JPH06135976A

JPH06135976A - メタンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途

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Publication number: JPH06135976A
Application number: JP4292685A
Authority: JP
Inventors: 慶次郎 ▲たか▼西; Keijirou Takanishi; Norio Kawabe; 紀雄川辺; Akio Nakadate; 映夫中館
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1992-10-30
Filing date: 1992-10-30
Publication date: 1994-05-17
Also published as: EP0627438A4; EP0627438A1; CA2127115A1; EP0627438B1; US5565440A; DE69323070D1; DE69323070T2; CA2127115C; WO1994010181A1

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（１）で示されるメタンジホスホン酸誘
導体【化１】［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃およびＲ₄は独立して、薬理
学的に許容できる陽イオン、水素または炭素数１〜４の
直鎖あるいは分岐鎖アルキル基であり、Ｒ₅は水素また
はトリアルキルシリル基、ｍは０〜３の整数，ｎは１〜
３の整数、Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素またはアルキ
ル基、Ｘは水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基
またはアルキルチオ基を意味する］、該誘導体の製造方
法およびその医薬用途。【効果】本発明の化合物は優れた抗炎症作用、解熱鎮痛
作用あるいはリウマチ、関節炎、骨粗鬆症等による骨の
異常を改善する作用を有するので、抗炎症剤、抗リウマ
チ剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗炎症剤、抗リウマチ
剤、骨代謝疾患剤等の医薬として有用な、新規メタンジ
ホスホン酸誘導体とその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来のジホスホン酸構造の化合物は例え
ば特開昭５９−４２３９５号公報、５８−１７４３９３
号公報、特開昭５８−１７４３９４号公報により、消
炎、抗関節炎用として知られている。さらに特開昭６０
−１７４７９２号公報には、１−置換アミノ−１−置換
チオアルキルメチレンジホスホン酸が抗リウマチ用薬剤
として有効である旨の記載がある。また骨粗鬆症治療剤
として、（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸
二ナトリウムを用い臨床治験が行われている。その他、
メタンジホスホン酸構造の化合物は抗炎症あるいはカル
シウム代謝障害治療剤として種々検討されているが、炎
症抑制効果の点でまだ不十分であり、一層の改善が望ま
れている。

【０００３】一方、新しい非ステロイド性抗炎症薬とし
てアラキドン酸カスケ−ドにおける５−リポキシゲナ−
ゼ阻害剤、重要な炎症性サイトカインであるインタ−ロ
イキン１に対する作用阻害剤、さらに炎症の場において
好中球などにより放出される活性酸素に対する阻害剤
（抗酸化剤）が近年注目されており盛んに研究が行われ
ている。例えば特開昭６３−２５８４１０号公報には、
抗酸化作用と同時にインタ−ロイキン１産生阻害作用も
合わせ持つ化合物２、４−ジ−イソブチル−６−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェノ−ルなどが、特開昭
６３−２５８４０８号公報にはインタ−ロイキン１産生
阻害剤として４、４−（イソプロピリデンジチオ）ビス
（２、６−ジ第三ブチル）フェノ−ルが、特開昭６３−
１３０５７０号公報には５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤と
して３、５−ジ第三ブチル−４−ヒドロキシ桂皮酸アミ
ド類が示されているが、いずれも抗炎症効果が弱かった
りｉｎｖｉｖｏで効果がみられないなど、まだ実用的
なレベルとは言い難い。

【０００４】本発明の化合物が関わるヒドロキシメタン
ジホスホン酸類の従来の合成法については、例えば特開
昭５７−３１６９１号公報および特開昭５８−１７４３
９４号公報に記載されている。

【０００５】特開昭５７−３１６９１号公報では対応す
るカルボン酸からホスホン酸エステルを経由せずに直接
ジホスホン酸に変換する反応が示されているが、反応試
薬として三塩化リンならびに亜リン酸という強酸性化合
物を用い、なおかつ１００℃という高温を必要とする点
で、目的化合物が強酸性あるいは高温条件下で分解もし
くは変成するような場合適用不可能となる。

【０００６】さらに、特開昭５８−１７４３９４号公報
に示された反応ではアシルホスホン酸エステルを相当す
るジホスホン酸エステルに変換する際ジアルキルホスフ
ァイトを用いているが、この反応には触媒量の塩基が必
要不可欠であり、それ故に満足のいく収率で目的のジホ
スホン酸エステルを得るためには、反応中間体であるア
シルホスホン酸エステルを単離精製することを余儀なく
される。アシルホスホン酸エステルが酸性条件下容易に
カルボン酸へと分解してしまうことを考慮すると、特開
昭５８−１７４３９４号公報記載のジホスホン酸エステ
ル合成法は満足のいく方法とは言い難い。

【０００７】以上のように従来法は過酷な反応条件ある
いは不安定中間体の単離の必要性など不満足な点が多
く、より多彩な置換基を有するヒドロキシメタンジホス
ホン酸を合成するためには、従来法より温和な反応条件
で合成でき、合成操作の単純な手法が望まれていた。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは非ステロ
イド性抗炎症剤を開発するためにアラキドン酸カスケ−
ドにおける５−リポキシゲナ−ゼ、インタ−ロイキン１
ならびに活性酸素の阻害剤について注目すると同時に骨
代謝障害治療剤としてのジホスホン酸について研究を重
ねてきた。そこで、１−チアベンゾシクロアルカン構造
をヒドロキシメタンジホスホン酸に合わせ持たせれば骨
代謝障害に係わる炎症に対して既存薬にはない効果が生
じることを見い出だした。

【０００９】本発明の目的は優れた抗炎症効果を有する
医薬品として有用な新規ヒドロキシメタンジホスホン酸
化合物とその製造法を提供するものである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は上記目的を達成
するために以下の構造を有する。すなわち本発明は、一
般式（１）で示されるメタンジホスホン酸誘導体

