PT99983B

PT99983B - Processo para a preparacao de compostos cefalosporinicos uteis como agentes antibacterianos

Info

Publication number: PT99983B
Application number: PT99983A
Authority: PT
Inventors: Robert John Ternansky
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1991-01-18
Filing date: 1992-01-07
Publication date: 1999-06-30
Also published as: DE69230415D1; PT99983A; IL100576A0; IE920085A1; EP0495584A3; ATE187729T1; US5362722A; NO920102L; ZA9224B; FI920111L; HU9200082D0; AU1013492A; EP0495584A2; CS1292A3; JP3164390B2; CZ281684B6; JPH04321691A; EP0495584B1; CA2058822C; CA2058822A1

Description

presente invento proporciona ácidos 7fi-(2-aminotiazol-4-il)oximi-no (ou alcoximino)-acetilamino-3-tiazolotio substituído faculta-tivamente-3-cefem-4-carboxílicos úteis como agentes antibacteria-nos. 0 invento também proporciona formulações farmacêuticas e um método terapêutico útil no tratamento de infecções bacterianas no homem e noutros animais. 0 presente invento proporciona compostos da Formula (1)

(D em que R é hidrogénio, C^-Cg alquilo, C2-Cg alquenilo, c2~ce alquinilo, C3~Cg cicloalquilo, ou C^-Cg haloalquilo; A e A' são independentemente hidrogénio, C^-Cg alquilo, nitro, amino, C^-Cg alcoxi, um heterociclo com 5 ou 6 membros contendo um azoto ou enxofre, ou fenilo; ou A e A' tomados em conjunto formam um grupo das fórmulas

-4-x ou

X em que X é hidrogénio, halo, C^-Cg alquilo, C^-Cg alcoxi, C^-Cg alcoxicarbonilo, amino, nitro, ou carboxi; e Y é azoto ou carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -4- -4-

A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" abrange os sais que se formam com os aniões carboxilato e incluem sais formados com os catiões orgânicos e inorgânicos tais como contra--iões escolhidos de entre metais alcalinos e alcalino-terrosos (tais como lítio, sódio, potássio, bário e cálcio); amónio; e os catiões orgânicos (tais como dibenzilamina, benzilamónio, 2-hidro-xietilamónio, bis(2-hidroxietil)amónio, feniletilbenzilamónio, dibenziletilenodiamónio, e catiões afins). Outros catiões abrangidos pela expressão anterior incluem a forma protonada de procaína, quinina e N-metilglucosamina, e as formas protonadas de amino-ácidos básicos tais como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina e arginina. Além disso, qualquer forma zwitteriónica dos compostos representados pela fórmula (1) formados por um ácido carboxílico e um grupo amino é referida por esta expressão. Um catião preferido para o anião carboxilato é o catião sódio. Além disso, a expressão inclui sais que se formam por meio de reacções ácido-base padrão com grupo básicos (tais como grupos amino) e ácidos orgânicos ou inorgânicos. Esses ácidos incluem ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico, palmítico,

eólico, pamoico, múcico, D-glutâmico, d-canfórico, glutárico, ftálico, tartárico, láurico, esteárico, salicílico, metanossulfó-nico, benzenossulfónico, sórbico, pícrico, benzoico, cinâmico, e ácidos afins.

Na Fórmula anterior (1), a expressão "C^-C^ alquilo" indica radicais tais como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, amilo, terc-amilo, hexilo, etc. O grupo "C^-Cg alquilo" preferido é metilo. A expressão "C2-C6 alquenilo" é um alquenilo inferior de cadeia linear ou ramificada e é exemplificada por vinilo, \ alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-bute-nilo, metalilo, ou 1,1-dimetilalilo. A expressão "C2-Cg alquinilo" é um grupo alquinilo inferior de cadeia linear ou ramificada e é exemplificado por etinilo, 1-propinilo, ou propargilo. A expressão "C3_C10 cicloalquilo" é exemplificada por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hep-tilo, norbornilo ou adamantilo. A expressão "C^-Cg haloalquilo" indica os grupos atrás referidos C^-Cg alquilo que são substituídos por um halogénio, em que "halo” ou "halogénio" indica os grupos cloro, bromo, iodo e fluoro. É preferido fluoro C^-Cg al<3u:*-10· Fluoroetilo é um outro grupo "C^-Cg haloalquilo" preferido. A expressão "C^-Cg alcoxi" refere-se a grupos tais como metoxi, etoxi, 3-propoxi, butiloxi, etc. A expressão "halo" inclui fluoro, bromo, cloro e iodo. A expressão "C^-Cg alcoxicarbonilo" refere-se a grupos tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 3-propoxicarbonilo, 3-etoxicarbonilo, 4-t-butiloxicarbonilo, 3-metoxicarbonilo, 6-metoxicarbonilo, etc. A expressão "heterociclo com 5-6 membros contendo azoto ou enxofre" inclui piridina ou tiofeno, e pode incluir mais de um azoto ou enxofre, e suas combinações. Outros exemplos incluem os descritos em Fletcher, Dermer Otis, Nomenclature of Orqanic Compounds, pp. 49-64 (1974) aqui incorporado como referência. 6-

Compostos da Fórmula (1) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1:

-7-

0 material de partida (A), (em que R é metilo), ácido 2-(tritil)amino-a-(metoxi-imino)-4-tiazoleacético pode ser preparado a partir da amina livre correspondente (fornecida por Aldrich Chemical Co., Inc., 940 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, Wisconsin 53233) utilizando uma metodologia bem conhecida na técnica das β-lactamas. O material de partida (B), ou 7-amino-3-trifluorometanossulfoniloxi-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo pode ser preparado usando metodologia conhecida tal como a partir do correspondente 3-enol-3-cefam è do anidrido trifluorometanossul-foniloxiacético. (Svn. commun. 20(14). 2185-2189 (1990)).

No Esquema 1, o cloreto de ácido de (A) pode ser preparado por uma metodologia conhecida, por exemplo, por reacção com cloreto de fosforilo, e feito reagir com . a amina livre (B) para formar 7-acil-3-triflato (C). 0 grupo tiazolotio pode então ser introduzido por reacção do triflato (C) com um composto da fórmula

A HS—(* A'

na presença de uma base tal como NaH. 0 produto final (1) pode então ser preparado por remoção de grupos protectores de amino e carboxi. No esquema atrás referido, CF3C02H/(CH3CH2)3SiH é utilizado para remover os grupos tritilo e benzidrilo. Qualquer especialista na química das β-lactamas terá a noção de que outros grupos protectores podem ser eficazes. Além disso, pode também introduzir-se a função tiazolotio na posição 3 do núcleo cefem (B) antes da inserção das funções 7-acilo para proporcionar intermediários úteis indicados na fórmula (2) mais abaixo. -8-

Alternativamente, os compostos podem ser preparados de acordo com o Esquema (2) a seguir:

Esquema 2

No Esquema (2) , o ácido acético (A), dissolvido em DMF é tratado com N-metilmorfolina e cloreto de oxalilo. Uma mistura de 7B-amino-3-cloro-cefem dissolvido em DMF e tratado com bis(di-metilsilil)ureia (BSU) e piridina é combinada com o ácido acético, para formar (C). 0 composto (C) é então tratado com difenil-diazometano, e o grupo tiazolotio é introduzido na presença de uma base tal como NaH, para formar composto (D). A remoção dos grupos benzidrilo e tritilo pode ser realizada tal como no Esquema (1).

