JPH04330091A - 生理活性物質ｔａｎ−１２６３，その製造法及び用途 - Google Patents

生理活性物質ｔａｎ−１２６３，その製造法及び用途

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JPH04330091A
JPH04330091A JP3036109A JP3610991A JPH04330091A JP H04330091 A JPH04330091 A JP H04330091A JP 3036109 A JP3036109 A JP 3036109A JP 3610991 A JP3610991 A JP 3610991A JP H04330091 A JPH04330091 A JP H04330091A
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JP
Japan
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tan
active substance
physiologically active
δppm
magnetic resonance
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Withdrawn
Application number
JP3036109A
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English (en)
Inventor
Masayuki Muroi
室井　正之
Naofumi Ishii
尚書 石井
Yukimasa Nozaki
野崎　幸正
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、真菌感染症の治療剤と
して有用な新規化合物ＴＡＮ−１２６３Ａ，Ｂ，Ｃおよ
びＤならびにそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年，癌化学療法剤，免疫療法剤，副腎
皮質ホルモン剤の繁用などによる生体内免疫能の低下や
抗菌剤投与による菌交代現象等により，深在性の真菌症
が増加し，医薬の面で大きな問題となりつゝある。深在
性或いは表在性の真菌症に対しては，ポリエン系抗生物
質，フルシトシン，アゾール系抗真菌剤などによる化学
療法が行われているが，従来の抗真菌剤は副作用の強い
ものや耐性菌の出現し易いものなど，不満足なものが多
く，真菌感染症は化学療法分野で大きな問題となってい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記のように真菌感染
症に対する治療薬は，未だ極めて不満足なものであり，
副作用が弱く臨床上有効な新しい抗真菌剤が常に求めら
れている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは，多数の微
生物から新しい抗真菌剤を得るための探索研究を行った
ところ，財団法人発酵研究所で海水から分離されたコロ
ロスポラ・グラシリス（Ｃｏｒｏｌｌｏｓｐｏｒａ　　
ｇｒａｃｉｌｉｓ　）ＩＦＯ　　３２１１１株が，抗真
菌性物質を産生することを見出した。該微生物を適宜の
培地に培養することにより，　抗真菌性物質を培地中お
よび菌体中に蓄積しうることを認め，活性物質を単離し
，その物理化学的性質から，当該活性物質がいずれも新
規物質であることを確め，これらの知見に基づいてさら
に研究を続けた結果，本発明を完成するにいたった。す
なわち，本発明は、新規生理活性物質ＴＡＮ−１２６３
Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤ、コロロスポラ属に属し、生理活性物
質ＴＡＮ−１２６３Ａ，Ｂ，Ｃおよび／またはＤを生産
する能力を有する微生物を培地に培養し、培養物中に該
生理活性物質を生成，蓄積せしめ，これを採取すること
を特徴とする生理活性物質ＴＡＮ−１２６３Ａ，Ｂ，Ｃ
および／またはＤの製造法、生理活性物質ＴＡＮ−１２
６３Ａ，Ｂ，Ｃおよび／またはＤを含有する抗真菌剤を
提供するものである。
【０００５】本発明の生理活性物質ＴＡＮ−１２６３（
以下，単にＴＡＮ−１２６３と略称することもある）を
生産する菌としては，コロロスポラ（Ｃｏｒｏｌｌｏｓ
ｐｏｒａ）属に属し，ＴＡＮ−１２６３を産生する能力
を有する微生物であればいずれのものでもよい。その例
としては，例えば財団法人発酵研究所（ＩＦＯ）に番号
ＩＦＯ　　３２１１１として登録されている公知のコロ
ロスポラ・グラシリス（Ｃｏｒｏｌｌｏｓｐｏｒａ　ｇ
ｒａｃｉｌｉｓ）が具体的に使用しうる例としてあげら
れる（（財）発酵研究所発行「リサーチ・コミュニケー
ションズ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉ
ｏｎｓ），Ｎｏ．１４，１６８頁（１９８９）参照）。
【０００６】本発明方法に用いられるコロロスポラ属真
菌は、一般にその性状が変化しやすく、たとえば紫外線
，Ｘ線，化学薬品（例、　ニトロソグアニジン，エチル
メタンスルホン酸）などを用いる人工変異手段で容易に
変異しうるものであるが、どの様な変異株であっても、
本発明の対象とするＴＡＮ−１２６３の生産能を有する
ものはすべて本発明方法に使用することができる。
【０００７】ＴＡＮ−１２６３を生産する菌の培養に際
しては、炭素源としては、たとえばグルコース，麦芽糖
，乳糖，廃糖蜜，油脂類（例、　大豆油，オリーブ油な
ど），有機酸類（例、　クエン酸，コハク酸，グルコン
酸など）など菌が資化しうるものが適宜用いられる。窒
素源としては、　たとえば大豆粉，綿実粉，コーン・ス
ティープ・リカー，乾燥酵母，酵母エキス，肉エキス，
ペプトン，尿素，硫酸アンモニウム，硝酸アンモニウム
，塩化アンモニウム，リン酸アンモニウムなどの有機窒
素化合物や無機窒素化合物が利用できる。　また、　無
機塩としては、　例えば塩化ナトリウム，塩化カリウム
，炭酸カルシウム，硫酸マグネシウム，リン酸一カリウ
ム，リン酸二ナトリウムなどの通常真菌の培養に必要な
