JPH04330074A - 殆ど蛍光を有していないキサンチンを得る方法 - Google Patents
殆ど蛍光を有していないキサンチンを得る方法Info
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- JPH04330074A JPH04330074A JP3040793A JP4079391A JPH04330074A JP H04330074 A JPH04330074 A JP H04330074A JP 3040793 A JP3040793 A JP 3040793A JP 4079391 A JP4079391 A JP 4079391A JP H04330074 A JPH04330074 A JP H04330074A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】キサンチン“基本構造”は式
【化２】
の化合物である。置換されていないおよび置換されてい
るキサンチンは、主として、医薬を製造するためのプレ
カーサーまたは中間体である。種々な置換されたキサン
チンはまた、それ自体すでに価値ある薬学的に活性な化
合物として使用されている。この型の既知の薬学的に活
性な化合物は、例えば循環疾病に対する種々の医薬の有
効成分である化合物ペントキシフィリン〔＝１−（５−
オキソヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチン〕であ
る。循環疾病を治療するためのペントキシフィリン−含
有医薬は、例えばＡｌｂｅｒｔ−Ｒｏｕｓｓｅｌ Ｐｈ
ａｒｍａ ＧｍｂＨ， Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ（Ｆｅｄｅ
ｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ）に
より市販されている製品トレンタールＲである。
るキサンチンは、主として、医薬を製造するためのプレ
カーサーまたは中間体である。種々な置換されたキサン
チンはまた、それ自体すでに価値ある薬学的に活性な化
合物として使用されている。この型の既知の薬学的に活
性な化合物は、例えば循環疾病に対する種々の医薬の有
効成分である化合物ペントキシフィリン〔＝１−（５−
オキソヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチン〕であ
る。循環疾病を治療するためのペントキシフィリン−含
有医薬は、例えばＡｌｂｅｒｔ−Ｒｏｕｓｓｅｌ Ｐｈ
ａｒｍａ ＧｍｂＨ， Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ（Ｆｅｄｅ
ｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ）に
より市販されている製品トレンタールＲである。
【０００２】キサンチン環系の好ましい合成は、いわゆ
る“変性トラウベ合成”〔Ｕｌｌｍａｎｎ′ｓ Ｅｎｚ
ｙｋｌｏｐａｅｄｉｅ ｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅ
ｎ Ｃｈｅｍｉｅ （Ｕｌｌｍａｎｎ′ｓ Ｅｎｃｙｃ
ｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）、 ４ｔｈｅｄ． ｖｏｌ．１９（１９
８０）５７９頁）である。この合成は、尿素または尿素
誘導体およびシアノ酢酸から出発する。それは、例えば
図式的に以下に示すような３−メチルキサンチンの製造
について示される。
る“変性トラウベ合成”〔Ｕｌｌｍａｎｎ′ｓ Ｅｎｚ
ｙｋｌｏｐａｅｄｉｅ ｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅ
ｎ Ｃｈｅｍｉｅ （Ｕｌｌｍａｎｎ′ｓ Ｅｎｃｙｃ
ｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）、 ４ｔｈｅｄ． ｖｏｌ．１９（１９
８０）５７９頁）である。この合成は、尿素または尿素
誘導体およびシアノ酢酸から出発する。それは、例えば
図式的に以下に示すような３−メチルキサンチンの製造
について示される。
【０００３】
【化３】
この合成、おそらく最後の工程（アルカリ性閉環反応）
においては、強い蛍光性の副生成物が、ある場合におい
て形成されそしてこのものがアルカリ性溶液からの沈殿
後にキサンチンにしつこく粘着しそしてこのものは相当
する収量の損失を伴う反復再沈殿または再結晶によって
のみ除去される。アルカリ性溶液からのキサンチンの沈
殿は、慣用的に、例えば硫酸、塩酸または酢酸のような
無機酸または有機酸によって実施される。
においては、強い蛍光性の副生成物が、ある場合におい