Compostos da fórmula

onde A e A' sao tomados em conjunto para formar um grupo das fórmulas

e Y é azoto podem ser preparados de acordo com o Esquema (3):

Esquema (3)

NaH i-Butanol H,0

SH T\ C(CH3)3 CH3CH2CH2CH2-Lí THF Sg H* - 0

NHj ^^-0 + O C(CH3)3 HC1 / HOCCH3 àr HC!

SH

NH,

KOH CH3OH HC!

CS, H2Ô

No Esquema (3), 3-aminopiridina é acilada com di-t-butil dicarbonato para introduzir o grupo protector t-butoxicarbonilo (t-BOC). (Será tomado em consideração que dois outros piridinotia-zolotio-mercaptanos podem ser preparados por metodologia conhecida usando outros isómeros de aminopiridina). A 3-aminopiridina protegida com t-BOC é então tratada com n-butil-lítio em tetra-hidrofurano seguindo-se enxofre elementar (S8), seguindo-se tratamento com cloreto de amónio saturado. A 3-t-butoxicarbonil-amino-4-tia-piridina é tratada com uma mistura de ácido acético e HC1 para proporcionar hidrocloreto de 3-amino-4-mercaptopiridina. 0 desejado 5-piridinotiazolotio-mercaptano pode então ser preparado tratando este composto com dissulfureto de carbono em condições básicas.

Quando A e A' são tomados em conjunto para formar um grupo da fórmula

% o tiol desejado da fórmula

SH pode ser produzido tal como é indicado no esquema (4) a seguir:

Esquema Γ4)

No esquema atrás referido, 2-cloro-3-nitropiridina é -12- tratada com isotiocianato de potássio para proporcionar 2-isocia-nato-3-nitropiridinaf a qual por sua vez hidrolisa para proporcionar 2-mercapto-3-nitropiridina. O intermediário 3-nitro é então reduzido por tratamento com SnCl2/HCl para proporcionar 2-mercapto-3-aminopiridina. 0 piridinotiazolotio-mercaptano desejado é então preparado por condensação catalisada com base com cs2 (koh/ch3oh/cs2/h2o). -12-

-13-

Exemplos de compostos que se situam no âmbito da fórmula 1 são indicados no quadro mais abaixo:

HjN-

\ Λ Λ H H, c NH, = _i>S

COjH

*0R

I QUADRO 1 R A AA(independentemente)

metilo H H etilo H H propilo H H butilo H H pentilo H H hexilo H H isopropilo H H isobutilo H H t-butilo H H isopentilo H H iso-hexilo H H fluorometilo H H 1-fluoroetil-2-ilo H H 1-fluoroprop-3-ilo H H 1-fluoro-but-4-ilo H H 1-fluoro-hex-5-ilo H H clorometilo H H -14- QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO^ »

.-cloret-2-ilo H H •cloroprop-3-ilo H H clorobut-4-ilo H H bromometilo H H .-bromoet-2 -ilo H H bromoprop-3 -ilo H H ,-br omobut- 4 - ilo H H vinilo H H -propen-2-ilo H H .-buten-4-ilo H H .-penten-5-ilo H H -hexen-6-ilo H H ciclopropilo H H ciclobutilo H H ciclo-hexilo H H R A A metilo N°2 H etilo N02 H propilo no2 H butilo no2 H pentilo N°2 H hexilo N°2 H isopropilo N°2 H isobutilo N°2 H t-butilo no2 H isopentilo N°2 H A' (independervtemente) QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO)

iso-hexilo NO H fluorometilo MO, H fluoroetil-2-ilo no2 H fluoroprop-3-ilo N°2 H fluoro-but-4-ilo no2 H fluoro-hex-5-ilo N°2 H clorometilo NO H -cloroet-2-ilo no2 H -cloroprop-3-ilo N°2 H -clorobut-4-ilo N°2 H bromometilo no2 H -bromoet-2-ilo N°2 H -bromoprop-3-ilo no2 H -bromobut-4-ilo N°2 H vinilo no2 H -propen-2-ilo N°2 H -buten-4-ilo N°2 H -penten-5-ilo N°2 H -hexen-6-ilo N°2 H ciclopropilo N°2 H ciclobutilo NO H ciclopentilo no2 H ciclo-hexilo N°2 H QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO') R A A'(independentemente)

metilo NH2 H etilo NK H propilo nh2 H butilo NK Η pentilo nh2 H hexilo nh2 H isopropilo nh2 H isobutilo NH2 H t-butilo NH H isopentilo nh2 H iso-hexilo NH H fluorometilo nh2 H 1-fluoroetil-2-ilo nh2 H 1-fluoroprop-3-ilo nh2 H 1-fluoro-but-4-ilo nh2 H 1-fluoro-hex-5-ilo nh2 H clorometilo nh2 H l-cloroet-2-ilo NH H l-cloroprop-3-ilo nh2 H l-clorobut-4-ilo NH H bromometilo nh2 H l-bromoet-2-ilo nh2 H l-bromoprop-3-ilo nh2 H l-bromobut-4-ilo nh2 H vinilo nh2 H l-propen-2-ilo nh2 H l-buten-4-ilo nh2 H -17-