【化３】［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃およびＲ₄は独立して、薬理
学的に許容できる陽イオン、水素または炭素数１〜４の
直鎖あるいは分岐鎖アルキル基であり、Ｒ₅は水素また
はトリアルキルシリル基、ｍは０〜３の整数，ｎは１〜
３の整数、Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素またはアルキ
ル基、Ｘは水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基
またはアルキルチオ基を意味する］、該誘導体の製造方
法および医薬用途に関するものである。

【００１１】Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃およびＲ₄は各々独立で
あり、またＲ₁〜Ｒ₄が薬理学的に許容できる陽イオン
とは金属陽イオン、アンモニウム、アミン陽イオンまた
は第四級アンモニウムイオンであり、とくに好ましい金
属陽イオンは、アルカリ金属類、例えばリチウム、ナト
リウム、カリウムおよびアルカリ土類金属類、例えばマ
グネシウム、カルシウムから誘導されるものである。そ
の他の金属、例えばアルミニウム、亜鉛および鉄の陽イ
オンも本発明に包含される。中でもナトリウム、カリウ
ム、アンモニウムの陽イオンが好ましい。またＲ₁，Ｒ
₂，Ｒ₃およびＲ₄において、陽イオンは同一でも異な
っていても良く、陽イオンと水素が混合したもの、例え
ば一陽イオン塩、二陽イオン塩、三陽イオン塩も本発明
に含まれる。

【００１２】Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃およびＲ₄として用いら
れる炭素数１〜４の直鎖あるいは分岐鎖アルキル基と
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。

【００１３】Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃およびＲ₄として、陽イ
オン、水素、アルキル基併存していても良い。

【００１４】Ｒ₅として用いられるトリアルキルシリル
基とは、炭素数１〜６のアルキル基を持つものであり、
例えばトリメチルシリル、ジメチルイソプロピルシリ
ル、メチルジイソプロピルシリル、トリエチルシリル、
ジエチルイソプロピルシリル、ジメチル−ｔ−ブチルシ
リル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、テキシルジメチル
シリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。

【００１５】Ｒ₆，Ｒ₇として用いられるアルキル基は
炭素数１〜４で、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルなどが挙げられる。Ｒ₆，Ｒ₇とし
て用いられる水素、アルキル基は同一または異なってい
てもよい。

【００１６】置換基Ｘとして用いられるハロゲンは、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。置換基Ｘとし
て用いられるアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ
基のアルキル部分は、炭素数１〜８の直鎖あるいは分岐
鎖アルキルをさし、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメ
チルなどが挙げられる。置換の位置は特に限定されな
い。

【００１７】本発明の化合物の合成にあたり一般式
（２）に示されるカルボン酸は公知の方法によって合成
できる。例として４−（置換チオクロマニル）メタンカ
ルボン酸（Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，ｎ＝ｍ＝１）（２´）の合
成法を以下に示す。

【００１８】

【化４】すなわち、市販あるいは公知の方法によって合成できる
芳香族チオ−ルに塩基触媒存在下アクリル酸エステルあ
るいはアクリロニトリルを反応させた後、アルカリ加水
分解してカルボン酸（３）［Ｘは前記定義に同じ］に変
換する。つづいて五塩化リンを用いて酸塩化物に変換し
た後それを単離することなくルイス酸を作用させるとチ
オクロマノン体（４）［Ｘは前記定義に同じ］が得られ
る。これに対しワッズワ−ス−エモンズ反応あるいはク
ネ−フェナ−ゲル反応を行い、得られる不飽和エステル
あるいは不飽和ニトリルを水素あるいは金属マグネシウ
ム等で還元した後、加水分解すると一般式（２´）［Ｘ
は前記定義に同じ］で示されるチオクロマニルメタンカ
ルボン酸が得られる。

【００１９】本発明の化合物（１）は、一般式（２）で
示されるカルボン酸を出発原料として次の反応式で示さ
れる方法によって製造できる。尚、本方法における反応
温度および反応時間は使用される試薬および溶媒によっ
て異なるので、下記の条件は好ましい条件を示したにす
ぎない。

【化５】（ここでＲ´₁は炭素数１〜４の直鎖あるいは分岐鎖ア
ルキル、Ｒ´₅はトリアルキルシリル基である。Ｘ，Ｒ
₆，Ｒ₇，ｍ，ｎは上記と同じ。）カルボン酸（２）に対してテトラヒドロフランなどの適
当な溶媒中、シュウ酸クロリド、チオニルクロリドなど
の酸塩化物形成剤を触媒量のジメチルホルムアミド存在
下で作用させることにより、相当する酸塩化物（５）に
変換する。この際、用いるシュウ酸クロリドなどの酸塩
化物形成剤はカルボン酸（２）に対して１〜３当量用
い、反応温度は−２０〜１００℃であり、反応時間は
０．５〜５時間である。次いで酸塩化物（５）は例えば
テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、トリアルキ
ルホスファイトを反応させることによって反応中間体で
あるところのアシルホスホン酸エステル（６）に変換さ
れる。トリアルキルホスファイトは酸塩化物（５）に対
して１〜３当量用い、反応温度は−２０〜１００℃であ
り、反応時間は０．５〜５時間である。引き続き Chevn
yshev,E.A.（Zh.Obsh.Khim.45,242(1975))等の手法を用
いて容易に合成できるジアルキルトリアルキルシリルホ
スファイトを反応液中に添加することによって一般式
（１´）に示されたジホスホン酸エステルに変換するこ
とができる。ジアルキルトリアルキルシリルホスファイ
トはアシルホスホン酸エステル（６）に対して１〜３当
量用い、反応温度は−２０〜１００℃であり、反応時間
は０．５〜５時間である。