無機塩類が単独もしくは適宜、組合せて使用される。　
また、　ＴＡＮ−１２６３を生産する菌の資化しうる硫
黄化合物、たとえば硫酸塩（例、硫酸アンモニウムなど
），チオ硫酸塩（例、　チオ硫酸アンモニウムなど）、
亜硫酸塩（例、亜硫酸アンモニウム）などの無機硫黄化
合物，含硫アミノ酸（例、シスチン，システィン，Ｌ−
チアゾリジン−４−カルボン酸），ヒポタウリン，含硫
ペプチド（例、グルタチオン）などの有機硫黄化合物ま
たは、これらの混合物を培地に添加すると目的物の生成
量が増大する場合がある。また、硫酸第１鉄，硫酸銅な
どの重金属類，ビタミンＢ１，ビオチンなどのビタミン
類なども必要に応じて添加される。さらにシリコーンオ
イルやポリアルキレングリコールエーテルなどの消泡剤
や界面活性剤を培地に添加してもよい。　その他菌の発
育を助け、　ＴＡＮ−１２６３の生産を促進するような
有機物や無機物を適宜に添加してもよい。
【０００８】培養方法としては、一般の抗生物質の生産
方法と同様に行なえばよく、固体培養でも液体培養でも
よい。液体培養の場合は静置培養，撹拌培養，振盪培養
，通気培養などいずれを実施してもよいが、とくに通気
撹拌培養が好ましい。　又培養温度は約１５℃ないし３
５℃の範囲が好ましく、さらに好ましくは約２４℃ない
し２８℃であり、培地のｐＨは約４ないし８の範囲、さ
らに好ましくは約６ないし７の範囲であり、約８時間な
いし１６８時間、好ましくは約２４時間ないし１４４時
間培養する。生成したＴＡＮ−１２６３は，培養ろ液及
び菌体中に存在するので，培養物を遠心分離，或いはろ
過などによって上清液と菌体とに分離し，その上清液及
び菌体からそれぞれ抽出，精製することもできるが，培
養物に直接，メタノール，アセトン，ブタノール，酢酸
エチルなどの有機溶媒を添加して得られる抽出液から精
製する方がより有利である場合もある。ＴＡＮ−１２６
３を培養液から採取するには，当該物質が中性脂溶性物
質であるので，そのような微生物代謝産物を採取する為
に通常用いられる分離・精製の手段が適宜利用される。 例えば，夾雑物との溶解度の差を利用する方法，活性炭
，非イオン性ハイポーラス樹脂，シリカゲル，アルミナ
，デキストランゲル等の各種担体を用いるクロマトグラ
フィーなどがそれぞれ単独または組合わせて利用される
。
【０００９】培養物中に生産されるＴＡＮ−１２６３を
採取する方法を具体的に説明すると，まず培養液に酢酸
エチルのような当該化合物を溶解し得る有機溶媒を加え
て撹拌，抽出した後，ハイフロスーパーセルなどのろ過
助剤を用いてろ過する。得られた抽出ろ液は水で水洗し
た後，濃縮，乾固し，残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーに付す。　展開溶媒としては，例えばヘキ
サン−酢酸エチル，クロホルム−メタノール，またはヘ
キサン−アセトンの混合溶媒が用いられ，順次各々の溶
媒系中の極性溶媒，即ち，酢酸エチル，メタノール，ま
たはアセトンの比率を増すことにより，他の夾雑物と分
離して溶出することができる。
【００１０】生理活性物質ＴＡＮ−１２６３の成分Ａ，
Ｂ，Ｃ及びＤの含量あるいは夾雑物の量により，上記シ
リカゲルカラムグラフィーによる精製は適宜，溶媒系の
組合わせをかえて２〜数回繰り返すことにより，成分Ａ
，Ｂ，Ｃ及びＤの精製標品を単離することができる。 ＴＡＮ−１２６３Ａ，Ｂ，Ｃおよび／またはＤの含量が
少く、しかも夾雑物が多く，上記のシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーで精製標品を得ることが困難な場合
には，更に分取高速液体クロマトグラフィーを用いて，
成分Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤを単離することができる。ここで
用いられる高速液体クロマトグラフィーの担体としては
，例えば逆相系のＹＭＣ−Ｐａｃｋ　ＳＨ−３４３　Ｓ
−１５　ＯＤＳ（山村化学，日本）が，溶媒系としては
含水メタノールが用いられる。
【００１１】このようにして，後述の実施例の方法で得
られたＴＡＮ−１２６３Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤの物理化学的
性質は次に示す通りである。 （１）　ＴＡＮ−１２６３Ａ １）形　　状：無色針状晶 　　４）質量分析値（ＥＩＭＳ法）：ｍ／ｚ３９９（Ｍ
＋）５）分子式：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ６ ６）元素分析値（Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ６として）：計算値
：Ｃ，６６．１５；　　　Ｈ，６．３１；　　　Ｎ，３
．５１実測値：Ｃ，６５．９４；　　　Ｈ，６．３１；
　　　Ｎ，３．５３　　８）赤外線吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ錠法による）：３３００，　２９７０，　２９３０
，　２８５０，　１７４０，　１６９０，　１６２０，
　１４５０，　１４００，　１３５０，　１３２５，　
１２６５，　１１６０，　１１００，　１０４５，　１
０２０，　９７０，　９０５，　８１５，７９０，　７
４５，　６９０，　６６５（ｃｍ−１；図１）９）１Ｈ
核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ，重　クロロホル
ム中，δｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）
，　１．６７（３Ｈ，ｓ），　１．９７（２Ｈ，ｄｄｑ
，Ｊ＝７．４，１．０，７．３），　２．３５（２Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝６．７，７．１），　２．６３（２Ｈ，ｍ）
，　３．３９（３Ｈ，ｓ），　４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１２．６，Ｄ２Ｏ添加消失），４．５９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１２．５），　５．３９（１Ｈ，ｄｔｔ，Ｊ＝１５
