、フエ
    ニル基、または 【式】基（但し、Z1およびZ2は互いに独立し て水素または低級アルキル基である）で置換され
    たアルキル基； 非置換または１個以上のハロゲン、ニトロ基、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
    ロメチル、NH2基、COOH基またはCOO−アル
    キル基を有するフエニル基； 【式】（但し、Ｘは酸素または硫黄、お よびZ1およびZ2は上記と同様）； ピリジン、ピリミジン、メチル−１イミダゾリ
    ル−２基から選ばれる複素環基； 又は ベンゼン環に縮合した次式を有する５員複素環
    基、 （但し、Ｘは酸素、NH基または硫黄、R4は水素
    またはハロゲン原子、好ましくは塩素である。）、 R3は水素または水酸基、および ｎは０と10との間の整数であり、但し； (1) ｎは、R3がOHのとき０でない、 (2) R2は、R1およびR3がＨのとき、およびｎが
    ０のとき、メチルまたはピリジル基でない、 (3) R2は、R1がエチル基、R3がＨ、ｎが０のと
    き、フエニルまたはメチル基でない、 (4) R2が、R1がメチル基またはエチル基、R3が
    Ｈ、ｎが０のとき、下記構造式のものでない、 （ここで、Ｑはハロゲン、ニトロ基、トリフル
    オロメチル基、Ｐはメチル、エチル、またはｎ
    −ブチル基である） (5) R2は、R3がOH、ｎが１のとき、アルキル基
    または非置換フエニル基でない： および無機または有機塩基による薬理学的に
    許容しうる塩（但し、R1がＨのとき）： を有効成分とする炎症抑制作用を有する薬剤。 １３ 該有効成分を一投与単位量当たり10−500
    mg含む特許請求の範囲第１２項記載の薬剤。 １４ R1がＨ、 R2が【式】 R3がＨ、 ｎが０、 およびその薬理学的に許容しうる塩を有効成分
    とする特許請求の範囲第１２項または第１３項記
    載の薬剤。
JP58139324A 1982-07-29 1983-07-29 メチレン−ジホスホン酸から誘導された炎症抑制性生成物およびその製造方法 Granted JPS5942395A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8213250 1982-07-29
FR8213250A FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1982-07-29 Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5942395A JPS5942395A (ja) 1984-03-08
JPH0429676B2 true JPH0429676B2 (ja) 1992-05-19

Family

ID=9276447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58139324A Granted JPS5942395A (ja) 1982-07-29 1983-07-29 メチレン−ジホスホン酸から誘導された炎症抑制性生成物およびその製造方法

Country Status (35)

Country Link
US (2) US4746654A (ja)
EP (1) EP0100718B1 (ja)
JP (1) JPS5942395A (ja)
KR (1) KR910000726B1 (ja)
AR (2) AR242393A1 (ja)
AT (1) ATE30235T1 (ja)
AU (1) AU566880B2 (ja)
CA (1) CA1267650A (ja)
CS (1) CS252463B2 (ja)
CZ (1) CZ419191A3 (ja)
DD (1) DD213670A5 (ja)
DE (1) DE3374062D1 (ja)
DK (1) DK170342B1 (ja)
DZ (1) DZ562A1 (ja)
EG (1) EG15968A (ja)
ES (1) ES524495A0 (ja)
FI (1) FI75830C (ja)
FR (1) FR2531088B1 (ja)
GR (1) GR79597B (ja)
HU (1) HU190454B (ja)
IE (1) IE56343B1 (ja)
IL (1) IL69347A (ja)
LU (1) LU88723I2 (ja)
MA (1) MA19858A1 (ja)
NL (1) NL960007I2 (ja)
NO (2) NO164712C (ja)
NZ (1) NZ205061A (ja)
OA (1) OA07507A (ja)
PH (1) PH22082A (ja)
PL (2) PL141316B1 (ja)
PT (1) PT77122B (ja)
SG (1) SG18588G (ja)
SU (2) SU1333240A3 (ja)
YU (1) YU45143B (ja)
ZA (1) ZA835578B (ja)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2558837B1 (fr) * 1984-01-26 1986-06-27 Sanofi Sa Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
PH27078A (en) * 1984-12-21 1993-02-01 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates
US5641762A (en) * 1985-05-02 1997-06-24 Research Corporation Technologies, Inc. Bone targeted inhibitors of carbonic anhydrase
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
EP0243173B1 (en) * 1986-04-24 1991-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New diphosphonic acid compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
KR880011136A (ko) * 1987-03-11 1988-10-26 모리오까 시게오 아졸- 아미노메틸렌 비스포스폰산 유도체
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
DE3805663A1 (de) * 1988-02-24 1989-09-07 Henkel Kgaa Oxaalkanpolyphosphonsaeuren, ihre verwendung als thresholder sowie diese verbindungen enthaltende, komplexierend wirkende zusammensetzungen
CH675422A5 (ja) * 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
FR2629716B1 (fr) * 1988-04-07 1991-07-19 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ATE136870T1 (de) * 1988-11-01 1996-05-15 Arch Dev Corp Verfahren zur abtrennung von metallischen ionen mit phosphonsäuren als complexbildner
US5154843A (en) * 1989-02-08 1992-10-13 The Lubrizol Corporation Hydroxyalkane phosphonic acids and derivatives thereof and lubricants containing the same