て形成されそしてこのものがアルカリ性溶液からの沈殿
後にキサンチンにしつこく粘着しそしてこのものは相当
する収量の損失を伴う反復再沈殿または再結晶によって
のみ除去される。アルカリ性溶液からのキサンチンの沈
殿は、慣用的に、例えば硫酸、塩酸または酢酸のような
無機酸または有機酸によって実施される。
【０００４】アルカリ性閉環反応中にホルムアルデヒド
を添加することによって蛍光性副生成物による不純化を
減少するということが、すでに試みられている（ＤＤ−
Ａ２１，２２０）。しかしながら、この方法においてさ
えも、少なくとも１回の再結晶がなお必要である（例え
ば、このＤＤ−Ａの２欄１７／１８行を参照されたい）
。
を添加することによって蛍光性副生成物による不純化を
減少するということが、すでに試みられている（ＤＤ−
Ａ２１，２２０）。しかしながら、この方法においてさ
えも、少なくとも１回の再結晶がなお必要である（例え
ば、このＤＤ−Ａの２欄１７／１８行を参照されたい）
。
【０００５】上述したアルカリ性閉環反応において、直
接、すなわち他の精製操作なしに実際に蛍光のないキサ
ンチンに到達する試みまたは可能な限り少ない費用およ
び可能な限り少ない物質の損失をもって蛍光性不純物か
らすでに存在する蛍光性のキサンチンを遊離する試みに
おいて、驚くべきことには、この目的は、ＣＯ２（二酸
化炭素）によってアルカリ性水溶液からの分子沈殿中に
少なくとも１個の置換されていない窒素原子を含有する
キサンチンを製造することにより達成できるということ
が見出された。
接、すなわち他の精製操作なしに実際に蛍光のないキサ
ンチンに到達する試みまたは可能な限り少ない費用およ
び可能な限り少ない物質の損失をもって蛍光性不純物か
らすでに存在する蛍光性のキサンチンを遊離する試みに
おいて、驚くべきことには、この目的は、ＣＯ２（二酸
化炭素）によってアルカリ性水溶液からの分子沈殿中に
少なくとも１個の置換されていない窒素原子を含有する
キサンチンを製造することにより達成できるということ
が見出された。
【０００６】ＣＯ２による沈殿は、キサンチン環構造を
与える相当するジアミノウラシル誘導体のアルカリ性閉
環反応後に、直接実施することができる。もしもすでに
得られた蛍光性キサンチンが存在する場合は、これはま
た、アルカリ性水溶液に溶解しそして再びＣＯ２により
それより沈殿することができる。ＣＯ２によりアルカリ
水溶液から沈殿したキサンチンは蛍光性副生成物を含有
していないまたは実際に含有していない。
与える相当するジアミノウラシル誘導体のアルカリ性閉
環反応後に、直接実施することができる。もしもすでに
得られた蛍光性キサンチンが存在する場合は、これはま
た、アルカリ性水溶液に溶解しそして再びＣＯ２により
それより沈殿することができる。ＣＯ２によりアルカリ
水溶液から沈殿したキサンチンは蛍光性副生成物を含有
していないまたは実際に含有していない。
【０００７】本発明による沈殿方法の効果は、おそらく
ＣＯ２による沈殿が、この目的に対して従来使用されて
いる無機酸および有機酸の場合よりもおだやかな且つよ
り調節されたやり方で実施されるという点において達成
される。結果として、何れの場合においてもほとんど何
れの不純物をも含有していない非常に一様な且つ規則正
しい結晶を形成することができる。
ＣＯ２による沈殿が、この目的に対して従来使用されて
いる無機酸および有機酸の場合よりもおだやかな且つよ
り調節されたやり方で実施されるという点において達成
される。結果として、何れの場合においてもほとんど何
れの不純物をも含有していない非常に一様な且つ規則正
しい結晶を形成することができる。
【０００８】生成物の品質および収量損失の回避に関す
る利点とは別に、母液がサルフェート、クロライドまた
はアセテートの代りに生態学的に無害のカーボネートを
含有しそして濾過または遠心分離したキサンチン生成物
の脱水に対する溶剤の使用が実質的に改善された結晶化
度により不要になるために、本発明による沈殿方法はま
た、生態学的利点を有している。
る利点とは別に、母液がサルフェート、クロライドまた
はアセテートの代りに生態学的に無害のカーボネートを
含有しそして濾過または遠心分離したキサンチン生成物
の脱水に対する溶剤の使用が実質的に改善された結晶化
度により不要になるために、本発明による沈殿方法はま
た、生態学的利点を有している。
【０００９】分子中に少なくとも１個の非置換窒素を含
有するキサンチンは、すべて原理的に本発明による方法
に通じる、すなわち、窒素上の酸性水素のために、アル
カリ性水媒質（ＮＨ４ＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯ
Ｈなど）に溶解して相当する塩を形成する弱酸性物質で
ある。アルカリ性水媒質のｐＨは、一般に少なくとも約
１０である。
有するキサンチンは、すべて原理的に本発明による方法