．２，６．６，１．２），　５．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝１５．２，６．１），　７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．０，７．４），　７．６４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．
４，１．６），　７．６８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ，Ｄ２Ｏ添
加消失），　８．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．
３）１０）１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（７５ＭＨｚ，
重クロロホルム中でのケミカルシフト，δｐｐｍ）：１
９７．２（ｓ），　１９４．７（ｓ），　１９０．６（
ｓ），　１６６．０（ｓ），　１３４．５（ｄ），　１
３４．４（ｄ），　１３２．５（ｓ），　１３０．６（
ｄ），　１３０．６（ｄ），　１２８．７（ｄ），　１
２８．７（ｄ），　１２６．１（ｄ），　１１１．１（
ｓ），　９１．６（ｓ），８９．９（ｓ），　７４．２
（ｄ），　５１．７（ｑ），　２９．４（ｔ），　２９
．１（ｔ），　２５．５（ｔ），　１３．６（ｑ），　
５．７（ｑ）但し，ｓ：　ｓｉｎｇｌｅｔ，　ｄ：　ｄ
ｏｕｂｌｅｔ，　ｔ：　ｔｒｉｐｌｅｔ，　ｑ：　ｑｕ
ａｒｔｅｔを示す。 １１）呈色反応： 陽性：リンモリブデン酸，グレイグ・リーバック，ＫＭ
ｎＯ４，ヨウ素，硫酸 陰性：坂口，エールリッヒ，ドラーゲンドルフ，バート
ン１２）溶解性： 易溶：メタノール，エタノール，酢酸エチル，　ジエチ
ルエーテル，クロロホルム 難溶：水，ヘキサン １３）薄層クロマトグラフィー（担体，シリカゲルガラ
スプレート６０Ｆ２５４，０．２５ｍｍ，西独メルク社
製）：１４）高速液体クロマトグラフィー： 担　　体：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ　１００ＲＰ−１８
（ｅ）　５μｍ，４×１２５ｍｍ（メルク） 溶媒系：６０％メタノール 流　　速：１．０ｍｌ／分 保持時間：９．７分 １５）酸性，中性，塩基性の別：中性
【００１２】（２）　ＴＡＮ−１２６３Ｂ　　３）質量
分析値（ＥＩＭＳ法）：ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋）４）分子
式：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ７ ５）元素分析値（Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ７・１／２ＣＨ３Ｃ
ＯＯＣ２Ｈ５として）： 計算値：Ｃ，６２．７３；　　　Ｈ，６．３６；　　　
Ｎ，３．０５実測値：Ｃ，６２．５７；　　　Ｈ，６．
３６；　　　Ｎ，３．１１　　７）赤外線吸収スペクト
ル（ＫＢｒ錠法による）：３２８０，　２９７０，　２
９４０，　２８７０，　１７４０，　１７０５，　１６
３０，　１６００，　１５８０，　１４４５，　１４０
０，　１３３０，　１２６５，　１１８５，　１１６０
，　１１００，　１０４５，　１０２０，　９７５，　
９４０，　９０５，　８５５，　８１０，　７９０，　
７６０，　７２０，　６９０，　６６５（ｃｍ−１；図
２） ８）１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ，重クロ
ロホルム中，δｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
．１），　１．３９（２Ｈ，ｍ），　１．４６（２Ｈ，
ｍ），　１．５８（１Ｈ，ｍ），　１．７８（１Ｈ，ｍ
），　１．８０（３Ｈ，ｓ），　３．３８（３Ｈ，ｓ）
，　３．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，４．２，１
．９），　３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），　４．
２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３，Ｄ２Ｏ添加消失），　
４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３），　７．４７（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．５），　７．６３（１Ｈ，
ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．２），　７．９５（１Ｈ，ｓ，
Ｄ２Ｏ添加消失），　８．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
０，１．３） ９）１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（７５ＭＨｚ，重クロ
ロホルム中でのケミカルシフト，δｐｐｍ）：１９６．
９（ｓ），　１９４．５（ｓ），　１８２．９（ｓ），
　１６５．６（ｓ），　１３４．５（ｄ），　１３２．
５（ｓ），　１３０．５（ｄ），　１３０．５（ｄ），
　１２８．７（ｄ），　１２８．７（ｄ），　１１３．
９（ｓ），　９１．９（ｓ），　８９．９（ｓ），　７
４．０（ｄ），　５９．６（ｄ），　５１．９（ｑ），
　５１．０（ｄ），　３１．４（ｔ），　２７．８（ｔ
），　２２．４（ｔ），　１３．９（ｑ），　５．１（
ｑ）１０）呈色反応： 陽性：リンモリブデン酸，グレイグ・リーバック，ＫＭ
ｎＯ４，ヨウ素，硫酸 陰性：坂口，エールリッヒ，ドラーゲンドル　フ，バー
トン１１）溶解性： 易溶：メタノール，エタノール，酢酸エチル，ジエチル