【００２０】トリアルキルホスファイトおよびジアルキ
ルトリアルキルシリルホスファイトのトリアルキル、ジ
アルキルのアルキル基は一般式（１）中のＲ₁〜Ｒ₄の
炭素数１〜４の直鎖あるいは分岐鎖アルキル基を表し、
トリアルキルシリル基は一般式（１）のＲ₅として用い
られるものである。

【００２１】以上のように本発明の合成法は、より簡便
な実験操作およびより緩和な条件のもとで目的化合物が
得られるという点においてジホスホン酸エステル合成法
として有用である。

【００２２】一般式（１）に示された化合物のＲ₁，Ｒ
₂，Ｒ₃，Ｒ₄がアルキルであるジホスホン酸エステル
（１´）から一般式（１）に示された化合物のＲ₁，Ｒ
₂，Ｒ₃，Ｒ₄が水素であるジホスホン酸が加水分解に
よって得られる。これは一般的な公知の方法によって可
能であるが、例えばエステルをトリメチルシリルブロミ
ドで通常は常温で処理することによって行うことができ
る。単離後、かくして得られた酸は、その塩の一種に公
知の方法で転化させることができる。Ｒ₅がトリアルキ
ルシリル基の場合も必要ならば公知の方法によって脱シ
リル化することができる。

【００２３】本発明の化合物の対象とする疾患は炎症性
疾患、疼痛性疾患ないし骨代謝性疾患である。例えば
（慢性）関節リウマチ、リウマチ様多発関節症、変形性
関節症、肩甲関節周囲炎、頸肩腕症候群、椎間板障害、
腰痛症、腱・腱鞘炎、骨関節炎、五十肩、結合織炎、筋
肉痛、神経痛、痛風、手術後・外傷後の炎症・腫脹など
（抗炎症薬、抗リウマチ薬、抗関節炎薬、鎮痛薬など）
または骨粗鬆症、ペ−ジェット病、ベヒチレフ病、高カ
ルシウム血症、異所性骨化など（代謝性骨疾患）の治療
・予防活性に優れた薬剤の提供にある。

【００２４】本発明の新規メタンジホスホン酸化合物を
上記用途に用いる場合、そのままもしくはそれ自体公知
の薬理学的に許容されうる担体、賦形剤などと混合した
医薬組成物として使用に供される。投与は錠剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤、丸剤等の経口投与、注射剤、シロ
ップ剤、軟膏剤、座剤等の非経口投与のいずれであって
もよい。投与量は投与対象、投与ル−ト、症状等によっ
て異なるが通常成人１日当たり約０．１ｍｇ〜５ｇ程
度、好ましくは約１ｍｇ〜２ｇ程度であり、これを１日
１〜４回に分けてまたは１回／１日〜７日間隔で経口ま
たは非経口投与する。

【００２５】

【実施例】次の参考例は一般式（２）に示されたカルボ
ン酸の代表的製造例であり、本発明を説明するために挙
げるものであって、本発明を制限するものではない。な
お、一般式（２）に示された他のカルボン酸類について
も同様の公知の方法もしくは多少の改良を施すことによ
り合成できる。

【００２６】参考例１４−（８−メトキシチオクロマ
ニル）メタンカルボン酸（式（２）中、Ｒ₆，Ｒ₇＝
Ｈ，Ｘ＝８−ＭｅＯ，ｎ＝ｍ＝１）の製造法（ａ）２−（２−メトキシフェニルチオ）エタンカルボ
ン酸（式（３）中、Ｘ＝２−ＭｅＯ）２−メトキシベンゼンチオ−ル２０．２ｇのメタノ−ル
２０ｍｌ，ジエチルエ−テル２０ｍｌ溶液にナトリウム
メトキシド１規定メタノ−ル溶液を１．５ｍｌ加え０℃
に冷却する。この溶液にアクリル酸メチル１３．９ｍｌ
をゆっくり滴下した。滴下終了後、反応液を室温まで昇
温し、一晩撹拌した。反応液をロ−タリ−エバポレ−タ
−にて濃縮した後、水酸化ナトリウム８．７ｇ，水１０
０ｍｌおよびメタノ−ル３５ｍｌを加え、一晩激しく撹
拌した。反応液を冷却しながら濃塩酸にて酸性にし、得
られた溶液からクロロホルムにて抽出した。クロロホル
ム層を硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を留去して得ら
れた結晶をクロロホルム−ヘキサンにて再結晶すると表
題の２−（２−メトキシフェニルチオ）エタンカルボン
酸２５．４ｇ（収率８３％ｍ．ｐ．９１〜９１．５
℃）が得られた。

【００２７】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８２〜７．４０（４
Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９３０，１７１９，１５７６，１４７９，１４３３，
１２６５，１２４５，１１９９，１０７３，１０２３，
９１７，７４３元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｏ₃Ｓとして計算値：Ｃ５６．５８％Ｈ５．７０％実測値：Ｃ５６．６４％Ｈ５．７３％

【００２８】（ｂ）８−メトキシチオクロマン−４−オ
ン（式（４）中、Ｘ＝８−ＭｅＯ）アルゴン気流下、２−（２−メトキシフェニルチオ）エ
タンカルボン酸８．０ｇの２４ｍｌベンゼン溶液に０℃
に冷却しながら五塩化リン８．６４ｇを加える。反応液
を１００℃で２０分間撹拌した後、−１０℃に冷却しな
がら四塩化スズ９．１３ｍｌをゆっくり滴下した。滴下
終了後反応液を０℃まで昇温し３０分撹拌する。その
後，氷２４ｇ続いて濃塩酸１４ｍｌを加え約３０分間還
流する。反応液を室温まで冷却した後、有機層を分離し
水層からベンゼンで３回抽出する。有機層を合わせ水で
２回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去
して得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶する
と表題の８−メトキシチオクロマン−４−オン５．５３
ｇ（収率７６％ｍ．ｐ．１１０〜１１０．５℃）が得ら
れた。