に通じる、すなわち、窒素上の酸性水素のために、アル
カリ性水媒質（ＮＨ４ＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯ
Ｈなど）に溶解して相当する塩を形成する弱酸性物質で
ある。アルカリ性水媒質のｐＨは、一般に少なくとも約
１０である。
【００１０】分子中に少なくとも１個の置換されていな
い窒素原子を有する好ましいキサンチンは、次式
い窒素原子を有する好ましいキサンチンは、次式
【化４
】 の化合物である。
】 の化合物である。
【００１１】上記式において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は
相互に独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
好ましくはＨまたはＣＨ３である。しかしながらこの場
合において、３個の基の少なくとも１個はＨでなければ
ならない。
相互に独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
好ましくはＨまたはＣＨ３である。しかしながらこの場
合において、３個の基の少なくとも１個はＨでなければ
ならない。
【００１２】方法に対する特に好ましいキサンチンは、
３−メチルキサンチン（Ｒ１＝Ｒ３＝ＨそしてＲ２＝Ｃ
Ｈ３である式Ｉの化合物）、１，３−ジメチルキサンチ
ン（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３でありそしてＲ３＝Ｈである化
合物、テオフィリン）および３，７−ジメチルキサンチ
ン（Ｒ１＝ＨでありそしてＲ２＝Ｒ３＝ＣＨ３である式
Ｉの化合物、テオブロミン）である。
３−メチルキサンチン（Ｒ１＝Ｒ３＝ＨそしてＲ２＝Ｃ
Ｈ３である式Ｉの化合物）、１，３−ジメチルキサンチ
ン（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３でありそしてＲ３＝Ｈである化
合物、テオフィリン）および３，７−ジメチルキサンチ
ン（Ｒ１＝ＨでありそしてＲ２＝Ｒ３＝ＣＨ３である式
Ｉの化合物、テオブロミン）である。
【００１３】実際に、飽和限界まで、多くのキサンチン
は、アルカリ性水媒質に溶解することができる。次に、
この溶液をＣＯ２と接触させてキサンチンを沈殿させる
。これは有利には、溶液をつよく撹拌しながら、部分的
にアルカリ性キサンチン水溶液をみたした撹拌容器のガ
ス空間にＣＯ２を通すことによって実施することができ
る。通気撹拌器または溶液または懸濁液の再循環、液体
とそれに沿ってはこばれるガスとの間で行われる水流ポ
ンプ風の強力な交換もまた好ましい。
は、アルカリ性水媒質に溶解することができる。次に、
この溶液をＣＯ２と接触させてキサンチンを沈殿させる
。これは有利には、溶液をつよく撹拌しながら、部分的
にアルカリ性キサンチン水溶液をみたした撹拌容器のガ
ス空間にＣＯ２を通すことによって実施することができ
る。通気撹拌器または溶液または懸濁液の再循環、液体
とそれに沿ってはこばれるガスとの間で行われる水流ポ
ンプ風の強力な交換もまた好ましい。
【００１４】さらに、調節されたＣＯ２吸収による結晶
成長速度を最適に調節するために、量調節によるＣＯ２
の供給もまた好都合である。
成長速度を最適に調節するために、量調節によるＣＯ２
の供給もまた好都合である。
【００１５】沈殿を完了するのに必要な最終ｐＨは、有
利には、圧力調節によってセットされそしてｐＨ電極を
使用して調節される。この最終ｐＨは、例外なしにアル
カリ性範囲（約７と９．５との間）にありそして特定の
キサンチンによってこの範囲内に僅かに変化する。沈殿
を完了するのに必要な最終ｐＨは、例えば３−メチルキ
サンチンに対しては約７．５と８．５との間そして１，
３−ジメチルキサンチン（テオフィリン）および３，７
−ジメチルキサンチン（テオブロミン）に対しては約８
．８と９．２との間である。それぞれのｐＨ値は、簡単
な普通の試験により容易に測定することができる。最終
ｐＨの調節は、有利にはＣＯ２圧力によって実施するこ
とができる。約０．５〜６．０バールのＣＯ２過剰圧力
が、一般に有利である。
利には、圧力調節によってセットされそしてｐＨ電極を
使用して調節される。この最終ｐＨは、例外なしにアル
カリ性範囲（約７と９．５との間）にありそして特定の
キサンチンによってこの範囲内に僅かに変化する。沈殿
を完了するのに必要な最終ｐＨは、例えば３−メチルキ
サンチンに対しては約７．５と８．５との間そして１，
３−ジメチルキサンチン（テオフィリン）および３，７
−ジメチルキサンチン（テオブロミン）に対しては約８
．８と９．２との間である。それぞれのｐＨ値は、簡単
な普通の試験により容易に測定することができる。最終
ｐＨの調節は、有利にはＣＯ２圧力によって実施するこ