エーテル，クロロホルム 難溶：水，ヘキサン １２）薄層クロマトグラフィー（担体，シリカゲルガラ
スプレート６０Ｆ２５４，０．２５ｍｍ，西独メルク社
製）：１３）高速液体クロマトグラフィー： 担　　体：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ　１００ＲＰ−１８
（ｅ）　５μｍ，４×１２５ｍｍ（メルク） 溶媒系：６０％メタノール 流　　速：１．０ｍｌ／分 保持時間：５．４分 １４）酸性，中性，塩基性の別：中性
【００１３】（３）　ＴＡＮ−１２６３Ｃ１）形　　状
：無色針状晶 ４）質量分析値（ＥＩＭＳ法）：ｍ／ｚ　　３１０（Ｍ
＋−Ｃ６Ｈ５ＣＯ） ５）分子式：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ７ ６）元素分析値（Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ７・１／２Ｈ２Ｏと
して）：計算値：Ｃ，６２．２５；　　　Ｈ，６．１７
；　　　Ｎ，３．３０実測値：Ｃ，６２．２８；　　　
Ｈ，６．２６；　　　Ｎ，３．０６　　８）赤外線吸収
スペクトル（ＫＢｒ錠法による）：３４３０，　２９６
０，　２９３０，　２８６０，　１７３５，　１７０５
，　１６４０，　１５９５，　１４５０，　１４００，
　１３８０，　１３４０，　１３２０，　１２６５，　
１１９５，　１１６０，　１０８０，　９６０，　９３
０，　８５０，　８００，　７８０，　７５０，　６８
５，　６７０（ｃｍ−１；図３）９）１Ｈ核磁気共鳴ス
ペクトル（３００ＭＨｚ，重クロロホルム中，δｐｐｍ
）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），　１．４０（
２Ｈ，ｍ），　１．４５（２Ｈ，ｍ），　１．５９（１
Ｈ，ｍ），　１．８１（１Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，
ｓ），　３．２９（３Ｈ，ｓ），　３．４０（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝２．９，Ｄ２Ｏ添加消失），　３．５４（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，４．３，２．１），　３．６５（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），　４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．７），　７．４２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ，Ｄ２Ｏ添加消
失），　７．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．４）
，　７．６１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．３），　
８．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５） １０）１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（７５ＭＨｚ，重ク
ロロホルム中でのケミカルシフト，δｐｐｍ）：１９６
．９（ｓ），　１９２．７（ｓ），　１７９．８（ｓ）
，　１６７．２（ｓ），　１３３．９（ｄ），　１３３
．９（ｓ），　１２９．７（ｄ），　１２９．７（ｄ）
，　１２８．７（ｄ），　１２８．７（ｄ），　１１５
．０（ｓ），　９４．７（ｓ），８８．６（ｓ），　７
６．３（ｄ），　５９．７（ｄ），　５１．３（ｑ），
　５０．８（ｄ），　３１．３（ｔ），　２７．８（ｔ
），　２２．４（ｔ），　１３．９（ｑ），　５．３（
ｑ）１１）呈色反応： 陽性：リンモリブデン酸，グレイグ・リーバック，ＫＭ
ｎＯ４，ヨウ素，硫酸 陰性：坂口，エールリッヒ，ドラーゲンドルフ，バート
ン１２）溶解性： 易溶：メタノール，エタノール，酢酸エチル，ジエチル
エーテル，クロロホルム 難溶：水，ヘキサン １３）薄層クロマトグラフィー（担体，シリカゲルガラ
スプレート６０Ｆ２５４，０．２５ｍｍ，西独メルク社
製）：１４）高速液体クロマトグラフィー： 担　　体：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ　１００ＲＰ−１８
（ｅ）　５μｍ，４×１２５ｍｍ（メルク） 溶媒系：６０％メタノール 流　　速：１．０ｍｌ／分 保持時間：４．６分 １５）酸性，中性，塩基性の別：中性
【００１４】（４）　ＴＡＮ−１２６３Ｄ１）形　　状
：無色針状晶 　　４）質量分析値（ＥＩＭＳ法）：ｍ／ｚ　　３１０
（Ｍ＋−Ｃ６Ｈ５ＣＯ） ５）分子式：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ７ ６）元素分析値（Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ７として）：計算値
：Ｃ，６３．６０；　　　Ｈ，６．０７；　　　Ｎ，３
．３７実測値：Ｃ，６３．３５；　　　Ｈ，６．４０；
　　　Ｎ，３．１１　　８）赤外線吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ錠法による）：３４２０，　２９６０，　２９３０
，　２８６０，　１７４０，　１７０５，　１６３０，
　１５９５，　１４５０，　１４００，　１３２０，　
１２７０，　１１９５，　１１５０，　１０９０，　１
０５０，　１０２０，　９６０，　９０５，　８５５，
　７９０，　７５０，　７３０，　６９０，　６６０（
ｃｍ−１；図４）９）１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（３０
０ＭＨｚ，重クロロホルム中，δｐｐｍ）：０．９５（
３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），　１．４５（２Ｈ，ｍ），　