【００２９】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．７Ｈ
ｚ），７．１２（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），
３．２２（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ，ｃｍ^-1）１６７６，１５８９，１５６６，１４６４，１４２３，
１３３４，１２６３，１２０１，１０４６，１０１１，
７８７元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｏ₂Ｓとして計算値：Ｃ６１．８３％Ｈ５．１９％実測値：Ｃ６１．７８％Ｈ５．２３％

【００３０】（ｃ）４−（８−メトキシチオクロマニ
ル）メタンカルボン酸（式（２）中、Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，Ｘ＝８−ＭｅＯ，ｎ＝
ｍ＝１）アルゴン気流下、水素化ナトリウム１．６４ｇをトルエ
ン２５ｍｌに懸濁させ、ジエチルホスホノ酢酸エチル
８．７４ｍｌを室温でゆっくり滴下した。水素ガスの発
生が止まった後、８−メトキシチオクロマン−４−オン
５．３ｇのトルエン２２ｍｌ溶液を加え室温で一晩攪拌
した。水４０ｍｌを加え反応を停止し、ジエチルエ−テ
ル５０ｍｌで４回抽出した。有機層を合わせ硫酸マグネ
シウムにて乾燥した後、溶媒を留去して得られた粗生成
物をシリカゲル６０ｇ，展開溶媒８％酢酸エチル−９２
％ヘキサンを用いてカラムクロマトを行い、混入した高
極性物質を除去した。溶媒を留去して得られた有機物を
エタノ−ル４０ｍｌ、酢酸エチル３０ｍｌの混合溶媒に
溶解し、そこに氷冷下１０％パラジウムカ−ボン５ｇを
加える。反応容器を水素バル−ンで水素置換した後、室
温まで昇温して４日間攪拌した。１０％パラジウムカ−
ボンを濾別した後、溶媒を留去して得られた油状物を水
酸化ナトリウム水溶液に懸濁させ、アルゴン気流下４時
間還流した。室温に冷却した後反応液をジエチルエ−テ
ルで２回洗浄し、続いて水溶液層を濃塩酸で酸性にし
た。この溶液からクロロホルム３０ｍｌで４回抽出し、
常法に従って乾燥、溶媒を留去して得られた固体をテト
ラヒドロフラン−ヘキサンの混合溶媒で再結晶すると表
題の４−（８−メトキシチオクロマニル）メタンカルボ
ン酸４．２７ｇ（収率７１％ｍ．ｐ．１２２〜１２５
℃）が得られた。

【００３１】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ７．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６３〜７．１０（３
Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，
ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｍ），
２．１６（２Ｈ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９３０，１７０２，１５６８，１４６８，１４２５，
１２５３，９７１，７７７元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｏ₃Ｓとして計算値：Ｃ６０．４８％Ｈ５．９２％実測値：Ｃ６０．４４％Ｈ５．９３％

【００３２】次の実施例は、本発明を説明するために挙
げるものであって、本発明を制限するものではない。

【００３３】実施例１２−［４−（２、２−ジメチルチオクロマニル）］−１
−トリメチルシロキシエタン−１、１−ジホスホン酸テ
トラメチルエステル（式（１）中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，
Ｒ₄＝Ｍｅ，Ｒ₅＝ＳｉＭｅ₃，Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｍｅ，Ｘ
＝Ｈ，ｎ＝ｍ＝１）アルゴン気流下、４−（２，２−ジメチルチオクロマニ
ル）メタンカルボン酸（式（２）中、Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｍ
ｅ，Ｘ＝Ｈ，ｎ＝ｍ＝１）２．７７ｇをテトラヒドロフ
ラン２５ｍｌに溶解し、そこにジメチルスルホキシド２
０μｌ加えた。この溶液にシュウ酸クロリド１．０４ｍ
ｌを室温でゆっくり滴下した後、２時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮して過剰のシュウ酸クロリドを除去した
後、再びテトラヒドロフラン２５ｍｌに溶解させ、そこ
にトリメチルホスファイト１．３７ｍｌを加え室温で２
時間攪拌した。続いてジメチルトリメチルシリルホスフ
ァイト２．３０ｍｌを加え更に室温で２．５時間攪拌し
た。反応液にクロロホルム８０ｍｌ，水５０ｍｌを加え
よく攪拌した後有機層を分離し、更に水層からクロロホ
ルム３０ｍｌで４回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マ
グネシウムにて乾燥し、溶媒を留去して得られた油状物
をシリカゲルカラム（１％メタノ−ル／クロロホルム）
にて精製すると表題の化合物４．７８ｇ（収率８０％）
が得られた。

【００３４】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ｐｐｍ） δ７．４８（１Ｈ，ｍ），７．０６（３Ｈ，ｍ），３．
８０〜３．９３（１２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，
ｍ），２．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），２．
４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），
２．２４（１Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ，１３．２Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｓ），
１．３８（３Ｈ，ｓ），０．２１（９Ｈ，ｓ）ＩＲ（液膜、ｃｍ^-1）３００２，２９６０，２８５６，１７３４，１５９１，
１５６０，１４５８，１３６７，１２５３，１１８３，
１１５１，１１３３，１１１８，１０４０，８９３，８
４９，７５４元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₃₆Ｏ₇ＳｉＳＰ₂として計算値：Ｃ４７．０４％Ｈ７．１１％実測値：Ｃ４７．３１％Ｈ７．１６％