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US5220021A (en) * 1989-04-03 1993-06-15 The Upjohn Company Geminal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents
JPH0377894A (ja) * 1989-08-18 1991-04-03 Toray Ind Inc メチレンジホスホン酸化合物
EP0416689B1 (en) * 1989-09-06 1995-11-29 Merck & Co. Inc. Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors
DE59107135D1 (de) * 1990-01-18 1996-02-08 Ciba Geigy Ag Phoshponsäure- und Thionophosphonsäure-Derivate
IE912115A1 (en) * 1990-06-25 1992-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
ES2072015T3 (es) * 1990-08-21 1995-07-01 Upjohn Co Derivados del acido bisfosfonico como agente anti-artritico.
AU9097791A (en) * 1990-12-07 1992-07-08 Upjohn Company, The Phosphonic acid derivatives useful as antiinflammatory agents
ATE133677T1 (de) * 1990-12-19 1996-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonsäurederivate, ihre produktion und ihre verwendung
IT1244698B (it) * 1991-02-01 1994-08-08 Gentili Ist Spa Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale
JPH06508365A (ja) * 1991-06-19 1994-09-22 ジ・アップジョン・カンパニー 抗炎症剤としてのりん酸ジアルキル（ジアルコキシホスフィニル）メチル類
EP0521622B1 (en) * 1991-07-03 1997-08-13 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories
EP0594857B1 (en) * 1991-09-05 1998-04-29 Toray Industries, Inc. Methanediphosphonic acid derivative, production thereof and medicinal use thereof
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
JPH06172372A (ja) * 1991-11-06 1994-06-21 Takeda Chem Ind Ltd スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
EP0646119B1 (en) * 1992-05-29 1998-07-15 PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque
SG47603A1 (en) * 1992-05-29 1998-04-17 Procter & Gamble Pharma Thio-substitute nitrogen containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
WO1993024496A1 (en) * 1992-05-29 1993-12-09 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Sulfur-containing phosponate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
ATE179329T1 (de) * 1992-06-30 1999-05-15 Procter & Gamble Pharma Arzneimitteln zur behandlung von arthritis die phosphonate und nsaids enthalten
DE69330114T2 (de) * 1992-07-10 2001-08-02 Toray Industries, Inc. Methandiphosphonat-derivat, dessen produktion und dessen verwendung als arzneimittel
GB9215433D0 (en) * 1992-07-21 1992-09-02 Cmb Foodcan Plc Apparatus for stripping a drawn article from a punch
FR2694558B1 (fr) * 1992-08-05 1994-10-28 Sanofi Elf Monohydrate du sel disodique de l'acide 4-chlorophénylthiométhylène bisphosphonique, sa préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
DE69313291D1 (de) * 1992-08-07 1997-09-25 Upjohn Co Phosphonoessigsäure und ester als antientzündungsmittel
US5635495A (en) * 1992-10-09 1997-06-03 The Upjohn Company Pyrimidine bisphosphonate esters and (alkoxymethylphosphinyl)alkyl phosphonic acids as anti-inflammatories
JPH06135976A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Toray Ind Inc メタンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途
US5332728A (en) * 1992-11-23 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating a fungal infection
AU670337B2 (en) 1992-11-30 1996-07-11 Novartis Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing
US6399592B1 (en) 1992-12-23 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss
WO1994019359A1 (en) * 1993-02-25 1994-09-01 Toray Industries, Inc. Process for producing methanediphosphonate compound
FR2703590B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-30 Sanofi Elf Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse .
US5854227A (en) * 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
US20010007863A1 (en) * 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
EP0725070B1 (en) * 1994-08-24 2003-03-26 Toray Industries, Inc. Process for producing methanediphosphonic acid compound
JPH11511041A (ja) 1995-06-06 1999-09-28 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 整形外科的埋め込み装置の無菌性動揺を防止するビスホスホネートセメント組成物
US5880111A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Farcasiu; Dan Therapeutic derivations of diphosphonates
PT854724E (pt) * 1995-09-29 2005-08-31 Novartis Ag Metodo de tratar a doenca navicular em cavalos
EP0944635A4 (en) * 1996-10-09 2000-07-05 Elizanor Biopharmaceuticals In THERAPEUTIC DIPHOSPHONATE COMPOUNDS
US8586781B2 (en) 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
WO2000014095A1 (en) 1998-09-09 2000-03-16 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
FR2784031B1 (fr) * 1998-10-02 2002-02-01 Sanofi Elf Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries
WO2000038693A1 (en) * 1998-12-25 2000-07-06 Toray Industries, Inc. Interleukin-6 production inhibitors
AU6362100A (en) 1999-07-23 2001-02-13 Children's Hospital Of Philadelphia, The Derivatized polyurethane compositions and methods of making
AR021347A1 (es) 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
AU2583901A (en) * 1999-12-17 2001-06-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
EP1240174A2 (en) * 1999-12-22 2002-09-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel bisamidate phosphonate prodrugs
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
EP1383510B1 (en) * 2001-04-10 2012-10-17 MBC Pharma, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US20060269602A1 (en) * 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US6558702B2 (en) * 2001-04-13 2003-05-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
TWI315982B (en) * 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
HUP0402267A3 (en) * 2001-12-21 2007-05-29 Procter & Gamble Method for treatment of bone disorders
JP4502641B2 (ja) * 2002-01-24 2010-07-14 ティルタン ファーマ リミテッド 抗癌組み合わせおよびその使用方法
AU2003226148A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-27 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
KR20140021045A (ko) 2002-05-10 2014-02-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
EP1513523A1 (en) * 2002-06-06 2005-03-16 Merck Frosst Canada & Co. 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
AU2003276990A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-19 The Children's Hospital Of Philadelphia Derivatized polyurethane compositions which exhibit enhanced stability in biological systems and methods of making the same
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
NZ536273A (en) 2002-12-20 2007-08-31 Hoffmann La Roche High dose ibandronate formulation
US7408014B2 (en) 2003-07-08 2008-08-05 The Children's Hospital Of Philadelphia Steroid lipid-modified polyurethane as an implantable biomaterial, the preparation and uses thereof
JP4553899B2 (ja) 2003-08-21 2010-09-29 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤
KR20060058134A (ko) * 2003-09-19 2006-05-29 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 2-알킬리덴-19-노르-비타민 디 유도체 및비스포스포네이트의 조합을 포함하는 약학 조성물 및 방법
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
BRPI0511530A (pt) 2004-05-24 2008-01-02 Procter & Gamble formas de dosagem de bisfosfonatos