とができる。約０．５〜６．０バールのＣＯ２過剰圧力
が、一般に有利である。
【００１６】最適の結晶形成を達成するために、沈殿を
上昇した温度で実施することもまた有利である。約８０
〜１１０℃、特に約９０〜１００℃の温度範囲が好まし
い。
上昇した温度で実施することもまた有利である。約８０
〜１１０℃、特に約９０〜１００℃の温度範囲が好まし
い。
【００１７】沈殿の完了後、生成物を液相から分離し（
例えば吸引濾過または遠心分離によって）そして次に水
で洗浄する。生成物は、実際に蛍光を有していない。
例えば吸引濾過または遠心分離によって）そして次に水
で洗浄する。生成物は、実際に蛍光を有していない。
【００１８】本発明による沈殿方法を、以下の実施例に
よりさらに詳細に説明する。
よりさらに詳細に説明する。
【００１９】実施例 １
約９７％の純度を有する粗製の３，７−ジメチルキサン
チン５００ｇを、水３０００ｍ１に懸濁しそして水酸化
ナトリウム溶液１１４ｇを使用して１００℃で溶解する
。 二酸化炭素約１３０ｇを、１．０〜１．５バールの圧力
で、はげしく撹拌しながら２〜４時間にわたって溶液に
通す。沈殿の完了後に、懸濁液のｐＨをＣＯ２圧力によ
って８．８〜９．２の値に調節する。懸濁液を４０℃に
冷却しそして沈殿した３，７−ジメチルキサンチンを吸
引濾過器上で分離する。
チン５００ｇを、水３０００ｍ１に懸濁しそして水酸化
ナトリウム溶液１１４ｇを使用して１００℃で溶解する
。 二酸化炭素約１３０ｇを、１．０〜１．５バールの圧力
で、はげしく撹拌しながら２〜４時間にわたって溶液に
通す。沈殿の完了後に、懸濁液のｐＨをＣＯ２圧力によ
って８．８〜９．２の値に調節する。懸濁液を４０℃に
冷却しそして沈殿した３，７−ジメチルキサンチンを吸
引濾過器上で分離する。
【００２０】収量：理論値の９５％。純度：９９．９％
。
。
【００２１】実施例 ２
水４２００ｋｇに溶解したナトリウム塩としての粗製３
−メチルキサンチン６５０ｋｇを、１００℃に加熱しそ
して二酸化炭素約３１０ｋｇを４時間にわたって容器に
通す。 容器の内容物を、沈殿中ポンプによって循環させそして
この方法で撹拌容器のガス空間中で二酸化炭素と強力に
混合する。容器中のＣＯ２の過剰の圧力を、ＣＯ２の量
によって調節して、２時間にわたって０〜４バール徐々
に増加させる。４５℃に冷却した後、３−メチルキサン
チンを遠心分離器で分離する。
−メチルキサンチン６５０ｋｇを、１００℃に加熱しそ
して二酸化炭素約３１０ｋｇを４時間にわたって容器に
通す。 容器の内容物を、沈殿中ポンプによって循環させそして
この方法で撹拌容器のガス空間中で二酸化炭素と強力に
混合する。容器中のＣＯ２の過剰の圧力を、ＣＯ２の量
によって調節して、２時間にわたって０〜４バール徐々
に増加させる。４５℃に冷却した後、３−メチルキサン
チンを遠心分離器で分離する。
【００２２】収量：３−メチルキサンチン６１０ｋｇ（
理論値の９４％に相当する）。蛍光は、硫酸を使用した
比較条件下で沈殿した３−メチルキサンチンの場合より
も１００倍低い。
理論値の９４％に相当する）。蛍光は、硫酸を使用した
比較条件下で沈殿した３−メチルキサンチンの場合より
も１００倍低い。
Claims (6)
- 【請求項１】 ＣＯ２によってアルカリ性水溶液から
の分子沈殿中に少なくとも１個の置換されていない窒素
原子を含有するキサンチンを製造することからなる殆ど
蛍光を有していないキサンチンを得る方法。 - 【請求項２】 次式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立してＨま
たは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、好ましくはＨまたはＣ
Ｈ３でありそしてしかしながら、３個の基の少なくとも
１個はＨであらねばならない〕のキサンチンを、分子中
に少なくとも１個の置換されていない窒素原子を含有す
るキサンチンとして使用する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ３−メチルキサンチン、１，３−ジメ
チルキサンチンまたは３，７−ジメチルキサンチンを沈
殿させる請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 約７と９．５との間の最終ｐＨを沈殿
に対してセットする請求項１〜３の何れかの項記載の方
法。 - 【請求項５】 沈殿を約０．５バールと６バールとの
間のＣＯ２過剰圧力で実施する請求項１〜４の何れかの
項記載の方法。 - 【請求項６】 沈殿を約８０〜１１０℃、好ましくは
約９０〜１００℃の間の温度で実施する請求項１〜５の