【００３５】実施例２２−［４−（２、２−ジメチルチオクロマニル）］−１
−ヒドロキシエタン−１、１−ジホスホン酸１ナトリウ
ム（式（１）中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃＝Ｈ，Ｒ₄＝Ｎａ，
Ｒ₅＝Ｈ，Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｍｅ，Ｘ＝Ｈ，ｎ＝ｍ＝１）アルゴン気流下、実施例１で得られた２−［４−（２、
２−ジメチルチオクロマニル）］−１−トリメチルシロ
キシ−１、１−ジホスホン酸テトラメチルエステル（式
（１）中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄＝Ｍｅ，Ｒ₅＝Ｓｉ
Ｍｅ₃，Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｍｅ，Ｘ＝Ｈ，ｎ＝ｍ＝１）４．
７８ｇを２７ｍｌの塩化メチレンに溶解し、次に室温で
臭化トリメチルシラン１０．３ｍｌを加え７２時間攪拌
した。反応液を減圧濃縮して得られた油状物をメタノ−
ル５０ｍｌで２回加熱処理した。再び減圧濃縮して得ら
れたアモルファス状の固体を水１２０ｍｌに懸濁させ、
炭酸水素ナトリウム０．７８６ｇを加えることにより１
ナトリウム化した。かくして得られた水溶液を活性炭処
理、メンブレン濾過、続いて凍結乾燥すると、表題のジ
ホスホン酸１ナトリウム塩３．４７ｇ（収率９２％分
解温度２２５〜２３０℃）が得られた。

【００３６】¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、ｐｐｍ） δ７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２３〜
７．１３（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），２．８
１（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ，１３．７Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｍ），１．７６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），
１．３９（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ）ＭＳ（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｏ₇ＳＰ₂Ｎａとして計算値：Ｃ３８．６２％Ｈ４．７４％実測値：Ｃ３８．５７％Ｈ４．７５％

【００３７】実施例３２−［４−（６−クロロチオクロマニル）］−１−トリ
メチルシロキシエタン−１、１−ジホスホン酸テトラメ
チルエステル（式（１）中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄＝
Ｍｅ，Ｒ₅＝ＳｉＭｅ₃，Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，Ｘ＝6-Ｃ
ｌ，ｎ＝ｍ＝１）原料のカルボン酸として４−（６−クロロチオクロマニ
ル）メタンカルボン酸（式（２）中、Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，
Ｘ＝6-Ｃｌ，ｎ＝ｍ＝１）を用い、実施例１と同様の操
作を施すことにより表題の化合物が７７％の収率で得ら
れた。

【００３８】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．００
（２Ｈ，ｍ），３．７５〜３．９２（１２Ｈ，ｍ），
３．４５（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
３．７Ｈｚ，１２．２Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝４．９Ｈｚ，１２．８Ｈｚ），２．３５〜２．５０
（２Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），１．８９（１
Ｈ，ｍ），０．２１（９Ｈ，ｓ）ＩＲ（液膜、ｃｍ^-1）２９６０，２８５６，１４６６，１２５３，１１８３，
１１３７，１０４８，８４７，７５６元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₃₁Ｏ₇ＣｌＳｉＳＰ₂として計算値：Ｃ４１．８２％Ｈ６．０４％実測値：Ｃ４１．８２％Ｈ６．０７％

【００３９】実施例４２−［４−（６−クロロチオクロマニル）］−１−ヒド
ロキシエタン−１、１−ジホスホン酸１ナトリウム
（（１）式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃＝Ｈ，Ｒ₄＝Ｎａ，Ｒ
₅＝Ｈ，Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，Ｘ＝6-Ｃｌ，ｎ＝ｍ＝１）実施例３で得られた２−［４−（６−クロロチオクロマ
ニル）］−１−トリメチルシロキシエタン−１、１−ジ
ホスホン酸テトラメチルエステル（式（１）中、Ｒ₁，
Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄＝Ｍｅ，Ｒ₅＝ＳｉＭｅ₃，Ｒ₆，Ｒ
₇＝Ｈ，Ｘ＝6-Ｃｌ，ｎ＝ｍ＝１）を用い、実施例２と
同様の操作を施すことにより表題の化合物が６２％の収
率で得られた（分解温度２３４〜２３９℃）。

【００４０】¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、ｐｐｍ） δ７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１３
（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．２７（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１２．２Ｈｚ），２．９８
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．
５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１
４．２Ｈｚ），２．１５〜２．４０（２Ｈ，ｍ），１．
８８（１Ｈ，ｍ）ＭＳ（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ−Ｈ）元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｏ₇ＣｌＳＰ₂Ｎａとして計算値：Ｃ３２．１７％Ｈ３．４４％実測値：Ｃ３２．１５％Ｈ３．４１％

【００４１】実施例５２−（４−チオクロマニル）−１−トリメチルシロキシ
エタン−１、１−ジホスホン酸テトラメチルエステル
（式（１）中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄＝Ｍｅ，Ｒ₅＝
ＳｉＭｅ₃，Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，Ｘ＝Ｈ，ｎ＝ｍ＝１）原料のカルボン酸として４−チオクロマニルメタンカル
ボン酸（式（２）中、Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，Ｘ＝Ｈ，ｎ＝ｍ
＝１）を用い、実施例１と同様の操作を施すことにより
表題の化合物が７９％の収率で得られた。

【００４２】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ７．１７（１Ｈ，ｍ），６．９６〜７．０８（３Ｈ，
ｍ），３．７７〜３．９２（１２Ｈ，ｍ），３．４８
（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ，１２．２Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．
４Ｈｚ，１２．２Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．
４３（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），１．９２
（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），０．
２１（９Ｈ，ｓ）ＩＲ（液膜、ｃｍ^-1）３０６０，２９６０，２８５６，１５８９，１５６８，
１４７３，１４４１，１２７０，１１８３，１１５６，
１１３５，１０６０，８５９，７５８元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₃₂Ｏ₇ＳｉＳＰ₂として計算値：Ｃ４４．８０％Ｈ６．６９％実測値：Ｃ４４．８３％Ｈ６．７３％