QUADRO 1 (CONTINUACACO

I

l-penten-5-ilo nh2 H l-hexen-6-ilo nh2 H ciclopropilo NH2 H ciclobutilo nh2 H ciclopentilo nh2 H ciclo-hexilo nh2 H R A A metilo CH3 H etilo ch3 H propilo CH3 H butilo CH3 H pentilo =¾ H hexilo CH3 H isopropilo CH3 H isobutilo CH3 H t-butilo ch3 H isopentilo cb3 H iso-hexilo CH3 H fluorometilo CH3 H 1-fluoroetil-2-ilo ch3 H 1-fluoroprop-3-ilo -3 H l-fluoro-but-4-ilo CH3 H 1-fluoro-hex-5-ilo CH3 H clorometilo CH3 H l-cloroet-2-ilo ch3 H A'(independentemente) QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO1 l-cloroprop-3-ilo CH3 H l-clorobut-4-ilo CK H bromometilo ch3 H l-bromoet-2-ilo ch3 H l-bromoprop-3-ilo CH3 H l-bromobut-4-ilo CH3 H vinilo ch3 H l-propeno-2-ilo ch3 H l-buten-4-ilo CH3 H l-penten-5-ilo cb3 H l-hexen-6-ilo CH3 H ciclopropilo CH3 H ciclobutilo CH3 H ciclopentilo ch3 H ciclo-hexilo CH3 H R A e A', em conjunto, formam metilo etilo propilo butilo pentilo hexilo isopropilo isobutilo t-butilo QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO) isopentilo iso-hexilo fluorometilo 1-fluoroetil-2-ilo l-fluoroprop-3-ilo 1-fluoro-but-4-ilo l-fluoro-hex-5-ilo clorometilo l-cloroet-2-ilo l-cloroprop-3-ilo l-clorobut-4-ilo bromometilo l-bromoet-2-ilo l-bromoprop-3-ilo 1-bromobut-4-i1o vinilo 1-propen-2-ilo l-buten-4-ilo l-penten-5-ilo l-hexen-6-ilo ciclopropilo ciclobutilo ciclopentilo ciclo-hexilo

R QUADRO 1 fCONTINUAÇÃO) A e A', em conjunto, formam metilo etilo propilo butilo pentilo hexilo isopropilo isobutilo t-butilo isopentilo iso-hexilo fluorometilo 1-fluoroetil-2-ilo 1-fluoroprop-3-ilo 1-fluoro-but-4-ilo 1-fluoro-hex-5-ilo clorometilo l-cloroprop-3-ilo l-clorobut-4-ilo bromometilo l-bromoet-2-ilo l-bromoprop-3-ilo 1-bromobut-4-i1o vinilo l-propen-2-ilo l-buten-4-ilo QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO') l-penten-5-ilo l-hexen-6-ilo ciclopropilo ciclobutilo ciclopentilo ciclo-hexilo formam R A e A', em conjunto, metilo etilo propilo butilo pentilo hexilo isopropilo isobutilo t-butilo isopentilo iso-hexilo fluorometilo 1-fluoroetil-2-ilo 1-fluoroprop-3-ilo 1-fluoro-but-4-ilo 1-fluoro-hex-5-ilo clorometilo l-cloroet-2-ilo l-cloroprop-3-ilo l-clorobut-4-ilo QUADRO 1 (CONTINUAÇÃO ^ bromometilo l-bromoet-2-ilo l-bromoprop-3-ilo 1-bromobut-4-i1o vinilo l-propen-2-ilo l-buten-4-ilo l-penten-5-ilo l-hexen-6-ilo ciclopropilo ciclobutilo ciclopentilo ciclo-hexilo R A e A', em conjunto, formam metilo etilo propilo butilo pentilo hexilo isopropilo isobutilo t-butilo isopentilo iso-hexilo fluorometilo 1-fluoroetil-2-ilo -23-

OUADRO 1 (CONTINUAÇÃOΊ

1-fluoroprop-3-ilo l-fluoro-but-4-ilo l-fluoro-hex-5-ilo clorometilo l-cloroet-2-ilo l-cloroprop-3-ilo l-clorobut-4-ilo bromometilo l-bromoet-2-ilo l-bromoprop-3-ilo l-bromobut-4-ilo vinilo l-propen-2-ilo l-buten-4-ilo l-penten-5-ilo l-hexen-6-ilo ciclopropilo ciclobutilo ciclopentilo ciclo-hexilo

Na Fórmula (1) atrás referida, R é de preferência CL-C,. 1 6 alquilo ou C^-Cg haloalquilo. Um grupo C^-Cg alquilo preferido é metilo. Um grupo C^-Cg haloalquilo preferido é fluoro-C^-Cg alquilo. Um outro grupo fluoro-C^-Cg alquilo preferido é o grupo 2-fluoroet-l-ilo.

Na Fórmula (1) atrás referida, é preferido que A e A' sejam tomados em conjunto para formar um grupo das fórmulas

É ainda preferido que Y seja azoto e À e A' sejam tomados em conjunto para formar um grupo da fórmula

por exemplo, proporcionando um composto da fórmula h2n

co2h ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Dois compostos ainda preferidos da fórmula atrás preferida são aqueles em que R é metilo ou 2-fluoroet-l-ilo.

Este invento também proporciona um método para o tratamento de doenças infecciosas no homem e noutros animais e formulações farmacêuticas apropriadas para administração no método de tratamento. 0 método terapêutico deste invento compreende a administração ao ser humano ou a outros animais de uma dose não tóxica antibioticamente eficaz de um composto representado pela Fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma quantidade antibioticamente eficaz é uma quantidade variando entre cerca de 25 mg e cerca de 2 gramas. 0 composto, sal ou éster pode ser administrado numa única dose ou em doses múltiplas ao longo do dia. 0 tratamento pode continuar durante de uma semana a dez dias ou mais dependendo da duração da infecção. A dose e regime particulares podem depender de factores tais como o peso e a idade do paciente, do organismo causador particular, da gravidade da infecção, do estado geral de saúde do paciente, e da tolerância do indivíduo ao antibiótico. A cefalosporina pode ser administrada parentericamente, subcutâneamente ou por via rectal. Tal como com os outros antibióticos β-lactâmicos, o método deste invento pode ser usado profiláticamente para evitar infecções após exposição ou antes de possível exposição, por exemplo, préoperatóriamente. 0 antibiótico pode ser administrado por métodos convencionais, por exemplo, por meio de seringa ou por gota a gota intravenoso.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis tal como foi atrás indicado podem ser formas úteis dos antibióticos para a preparação de formulações antibióticas.

As formulações farmacêuticas do invento compreendem uma quantidade não tóxica antibióticamente eficaz de um composto representado pela Fórmula (1) ou um seu sal não tóxico farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Formulações parentéricas do agente antibacteriano para injecção são formuladas com Água-para-Injecção, solução de Ringer, solução salina fisiológica ou solução de glucose. 0 antibiótico pode também ser administrado num fluido intravenoso pelo método do gota a gota.

Para utilização parentérica o agente antibacteriano da Fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido de preferência sob uma forma de pó cristalino seco ou sob a forma de pó liofilizado e introduzido em frascos. Esses frascos podem conter entre cerca de 100 mg e cerca de 2 gramas de antibiótico por frasco.