１．５０（２Ｈ，ｍ），　１．６５（１Ｈ，ｍ），　１
．７７（１Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｓ），　３．３
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４，Ｄ２Ｏ添加消失），　３
．３３（３Ｈ，ｓ），　３．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
６．５，４．５，２．０），　３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．０），　４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４），
　７．４３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ，Ｄ２Ｏ添加消失），　７
．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５），　７．６
４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．３），　８．２８（
２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４） １０）１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（７５ＭＨｚ，重ク
ロロホルム中でのケミカルシフト，δｐｐｍ）：１９９
．８（ｓ），　１９３．８（ｓ），　１８１．８（ｓ）
，　１６６．６（ｓ），　１３４．６（ｄ），　１３３
．１（ｓ），　１３０．６（ｄ），　１３０．６（ｄ）
，　１２８．７（ｄ），　１２８．７（ｄ），　１１４
．３（ｓ），　９２．５（ｓ），８６．９（ｓ），　７
３．３（ｄ），　５９．８（ｄ），　５１．９（ｑ），
　５１．９（ｄ），　３１．５（ｔ），　２７．９（ｔ
），　２２．５（ｔ），　１４．０（ｑ），　５．１（
ｑ）１１）呈色反応： 陽性：リンモリブデン酸，グレイグ・リーバック，ＫＭ
ｎＯ４，ヨウ素，硫酸 陰性：坂口，エールリッヒ，ドラーゲンドルフ，バート
ン１２）溶解性： 易溶：メタノール，エタノール，酢酸エチル，ジエチル
エーテル，クロロホルム 難溶：水，ヘキサン １３）薄層クロマトグラフィー（担体，シリカゲル　ガ
ラスプレート６０Ｆ２５４，０．２５ｍｍ，西独メルク
社製）：１４）高速液体クロマトグラフィー： 担　　体：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ　１００ＲＰ−１８
（ｅ）　５μｍ，４×１２５ｍｍ（メルク） 溶媒系：６０％メタノール 流　　速：１．０ｍｌ／分 保持時間：５．１分 １５）酸性，中性，塩基性の別：中性 化合物ＴＡＮ−１２６３Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤは紫外線吸収
スペクトルその他の物理化学的データから，かびの代謝
産物シューロチン（Ｐｓｅｕｒｏｔｉｎ）系に属すると
推定されるが，本化合物と一致するものはなく，新規化
合物と判断された。
【００１５】
【作用】次にＴＡＮ−１２６３の生物学的性状について
述べる。抗生物質ＴＡＮ−１２６３の１０００μｇ／ｍ
ｌメタノール溶液に浸漬したろ紙円板（東洋製作所製、
直径８ｍｍ）を各種真菌の含菌寒天平板にはりつけ、　
所定の濃度で所定時間培養後、ろ紙円板のまわりに生じ
た生育抑制円の直径を表１に示す。表中“０”は阻止円
の認められなかったことを示す。用いた培地は次のとお
りである。イースト・ナイトロゲン・ベース（ディフコ
社、米国）にグルコース２．０％，寒天１．５％添加
【
表１】
【００１６】表１に示すように、化合物ＴＡＮ−１２６
３Ｂは、ある種の真菌類に対して抗菌力を示し、又ＴＡ
Ｎ−１２６３Ａも前記被検菌のうち、Ａｓｐｅｒｇｉｌ
ｌｕｓ　ｆｕｍｉ−ｇａｔｕｓ　ＩＦＯ　　６３４４に
対して、３５ｍｍの阻止円を示した。更に、　ＴＡＮ−
１２６３Ｂは、他の抗真菌剤例えば，クロトリマゾール
，ミコナゾール，フルコナゾール等のアリゾール系抗真
菌剤などとの併用により，相乗作用を示すことが見出さ
れた。
【００１７】例えば，クロトリマゾールとの相乗作用を
，カンディダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉ
ｃａｎｓ）ＩＦＯ０５８３株とＴＡ株を被検菌とし，培
地としてサブロー寒天培地（Ｄｉｆｃｏ社製）を用いて
チェッカーボード法により測定した結果，ＴＡＮ−１２
６３Ｂ及びクロトリマゾールの単独でのＭＩＣは，それ
ぞれ１００μｇ／ｍｌ及び５μｇ／ｍｌであったが，Ｆ
ＩＣ（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　
ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）　ｉｎｄｅｘは，Ｃａｎ
−ｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ　ＩＦＯ　　０５８３株
に対しては０．２５，Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎ
ｓ　ＴＡ株に対しては０．１２５であり，相乗効果を示
した。さらに、ＴＡＮ−１２６３ＡまたはＢを投与量４
００ｍｇ／ｋｇでマウスに腹腔内投与しても急性毒性は
全く認められなかった。これらのデータから明らかなよ
うにＴＡＮ−１２６３は真菌に対して抗菌性を示し、哺
乳動物などに毒性を示さない抗生物質であると云える。 したがってＴＡＮ−１２６３はヒトおよび家畜、家きん
などの真菌感染症の治療に用いることが出来る。この治
療用に、ＴＡＮ−１２６３は公知の製剤化技術に従って
賦形剤，希釈剤などと種々の剤形の医薬組成物に処方し
て用いることができる。
【００１８】ＴＡＮ−１２６３Ｂをたとえばキャンディ
ダ感染症の治療薬として通常用いるには、たとえばＴＡ
Ｎ−１２６３Ｂを注射剤として非経口的に静脈内，皮下