【００４３】実施例６２−（４−チオクロマニル）−１−ヒドロキシエタン−
１、１−ジホスホン酸１ナトリウム（式（１）中、
Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃＝Ｈ，Ｒ₄＝Ｎａ，Ｒ₅＝Ｈ，Ｒ ₆，
Ｒ₇＝Ｈ，Ｘ＝Ｈ，ｎ＝ｍ＝１）実施例５で得られた２−（４−チオクロマニル）−１−
トリメチルシロキシエタン−１、１−ジホスホン酸テト
ラメチルエステル（式（１）中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ
₄＝Ｍｅ，Ｒ₅＝ＳｉＭｅ₃，Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，Ｘ＝
Ｈ，ｎ＝ｍ＝１）を用い、実施例２と同様の操作を施す
ことにより表題の化合物が８３％の収率で得られた（分
解温度２１８〜２２３℃）。

【００４４】¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、ｐｐｍ） δ７．３９（１Ｈ，ｍ），７．０８〜７．１６（３Ｈ，
ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝３．４Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｔ
ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．５８（１
Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，
ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ）ＭＳ（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｏ₇ＳＰ₂Ｎａとして計算値：Ｃ３５．１１％Ｈ４．０２％実測値：Ｃ３５．１２％Ｈ４．０７％

【００４５】実施例７２−［４−（８−クロロチオクロマニル）］−１−トリ
メチルシロキシエタン−１、１−ジホスホン酸テトラメ
チルエステル（式（１）中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄＝
Ｍｅ，Ｒ₅＝ＳｉＭｅ₃，Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，Ｘ＝8-Ｃ
ｌ，ｎ＝ｍ＝１）原料のカルボン酸として４−（８−クロロチオクロマニ
ル）メタンカルボン酸（式（２）中、Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，
Ｘ＝8-Ｃｌ，ｎ＝ｍ＝１）を用い、実施例１と同様の操
作を施すことにより表題の化合物が７８％の収率で得ら
れた。

【００４６】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．８Ｈ
ｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９
３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７７〜３．９２
（１２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），３．２４（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．９４
（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．
５９（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．１６
（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），０．２２（９
Ｈ，ｓ）ＩＲ（液膜、ｃｍ^-1）２９６０，２８５６，１４５０，１４１９，１２５１，
１１８３，１１３７，１０３６，８４９，７７９，７５
４元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₃₁Ｏ₇ＣｌＳｉＳＰ₂として計算値：Ｃ４１．８２％Ｈ６．０４％実測値：Ｃ４１．８５％Ｈ６．０９％

【００４７】実施例８２−［４−（８−クロロチオクロマニル）］−１−ヒド
ロキシエタン−１、１−ジホスホン酸１ナトリウム（式
（１）中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃＝Ｈ，Ｒ₄＝Ｎａ，Ｒ₅＝
Ｈ，Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，Ｘ＝8-Ｃｌ，ｎ＝ｍ＝１）実施例７で得られた２−［４−（８−クロロチオクロマ
ニル）］−１−トリメチルシロキシエタン−１、１−ジ
ホスホン酸テトラメチルエステル（式（１）中、Ｒ₁，
Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄＝Ｍｅ，Ｒ₅＝ＳｉＭｅ₃，Ｒ₆，Ｒ
₇＝Ｈ，Ｘ＝8-Ｃｌ，ｎ＝ｍ＝１）を用い、実施例２と
同様の操作を施すことにより表題の化合物が９８％の収
率で得られた（分解温度１９８〜２０５℃）。

【００４８】¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、ｐｐｍ） δ７．３５（１Ｈ，ｄ，７．８Ｈｚ），７．２８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ）７．０８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｍ），
３．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１２．７Ｈ
ｚ），３．０５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１２．
２Ｈｚ）２．６２（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，
ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ）ＭＳ（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｏ₇ＣｌＳＰ₂Ｎａとして計算値：Ｃ３２．１７％Ｈ３．４４％実測値：Ｃ３２．１３％Ｈ３．４８％

【００４９】実施例９２−［４−（８−エチルチオクロマニル）］−１−トリ
メチルシロキシエタン−１、１−ジホスホン酸テトラメ
チルエステル（式（１）中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄＝
Ｍｅ，Ｒ₅＝ＳｉＭｅ₃，Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，Ｘ＝8-Ｅ
ｔ，ｎ＝ｍ＝１）原料のカルボン酸として４−（８−エチルチオクロマニ
ル）メタンカルボン酸（式（２）中、Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，
Ｘ＝8-Ｅｔ，ｎ＝ｍ＝１）を用い、実施例１と同様の操
作を施すことにより表題の化合物が８３％の収率で得ら
れた。

【００５０】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ６．９４〜７．０５（３Ｈ，ｍ），３．７２〜３．９
５（１２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．２０
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．５Ｈｚ），２．
９１（１Ｈ，ｔｄ，４．０Ｈｚ，１２．５Ｈｚ），２．
６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，
ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），
１．８８（１Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，７．３Ｈ
ｚ），０．２１（９Ｈ，ｓ）ＩＲ（液膜、ｃｍ^-1）２９６２，２８５８，１４６２，１４３１，１２５３，
１１８３，１１５８，１１３７，１０６５，８５７，７
６０元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₃₆Ｏ₇ＳｉＳＰ₂として計算値：Ｃ４７．０４％Ｈ７．１１％実測値：Ｃ４７．０１％Ｈ７．１６％