Como um outro aspecto do presente invento, são proporcionados novos intermediários da Fórmula (2):

-27-

em que R° é amino ou um grupo amino protegido; R' é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi; e A e A' são independentemente hidrogénio, aiqUii0/ fenilo, nitro, amino, um heterociclo com 5 ou 6 membros contendo um azoto ou enxofre, ou C-Q.c alcoxi; 1 16 ou A e A tomados em conjunto formam um grupo das formulas ^ x ^x ^ix ; : ^ ;„u "V ;

em que X é hidrogénio, C^-Cg alquilo, C^-Cg alcoxi, C^-Cg alcoxi-carbonilo, amino, nitro, ou carboxi, e Y é azoto ou carbono.

Na Formula (2), a expressão "grupo protector de carboxi” refere-se a um dos derivados éster do grupo ácido carboxílico habitualmente utilizado para bloquear ou proteger o grupo ácido carboxílico enquanto são realizadas reacções noutros grupos funcionais no composto. Exemplos desses grupos protectores de ácido carboxílico incluem 4-nitrobenzilo, 4-metoxibenzilo,

I 3,4-di-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetoxibenzi-lo, 2,4,6-trimetilbenzilo, pentametilbenzilo, 3,4-metilenedioxiben-zilo, benzidrilo, 4,4'-dimetoxibenzidrilo, 2,2',4,4'tetrametoxiben-zidrilo, t-butilo, t-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, 4,4'-dimeto-xitritilo, 4,4',4"-trimetoxitritilo, 2-fenilprop-2-ilo, trimetil-sililo, t-butildimetilsililo, fenacilo, 2,2,2-tricloroetilo, β-(trimetilsilil)etilo, β-(di(n-butil)metildilil)etilo, p-toluenos-sulfoniletilo, 4-nitrobenzilsulfoniletilo, alilo, cinamilo, l-(trimetilsililmetil)prop-l-en-3-ilo, e porções afins. A espécie de grupo protector de carboxi utilizado não é de importância crítica na medida em que o ácido carboxílico derivatizado seja estável na condição de subsequente(s) reacção (reacções) noutras posições da molécula e possa ser removido no ponto apropriado sem disrupção da porção restante da molécula. Em particular, é importante não submeter a molécula protegida com carboxi a bases nucleofilicas fortes ou a condições redutoras utilizando catalisadores de metal altamente reactivo tal como níquel de Raney. (Tais condições de remoção duras devem também ser evitadas ao remover grupos protectores de amino aqui discutidos). Grupos protectores de ácido carboxílico preferidos são os grupos alilo, benzidrilo e p-nitrobenzilo. Grupos protectores de carboxi semelhantes usados nas técnicas da cefalosporina, penicilina e peptídeos podem também ser usados para proteger um grupo carboxi. Outros exemplos desses grupos são encontrados em E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5, e T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 5. A expressão "grupo amino protegido" tal como é usado na Fórmula (2) refere-se a um grupo amino substituído por um grupo habitualmente utilizado para bloquear ou proteger a funcionalidade amino enquanto são feitos reagir outros grupos funcionais no composto. Exemplos desses grupos protectores de amino incluem o grupo formilo, o grupo tritilo, o grupo t-butoxicarbonilo, o grupo ftalimido, o fenoxiacetilo, grupo tricloroacetilo, os grupos cloroacetilo, bromoacetilo e iodoacetilo, grupos bloquea-dores do tipo uretano tais como benziloxicarbonilo, 4-fenilbenzi-loxicarbonilo, 2-metilbenz iloxicarbonilo, 4-metoxibenz iloxicarboni-lo, 2-metilbenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 3-clorobenziloxicarbonilo, 2-clorobenziloxicarbonilo, 2,4-dicloro-benziloxicarbonilo, 4-bromobenziloxicarbonilo, 3-bromobenziloxi-carbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 4-cianobenziloxicarbonilo, 2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo, 1,1-difenilet-l-iloxicarbonilo, 1,1-difenil-prop-l-iloxicarbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2-(P-toluil)prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxi-carbonilo, -29- 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclo-hexaniloxicarbonilo, 1- metilciclo-hexaniloxicarbonilo, 2-meticiclo-hexaniloxicarbonilo, 2- (4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metilsulfonil)etoxicarboni- lo, 2-(trifenilfosfino)etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo ("FMOC"), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, <vr· 1- (trimetilsililmetil)prop-l-eniloxicarbonilo, 5-benzisoxalilmeto-xicarbonilo, 4-acetoxibenziloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbo-nilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 3- (deciloxi)benziloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, 1-piperidi-loxicarbonilo, etc.; o grupo benzoilmetilsulfonilo, o grupo

2- (nitro)fenilsulfenilo, o grupo óxido de difenilfosfina e grupos protectores de amino afins. A espécie do grupo protector de amino utilizada não é de importância crítica na medida em que o grupo amino derivatizado seja estável na condição da(s) subsequente(s) reacção(reacções) noutras posições da molécula e que possa ser removido no ponto apropriado sem disrupção da porção restante da molécula. Grupos protectores de amino preferidos são o aliloxicarbonilo, o fenoxiacetilo, o t-butoxicarbonilo, e os grupos tritilo. Grupos protectores de amino semelhantes usados nas técnicas das cefalosporinas, penicilinas e peptídeos são também abrangidos pelas expressões atrás referidas. Outros exemplos de grupos referidos pelas expressões atrás mencionadas são descritos por J.W. Barton, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2, e T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 7.

Na Fórmula (2), é preferido que A e A' sejam tomados em conjunto para formar um grupo das fórmulas -30-

\^γ · ου É especialmente preferido que A e A' sejam tomados em conjunto para formar um grupo da fórmula

proporcionando assim um composto da fórmula

Os compostos da fórmula (2) são úteis como intermediários na preparação de agentes antibacterianos da Fórmula (1) atrás referida. Os compostos da fórmula (2) podem ser preparados pela metodologia indicada no esquema (1) atrás referido deslocando a porção 3-triflato com o tiol desejado da fórmula -31- Α HS—<ν Ν

utilizando um núcleo 7-amino protegido.

Os produtos finais (1) podem então ser preparados a partir de intermediários da fórmula (2) por desprotecção da função 7-amino se necessário seguindo-se acilação com um grupo acilo desejado, e subsequente remoção do grupo de protecção de amino/carboxi. A Secção Experimental que se segue proporciona outros exemplos de vários aspectos do presente invento mas não é elaborada de..modo a ser limitativa do seu âmbito.

Secção Experimental

Preparação 1

Ácido 7&-amino-3-cloro-3-cefem-4-carboxílico 0 composto do título pode ser preparado pelo método de Chauvette, na Patente dos E.U.A. No. 4 064 343, aqui incorporada como referência.