または筋肉内に通常１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましく
は５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日投与する。また経口剤として
、抗生物質ＴＡＮ−１２６３Ｂを乳糖と混合してカプセ
ル剤、あるいは公知の方法によって製造される糖衣錠と
し、ＴＡＮ−１２６３Ｂとして通常１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ／日、好ましくは５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日投与する。 また、本発明によって得られるＴＡＮ−１２６３は、外
用殺菌剤として用いることができる。たとえばＴＡＮ−
１２６３を通常０．１〜１０Ｗ／Ｖ％，好ましくは０．
５〜５Ｗ／Ｖ％の濃度で蒸留水などに溶解した液剤、ま
たはワセリン，ラノリンを基剤とし、１ｇあたりＴＡＮ
−１２６３を通常０．２〜１００ｍｇ、好ましくは１〜
２０ｍｇ含有する軟膏剤として、ヒトおよび動物の皮膚
あるいは粘膜などの殺菌、消毒に用いることができる。 抗生物質ＴＡＮ−１２６３はまた新しい医薬品の合成中
間体としても有望な化合物である。
【００１９】
【実施例】次に実施例をもってさらに詳細に本発明を説
明するが、これによって本発明が限定されるものではな
い。パーセントは、特にことわりのないかぎり重量／容
量％を示す。 実施例１ グルコース２％，マルトース３％，生大豆粉１．５％，
コーン・スチープ・リカー１％，ポリペプトン０．５％
，酵母エキス０．３％，塩化ナトリウム０．３％（ｐＨ
６．０）からなる種培養培地５００ｍｌを２ｌ容坂口フ
ラスコに分注し、１２０℃で２０分間滅菌したのち、コ
ロロスポラ・グラシリスＩＦＯ３２１１１株を接種し、
２８℃で４０時間往復振盪機上で培養した。かくして得
られた坂口フラスコ２本分の種培養物１ｌを上記と同一
組成の種培養培地（消泡剤アクトコール０．０５％含む
）３０ｌを含む５０ｌ容タンクに移植し、２８℃で６６
時間通気撹拌培養［通気量１００％（３０ｌ／分）、撹
拌、毎分２８０回転］した。かくして得られた種培養物
１０ｌをグルコース０．５％、デキストリン５％、脱脂
大豆３．５％、沈降性炭酸カルシウム０．７％、消泡剤
アクトコール０．０５％（炭酸カルシウム添加前のｐＨ
７．０）からなる主培養培地１１０ｌを含む２００ｌ容
タンク２基に移植し、２８℃で１１４時間通気撹拌培養
［通気量１００％（１２０ｌ／分）、撹拌、毎分１５０
回転］し、培養物１７０ｌを得た。
【００２０】実施例２ 実施例１で得られた培養液（１７０ｌ）に，同量の酢酸
エチルを加えて３０分間撹拌した後，ハイフロスーパー
セル（Ｊｏｈｎｓ−Ｍａｎｖｉｌｌｅ社，米国）をろ過
助剤として用いてろ過した。ろ液の酢酸エチル層（１３
８ｌ）を，水（８０ｌ）で洗浄した後，濃縮して得られ
た残渣（５６．８ｇ）をシリカゲル（１．２ｌ，　Ｋｉ
ｅｓｅｌ　ｇｅｌ　６０，７０〜２３０メッシュ，メル
ク社，西独）のカラムクロマトグラフィーに付し，ヘキ
サン−酢酸エチルの溶媒系で順次酢酸エチルの比率と増
して展開し，ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出す
ると，ＴＡＮ−１２６３Ａを含む画分（１．２ｇ）及び
Ｂを含む画分（１．０ｇ）がそれぞれ得られた。成分Ａ
を含む上記の粗画分（１．２ｇ）は，再度シリカゲル（
２００ｍｌ）のカラムクロマトグラフィーに付し，１５
％アセトン−ヘキサンで溶出し，濃縮後，ジクロロメタ
ン−ヘキサンから結晶化して粗結晶（８５．６ｍｇ）を
得た。これをさらに同一混合溶媒から再結晶して，ＴＡ
Ｎ−１２６３Ａの無色針状晶（５９．３ｍｇ）を得た。 成分Ｂを含む粗画分（１．０ｇ）は再びシリカゲル（２
００ｍｌ）のカラムクロマトグラフィーに付し，２０％
アセトン−ヘキサンで展開，溶出した後，濃縮して得ら
れた油状残渣（５００ｍｇ）を更に，分取高速液体クロ
マトグラフィー（カラム：ＹＭＣ　　ＰＡＫ　ＳＨ−３
４５　Ｓ−１５　ＯＤＳ（山村化学研究所），展開溶媒
：６０％メタノール，流速：　１０ｍｌ／分，検出：Ｕ
Ｖ２８０ｎｍ）で精製した。保持時間３６．８〜４２．
４分のピークを集め，メタノールを留去し，酢酸エチル
で２回抽出して，無水硫酸ナトリウムで乾燥した後，濃
縮し，残渣をジクロロメタン−ヘキサンで処理して，Ｔ
ＡＮ−１２６３Ｂの白色粉末（２９８ｍｇ）を得た。
【００２１】実施例３ 培養液（２０５ｌ，実施例２とは異なるロット）に同量
の酢酸エチルを加えて３０分間撹拌した後、ハイフロス
ーパーセルをろ過助剤と用いてろ過した。ろ液の酢酸エ
チル層（１３９ｌ）を水（８０ｌ）で洗浄した後、　濃
縮して得られる残渣（２３４ｇ）をシリカゲル（２ｌ，
Ｋｉｅｓｅｌ　ｇｅｌ　６０，７０〜２３０メッシュ）
のカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エ
チルの溶媒系で順次酢酸エチルの比率を増して展開し、
ヘキサン−酢酸エチル（３：２）で溶出すると、ＴＡＮ
−１２６３Ｃを含む画分（８．２ｇ）及びＴＡＮ−１２
６３Ｄを含む画分（２．１ｇ）がそれぞれ得られた。成
分Ｃを含む上記粗画分（８．２ｇ）は、再度シリカゲル
（８００ｍｌ）のカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン−アセトンの溶媒系で展開し、２０％アセトン−
ヘキサンで溶出すると、オイル状の粗物質（２．０ｇ）
が得られた。これを更に分取高速液体クロマトグラフィ
ー（カラム：ＹＭＣ　　ＰＡＫ　　ＳＨ−３６３　　Ｉ
−１５　　ＯＤＳ，展開溶媒：６０％メタノール，流速
：２０ｍｌ／分，検出：ＵＶ２８０ｎｍ）で精製し、保
持時間２５．６〜２８．４分のピークを集めて濃縮乾固
し、ＴＡＮ−１２６３Ｃの粗物質（１１８ｍｇ）を得た
。これを再びシリカゲル（２０ｍｌ）のカラムクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン−クロロホルム−メタノー
ル（６０：４０：０．２）の混合溶媒で溶出し、濃縮後