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2006023515A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel thiazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US8697139B2 (en) 2004-09-21 2014-04-15 Frank M. Phillips Method of intervertebral disc treatment using articular chondrocyte cells
US8722734B2 (en) 2005-03-02 2014-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Composition for inhibition of cathepsin K
EP1865928A1 (en) * 2005-03-17 2007-12-19 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate biphosphonate compositions
AU2006226818B2 (en) * 2005-03-24 2011-05-12 Medtronic, Inc. Modification of thermoplastic polymers
JP5539221B2 (ja) 2007-12-21 2014-07-02 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍ）およびその使用
US8524691B2 (en) 2008-08-13 2013-09-03 The Medicines Company Phosphonated rifamycins and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
US20120100206A1 (en) 2009-06-11 2012-04-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Targeted liposomes comprising n-containing bisphosphonates and uses thereof
FR2954320B1 (fr) 2009-12-17 2012-06-15 Cll Pharma Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP2731591B1 (en) 2011-07-13 2020-06-17 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Liposomes co-encapsulating a bisphosphonate and an amphipathic agent
CA2843885C (en) 2011-08-01 2020-03-10 Mbc Pharma, Inc. Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
CA2923272A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
ES2864079T3 (es) 2014-05-30 2021-10-13 Pfizer Derivados de carbonitrilo como moduladores selectivos del receptor de andrógenos
KR20220003554A (ko) 2019-04-19 2022-01-10 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 화합물의 결정질 형태 및 결정질 형태를 제조하는 방법
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1302557B (ja) * 1963-04-09 1971-08-26
US3654151A (en) * 1970-04-13 1972-04-04 Monsanto Co Deflocculation of solid materials in aqueous medium
US3957858A (en) * 1970-04-13 1976-05-18 Monsanto Company Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3705191A (en) * 1970-04-13 1972-12-05 Monsanto Co Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
US4171373A (en) * 1974-01-07 1979-10-16 William H. Rorer, Inc. Ethynylbenzene compounds and derivatives thereof to treat pain, fever and inflammation
US4071584A (en) * 1977-01-03 1978-01-31 Monsanto Company Hydroxyphenylthiophosphoranylidene organophosphorus compounds
US4264582A (en) * 1978-07-31 1981-04-28 The Procter & Gamble Company Isobutylphenylacetate anti-inflammatory composition
JPS5598193A (en) * 1979-01-22 1980-07-25 Nissan Chem Ind Ltd Methylenediphosphonic acid derivative and herbicide comprising it as active constituent
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
US4330530A (en) * 1980-12-22 1982-05-18 The Procter & Gamble Company Anti-arthritic compositions and method using gold salts and organophosphonates
DE3365492D1 (en) * 1982-01-27 1986-10-02 Schering Ag Diphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS=1970 *
CHEMICAL ABSTRACTS=1978 *
CJE,OCA; ABSTRACTS=1980 *

Also Published As

Publication number Publication date
LU88723I2 (fr) 1996-08-23
CZ419191A3 (en) 1993-10-13
FI75830B (fi) 1988-04-29
ES8403923A1 (es) 1984-04-16
IL69347A (en) 1987-02-27
ATE30235T1 (de) 1987-10-15
DE3374062D1 (en) 1987-11-19
ES524495A0 (es) 1984-04-16
NO1998011I1 (no) 1998-03-06