Preparação 2 3-(t-Butiloxicarbonil)amino piridina

Uma amostra de 76,13 g (0,81 mol) de 3-aminopiridina foi dissolvida em 500 ml de água, juntamente com 150 ml de t-butanol e 34 g (0,85 mol) de NaH, arrefecida num banho de gelo, e tratada com 200 g (0,92 mol) de di-t-butildicarbonato. Após cerca de 2,5 dias, foram adicionados outros 100 g de dicarbonato de di-7-butilo. A mistura da reacção foi então vertida para uma mistura de acetato de etilo/água. A fase orgânica foi separada e a restante fase aquosa foi extraida com acetato de etilo. As porções orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas in vacuo. e purificadas por meio de cromato-grafia "flash" para proporcionar 97 g (80%) do composto do titulo. 1H PMN: (300 MHz, CDC13) δ 8,43 (d, J=l,5Hz, 1H), 8,26 (d, J=3Hz, 1H), 7,97 (1, d, J=6Hz, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,81 (1, S, 1H) , 1,51 (s, 9H). IV: (KBr, cm”1) 3167, 2986, 1716, 1598, 1545, 1407, 1566, 1288, 1233, 1154, 1017 EM: FDMS m/e 195 (M+) UV: (etanol) lambda=281 nm (e=3350) lambda=235 nm (€=15200)

Preparação 3 3-(t-Butiloxicarbonil)amino-4-mercaptopiridina

Uma amostra de 10 g (51,5 mmol) de 3-(t-butiloxicarbonil)-amino piridina foi dissolvida em 110 ml de tetra-hidrofurano e arrefecida até -78°c sob a zoto. Uma amostra de 80 ml (128 mmol, 1,6 M em hexanos) de n-butil-lítio foi então adicionada em duas porções. A mistura da reacção foi então colocada num banho de acetona/gelo para permitir a dissolução do sólido resultante. Após cerca de 2 horas, a mistura da. reacção foi então arrefecida até -78°C e tratada com 2 g (7,8 mmol) de enxofre elementar. Após cerca de 1/2 hora, a mistura da reacção foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e foi então arrefecida bruscamente com um solução saturada de NH^Cl. Processamento e cromatografia "flash" (50% Hexano/acetato de etilo) proporcionaram 5,24 g (45%) do composto do titulo. p.f. = 170°-171°C (dec.) RMN: (300 MHz, DMS0-d6) <!> 12,88 (s 1, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 8,45 (s 1, 1H), 7,62 (d 1, J=3Hz, 1H), 7,44 (d, J=3Hz, 1H), 1,49 (s, 9H).

IV: (KBr, crn”1) 3239, 2978, 2885, 2741, 1721, 1608, 1530, 1492, 1436, 1384, 1213, 1161, 1085 EM: FDMS m/e 227 (M+) UV: (etanol) lambda=345nm (e=19600) lambda=259nm lambda=224 (6=10200) (6=17200)

Preparação 4

Hidrocloreto de 3-amino-4-mercapto-piridina

Uma amostra de 13,78 g (0,06 mol) de 3-(t-butiloxicarbo-nil)amino-4-mercaptopiridina foi dissolvida com ácido acético (250 ml) e adicionada a uma solução arrefecida com gelo de HC1 _3N em ácido acético que tinha sido preparado fazendo borbulhar HCl^j através de ácido acético glacial (100 ml). Após cerca de quatro horas o sólido resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco in vacuo para proporcionar 10,4 g (^100%) do composto do título.

p.f.:>200°C λκ RMN: (300 MHz, DMSO-d^) 5 8,17 (s, 1H), 7,99 (d, J=3 Hz, 1H), Ό 7,81 (d, J=3 Hz, 1H), 5,60-4,00 (1, 4H). IV: (KBr, cm"1) 3184, 3054, 2848, 1639, 1586, 1482, 1442, 1134, 1123 EM: FDMS m/e 126 (M-36) UV: (etanol) lambda=355nm (e=13900) lambda=264nm (e=6830) lambda=223nm (e=13100)

Preparação 5 2-Mercapto-5-piridinotiazole

Uma amostra de 13 g (0,198 mol) de hidróxido de potássio foi dissolvida em 32 ml de água e 154 ml de metanol. Esta solução foi então tratada com 3,8 ml (0,063 mol) de CS , seguindo-se uma amostra de 10,4 g (0,06 mol) de hidrocloreto de 3-amino-4-mercaptopiridina. Após agitação sob refluxo durante a noite, a mistura da reacção foi tratada com carbono descorante e filtrada através de Hyflo Super Cel . O filtrado foi acidificado com ácido acético levando à formação de um sólido. 0 sólido resultante foi seco in vacuo a 50°C durante cerca de 3 horas e à temperatura ambiente durante cerca de 2,5 dias para proporcionar 8,19 g (81%) do composto do título. p.f. >310 dec. λΕ RMN: (300 MHz, DMSO-dJ δ 14,03 (s 1, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,33 Ό (d, J=6Hz, 1H), 7,75 (d, J=6Hz, 1H) IV: (KBr cm'1) 3440(1), 2650(1), 2510(br), 1528, 1457, 1305, 1294, 1265, 1256, 1039, 1024, 815 EM: EI MS m/e 168 (M+)

Preparação 6 2-Isotiocianato -3-nitro piridina

Uma amostra de 10 g de 2-cloro-3-nitropiridina, uma amostra de 8 g de isotiocianato de potássio, e 75 ml de ácido acético foram combinados e submetidos a refluxo durante 2 horas. A mistura da reacção foi então arrefecida e vertida para 400 ml de gelo/H 0. O sólido resultante foi lavado com água, redissolvi- Cà do em acetato de etilo e lavado (4x) com água. A solução de acetato de etilo foi então tratada com carbono activado, seca

sobre Na2SO^ anidro, filtrada e evaporada até à secura para proporcionar 3,72 g do composto do título, p.f. = 115°-118°C. 1H RMN: (300 MHz, CDC13) 5 8,62 (m, 1H), 8,22 (d, J = 6Hz, 1H), 7,46 (m, 1H).