ジクロロメタン−ヘキサンから結晶化してＴＡＮ−１２
６３Ｃの無色針状晶（９０ｍｇ）を得た。ＴＡＮ−１２
６３Ｄを含む画分（２．１ｇ）は、再びシリカゲル（２
００ｍｌ）のカラムクロマトグラフィーに付し、１５％
アセトン−ヘキサンで溶出し、濃縮後ジクロロメタン−
ヘキサンから結晶化してＴＡＮ−１２６３Ｄの無色針状
晶（１３．４ｍｇ）を得た。
【００２２】実施例４　　（抗真菌治療用製剤）　　Ｔ
ＡＮ−１２６３Ｂ　１００ｇ，乳糖８０ｇ，トウモロコ
シデンプン３０ｇからなる均質な混合物より，常法によ
り調製した顆粒に，残りのトウモロコシデンプン及びス
テアリン酸マグネシウムとからなる粉末混合物を合わせ
，更にタルク粉末を加えて混合均質化した後，常法によ
り錠剤１，０００錠を打錠した。本錠を患者の症状等に
合わせ，１日当り２〜１０錠を経口投与する。
【００２３】
【発明の効果】本発明の生理活性物質ＴＡＮ−１２６３
は，真菌に対して抗菌作用を示し，例えば人および他の
動物に経口的，非経口的または外用的に投与することに
より，真菌感染症の治療・予防に用いることができる。
【００２４】
【図面の簡単な説明】

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の物理化学的性質を有する生理活性物質
    　　ＴＡＮ−１２６３Ａ １）形　　状：無色固体 ２）融　　点：１３９〜１４０℃ 　　６）１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ，重
    クロロホルム中でのケミカルシフト，δｐｐｍ）：０．
    ９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），　１．６７（３Ｈ，ｓ
    ），　１．９７（２Ｈ，ｄｄｑ，Ｊ＝７．４，１．０，
    ７．３），　２．３５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．７，７．
    １），　２．６３（２Ｈ，ｍ），　３．３９（３Ｈ，ｓ
    ），　４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６，Ｄ２Ｏ添加
    消失），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５），　５．
    ３９（１Ｈ，ｄｔｔ，Ｊ＝１５．２，６．６，１．２）
    ，　５．５４（１Ｈ，ｄｔ，　Ｊ＝１５．２，６．１）
    ，　７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．４），　
    ７．６４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．６），　７．
    ６８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ，Ｄ２Ｏ添加消失），　８．３２
    （２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３） ７）１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（７５ＭＨｚ，重クロ
    ロホルム中でのケミカルシフト，δｐｐｍ）：１９７．
    ２（ｓ），　１９４．７（ｓ），　１９０．６（ｓ），
    　１６６．０（ｓ），　１３４．５（ｄ），　１３４．
    ４（ｄ），　１３２．５（ｓ），　１３０．６（ｄ），
    　１３０．６（ｄ），　１２８．７（ｄ），　１２８．
    ７（ｄ），　１２６．１（ｄ），　１１１．１（ｓ），
    　９１．６（ｓ），　８９．９（ｓ），　７４．２（ｄ
    ），　５１．７（ｑ），　２９．４（ｔ），　２９．１
    （ｔ），　２５．５（ｔ），　１３．６（ｑ），　５．
    ７（ｑ）
  2. 【請求項２】次の物理化学的性質を有する生理
    活性物質　　ＴＡＮ−１２６３Ｂ １）形　　状：白色粉末 ５）１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ，重クロ
    ロホルム中でのケミカルシフト，δｐｐｍ）：０．９１
    （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），　１．３９（２Ｈ，ｍ），
    　１．４６（２Ｈ，ｍ），　１．５８（１Ｈ，ｍ），　
    １．７８（１Ｈ，ｍ），　１．８０（３Ｈ，ｓ），　３
    ．３８（３Ｈ，ｓ），　３．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
    ６．３，４．２，１．９），　３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
    ＝１．９），　４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３，Ｄ
    ２Ｏ添加消失），　４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３
    ），　７．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．５），
    　７．６３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．２），　７
    ．９５（１Ｈ，ｓ，Ｄ２Ｏ添加消失），　８．２８（２
    Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３）６）１３Ｃ核磁気共鳴
    スペクトル（７５ＭＨｚ，重クロロホルム中でのケミカ
    ルシフト，δｐｐｍ）：１９６．９（ｓ），　１９４．
    ５（ｓ），　１８２．９（ｓ），　１６５．６（ｓ），
    　１３４．５（ｄ），　１３２．５（ｓ），　１３０．
    ５（ｄ），　１３０．５（ｄ），　１２８．７（ｄ），
    　１２８．７（ｄ），　１１３．９（ｓ），　９１．９