NO164712C (no) 1990-11-07
ZA835578B (en) 1984-04-25
FI75830C (fi) 1988-08-08
EG15968A (en) 1989-01-30
KR910000726B1 (ko) 1991-01-31
DK336783D0 (da) 1983-07-22
SG18588G (en) 1988-09-30
GR79597B (ja) 1984-10-31
FR2531088B1 (fr) 1987-08-28
SU1367859A3 (ru) 1988-01-15
NO164712B (no) 1990-07-30
US4876248A (en) 1989-10-24
IE56343B1 (en) 1991-07-03
FR2531088A1 (fr) 1984-02-03
OA07507A (fr) 1985-03-31
NO832701L (no) 1984-01-30
PL243229A1 (en) 1984-07-16
PH22082A (en) 1988-05-20
AU566880B2 (en) 1987-11-05
EP0100718A1 (fr) 1984-02-15
IL69347A0 (en) 1983-11-30
DK336783A (da) 1984-01-30
PL142022B1 (en) 1987-09-30
DZ562A1 (fr) 2004-09-13
AR242394A1 (es) 1993-03-31
DK170342B1 (da) 1995-08-07
PL141316B1 (en) 1987-07-31
AR242393A1 (es) 1993-03-31
CA1267650A (en) 1990-04-10
PT77122A (fr) 1983-08-01
CS568883A2 (en) 1987-01-15
EP0100718B1 (fr) 1987-10-14
SU1333240A3 (ru) 1987-08-23
KR840005459A (ko) 1984-11-12
NL960007I2 (nl) 1997-03-03
YU160083A (en) 1986-08-31
JPS5942395A (ja) 1984-03-08
NL960007I1 (nl) 1996-09-02
PT77122B (fr) 1986-01-24
IE831716L (en) 1984-01-29
CS252463B2 (en) 1987-09-17
AU1732483A (en) 1984-02-02
FI832758A0 (fi) 1983-07-29
YU45143B (en) 1992-03-10
MA19858A1 (fr) 1984-04-01
US4746654A (en) 1988-05-24
FI832758L (fi) 1984-01-30
DD213670A5 (de) 1984-09-19
HU190454B (en) 1986-09-29
NZ205061A (en) 1987-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4746654A (en) Anti-inflammatory products derived from methylene-diphosphonic acid, and process for their preparation
AU640289B2 (en) New oxazolopyridine derivatives, processes for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
CS265242B2 (en) Process for preparing new derivatives of phosphonic acid
US4732998A (en) Bisphosphonic acids and esters
JPS5936988B2 (ja) 新規アミノチアゾ−ル類
US5130304A (en) N-heterocyclic propylidene-1,1-bisphosphonic acids, their production and a pharmaceutical composition
JPH0349899B2 (ja)
JP3009196B2 (ja) 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法
US4876247A (en) Methlenediphosphonic acid derivatives, and antirheumatic pharmaceutical composition in which they are present and methods of using same
GB2061928A (en) Anti-inflammatory and immunoregulatory pyridines and pyrimidines
CA2511753C (en) Phospholipid derivatives
EP0301474B1 (en) New cysteine derivatives having expectorant activity
US4371696A (en) Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof
NZ254813A (en) Liponucleotide derivatives of seco-nucleosides, their preparation and use as anti-viral drugs
EP0231619B1 (en) 3-phenoxy(or phenylthio)cyclopentanecarbonylamino acid analogues
AU2004295060B2 (en) Phosphinic acid derivatives
DE68904909T2 (de) N-heterocyclische propyliden-1,1-biphosphonsaeuren, ihre herstellung und eine pharmazeutische verbindung.
CZ282524B6 (cs) Deriváty kyseliny methylendifosfonové, způsob jejich přípravy a protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek
EP0007326A1 (en) Amidines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
CZ31297A3 (en) Pharmaceutical composition for inhibiting leukotrien biosynthesis and the use of urea derivative for preparing such pharmaceutical composition
EP0627438A1 (en) Methanediphosphonate derivative, process for producing the same, and pharmaceutical use thereof
CS247198B2 (cs) Způsob výroby derivátů kyseliny methylendifosfonové
CS196334B2 (cs) Způsob výroby derivátů («-aminoacntylj benzenu