Preparação 7 2-Mercapto-3-nitropiridina

Uma amostra de 50 ml de etanol foi tratada com 612 mg de sódio a uma temperatura reduzida (banho de gelo) em condições substancialmente anidras. A mistura da reacção foi então tratada com uma amostra de 3,6 g (0,02 mol) (em porções) do composto do título da preparação 6. A reacção foi agitada durante 2 horas, diluida com 250 ml de H20 e evaporada in vacuo. O sólido resultante foi separado por filtração e eliminado. A solução foi então acidificada com ácido acético até pH=4,5 e formaram-se cristais vermelho-amarelado. 0 composto do título foi separado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo sobre um exsicante para proporcionar 1,1 g (p.f.=185°-7oC (dec.)). •K-

1H RMN; (300 MHz, CDC13) 5 8,09 (d, J = 7Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 6, 3Hz, 1H). IV: (KBr cm-1) 3119, 2872, 1611, 1577, 1527, 1349, 1330, 1240, 1141 EM: EI MS m/e 126 (M+)

Preparação 8 2-Mercapto-3-aminopiridina

Uma amostra de 100 ml de HC1 concentrado (ag) foi arrefecida num banho de gelo e tratada com 1.00 g (0,53 mol) de Snci 2r. A mistura da reacção foi então tratada com uma amostra de 14 g (0,11 mol) do composto do título a partir da preparação 7, em porções, e agitada durante 3 horas. A mistura da reacção foi então evaporada até se obter um sólido, dissolvida em 1 L de H20, e tratada com H2S(g) durante 30 minutos, aquecendo-se entretanto num banho de vapor. O solido resultante foi separado por filtração, lavado com H20 e eliminado. As porções aquosas combinadas foram evaporadas para proporcionar um sólido. O sólido resultante foi digerido (2x) com NH40H concentrado quente. 0 sólido resultante foi filtrado e eliminado e a solução de NH^OH foi evaporada para proporcionar um sólido húmido, o qual foi, por seu lado, mobilizado em HO. O composto do título amarelo/verde resultante foi filtrado, lavado com H20' e seco in vacuo a 40° sobre exsicante.

Rendimento=4,20 g (30%) p.f.=127°-128°C 1H RMN: (300 MHz, CDC13, DMSO-dg) δ 6,91 (m, 1H), 6,65 (d, J = 5Hz, 1H), 6,46 (m, 1H), 5,03 (s, 2H).

Preparação 9 3-Mercapto-7-oiridinotiazole

Uma amostra de 2,8 g (85%) de KOH foi dissolvida em 16 ml de H20 e 50 ml de metanol. Uma amostra de 2,6 g de CS2 foi então adicionada e lavada com 30 ml de metanol. Uma amostra de 4 g (23,8 mmol) de 2-mercapto-3-aminopiridina foi adicionada e a mistura da reacção foi submetida a refluxo durante a noite. Após arrefecimento, a mistura da reacção foi tratada com carbono activado e filtrada através de Super Cel , lavando-se entretanto

TM a camada de Super Cel com uma pequena quantidade de metanol. A solução foi então acidificada até pH=5,5 com ácido acético. O composto do título precipitou a partir desta solução sob a forma de um sólido amarelado e foi seco a 60°C sobre um dissecante.

Rendimento = 3,29 g p.f. = 285-287°C (dec) RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,38 (dd, J = 3, 1,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 4, 1,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 4, 3Hz, 1H0, 3,33 (s 1, 1H) IV: (KBr cm”1) 3040, 2700, 2540, 1597, 1523, 1399, 1311, 1302, 1274, 1132, 876. EM: EI MS m/e 169 (m+1)

Preparação 10 (2- (Trifenilmetil) -aminotiazol-4-il) -2-bromoet-l-il-oximinoaceta-to de etilo

I

Uma amostra de 9,88 g (0,02 mol) de (2-(trifenilmetil)-aminotiazol-4-il)oximinoacetato de etilo foi dissolvida em 20 ml de Ν,Ν'-dimetilformamida e tratada com 8,28 g (0,06 mol) de carbonato de potássio em pó. Após 1/2 hora de agitação, 17,3 ml de 1,2-dibromoetano foram adicionados e a mistura da reacção foi agitada durante a noite sob árgon. A mistura da reacção foi então vertida para 100 ml de CH2Cl2/200 ml H20. A camada aquosa foi extraída de novo com CH2C12· A fase de CH2C12 combinada foi lavada com H20 e solução salina, seca sobre MgS04 anidro, filtrada, e evaporada in vacuo para proporcionar um óleo. Cromatografia líquida (25% hexano/CH2Cl2) proporcionou 7,16 g (63,4%) do composto do título. p.f. = 55°C. 1H RMN: (300 MHz, CDC13) S 7,32 (m, 2H), 4,38 (q, J = 4 Hz, 2H), (s, 15H), 6,52 (s, 1H), 4,55-4,46 3,63-3,53 (m, 2H), 1,37 (t, J =

4 Hz, 3H)

Analise Elementar;

Calculado: Observado: C, 59,58; H, C, 59,36; H, 4,64; N, 7,44 4,61; N, 7,18 -40-

Preparaçao 11 2-(Trifenilmetil)aminotiazol-4-il)-2-fluoroet-l-il-oximino acetato de etilo 0 composto do título foi preparado de um modo análogo ao da preparação 10, substituindo l-bromo-2-fluoroetano como o agente de alquilação.

Rendimento = 3,3g 15H), 4,26 1,06

Preparacao 12 Ácido (2-(trifenilmetil)aminotiazol-4-il)-2-fluoroet-l-il-oximi-nacético » -½ RMN: (300 MHz, DMSO-dg) 1 δ 8,77 (Sj - 1H), 7,39-7,12 (m, 6,92 (s, 1H) , 4,60 (t, J = 3Hz, 1H) , 4, ,44 (t, J = 3Hz, 1H) (t, 3Hz, 1H) , 4,16 (t, J = 3Hz, 1H), 3, ,90 (q, J = 4Hz, 2H) (t, J = 4Hz, 3H) .

Uma amostra de 2,5 g (5 mmol) do composto do título da preparação 11 foi dissolvida em 20 ml de etanol e 5 ml (10 mmol) de NaOH 2N. Após agitação durante 2 horas a 50°C, o sal de sódio do ácido cristalizou. Este sólido foi transformado numa pasta em H20/CHC13 e acidificado com HC1 IN. A camada aquosa foi extraída de novo com CHC13 e a fase de CHC13 combinada foi lavada com água, solução salina, e seca sobre Na^SO^ anidro. A fase de CHC13 foi então evaporada in vacuo para proporcionar 1,52 g (63,9%) do composto do título sob a forma de uma espuma. p.f. = 125-33°C (dec) λΉ. RMN: (300 MHz, CDC13) 6 9,70 (s 1, 1H) , 7,30-7,22 (m, 15H) , 6,52 (S, 1H), 4,65 (t, S = 3Hz, 1H), 4,49 (t, J = 3Hz, 1H), 4,37 (t, J = 3HZ, 1H), 4,27 (t, J = 3Hz, 1H)

Exemplo 1 Ácido 7fi-( (2-aminotiazol-4-il) -CZ)-inetoximinoacetil1amino-3-r2--f5-piridinotiazolotio)1-3-cefem-4-carboxílico A. Ácido 7β- Γ (2 - (trifenilmetil) aminotiazol-4-il- f Z) -metoximino-acetil1amino-3~cloro-3-cefem-4-carboxílico

Uma amostra de 39,8 g (0,17 mol) de ácido 7B-amino-3-clo ro-3-cefem-4-carboxílico foi suspensa em 800 ml de N,N'-dimetilfor mamida e tratada com 100 g (0,49 mol) de bis(dimetilsilil)ureia e aquecida até cerca de 50°-65°C durante cerca de 1 hora.