    （ｓ），　８９．９（ｓ），　７４．０（ｄ），　５９
    ．６（ｄ），　５１．９（ｑ），　５１．０（ｄ），　
    ３１．４（ｔ），　２７．８（ｔ），　２２．４（ｔ）
    ，　１３．９（ｑ），　５．１（ｑ）
  3. 【請求項３】次の
    物理化学的性質を有する生理活性物質　　ＴＡＮ−１２
    ６３Ｃ １）形　　状：無色固体 ２）融　　点：９３．５〜９５．５℃ ６）１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ，重クロ
    ロホルム中でのケミカルシフト，δｐｐｍ）：０．９２
    （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），　１．４０（２Ｈ，ｍ），
    　１．４５（２Ｈ，ｍ），　１．５９（１Ｈ，ｍ），　
    １．８１（１Ｈ，ｍ），　１．８４（３Ｈ，ｓ），　３
    ．２９（３Ｈ，ｓ），　３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
    ９，Ｄ２Ｏ添加消失），　３．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
    ＝６．４，４．３，２．１），　３．６５（１Ｈ，ｄ，
    Ｊ＝２．１），　４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７），
    　７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｄ２Ｏ添加消失），　７．
    ４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．４），　７．６１
    （１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．３），　８．２１（２
    Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５）　　７）１３Ｃ核磁気
    共鳴スペクトル（７５ＭＨｚ，重クロロホルム中でのケ
    ミカルシフト，δｐｐｍ）：１９６．９（ｓ），　１９
    ２．７（ｓ），　１７９．８（ｓ），　１６７．２（ｓ
    ），　１３３．９（ｄ），　１３３．９（ｓ），　１２
    ９．７（ｄ），　１２９．７（ｄ），　１２８．７（ｄ
    ），　１２８．７（ｄ），　１１５．０（ｓ），　９４
    ．７（ｓ），　８８．６（ｓ），　７６．３（ｄ），　
    ５９．７（ｄ），　５１．３（ｑ），　５０．８（ｄ）
    ，　３１．３（ｔ），　２７．８（ｔ），　２２．４（
    ｔ），　１３．９（ｑ），　５．３（ｑ）
  4. 【請求項４】次の物理化学的性質を有する生理活性物質
    　　ＴＡＮ−１２６３Ｄ １）形　　状：無色固体 ２）融　　点：１６４〜１６５．５℃（分解）　　６）
    １Ｈ核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ，重クロロホ
    ルム中でのケミカルシフト，δｐｐｍ）：０．９５（３
    Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），　１．４５（２Ｈ，ｍ），　１
    ．５０（２Ｈ，ｍ），　１．６５（１Ｈ，ｍ），　１．
    ７７（１Ｈ，ｍ），　１．７９（３Ｈ，ｓ），　３．３
    ２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４，Ｄ２Ｏ添加消失），　３
    ．３３（３Ｈ，ｓ），　３．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
    ６．５，４．５，２．０），　３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
    ＝２．０），　４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４），
    　７．４３（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｄ２Ｏ添加消失），　７．
    ４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５），　７．６４
    （１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．３），　８．２８（２
    Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４）７）１３Ｃ核磁気共鳴
    スペクトル（７５ＭＨｚ，重クロロホルム中でのケミカ
    ルシフト，δｐｐｍ）：１９９．８（ｓ），　１９３．
    ８（ｓ），　１８１．８（ｓ），　１６６．６（ｓ），
    　１３４．６（ｄ），　１３３．１（ｓ），　１３０．
    ６（ｄ），　１３０．６（ｄ），　１２８．７（ｄ），
    　１２８．７（ｄ），　１１４．３（ｓ），　９２．５
    （ｓ），　８６．９（ｓ），　７３．３（ｄ），　５９
    ．８（ｄ），　５１．９（ｑ），　５１．９（ｄ），　
    ３１．５（ｔ），　２７．９（ｔ），　２２．５（ｔ）
    ，　１４．０（ｑ），　５．１（ｑ）
  5. 【請求項５】コロ
    ロスポラ属に属し、生理活性物質ＴＡＮ−１２６３Ａ，
    Ｂ，Ｃおよび／またはＤを生産する能力を有する微生物
    を培地に培養し、培養物中に該生理活性物質を生成，蓄
    積せしめ，これを採取することを特徴とする生理活性物
    質ＴＡＮ−１２６３Ａ，Ｂ，Ｃおよび／またはＤの製造
    法。
  6. 【請求項６】生理活性物質ＴＡＮ−１２６３Ａ，Ｂ，Ｃ
    および／またはＤを含有してなる抗真菌剤。
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