何れかの項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4004618A DE4004618A1 (de) | 1990-02-15 | 1990-02-15 | Verfahren zur gewinnung annaehernd fluoreszenzfreier xanthine |
| DE4004618.4 | 1990-02-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04330074A true JPH04330074A (ja) | 1992-11-18 |
| JP2550443B2 JP2550443B2 (ja) | 1996-11-06 |
Family
ID=6400165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3040793A Expired - Lifetime JP2550443B2 (ja) | 1990-02-15 | 1991-02-14 | 殆ど蛍光を有していないキサンチンを得る方法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5144033A (ja) |
| EP (1) | EP0442401B1 (ja) |
| JP (1) | JP2550443B2 (ja) |
| KR (1) | KR0169984B1 (ja) |
| CN (1) | CN1032002C (ja) |
| AT (1) | ATE104979T1 (ja) |
| CZ (1) | CZ279936B6 (ja) |
| DE (2) | DE4004618A1 (ja) |
| DK (1) | DK0442401T3 (ja) |
| ES (1) | ES2054383T3 (ja) |
| IN (1) | IN171029B (ja) |
| LT (1) | LT3772B (ja) |
| LV (1) | LV10454B (ja) |
| PL (1) | PL165701B1 (ja) |
| PT (1) | PT96766B (ja) |
| RO (1) | RO107947B1 (ja) |
| RU (1) | RU1811531C (ja) |
| SK (1) | SK278938B6 (ja) |
| UA (1) | UA19846A (ja) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD21220A (ja) * | ||||
| DE21220C (de) | CH. W. siemens in London | Neuerungen an rotirenden Oefen | ||
| DE138444C (ja) * | 1901-12-31 | |||
| GB190504959A (en) * | 1905-03-09 | 1905-10-05 | Anilin Fabrikation Ag | Manufacture of Soluble Compounds of Theobromine. |
| GB302207A (en) * | 1927-09-12 | 1928-12-12 | Albert Boehringer | Process for the extraction of theo-bromine |
-
1990
- 1990-02-15 DE DE4004618A patent/DE4004618A1/de not_active Withdrawn
- 1990-08-28 IN IN684/MAS/90A patent/IN171029B/en unknown
-
1991
- 1991-02-09 EP EP91101829A patent/EP0442401B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-09 DK DK91101829.9T patent/DK0442401T3/da active
- 1991-02-09 AT AT9191101829T patent/ATE104979T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-09 DE DE59101466T patent/DE59101466D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-09 ES ES91101829T patent/ES2054383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-12 CN CN91100929A patent/CN1032002C/zh not_active Expired - Lifetime
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