Num outro recipiente de reacção, uma amostra de 100 g (0,21 mol) de ácido 2-(trifenilmetil)aminotiazol-4-il-(Z)-metoxi-minoacético foi dissolvida em 800 ml de Ν,Ν'-dimetilformamida e arrefecida num banho de gelo/acetona. A mistura da reacção foi então tratada com 23 ml (0,21 mol) de N-metilmorfolina seguindo--se 25 g (0,20 mol) de cloreto de oxalilo.

No primeiro recipiente de reacção atrás referido, a mistura da reacção foi tratada com 32 ml (0,40 mol) de piridina e transferida por meio de uma cânula para o segundo recipiente de reacção durante 50 minutos. 42-

A mistura da reacção foi então vertida para cerca de 2,5 L de gelo/H O e o sólido resultante foi seco ao ar para . ^ 323*1 proporcionar 116 g do composto do título (mistura /\ :/\ ' ). 1H RMN: (300 MHZ, DMSO-dg) 5 9,61 (d, J = 9Hz, 1H), 8,83 (s, 1H X 1/4), 8,80 (Ξ, 1H X 3/4), 7,46-7,10 (m 1, 15H) , 6,83 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H x 1/4), 5,72-5,66 (m, 1H x 3/4), 5,60-5,54 (m, 1H x 1/4), 5,23-5,17 (m, 1H X 1/4), 5,20 (d, J = 5Hz, 1H X 3/4), 4,83 (s, 1H x 1/4), 3,80 (s, 3H), 3,79 (ABq, J = 20Hz, 2H x 3/4).

B. 7B-Γ2-ftrifenilmetil^ aminotiazol-4-il-(Z)-metoximinoacetill- amino-3-cloro-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo 0 material da parte A, atrás referido, foi dissolvido em 500 ml de CHgCN e tratado com 10 g (XS) de difenildiazometano e agitado à temperatura ambiente durante cerca de 2,5 dias. A mistura da reacção foi então temperada com ácido acético e concentrada in vácuo, utilizando tolueno para azeotropar o ácido acético em excesso. Purificação por meio de cromatografia "flash" (25% e 50% de acetato de etilo/hexano) proporcionou 15,46 g de . 2 3 uma mistura (J\ /J\ ) 2:1.

1H RMN: (300 MHz, DMSO-dg) S 9,60 (d, 6Hz, 1H9, 8,80 (s, 1H), 7,46-7,02 (m 1, 25H), 6,92 (s, 1H x 1/3), 6,88 (s, 1H x 2/3), 6,84 (s, 1H x 2/3), 6,78 (s, 1H x 2/3), 6,67 (s, 1H x 1/3), 5,76-5,70 (m, 1H x 1/3), 5,51-5,45 (m, 1H x 2/3), 5,28-5,22 (m, 1H X 1/3), 5,26 (S, 1H X 2/3), 5,12 (d, J = 4HZ, 1H X 2/3), 3,79 (ABq, J = 19Hz, 2H X 1/3), 3,77 (s, 3H). C. 7B-r2-(Trifenilmetil)aminotiazol-4-il-(Z)-metoximinolacetil--3-r2-(5-oiridinotiazolotio) 1-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo

Uma amostra de 92 mg (2,3 mmol; 60% em ôleo) de NaH foi lavada com hexanos e suspensa em 50 ml de tetrahidrofurano e tratada çom uma amostra de 390,9 mg (2,3 mmol) de 2-mercapto-5-pi-ridinotiazole e aquecida. Esta solução foi transferida por meio de uma cânula para uma amostra de 5,7 g (2,3 mmol) do composto preparado na parte B, atrás referida, dissolvida em 50 ml de tetra-hidrofurano. A mistura da reacção foi então tratada com 15 ml de HC1 IN e vertida para uma mistura de acetato de etilo/água. A fase orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre Na SO anidro, filtrada e concentrada in vacuo. Após cromatografia de coluna (75%-90% acetato de etilo/hexano), o isómero J\ puro cristalizou. (0,31 g, 34%). 1H RMN: (300 MHZ, DMS0-dg) 5 9,70 (d, J = 9HZ, 1H), 9,10 (S, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7Hz, 1H) , 7,38-7,03 (m 1, 25H), 6,91 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,90-5,82 (m, 1H), 5,37 (d, J = 8Hz, 1H), 3,83 (ABq, J = 20Hz, 2H), 3,78 (s, 3H) . IV: (KBr, cm”1) 3402 (1), 3030, 2938, 1786, 1738, 1695, 1522, 1496, 1371, 1278, 1223, 1044, 700.

EM: [a]D = -133,33 graus @ 589 nm, 5 mg/DMSO

Análise Elementar:

Calculado: C, 63,93; H, 4,10; N, 10,23

Observado: C, 64,19; H, 4,06; N, 10,43.