【００５１】実施例１０２−［４−（８−エチルチオクロマニル）］−１−ヒド
ロキシエタン−１、１−ジホスホン酸２ナトリウム（式
（１）中、Ｒ₁，Ｒ₃＝Ｈ，Ｒ₂，Ｒ₄＝Ｎａ，Ｒ₅＝
Ｈ，Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，Ｘ＝8-Ｅｔ，ｎ＝ｍ＝１）実施例９で得られた２−［４−（８−エチルチオクロマ
ニル）］−１−トリメチルシロキシエタン−１、１−ジ
ホスホン酸テトラメチルエステル（式（１）中、Ｒ₁，
Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄＝Ｍｅ，Ｒ₅＝ＳｉＭｅ₃，Ｒ₆，Ｒ
₇＝Ｈ，Ｘ＝8-Ｅｔ，ｎ＝ｍ＝１）を用い、２当量の炭
酸水素ナトリウムを用いて２Ｎａ化する以外、実施例２
と同様の操作を施すことにより表題の化合物が８８％の
収率で得られた（分解温度２２８〜２３４℃）。

【００５２】¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，ｐｐｍ） δ７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１０（３Ｈ，ｍ），３．
７０（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．４
Ｈｚ，１２．２Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｍ），２．６
３（１Ｈ＋２Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．１
７（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．１８（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ＭＳ（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｏ₇ＳＰ₂Ｎａ₂として計算値：Ｃ３６．６３％Ｈ４．２６％実測値：Ｃ３６．６０％Ｈ４．３１％

【００５３】実施例１１２−［４−（８−メトキシチオクロマニル）］−１−ト
リメチルシロキシエタン−１、１−ジホスホン酸テトラ
メチルエステル（式（１）中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ ₃，Ｒ₄
＝Ｍｅ，Ｒ₅＝ＳｉＭｅ₃，Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，Ｘ＝8-Ｍ
ｅＯ，ｎ＝ｍ＝１）原料のカルボン酸として４−（８−メトキシチオクロマ
ニル）メタンカルボン酸（式（２）中、Ｒ₆，Ｒ₇＝
Ｈ，Ｘ＝8-ＭｅＯ，ｎ＝ｍ＝１）を用い、実施例１と同
様の操作を施すことにより表題の化合物が７９％の収率
で得られた。

【００５４】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．７６〜３．９２（１２Ｈ＋３
Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１２．５Ｈｚ），２．８８（１
Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１２．５Ｈｚ），２．５８
（１Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．２１（１
Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），０．２２（９Ｈ，
ｓ）ＩＲ（液膜、ｃｍ^-1）２９５６，２８５６，１５７２，１４３５，１２４５，
１０１５，８２０元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₃₄Ｏ₈ＳｉＳＰ₂として計算値：Ｃ４４．５２％Ｈ６．６９％実測値：Ｃ４４．９９％Ｈ６．７３％

【００５５】実施例１２２−［４−（８−メトキシチオクロマニル）］−１−ヒ
ドロキシエタン−１、１−ジホスホン酸２ナトリウム
（（１）式中、Ｒ₁，Ｒ₃＝Ｈ，Ｒ₂，Ｒ₄＝Ｎａ，Ｒ
₅＝Ｈ，Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，Ｘ＝8-ＭｅＯ，ｎ＝ｍ＝１）実施例１１で得られた２−［４−（８−メトキシチオク
ロマニル）］−１−トリメチルシロキシエタン−１、１
−ジホスホン酸テトラメチルエステル（式（１）中、Ｒ
₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄＝Ｍｅ，Ｒ₅＝ＳｉＭｅ₃，
Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，Ｘ＝8-ＭｅＯ，ｎ＝ｍ＝１）を用い、
２当量の炭酸水素ナトリウムを用いて２Ｎａ化する以
外、実施例２と同様の操作を施すことにより表題の化合
物が９１％の収率で得られた（分解温度２６５〜２７０
℃）。

【００５６】¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，ｐｐｍ） δ７．０９〜７．１５（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ）３．８６（３Ｈ，
ｓ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝３．４Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｔ
ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．６２（１
Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，
ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ）ＭＳ（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｏ₈ＳＰ₂Ｎａ₂として計算値：Ｃ３３．６５％Ｈ３．７７％実測値：Ｃ３３．６１％Ｈ３．８１％

【００５７】実施例１３２−［４−（８−メチルチオチオクロマニル）］−１−
トリメチルシロキシエタン−１、１−ジホスホン酸テト
ラメチルエステル（式（１）中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ
₄＝Ｍｅ，Ｒ₅＝ＳｉＭｅ₃，Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，Ｘ＝8-
ＭｅＳ，ｎ＝ｍ＝１）原料のカルボン酸として４−（８−メチルチオチオクロ
マニル）メタンカルボン酸（式（２）中、Ｒ₆，Ｒ₇＝
Ｈ，Ｘ＝8-ＭｅＳ，ｎ＝ｍ＝１）を用い、実施例１と同
様の操作を施すことにより表題の化合物が７９％の収率
で得られた。

【００５８】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ６．９７〜７．０８（３Ｈ，ｍ），３．７６〜３．９
２（１２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．２５
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．
９６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１２．２Ｈｚ），
２．５７（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．４
４（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），１．８７（１
Ｈ，ｍ），０．２１（９Ｈ，ｓ）ＩＲ（液膜、ｃｍ^-1）２９５８，２８５６，１４４６，１４０８，１２５７，
１１８３，１１５８，１１３５，１０４８，８４９，７
５６元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₃₄Ｏ₇ＳｉＳ₂Ｐ₂として計算値：Ｃ４３．１７％Ｈ６．４８％実測値：Ｃ４３．１２％Ｈ６．５１％