Claims

D. Desproteccão para proporcionar o composto do título Uma amostra de 0,42 g (438 mmol) do produto da parte C, atrás referida, foi suspensa com 7 ml de trietilsilano e 10 ml de CH2C12 e tratada com 5 ml de ácido trifluoroacético e agitada à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi então concentrada, in vacuo. utilizando tolueno para azeotropar o ácido trifluoroacético em excesso. 0 resíduo resultante foi purificado por cromato-grafia de fase reversa (10%-20% CH3CN/H20). RMN; (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,75 (d, J= 9Hz, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,49 (d, J = 6Hz, 1H), 8,19 (d, J = 6Hz, 1H), 7,21 (s 1, 2H), 6,71 (S, 1H9, 5,94 (dd, J = 5Hz, 10Hz, 1H), 5,35 (d, J = 6Hz, 1H), 3,88 (ABq, J = 15Hz, 2H), 3,85 (s, 3H). IV: (KBr. cm-1) 3395, 1782, 1621, 1532, 1381, 1037. EM: FABMS. m/e 550 (m+) UV: (EtOH) lambda=286 nm (E 22700) lambda=231 nm (E 34200) OR: 5 mg/DMSO [a]D = -123,26 graus @ 589 nm Exemplos 2-5 Os Exemplos 2 a 5 que se seguem, foram preparados de um modo essencialmente tal como foi descrito no Exemplo 1, mas utilizando mercaptanos diferentes da fórmula Exemplo
2 Ácido 7Β-Γ(2-aminotiazol-4-il^-(Z)-Í2~fluoroet-l-il^-oximinoace-tinamino-3-r2-f5-piridinotiazolo)1tio-3-cefem-4-carboxílico 1H RMN: (300 MHZ, DMSO-dç): S 9,70 (d, 1H, J=10Hz); 9,03 (s, 1H); 8,39 (d, 1H, J=5Hz); 8,03 (d, 1H, J=5Hz); 7,20 (s, 2H); 6,72 (s, 1H) ; 5,73 (m, 1H) ; 5,19 (d, 1H, J=7Hz); 4,67 (t, 1H, J=5Hz); 4,55 (t,' 1H, J=5Hz) ; 4,32 (t, 1H, J=5Hz) ; 4,22 (f, 1H, J=5Hz) ; 3,63 (ABq, 2H, J=18Hz) IV: (KBr) 3420, 1774, 1668, 1663, 1653, 1617, 1534, 1388 cm"1 EM: (FAB) m/e = 604 (m+1) UV: (EtOH) lambda=288 nm (e = 21700); 232 nm (e = 32400) W DMSO = “89'22° Exemplo
3 Ácido 7Β-Γ f2-aminotiazol-4-il)-(,Z)-f2-fluoroet--l-il)-oximinoace-tillamino-3-Γ2-f7-piridinotiazolotio) Ί-3-cef em.-4-carboxilico Rendimento = 13% total (22,8 mg) 1H RMN; (300 MHz, DMSO-d6) S 9,68 (d, 1H, J=10Hz); 8,25 (d, 1H, J=5Hz); 8,14 (d, 1H, J=10Hz); 7,45 (m, 1Hz); 7,20 (s, 2H); 6,72 (s, 1H) ; 5,70 (m, 1H) ; 5,20 (d, 1H, J=5Hz) ; 4,70 (t, 1H, J=5Hz); 4,53 (t, 1H, J=5Hz); 4,30 (t, 1H, J=5Hz); 4,20 (t, 1H, J=5Hz); 3,63 (ABq, 2H, J=15Hz) EM: (FAB) m/e = 604 (m+1) Exemplo
4 Ácido 7Β-Γ(2-aminotiazol-4-il^-(Z)-(2-fluoroet-l-il)-oximinoace-til)amino-3-(tiazol-2-il)tio-3-cefem-4-carboxílico Rendimento = 63 mg (71%) (s, 2H); (d, 1H, (t, 1H, -½ RMN: (300 MHz, DMSO-dg) S 9,67 (d, 1H, J=10Hz); 7,76 7,20 (s, 2H); 6,72 (s, 1H); 5,80-5,70 (m, 1H); 5,20 J=5Hz); 4,66 (t, 1H, J=5Hz); 4,50 (t, 1H, J=5Hz); 4,28 J=5Hz); 4,19 (t, 1H, J=5Hz); 3,50 (ABq, 2H, J=15Hz) IV: (KBr) 3400, 1768, 1653, 1614, 1535, 1389, 1350, 1035 cm EM: (FAB) m/e=(m-l) 553 UV: (etanol) lambda=284 nm (e=14900); 231 nm (e=18100) -47- Exemplo
5 Ácido 7B-r2-aminotiazol-4-il-(Z)-(2-fluoroet-l-il)-oximinoace-tillamino-3-Γ(benzotiazol-2-il)tiol-3-cefem-4-carboxílico. sal de sódio 1H RMN; (300 MHz, DMS0-dg): δ 9,67 (d, J=10Hz); 7,78 (d, 1H, J=10Hz); 7,43-7, 6,73 (S, 1H) ; 5,66 (m, 1H) ; 5,15 (d,

1H, J=10Hz) / 7,92 (d, 1H, 26 (m, 2H); 7,20 (s, 2H); 1H, J=5Hz); 4,70 (t, 1H, 1H, J=5Hz); 4,20 (t, 1H, J=5Hz); 4,53 (t, 1H, J=5HZ); 4,30 (t, J=5Hz); 3,64 (ABq, 2H, J=15Hz) EM: (FAB) m/e=603 (m+1) Lisboa, 7 de Janeiro de 1992

J. PEREIRA D A CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VKJTOR CORDON, 10-A 3* 1200 USBOA REIVINDICAÇÕES ia Processo para a preparação de um composto da fórmula:

R é hidrogénio, C-C,. alquilo, C-C- : alquenilo, C_-C XO Δ Ο Δ alquinilo, C3-Cg cicloalquilo, ou C^Cg haloalquilo; A e A' são independentemente hidrogénio, C^Cg alquilo, nitro, amino, heterociclo com 5 ou 6 membros çòntendo um azoto ou enxofre# C^Cg alcoxi, ou fenilo; ou A e A' tomados em conjunto formam um grupo das fórmulas: x —7“X -4-xX^ X^Y —x

em que: C^-Cg alcoxi,

X é hidrogénio, halo, CL-C^ alquilo alcoxicarbonilo, amino, nitro, ou carboxi; e Y é azoto ou carbono; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; caracterizado por compreender a desprotecção da forma 4-carboxi protegido do composto (1) ou a desprotecção do amino protegido da forma aminotiazolilo do composto (1). 2a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por R ser C^-Cg alquilo ou C^-Cg haloalquilo. 3a. - Processo da Reivindicação 2, caracterizado por R ser metilo ou fluoro-C^-Cg alquilo. 4a. - Processo de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por R ser 2-fluoroeti-ilo. 5a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por A e A' formarem um grupo da fórmula:

6a. - Processo de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por Y ser azoto. 3

7a. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, carácter izado por A e A' formarem: %

8a. - Processo de acordo com a Reivindicação 7, carac-terizado por R ser metilo ou 2-fluoroetilo. 9a. - Processo para a preparação de um composto da fórmula:

em que R° é amino ou amino protegido; R' é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi; e A e A' são independentemente hidrogénio, C^-Cg alquilo, fenilo, nitro, amino, um heterociclo orgânico com 5-6 membros contendo 1, 2 ou 3 hetero átomos seleccionados de entre azoto ou enxofre, ou CL-C,. alcoxi; ou A e A' tomados em conjunto formam um grupo da fórmula: 4

em que X é hidrogénio, C -Cc alquilo, C -Cc alcoxi, C„-C^ alcoxi- ± o 1 o 16 carbonilo, amino, nitro, ou carboxi, e Y é azoto ou carbono; caracterizado por compreender a combinação de um composto da fórmula:

com um composto da fórmula:

COOR' X * em que X é halo ou trifluorometanossulfoniloxi. 10â. - Processo de acordo com a. Reivindicação 9, caracterizado por A e A' serem tomados em conjunto para formar um grupo das fórmulas: 5 Zr 5 x ν'* ou lia. - Processo de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por A e A' formarem um grupo da fórmula: N Lisboa, 7 de Janeiro de 1991

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10- A 3* 1200 USBOA