【００５９】実施例１４２−［４−（８−メチルチオチオクロマニル）］−１−
ヒドロキシエタン−１、１−ジホスホン酸２ナトリウム
（式（１）中、Ｒ₁，Ｒ₃＝Ｈ，Ｒ₂，Ｒ₄＝Ｎａ，Ｒ
₅＝Ｈ，Ｒ₆，Ｒ₇＝Ｈ，Ｘ＝8-ＭｅＳ，ｎ＝ｍ＝１）実施例１３で得られた２−［４−（８−メチルチオチオ
クロマニル）］−１−トリメチルシロキシエタン−１、
１−ジホスホン酸テトラメチルエステル（式（１）中、
Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄＝Ｍｅ，Ｒ₅＝ＳｉＭｅ₃，Ｒ
₆，Ｒ₇＝Ｈ，Ｘ＝8-ＭｅＳ，ｎ＝ｍ＝１）を用い、２
当量の炭酸水素ナトリウムを用いて２Ｎａ化する以外、
実施例２と同様の操作を施すことにより表題の化合物が
９８％の収率で得られた（分解温度２７５〜２８０
℃）。

【００６０】¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，ｐｐｍ） δ７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１４〜
７．２０（２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｍ），３．３
５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１２．２Ｈｚ），
３．０５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１２．７Ｈ
ｚ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），
２．３１（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），１．８
３（１Ｈ，ｍ）ＭＳ（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｏ₇Ｓ₂Ｐ₂Ｎａ₂として計算値：Ｃ３２．４４％Ｈ３．６３％実測値：Ｃ３２．３９％Ｈ３．６７％

【００６１】実施例１５アジュバント関節炎試験結核菌アジュバントをラットに注射すると、ヒト慢性関
節リウマチに似た多発性関節炎が生ずる。このアジュバ
ント関節炎モデルを用いて、以下の手順で、本発明の化
合物の抗炎症・抗リウマチ作用を調べた。

【００６２】結核菌（Mycobacterium butyricum)乾燥死
菌体０．５ｍｇを流動パラフィン０．１ｍｌに懸濁さ
せ、Ｌｅｗｉｓ系雌性ラット７週齢の左後肢足蹠皮内に
注射した。実施例で得られた化合物を滅菌蒸留水に溶解
し、体重１ｋｇあたり３あるいは２０ｍｇの割合で、ア
ジュバント注射日から８日目より２１日目まで２週間連
日皮下投与した。この間、左右後肢の足容積の測定を行
い、下記式により浮腫率を算定した。

【００６３】浮腫率＝［１４または２１日目の足容積
（ｍｌ）−７日目の足容積（ｍｌ）］／［７日目の足容
積（ｍｌ）］×１００さらに下記式にて浮腫抑制率を求め表１に示す。

【００６４】浮腫抑制率＝［対照群の平均浮腫率−化合
物投与群の平均浮腫率］／［対照群の平均浮腫率］×１
００２２日目にラットを屠殺し、左右後肢の軟Ｘ線写真を撮
影した。軟Ｘ線写真をもとに、左右後肢５か所における
骨破壊の程度を、それぞれ５段階の点数をつけて評価
し、総数を骨破壊点数とした。さらに骨破壊抑制率を下
記式にて算出し、表１に示す。

【００６５】骨破壊抑制率＝［対照群の平均骨破壊点数
−化合物投与群の平均骨破壊点数］／［対照群の平均骨
破壊点数］×１００得られた結果は、スチュ−デントのｔ検定およびダネッ
トの多重比較法により、滅菌蒸留水のみを投与した対照
群に対して、危険率ｐ＜０．００１で有意のものには＊
＊＊印を、ｐ＜０．０１で有意のものには＊＊印を、ｐ
＜０．０５で有意のものには＊印を付した。

【００６６】表１より明らかなとおり、本発明による化
合物により、アジュバント関節炎の１次および２次炎症
による足浮腫と骨破壊は抑制された。

【００６７】

【表１】

【００６８】

【発明の効果】本発明の化合物は優れた抗炎症作用、解
熱鎮痛作用あるいはリウマチ、関節炎、骨粗鬆症等によ
る骨の異常を改善する作用を有するので、抗炎症剤、解
熱剤、鎮痛剤、抗リウマチ剤、抗関節炎剤、抗骨粗鬆症
剤として有用である。さらに、本発明のヒドロキシジホ
スホン酸合成法は、より簡便かつ温和な条件下で反応を
行う事ができ、より多彩なヒドロキシジホスホン酸誘導
体合成に対して適用できることから、ヒドロキシジホス
ホン酸骨格構築法として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）で示されるメタンジホスホン
酸誘導体。【化１】［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃およびＲ₄は独立して、薬理
学的に許容できる陽イオン、水素または炭素数１〜４の
直鎖あるいは分岐鎖アルキル基であり、Ｒ₅は水素また
はトリアルキルシリル基、ｍは０〜３の整数，ｎは１〜
３の整数、Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素またはアルキ
ル基、Ｘは水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基
またはアルキルチオ基を意味する］
【請求項２】一般式（２）のカルボン酸［ただし、
Ｒ₆，Ｒ₇，Ｘ，ｍ，ｎは上記定義と同じ］と酸塩化物
形成剤、トリアルキルホスファイトならびにジアルキル
トリアルキルシリルホスファイトを順次反応させること
を特徴とする請求項１記載のメタンジホスホン酸誘導体
の製造方法。【化２】
【請求項３】請求項１記載のメタンジホスホン酸誘導体
を有効成分とする抗炎症剤。
【請求項４】請求項１記載のメタンジホスホン酸誘導体
を有効成分とする抗リウマチ剤。
【請求項５】請求項１記載のメタンジホスホン酸誘導体
を有効成分とする骨代謝疾患剤。